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Hiperandrogenismo y síndrome de ovario poliquístico
ACTUALIZACIÓN
Hiperandrogenismo y síndrome de ovario poliquístico H.F. Escobar Morreale, M. Alpañés Buesa, F. Álvarez Blasco y M. Luque Ramírez Grupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria IRYCIS. Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Hiperandrogenismo
Los hiperandrogenismos se clasifican en causas congénitas de etiología monogénica, funcionales de etiología poligénica y casos por secreción autónoma desregulada de andrógenos en tumores e hiperplasias. La clínica incluye masculinización (hirsutismo, acné, alopecia, seborrea), virilización (hipertrofia de clítoris o labios menores de la vagina, aumento de masa muscular, agravamiento de la voz) o desfeminización (atrofia mamaria y pérdida de la grasa en cintura pélvica). El diagnóstico es clínico y requiere estimar andrógenos circulantes, función ovulatoria y morfología ovárica para diagnosticar síndrome de ovario poliquístico, que es la causa más frecuente. En los casos en que la clínica sugiere un tumor se debe empezar realizando pruebas de imagen suprarrenal y ovárica. El tratamiento de las causas funcionales es crónico, contemplando el tratamiento de síntomas de exceso androgénico, la fertilidad y la prevención cardiometabólica. Además de la modificación del estilo de vida son útiles los fármacos, sobre todo anticonceptivos orales de tercera generación con gestágenos no androgénicos o antiandrogénicos. Las causas no funcionales suelen requerir un abordaje quirúrgico.
- Hirsutismo - Virilización - Síndrome de ovario poliquístico - Hiperplasia suprarrenal congénita - Andrógenos
Keywords:
Abstract
- Hyperandrogenism
Hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome
- Hirsutism - Virilization - Polycystic ovary syndrome - Congenital adrenal hyperplasia - Androgens
Female hyperandrogenism may arise from congenital monogenic disorders, from functional polygenic disorders, or from dysregulated androgen secretion in tumours and hyperplasia. The clinical manifestations of hyperandrogenism consist of signs and symptoms of masculinisation (hirsutism, acne, alopecia, seborrhoea), virilisation (enlargement of clitoris or labia minora, increase in muscle mass, deepening of the voice) or defeminisation (loss of female secondary sexual characters such as mammary atrophy or loss of hip fat). The diagnosis relies on clinical history and physical examination and the diagnosis also requires assessment of androgen concentrations, ovulatory function and ovarian morphology in order to rule out the polycystic ovary syndrome, which is the most common cause. When clinical presentation suggests dysregulated androgen secretion by tumours or hyperplasia the diagnosis relies mostly on adrenal and ovarian imaging techniques. Treatment of functional hyperandrogenism is chronic and must focus on amelioration of hyperandrogenism symptoms, restoration of fertility and cardiometabolic prevention. In addition to life-style modification, drug treatment, especially with antiandrogenic oral contraceptives, may be needed. Non-functional causes usually require a surgical approach.
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Concepto
Hiperandrogenismo gestacional
Hiperandrogenismo significa, en su concepción más amplia, exceso de andrógenos independientemente del sexo del individuo. Pero teniendo en cuenta que dicho exceso sólo causa problemas en el varón en la etapa prepuberal, dando lugar a pubertad precoz isosexual, el término hiperandrogenismo suele utilizarse para describir el cuadro clínico resultante del exceso de andrógenos en la mujer. El hiperandrogenismo femenino puede poducirse por causas diversas, incluyendo algunos de los trastornos endocrino-metabólicos más prevalentes en la mujer. Es por ello que los médicos generalistas mantiene un elevado índice de sospecha sobre estos trastornos, que aunque con frecuencia no son el motivo de consulta, aparecen asociados a algunas de las enfermedades endocrino-metabólicas más frecuentes.
Incluye el hiperandrogenismo materno que se manifiesta en la madre durante la gestación, y la virilización de su descendencia femenina en el momento del nacimiento. El hiperandrogenismo gestacional es muy infrecuente, especialmente como causa de virilización neonatal, ya que otros trastornos, como la hiperplasia suprarrenal congénita, son mucho más prevalentes aun dentro de su rareza. Las causas más frecuentes son los luteomas y los quistes teca-luteínicos que revierten tras la gestación, por lo que no requieren tratamiento específico. Los luteomas no son tumores, sino grandes masas de células luteínicas hiperplásicas, frecuentemente bilaterales, que crecen por el estímulo de la gonadotrofina coriónica, pudiendo producir grandes cantidades de andrógenos. Sin embargo, como las concentraciones circulantes de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) son muy elevadas durante la gestación, las concentraciones libres de andrógenos son relativamente normales, y los síntomas hiperandrogénicos sólo aparecen en el 30-35% de los casos. El feto está protegido además por la aromatasa placentaria, de forma que incluso en casos en que las madres sufren signos de virilización, sólo se virilizan el 80% de los fetos femeninos. Los quistes teca-luteínicos también parecen un resultado del efecto de la gonadotrofina coriónica, y son especialmente prevalentes en mujeres con antecedentes de enfermedad trofoblástica, sobre todo si padecen síndrome de ovario poliquístico. Sólo causan virilización en el 30% de las madres, y no asocian virilización fetal. El resto de las causas de hiperandrogenismo gestacional son muy infrecuentes, e incluyen yatrogenia (administración de progestágenos androgénicos, andrógenos y dietilestilbestrol), deficiencia placentaria de aromatasa y tumores productores de andrógenos. La administración de progestágenos con actividad androgénica (derivados de 19-nortestosterona), suministrados en etapas precoces de la gestación para reducir el riesgo de aborto puede dar lugar a síntomas hiperandrogénicos leves en la madre, pero en ocasiones tiene como resultado una virilización de fetos femeninos. La administración de andrógenos puede virilizar al feto femenino, pero no siempre lo hace. Los tumores productores de andrógenos son excepcionales en general, y durante la gestación en particular, pero se han descrito casos de hiperandrogenismo gestacional por arrenoblastomas, por tumores de Krukemberg (metástasis ováricas de tumores gastrointestinales) o por tumores suprarrenales productores de glucocorticoides y andrógenos que virilizan tanto a la madre como a los fetos femeninos en el caso de que la gestación llegue a término.
Clasificación etiológica y cronológica El hiperandrogenismo puede manifestarse a lo largo de todo el ciclo vital de la mujer, desde el nacimiento hasta la ancianidad y, de hecho, el momento de la vida en que se manifiesta el hiperandrogenismo, junto con la velocidad de instauración y progresión de los síntomas y signos, son los factores fundamentales que nos permitirán establecer un diagnóstico etiológico (tabla 1). Desde un punto de vista cronológico, podemos clasificar el hiperandrogenismo en diferentes etapas.
TABLA 1
Causas de hiperandrogenismo femenino Hiperandrogenismo gestacional Luteoma Quiste teca-luteínico Yatrogenia: andrógenos, progestágenos, dietilestilbestrol Deficiencia placentaria de aromatasa Tumores productores de andrógenos (ováricos o suprarrenales) Hiperandrogenismo prepuberal Hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21α-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa y 3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa Pubarquia o adrenarquia prematura Tumores productores de andrógenos (sobre todo suprarrenales) Hiperandrogenismo en la edad fértil Hiperandrogenismo funcional Síndrome de ovario poliquístico Hiperandrogenismo idiopático Hirsutismo idiopático Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica por deficiencia de 21α-hidroxilasa (resto muy infrecuentes) Tumores secretores de andrógenos (excepcionales) Yatrogenia Hiperandrogenismo postmenopáusico Disbalance fisiológico entre estrógenos/andrógenos Persistencia de hiperandrogenismo funcional previo Tumores productores de andrógenos (sobre todo ováricos) Yatrogenia
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Hiperandrogenismo prepuberal El hiperandrogenismo femenino puede manifestarse ya desde el nacimiento, o bien aparecer antes de la pubertad. El exceso androgénico debe sospecharse en todo caso de ambigüedad sexual presente en el momento del nacimiento y, aunque el hiperandrogenismo sólo está presente por definición en los pseudohermafroditismos femeninos, algunos
HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
pseudohermafroditismos masculinos como el déficit de 5α-reductasa pueden manifestarse por síntomas de hiperandrogenismo en una mujer 46XY con fenotipo completamente femenino, al reiniciarse la función testicular en la pubertad. Las hiperplasias suprarrenales congénitas son enfermedades monogénicas autosómicas recesivas relativamente frecuentes. Las deficiencias de 21α-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa y 3 β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa cursan con exceso androgénico. Los casos de deficiencia enzimática grave, denominados “clásicos” se manifiestan en el nacimiento por insuficiencia suprarrenal primaria y un grado variable de virilización de los genitales externos, asociando hipertensión sólo en el caso de la deficiencia de 11β-hidroxilasa (por secreción exagerada de 11-desoxicorticosterona en la fasciculata y la reticular suprarrenales). Cuando el exceso androgénico se manifiesta a partir de los 6 años de edad, las hiperplasias suprarrenales se denominan “no clásicas”, y son causadas, en general, por deficiencias enzimáticas leves, generalmente de 21α-hidroxilasa, salvo en determinados países como Turquía en los que predomina la deficiencia no clásica de 11β-hidroxilasa (que en casos no clásicos no cursa con hipertensión). Aunque el hiperandrogenismo de inicio prepuberal puede deberse excepcionalmente a tumores secretores de andrógenos (suprarrenales y en menor medida ováricos), incluso dando lugar a una pubertad precoz contrasexual, la causa más frecuente, junto con las hiperplasias suprarrenales congénitas, es la pubarquia o adrenarquia prematura. Esta se define en niñas por la aparición de vello terminal axilar o pubiano antes de los 8 años de edad en ausencia de cualquier otro síntoma o signo de desarrollo puberal, y durante décadas se ha considerado una variante de la normalidad sin significación patológica. El perfil hormonal de estas niñas puede ser rigurosamente normal (denominándose pubarquia prematura) o mostrar en bastantes casos unas concentraciones discretamente elevadas para la edad, pero normales para los estadios iniciales de la pubertad, de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), sugiriendo hiperactividad suprarrenal (denominándose adrenarquia prematura). Las concentraciones circulantes de andrógenos de estas niñas son normales, sus gonadotrofinas muestran un perfil de secreción prepuberal, y su edad ósea no está avanzada respecto a la edad cronológica. Sin embargo, en los últimos años se ha acumulado evidencia científica sugerente de que la adrenarquia prematura puede ser la primera manifestación del hiperandrogenismo funcional en más o menos la mitad de las niñas, las cuales desarrollan síndrome de ovario poliquístico tras la pubertad1. En este subgrupo existe evidencia de resistencia insulínica y adiposidad visceral abdominal desde antes de la pubertad, y en algunas de estas niñas hay un discreto aumento en la edad de crecimiento y en la edad ósea, sin compromiso de la talla final, denominándose a este extremo del cuadro adrenarquia exagerada.
Hiperandrogenismo en la edad fértil Este grupo de edad, manifestándose en la adolescencia, agrupa a la enorme mayoría de casos de hiperandrogenismo femenino en la práctica diaria.
Los cuadros más frecuentes, con mucho, son el síndrome de ovario poliquístico, el hiperandrogenismo idiopático y el hirsutismo idiopático, que podemos englobar en lo que se conoce por hiperandrogenismo funcional2. Todos estos diagnósticos reflejan mecanismos etiopatogénicos y fisiopatológicos comunes, y su diagnóstico depende en gran medida de los criterios aplicados, que han ido cambiando a lo largo de los años. Menos frecuentemente, la aparición peripuberal de síntomas hiperandrogénicos desenmascara una hiperplasia suprarrenal congénita no clásica por deficiencia de 21α-hidroxilasa u 11β-hidroxilasa. Afortunadamente, los tumores secretores de andrógenos son excepcionales en este rango de edad, como excepcionales son los casos yatrogénicos por administración de compuestos con actividad androgénica.
Hiperandrogenismo tras la menopausia La mayoría de los casos son cuadros de hiperandrogenismo funcional ya presentes antes de la menopausia que, como consecuencia del disbalance entre la secreción de estrógenos y la de andrógenos que ocurre tras la menopausia, pueden empeorar moderadamente, llevando a la paciente a consultar en ese momento. Sin embargo, lo más habitual es que los síntomas hiperandrogénicos en mujeres hiperandrogénicas mejoren conforme se acerca la menopausia y tras la misma, por lo que la aparición verdadera de signos de hiperandrogenismo, y muy especialmente si se acompañan de virilización, obliga a descartar un tumor productor de andrógenos, particularmente tumores de células de Sertoli-Leydig, tumores de células estromales y tumores o hiperplasias de células tecales o hiliares del ovario.
Etiopatogenia y fisiopatología del hiperandrogenismo femenino Desde un punto de vista fisiopatológico, los hiperandrogenismos pueden clasificarse en hiperandrogenismos congénitos de etiología monogénica, hiperandrogenismos funcionales de etiología poligénica, e hiperandrogenismos por secreción autónoma desregulada de andrógenos por tumores e hiperplasias. Los hiperandrogenismos congénitos de etiología monogénica son básicamente las hiperplasias suprarrenales congénitas. Estos trastornos autosómicos recesivos se producen por la presencia de mutaciones en homocigosis o doble heterocigosis (ambos alelos tienen que estar afectados) en genes que codifican varias enzimas y factores, involucrados en la síntesis de esteroides en las zonas fasciculata y reticular de la suprarrenal y en las gónadas. Todas comparten una reducción de gravedad variable en la secreción de cortisol, y al disminuir la retroalimentación negativa que el cortisol ejerce sobre la secreción de corticotrofina y factor liberador de corticotropina, aumenta la secreción de estos factores estimulando la suprarrenal para intentar compensar la secreción deficitaria de cortisol. Este aumento de función lleva a un aumento de síntesis de precursores esteroideos que son derivados a la síntesis de Medicine. 2012;11(15):895-903
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andrógenos en las deficiencias de 21α-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa y 3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Dependiendo de la gravedad de la deficiencia enzimática existirá insuficiencia suprarrenal desde el nacimiento (formas clásicas) o bien la secreción de cortisol será normal (formas no clásicas) pero a costa de una hiperactividad suprarrenal con exceso androgénico3. La fisiopatología de los hiperandrogenismos funcionales no se conoce con exactitud, pero en general se acepta que son el resultado de la interacción de variantes genómicas frecuentes (polimorfismos) protectores y favorecedores con diversos factores ambientales, entre los que destacan factores dietéticos y nutricionales4. En estas mujeres existe un denominador común que consiste en la secreción exagerada de andrógenos por la suprarrenal y el ovario desde etapas muy iniciales de la vida5. Este exceso de andrógenos determina que la distribución de la grasa corporal sea predominantemente visceral y abdominal, dando lugar a la aparición de resistencia insulínica e hiperinsulinismo compensador, el cual, al ser la insulina un factor facilitador de la secreción androgénica tanto en la suprarrenal como en el ovario, agravaría el exceso androgénico aún más cerrando el círculo vicioso5. Pero para que las pacientes desarrollen hiperandrogenismo funcional deben tener algún defecto en la secreción androgénica, ya que hay mujeres que a pesar de tener obesidad mórbida y resistencia insulínica graves no desarrollan hiperandrogenismo5. Los hiperandrogenismos por tumores e hiperplasias ocurren por la proliferación de células con capacidad esteroidogénica, que en general carecen de mecanismos de regulación, aunque algunas hiperplasias y tumores ováricos secretan los andrógenos en respuesta a gonadotrofinas.
Labio superior
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Manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo femenino
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Cambios en los caracteres sexuales secundarios Muslos
El hiperandrogenismo induce signos consistentes en cambios en los caracteres sexuales secundarios de la mujer que se clasifican por orden de gravedad. Masculinización Aparición de caracteres sexuales secundarios en la piel y faneras de la mujer, incluyendo hirsutismo, acné y alopecia. El hirsutismo se define por el exceso de pelo terminal en áreas dependientes de andrógenos en la mujer, y debe ser diferenciado de la hipertricosis, que es el exceso de vello no terminal (lanugo) en áreas no andrógeno-dependientes. Por lo tanto, el hirsutismo debe ser cuantificado, ya que la presencia de algunos pelos terminales en la mujer es normal. Conviene establecer métodos reproducibles para hacerlo, como la escala de hirsutismo de Ferriman-Gallwey modificada (fig. 1), que puntúa desde 0 (ausencia) hasta 4 (patrón masculino completo), la presencia de pelo terminal en 9 áreas del cuerpo femenino. En general, se acepta que una mujer padece hirsutismo sólo si la escala supera una puntua898
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Brazos
Fig. 1. Escala de hirsutismo de Ferriman y Gallwey modificada por Hatch R, et al14.
ción total de 7, aunque en realidad en España se debería usar un punto de corte de 10, que corresponde al percentil 95 de la población general2. El acné se considera signo de hiperandrogenismo cuando aparece o persiste después de cumplidos los 20 años de edad, ya que su presencia es casi universal durante el perio-
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do peripuberal, sin significar la presencia de hiperandrogenismo subyacente. De hecho, en ausencia de hirsutismo, alopecia o disfunción menstrual, el acné no asocia complicaciones metabólicas ni compromete la fertilidad en mujeres adultas2. La alopecia hiperandrogénica (no confundir con la alopecia androgenética, término dermatológico que describe el patrón pero no implica la existencia de exceso androgénico) es poco frecuente en el hiperandrogenismo funcional, y afecta fundamentalmente al vértex y las regiones fronto-temporales, siendo más difusa que la del varón. El aumento de sudoración y la seborrea, aunque aumentan con el exceso androgénico, son difíciles de valorar y no se usan como signos del mismo. Virilización Se refiere a la aparición de cambios estructurales en regiones andrógeno-dependientes, como crecimiento del clítoris y de los labios menores de la vagina, e incluso ambigüedad genital en casos de virilización prenatal, aumento de la masa muscular y agravamiento de la voz por efecto de los andrógenos sobre la laringe. Desfeminización Es el grado extremo de hiperandrogenismo que aparece junto con signos de masculinización y virilización, y consiste en la regresión de los caracteres sexuales secundarios femeninos con atrofia mamaria y pérdida de la grasa en la cintura pélvica. Hay que destacar que los cambios en los caracteres sexuales secundarios son signos clínicos, y no sólo síntomas referidos por la paciente. Por lo tanto, siempre deben ser confirmados en la exploración, y cuantificados en el caso del hirsutismo. La presencia de signos de virilización y, sobre todo, la desfeminización son muy poco frecuentes en las formas benignas funcionales o monogénicas de hiperandrogenismo, y nos obligan siempre a descartar la presencia de un tumor productor de andrógenos.
Disfunción ovárica y reproductiva El exceso intraovárico de andrógenos interfiere con el proceso de reclutamiento y maduración folicular, con el resultado frecuente de ciclos anovulatorios. Esto se traduce en disfunción menstrual con oligomenorrea (periodos intermenstruales mayores de 36 días) y/o baches amenorreicos (periodos intermenstruales superiores a 3 meses) y subfertilidad que en algunos casos llega a la infertilidad. Además, al perderse el efecto protector que la secreción cíclica de progesterona y la menstruación periódica ejercen sobre el endometrio, y agravado por el hiperestrogenismo relativo de estas mujeres resultante de la aromatización periférica de los andrógenos, las pacientes con disfunción menstrual están en riesgo de desarrollar hiperplasia y carcinoma endometrial a largo plazo. Pero a pesar del hiperestrogenismo, sobre todo en mujeres obesas, no se ha descrito un aumento en la prevalencia de otros cánceres estrógeno-dependientes en ellas.
Alteraciones metabólicas y riesgo cardiovascular Las mujeres con hiperandrogenismo funcional, y de forma particular aquellas con síndrome de ovario poliquístico, agrupan todo tipo de factores clásicos y no clásicos de riesgo cardiovascular. Algunos de estos factores de riesgo, como el aumento de grosor mediointimal carotídeo, dependen directamente del exceso androgénico6, mientras que otros, como la elevada frecuencia de síndrome metabólico e intolerancia hidrocarbonada7 o las anomalías en la regulación de la presión arterial8 dependen fundamentalmente de la asociación del síndrome de ovario poliquístico con la obesidad. Sin embargo, no existe actualmente evidencia definitiva de un aumento de eventos cardiovasculares en estas mujeres9.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial del hiperandrogenismo femenino Antecedentes personales y familiares Por su relación con la adiposidad abdominal y la resistencia insulínica, el hiperandrogenismo funcional es más prevalente en enfermedades endocrino-metabólicas que comparten este mecanismo etiopatogénico. De hecho, el síndrome de ovario poliquístico es la complicación más frecuente (28%) de la obesidad en la mujer premenopáusica7, y es la complicación más prevalente de la diabetes mellitus tipo 110, aunque raramente se piensa en él al evaluar a mujeres con estas enfermedades.
Historia clínica y exploración física Son, con diferencia, las herramientas diagnósticas más importantes. Los puntos clave a investigar son, por orden de importancia, los que enumeramos a continuación (fig. 2). Confirmación de la existencia verdadera de signos de hiperandrogenismo En la sociedad actual, son poco frecuentes las mujeres que aceptan como normal la presencia de pelo terminal, por lo que es esencial cuantificar la presencia del mismo aplicando la escala de hirsutismo antes de darle un significado patológico. Lo mismo se aplica al acné o a la alopecia, e incluso a la disfunción menstrual, que debe ser confirmada al menos con un calendario menstrual fiable. No se debe iniciar un estudio de hiperandrogenismo sin confirmar la presencia de signos del mismo. Inicio de los síntomas y signos hiperandrogénicos Si están presentes en el nacimiento se debe descartar de inmediato una hiperplasia suprarrenal congénita, por la posibilidad inmediata de una crisis suprarrenal, y la historia nos sugerirá el posible origen gestacional del hiperandrogenismo. Por el contrario, las formas funcionales de hiperandrogenismo presentan un curso clínico indolente y progresivo que prácticamente descarta la presencia de un tumor secretor de andrógenos, y se originan en el periodo peripuberal. En niñas, la pubarquia prematura se caracteriza por no asociar ni aumento de la velocidad de crecimiento ni increMedicine. 2012;11(15):895-903
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Sospecha de hiperandrogenismo femenino Historia y exploración física
Inicio peripuberal Curso indolente Ausencia de signos de virilización
Inicio brusco Curso rápido Signos de virilización TC o RMN suprarrenal Ecografía ovárica
Imagen normal
Hirsutismo, acné o alopecia Calcular testosterona libre circulante Monitorizar ovulación Morfología ovárica 17-OHP sérica Excluir otras etiologías
Valorar laparotomía o laparoscopia exploradora
Tumor o hiperplasia
✓ Signos hiperandrogénicos ✓ ↑ Testosterona libre aumentada ✓ Oligoovulación y/o morfología poliquística ✓ 17-OHP normal Síndroma de ovario poliquístico
✓ Signos hiperandrogénicos ✓ ↑ Testosterona libre aumentada ✗ Ni oligoovulación ni morfología poliquística ✓ 17-OHP normal
✓ Hirsutismo ✓ Testosterona libre normal ✗ Ni oligoovulación ni morfología poliquística ✓ 17-OHP normal
✓ 17-OHP normal > 10 ng/ml tras ACTH
Hiperandrogenismo idiopático
Hirsutismo idiopático
HSC no clásica
Fig. 2. Algoritmo diagnóstico del hiperandrogenismo femenino durante la edad fértil. TC: tomografía computadorizada; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona sérica; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita; RNM: resonancia nuclear magnética. Adaptada de Escobar-Morreale et al15.
mento de la edad ósea, que de estar presentes orientan el diagnóstico hacia una forma no clásica de hiperplasia suprarrenal congénita. En adolescentes y adultas premenopáusicas con hiperandrogenismo funcional y en las hiperplasias suprarrenales congénitas no clásicas los signos hiperandrogénicos y la disfunción menstrual se manifiestan alrededor de la pubertad, destacando que la presencia de ciclos oligomenorreicos tras la menarquia, que ocurre a la edad normal, son un marcador de trastorno hiperandrogénico subyacente y no deben seguir siendo considerados normales. Progresión de los síntomas y signos Las formas funcionales de hiperandrogenismo y la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica progresan muy lentamente, e incluso en muchos casos en que la paciente refiere aparición brusca del hirsutismo, el interrogatorio dirigido pone de manifiesto la presencia de pelo terminal desde la pubertad en otras zonas andrógeno-dependientes del cuerpo, que la paciente consideraba normal. La progresión rápida de los signos de hiperandrogenismo, y sobre todo el inicio brusco fuera del periodo peripuberal, nos obligan a descartar la presencia de un tumor secretor de andrógenos mediante técnicas de imagen, sin esperar a disponer de concentraciones circulantes de andrógenos ni otras pruebas complementarias. Gravedad de los signos de hiperandrogenismo Las formas funcionales y las hiperplasias suprarrenales congénitas rara vez presentan virilización y nunca presentan des900
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feminización. La presencia de ellas, por tanto, obliga a descartar de inmediato una fuente tumoral de andrógenos. Detección de trastornos metabólicos asociados Buscaremos la presencia de acantosis nígricans en cuello y axilas como marcador fidedigno de resistencia insulínica, y estimaremos los perímetros de cintura y cadera para valorar la adiposidad abdominal.
Pruebas complementarias Sólo sirven como complemento a la historia clínica y la exploración, pero jamás deben sustituirlas. Su objetivo será alguno de los que exponemos a continuación. Localizar tumores productores de andrógenos Sólo si la historia clínica sugiere la presencia de un tumor suprarrenal productor de andrógenos haremos inmediatamente una tomografía computadorizada (TC) o resonancia magnética (RM) de las suprarrenales y de los ovarios; estos también deben explorarse mediante ultrasonografía transvaginal. Precisar el diagnóstico en casos de hiperandrogenismo funcional Las pruebas complementarias irán dirigidas a establecer de forma fiable la presencia de síndrome de ovario poliquístico, que es la causa más frecuente y la que tiene más repercusiones para la salud de las pacientes.
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Para ello aplicaremos los criterios diagnósticos más actuales, que son los recomendados por la Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society en 200611: presencia de hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, junto con evidencia de disfunción ovárica, ya sea disfunción menstrual y/o morfología ovárica poliquística, tras descartar trastornos específicos como hiperplasia suprarrenal congénita, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing, menopausia precoz, etc. Para ello haremos un protocolo diagnóstico que incluya: Concentraciones circulantes de andrógenos en la fase folicular del ciclo menstrual o en amenorrea. Medir al menos testosterona total y SHBG, con las cuales calcularemos el marcador de hiperandrogenismo más sensible, que es la testosterona libre. Nunca se debe medir testosterona libre por radioinmunoanálisis (RIA) directo (métodos de análogo), ya que este método es notablemente inexacto. La determinación de androstenediona o DHEAS circulantes aporta poco al diagnóstico, y las concentraciones muy elevadas de andrógenos son un marcador poco fiable de tumor secretor de andrógenos. Monitorización de la ovulación No es necesaria cuando la paciente tiene oligomenorrea o amenorrea francas, pero en casos más dudosos o en mujeres con ciclos regulares se debe monitorizar la ovulación mediante gráficas de temperatura corporal central basal y/o determinación de progesterona circulante en la fase luteínica. Ecografía ovárica. Sólo es diagnóstica de morfología poliquística si el volumen ovárico supera los 10 ml y/o hay más de 12 folículos entre 2 y 9 mm de diámetro, en al menos uno de los dos ovarios. Otras descripciones menos precisas como “ovarios micropoliquísticos”, “poliquistosis ovárica”, etc. no sirven para nada y no deben ser utilizadas como criterio diagnóstico. Técnicas para la exclusión de trastornos específicos. Déficit de 21α-hidroxilasa. Utilizaremos una determinación única de 17-hidroxiprogesterona circulante en fase folicular del ciclo menstrual. Un valor inferior a 1,7 ng/ml descarta esta enfermedad con una seguridad diagnóstica del 98%3. En mujeres con valores superiores se debe realizar una prueba de estímulo administrando 250 μg de 1-24 corticotrofina sintética (cosintropina, Synacthen) en bolo intravenoso, descartando el déficit de esta enzima si el pico a los 30 minutos es inferior a 10 ng/ml. Sólo se debe medir 11-desoxicortisol para descartar déficit de 11β-hidroxilasa en etnias de riesgo. Hiperprolactinemia. No es una causa de hiperandrogenismo, pero hay que descartarla como causa de oligo-ovulación. Basta con determinar la cifra de prolactina evitando el estrés de venopunción y descartando la presencia de macroprolactinemia ante cifras elevadas. Otros. El síndrome de Cushing se descarta por la exploración física, la disfunción tiroidea mediante determinación de hormona tirotrofa (TSH), la menopausia precoz midiendo hormona foliculoestimulante (FSH), etc. La determinación
de hormona luteinizante (LH) o de su cociente con FSH no aporta nada al diagnóstico y no se debe usar. Sobrecarga oral de glucosa (75 g) para glucemia e insulinemia. Obligada si hay obesidad, con ella detectaremos trastornos de la tolerancia hidrocarbonada y estimaremos la sensibilidad a la insulina. Perfil lipídico con fracciones de colesterol y triglicéridos. Debe incluirse también en el protocolo diagnóstico.
Categorías diagnósticas Tras aplicar estos criterios, las pacientes con historia sugerente de hiperandrogenismo funcional quedarán englobadas en las siguientes categorías diagnósticas (fig. 2)3. Síndrome de ovario poliquístico (aproximadamente 60-70%) Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, junto con disfunción ovárica (oligoovulación y/o morfología poliquística). Hiperandrogenismo idiopático (aproximadamente 20%) Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico sin evidencia de disfunción ovárica (ovulación confirmada y morfología ovárica normal). Hirsutismo idiopático (aproximadamente 10%) Hirsutismo con andrógenos séricos normales, ovulación confirmada y morfología ovárica normal. Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (aproximadamente 2%) 17-hidroxiprogesterona tras 1-24 cosintropina mayor de 10 ng/ml con confirmación mediante estudio del gen CYP21. Además, tendremos una estimación de las enfermedades metabólicas asociadas y de su riesgo cardiovascular global.
Tratamiento del hiperandrogenismo femenino Salvo en los afortunadamente poco frecuentes tumores secretores de andrógenos, en los que se debe intentar un tratamiento etiológico, y en los casos de hiperandrogenismo gestacional, que se resuelven espontáneamente al finalizar la gestación y tan sólo debemos corregir mediante cirugía plástica la ocasional ambigüedad sexual de las hijas, el tratamiento del hiperandrogenismo es crónico y deben considerar no sólo los signos hiperandrogénicos y las alteraciones reproductivas, sino también las comorbilidades metabólicas y el riesgo cardiovascular de estas mujeres, que son especialmente importantes en el síndrome de ovario poliquístico. En todas las pacientes se deben recomendar estilos de vida saludables que incluyan el abandono del tabaquismo, el mantenimiento de una dieta equilibrada y la realización regular de ejercicio físico, recomendaciones que deben extenderse a Medicine. 2012;11(15):895-903
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En mujeres en las cuales la fertilidad no es una preocupación inHiperandrogenismo funcional mediata, los anticonceptivos orales mejoran prácticamente todas las Recomendaciones de estilo de vida manifestaciones del hiperandrogenismo sin agravar su perfil de riesgo cardiovascular12. Deben usarse No deseo genésico Deseo genésico anticonceptivos orales de tercera generación, y específicamente los Monitorizar ovulación que contienen un progestágeno an¿Anticonceptivos contraindicados? ¿Metformina 6 meses? tiandrogénico como acetato de ciproterona, clormadinona o drosperinona, ya que son muy eficaces ante el Inducción de ovulación No Sí ART hirsutismo siempre que se administren de forma continuada y se Anticonceptivo oral con: Antiandrógeno con mantengan de forma crónica sin Ciproterona contracepción eficaz Clormadinona descansos innecesarios. A este resMetformina Drosperidona pecto, hay que explicar a las pacientes que el efecto del tratamienHirsutismo moderado o grave. to no se nota antes de 6 meses, y Respuesta insuficiente alcanza su máximo a los 2 años de tomar el fármaco de forma ininteAñadir ciproterona, finasteride o rrumpida, pero que su efecto se espironolactona pierde al suspenderlos. El tratamiento se debe monitorizar meFig. 3. Algoritmo terapéutico del hiperandrogenismo funcional. ART: técnicas de reproducción asistida. diante la escala de hirsutismo, ya que en algunos casos es necesario añadir un antiandrógeno como acetato de ciproterona en dosis de TABLA 2 50 mg al día los 10 primeros días de cada ciclo, finasteride Comparación de los fármacos disponibles para el tratamiento 5 mg al día o espironolactona 100 mg al día (sólo la ciproterodel hiperandrogenismo funcional na está aprobada para su uso en mujeres), para obtener un Anticonceptivos orales Sensibilizadores efecto satisfactorio. Efecto ± antiandrógenos a insulina Los anticonceptivos orales, además de mejorar los signos Regularización menstrual Todos los casos Mitad de los casos hiperandrogénicos, regularizan el sangrado menstrual en toMejoría del hiperandrogenismo Marcada Efecto neutro o muy dos los casos y evitan el riesgo de hiperplasia endometrial, clínico leve Reducción de andrógenos Marcada Leve por lo que siguen siendo el fármaco de elección en el hipecirculantes randrogenismo funcional, y cada vez se usan más en mujeres Aumento de SHBG Marcado Leve con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, ya que los Perfil lipídico Aumento del Efecto neutro signos hiperandrogénicos rara vez se controlan aceptablecolesterol HDL mente con glucocorticoides. Tolerancia hidrocarbonada y Efecto neutro Mejoría resistencia insulínica En mujeres en las que están contraindicados los anticonPresión arterial Aumento leve Reducción leve ceptivos (hipertensas, fumadoras mayores de 35 años, anteUricemia Mejoría Efecto neutro cedentes de trombofilia o de cefalea grave, etc.) podemos Fuente: Luque-Ramírez M, et al12. utilizar antiandrógenos en lugar de anticonceptivos orales, pero únicamente si la anticoncepción está garantizada por un método fiable para evitar el riesgo ineludible de feminización sus familiares. Las comorbilidades metabólicas y la obesidad, de un feto varón. El acetato de ciproterona no debe usarse de de estar presentes, deben ser tratadas agresivamente, consiforma diaria continua, ya que por su potente efecto progesderando que estas mujeres son diagnosticadas en su mayoría tágeno induce atrofia endometrial y amenorrea. a edades tempranas. Alternativamente, podemos utilizar sensibilizadores a la El tratamiento específico del hiperandrogenismo funcioinsulina como metformina en las dosis administradas para el nal debe individualizarse teniendo en cuenta los deseos y las tratamiento de la diabetes, aunque su eficacia sobre los sigparticularidades de cada paciente (fig. 3 y tabla 2). No hay nos de hiperandrogenismo rara vez satisface a las pacientes, limitación alguna para el uso de medidas cosméticas en el tray sólo consiguen la regularización de los sangrados menstamiento del hirsutismo (incluyendo depilación por tracción, truales en la mitad de los casos de síndrome de ovario poliafeitado, decoloración, fotodepilación y electrolisis) y del quístico12. La asociación de anticonceptivos, antiandrógenos y sensibilizadores a la insulina no ha sido estudiada a fondo, acné, ya que estas medidas no agravan el proceso en ningún por lo que no es recomendable. caso. 902
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En mujeres con deseo genésico inmediato se debe monitorizar la ovulación mediante gráficas de temperatura basal y, en el caso de que esta no ocurra regularmente, se puede intentar un ciclo de seis meses de tratamiento con metformina. Sin embargo, la eficacia de la metformina en la inducción de la ovulación es escasa13, por lo que si no se restaura la ovulación en este plazo, o directamente en el caso de mujeres de cierta edad, es preferible remitir a la paciente a una unidad de medicina reproductiva para proceder a una estimulación de la ovulación clásica con citrato de clomifeno o gonadotrofinas exógenas, o someterla a técnicas de reproducción asistida que son mucho más eficaces.
Conflicto de intereses
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Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 10. ✔
Bibliografía
• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. Ibáñez L, Dimartino-Nardi J, Potau N, Saenger P. Premature adrenar✔ che–normal variant or forerunner of adult disease? Endocr Rev. 2000;21(6):671-96.
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Hiperandrogenismo y síndrome de ovario poliquístico H.F. Escobar Morreale, M. Alpañés Buesa, F. Álvarez Blasco y M. Luque Ramírez Grupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria IRYCIS. Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Hiperandrogenismo
Los hiperandrogenismos se clasifican en causas congénitas de etiología monogénica, funcionales de etiología poligénica y casos por secreción autónoma desregulada de andrógenos en tumores e hiperplasias. La clínica incluye masculinización (hirsutismo, acné, alopecia, seborrea), virilización (hipertrofia de clítoris o labios menores de la vagina, aumento de masa muscular, agravamiento de la voz) o desfeminización (atrofia mamaria y pérdida de la grasa en cintura pélvica). El diagnóstico es clínico y requiere estimar andrógenos circulantes, función ovulatoria y morfología ovárica para diagnosticar síndrome de ovario poliquístico, que es la causa más frecuente. En los casos en que la clínica sugiere un tumor se debe empezar realizando pruebas de imagen suprarrenal y ovárica. El tratamiento de las causas funcionales es crónico, contemplando el tratamiento de síntomas de exceso androgénico, la fertilidad y la prevención cardiometabólica. Además de la modificación del estilo de vida son útiles los fármacos, sobre todo anticonceptivos orales de tercera generación con gestágenos no androgénicos o antiandrogénicos. Las causas no funcionales suelen requerir un abordaje quirúrgico.
- Hirsutismo - Virilización - Síndrome de ovario poliquístico - Hiperplasia suprarrenal congénita - Andrógenos
Keywords:
Abstract
- Hyperandrogenism
Hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome
- Hirsutism - Virilization - Polycystic ovary syndrome - Congenital adrenal hyperplasia - Androgens
Female hyperandrogenism may arise from congenital monogenic disorders, from functional polygenic disorders, or from dysregulated androgen secretion in tumours and hyperplasia. The clinical manifestations of hyperandrogenism consist of signs and symptoms of masculinisation (hirsutism, acne, alopecia, seborrhoea), virilisation (enlargement of clitoris or labia minora, increase in muscle mass, deepening of the voice) or defeminisation (loss of female secondary sexual characters such as mammary atrophy or loss of hip fat). The diagnosis relies on clinical history and physical examination and the diagnosis also requires assessment of androgen concentrations, ovulatory function and ovarian morphology in order to rule out the polycystic ovary syndrome, which is the most common cause. When clinical presentation suggests dysregulated androgen secretion by tumours or hyperplasia the diagnosis relies mostly on adrenal and ovarian imaging techniques. Treatment of functional hyperandrogenism is chronic and must focus on amelioration of hyperandrogenism symptoms, restoration of fertility and cardiometabolic prevention. In addition to life-style modification, drug treatment, especially with antiandrogenic oral contraceptives, may be needed. Non-functional causes usually require a surgical approach.
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Concepto
Hiperandrogenismo gestacional
Hiperandrogenismo significa, en su concepción más amplia, exceso de andrógenos independientemente del sexo del individuo. Pero teniendo en cuenta que dicho exceso sólo causa problemas en el varón en la etapa prepuberal, dando lugar a pubertad precoz isosexual, el término hiperandrogenismo suele utilizarse para describir el cuadro clínico resultante del exceso de andrógenos en la mujer. El hiperandrogenismo femenino puede poducirse por causas diversas, incluyendo algunos de los trastornos endocrino-metabólicos más prevalentes en la mujer. Es por ello que los médicos generalistas mantiene un elevado índice de sospecha sobre estos trastornos, que aunque con frecuencia no son el motivo de consulta, aparecen asociados a algunas de las enfermedades endocrino-metabólicas más frecuentes.
Incluye el hiperandrogenismo materno que se manifiesta en la madre durante la gestación, y la virilización de su descendencia femenina en el momento del nacimiento. El hiperandrogenismo gestacional es muy infrecuente, especialmente como causa de virilización neonatal, ya que otros trastornos, como la hiperplasia suprarrenal congénita, son mucho más prevalentes aun dentro de su rareza. Las causas más frecuentes son los luteomas y los quistes teca-luteínicos que revierten tras la gestación, por lo que no requieren tratamiento específico. Los luteomas no son tumores, sino grandes masas de células luteínicas hiperplásicas, frecuentemente bilaterales, que crecen por el estímulo de la gonadotrofina coriónica, pudiendo producir grandes cantidades de andrógenos. Sin embargo, como las concentraciones circulantes de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) son muy elevadas durante la gestación, las concentraciones libres de andrógenos son relativamente normales, y los síntomas hiperandrogénicos sólo aparecen en el 30-35% de los casos. El feto está protegido además por la aromatasa placentaria, de forma que incluso en casos en que las madres sufren signos de virilización, sólo se virilizan el 80% de los fetos femeninos. Los quistes teca-luteínicos también parecen un resultado del efecto de la gonadotrofina coriónica, y son especialmente prevalentes en mujeres con antecedentes de enfermedad trofoblástica, sobre todo si padecen síndrome de ovario poliquístico. Sólo causan virilización en el 30% de las madres, y no asocian virilización fetal. El resto de las causas de hiperandrogenismo gestacional son muy infrecuentes, e incluyen yatrogenia (administración de progestágenos androgénicos, andrógenos y dietilestilbestrol), deficiencia placentaria de aromatasa y tumores productores de andrógenos. La administración de progestágenos con actividad androgénica (derivados de 19-nortestosterona), suministrados en etapas precoces de la gestación para reducir el riesgo de aborto puede dar lugar a síntomas hiperandrogénicos leves en la madre, pero en ocasiones tiene como resultado una virilización de fetos femeninos. La administración de andrógenos puede virilizar al feto femenino, pero no siempre lo hace. Los tumores productores de andrógenos son excepcionales en general, y durante la gestación en particular, pero se han descrito casos de hiperandrogenismo gestacional por arrenoblastomas, por tumores de Krukemberg (metástasis ováricas de tumores gastrointestinales) o por tumores suprarrenales productores de glucocorticoides y andrógenos que virilizan tanto a la madre como a los fetos femeninos en el caso de que la gestación llegue a término.
Clasificación etiológica y cronológica El hiperandrogenismo puede manifestarse a lo largo de todo el ciclo vital de la mujer, desde el nacimiento hasta la ancianidad y, de hecho, el momento de la vida en que se manifiesta el hiperandrogenismo, junto con la velocidad de instauración y progresión de los síntomas y signos, son los factores fundamentales que nos permitirán establecer un diagnóstico etiológico (tabla 1). Desde un punto de vista cronológico, podemos clasificar el hiperandrogenismo en diferentes etapas.
TABLA 1
Causas de hiperandrogenismo femenino Hiperandrogenismo gestacional Luteoma Quiste teca-luteínico Yatrogenia: andrógenos, progestágenos, dietilestilbestrol Deficiencia placentaria de aromatasa Tumores productores de andrógenos (ováricos o suprarrenales) Hiperandrogenismo prepuberal Hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21α-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa y 3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa Pubarquia o adrenarquia prematura Tumores productores de andrógenos (sobre todo suprarrenales) Hiperandrogenismo en la edad fértil Hiperandrogenismo funcional Síndrome de ovario poliquístico Hiperandrogenismo idiopático Hirsutismo idiopático Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica por deficiencia de 21α-hidroxilasa (resto muy infrecuentes) Tumores secretores de andrógenos (excepcionales) Yatrogenia Hiperandrogenismo postmenopáusico Disbalance fisiológico entre estrógenos/andrógenos Persistencia de hiperandrogenismo funcional previo Tumores productores de andrógenos (sobre todo ováricos) Yatrogenia
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Hiperandrogenismo prepuberal El hiperandrogenismo femenino puede manifestarse ya desde el nacimiento, o bien aparecer antes de la pubertad. El exceso androgénico debe sospecharse en todo caso de ambigüedad sexual presente en el momento del nacimiento y, aunque el hiperandrogenismo sólo está presente por definición en los pseudohermafroditismos femeninos, algunos
HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
pseudohermafroditismos masculinos como el déficit de 5α-reductasa pueden manifestarse por síntomas de hiperandrogenismo en una mujer 46XY con fenotipo completamente femenino, al reiniciarse la función testicular en la pubertad. Las hiperplasias suprarrenales congénitas son enfermedades monogénicas autosómicas recesivas relativamente frecuentes. Las deficiencias de 21α-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa y 3 β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa cursan con exceso androgénico. Los casos de deficiencia enzimática grave, denominados “clásicos” se manifiestan en el nacimiento por insuficiencia suprarrenal primaria y un grado variable de virilización de los genitales externos, asociando hipertensión sólo en el caso de la deficiencia de 11β-hidroxilasa (por secreción exagerada de 11-desoxicorticosterona en la fasciculata y la reticular suprarrenales). Cuando el exceso androgénico se manifiesta a partir de los 6 años de edad, las hiperplasias suprarrenales se denominan “no clásicas”, y son causadas, en general, por deficiencias enzimáticas leves, generalmente de 21α-hidroxilasa, salvo en determinados países como Turquía en los que predomina la deficiencia no clásica de 11β-hidroxilasa (que en casos no clásicos no cursa con hipertensión). Aunque el hiperandrogenismo de inicio prepuberal puede deberse excepcionalmente a tumores secretores de andrógenos (suprarrenales y en menor medida ováricos), incluso dando lugar a una pubertad precoz contrasexual, la causa más frecuente, junto con las hiperplasias suprarrenales congénitas, es la pubarquia o adrenarquia prematura. Esta se define en niñas por la aparición de vello terminal axilar o pubiano antes de los 8 años de edad en ausencia de cualquier otro síntoma o signo de desarrollo puberal, y durante décadas se ha considerado una variante de la normalidad sin significación patológica. El perfil hormonal de estas niñas puede ser rigurosamente normal (denominándose pubarquia prematura) o mostrar en bastantes casos unas concentraciones discretamente elevadas para la edad, pero normales para los estadios iniciales de la pubertad, de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), sugiriendo hiperactividad suprarrenal (denominándose adrenarquia prematura). Las concentraciones circulantes de andrógenos de estas niñas son normales, sus gonadotrofinas muestran un perfil de secreción prepuberal, y su edad ósea no está avanzada respecto a la edad cronológica. Sin embargo, en los últimos años se ha acumulado evidencia científica sugerente de que la adrenarquia prematura puede ser la primera manifestación del hiperandrogenismo funcional en más o menos la mitad de las niñas, las cuales desarrollan síndrome de ovario poliquístico tras la pubertad1. En este subgrupo existe evidencia de resistencia insulínica y adiposidad visceral abdominal desde antes de la pubertad, y en algunas de estas niñas hay un discreto aumento en la edad de crecimiento y en la edad ósea, sin compromiso de la talla final, denominándose a este extremo del cuadro adrenarquia exagerada.
Hiperandrogenismo en la edad fértil Este grupo de edad, manifestándose en la adolescencia, agrupa a la enorme mayoría de casos de hiperandrogenismo femenino en la práctica diaria.
Los cuadros más frecuentes, con mucho, son el síndrome de ovario poliquístico, el hiperandrogenismo idiopático y el hirsutismo idiopático, que podemos englobar en lo que se conoce por hiperandrogenismo funcional2. Todos estos diagnósticos reflejan mecanismos etiopatogénicos y fisiopatológicos comunes, y su diagnóstico depende en gran medida de los criterios aplicados, que han ido cambiando a lo largo de los años. Menos frecuentemente, la aparición peripuberal de síntomas hiperandrogénicos desenmascara una hiperplasia suprarrenal congénita no clásica por deficiencia de 21α-hidroxilasa u 11β-hidroxilasa. Afortunadamente, los tumores secretores de andrógenos son excepcionales en este rango de edad, como excepcionales son los casos yatrogénicos por administración de compuestos con actividad androgénica.
Hiperandrogenismo tras la menopausia La mayoría de los casos son cuadros de hiperandrogenismo funcional ya presentes antes de la menopausia que, como consecuencia del disbalance entre la secreción de estrógenos y la de andrógenos que ocurre tras la menopausia, pueden empeorar moderadamente, llevando a la paciente a consultar en ese momento. Sin embargo, lo más habitual es que los síntomas hiperandrogénicos en mujeres hiperandrogénicas mejoren conforme se acerca la menopausia y tras la misma, por lo que la aparición verdadera de signos de hiperandrogenismo, y muy especialmente si se acompañan de virilización, obliga a descartar un tumor productor de andrógenos, particularmente tumores de células de Sertoli-Leydig, tumores de células estromales y tumores o hiperplasias de células tecales o hiliares del ovario.
Etiopatogenia y fisiopatología del hiperandrogenismo femenino Desde un punto de vista fisiopatológico, los hiperandrogenismos pueden clasificarse en hiperandrogenismos congénitos de etiología monogénica, hiperandrogenismos funcionales de etiología poligénica, e hiperandrogenismos por secreción autónoma desregulada de andrógenos por tumores e hiperplasias. Los hiperandrogenismos congénitos de etiología monogénica son básicamente las hiperplasias suprarrenales congénitas. Estos trastornos autosómicos recesivos se producen por la presencia de mutaciones en homocigosis o doble heterocigosis (ambos alelos tienen que estar afectados) en genes que codifican varias enzimas y factores, involucrados en la síntesis de esteroides en las zonas fasciculata y reticular de la suprarrenal y en las gónadas. Todas comparten una reducción de gravedad variable en la secreción de cortisol, y al disminuir la retroalimentación negativa que el cortisol ejerce sobre la secreción de corticotrofina y factor liberador de corticotropina, aumenta la secreción de estos factores estimulando la suprarrenal para intentar compensar la secreción deficitaria de cortisol. Este aumento de función lleva a un aumento de síntesis de precursores esteroideos que son derivados a la síntesis de Medicine. 2012;11(15):895-903
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andrógenos en las deficiencias de 21α-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa y 3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Dependiendo de la gravedad de la deficiencia enzimática existirá insuficiencia suprarrenal desde el nacimiento (formas clásicas) o bien la secreción de cortisol será normal (formas no clásicas) pero a costa de una hiperactividad suprarrenal con exceso androgénico3. La fisiopatología de los hiperandrogenismos funcionales no se conoce con exactitud, pero en general se acepta que son el resultado de la interacción de variantes genómicas frecuentes (polimorfismos) protectores y favorecedores con diversos factores ambientales, entre los que destacan factores dietéticos y nutricionales4. En estas mujeres existe un denominador común que consiste en la secreción exagerada de andrógenos por la suprarrenal y el ovario desde etapas muy iniciales de la vida5. Este exceso de andrógenos determina que la distribución de la grasa corporal sea predominantemente visceral y abdominal, dando lugar a la aparición de resistencia insulínica e hiperinsulinismo compensador, el cual, al ser la insulina un factor facilitador de la secreción androgénica tanto en la suprarrenal como en el ovario, agravaría el exceso androgénico aún más cerrando el círculo vicioso5. Pero para que las pacientes desarrollen hiperandrogenismo funcional deben tener algún defecto en la secreción androgénica, ya que hay mujeres que a pesar de tener obesidad mórbida y resistencia insulínica graves no desarrollan hiperandrogenismo5. Los hiperandrogenismos por tumores e hiperplasias ocurren por la proliferación de células con capacidad esteroidogénica, que en general carecen de mecanismos de regulación, aunque algunas hiperplasias y tumores ováricos secretan los andrógenos en respuesta a gonadotrofinas.
Labio superior
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Manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo femenino
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Cambios en los caracteres sexuales secundarios Muslos
El hiperandrogenismo induce signos consistentes en cambios en los caracteres sexuales secundarios de la mujer que se clasifican por orden de gravedad. Masculinización Aparición de caracteres sexuales secundarios en la piel y faneras de la mujer, incluyendo hirsutismo, acné y alopecia. El hirsutismo se define por el exceso de pelo terminal en áreas dependientes de andrógenos en la mujer, y debe ser diferenciado de la hipertricosis, que es el exceso de vello no terminal (lanugo) en áreas no andrógeno-dependientes. Por lo tanto, el hirsutismo debe ser cuantificado, ya que la presencia de algunos pelos terminales en la mujer es normal. Conviene establecer métodos reproducibles para hacerlo, como la escala de hirsutismo de Ferriman-Gallwey modificada (fig. 1), que puntúa desde 0 (ausencia) hasta 4 (patrón masculino completo), la presencia de pelo terminal en 9 áreas del cuerpo femenino. En general, se acepta que una mujer padece hirsutismo sólo si la escala supera una puntua898
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Brazos
Fig. 1. Escala de hirsutismo de Ferriman y Gallwey modificada por Hatch R, et al14.
ción total de 7, aunque en realidad en España se debería usar un punto de corte de 10, que corresponde al percentil 95 de la población general2. El acné se considera signo de hiperandrogenismo cuando aparece o persiste después de cumplidos los 20 años de edad, ya que su presencia es casi universal durante el perio-
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do peripuberal, sin significar la presencia de hiperandrogenismo subyacente. De hecho, en ausencia de hirsutismo, alopecia o disfunción menstrual, el acné no asocia complicaciones metabólicas ni compromete la fertilidad en mujeres adultas2. La alopecia hiperandrogénica (no confundir con la alopecia androgenética, término dermatológico que describe el patrón pero no implica la existencia de exceso androgénico) es poco frecuente en el hiperandrogenismo funcional, y afecta fundamentalmente al vértex y las regiones fronto-temporales, siendo más difusa que la del varón. El aumento de sudoración y la seborrea, aunque aumentan con el exceso androgénico, son difíciles de valorar y no se usan como signos del mismo. Virilización Se refiere a la aparición de cambios estructurales en regiones andrógeno-dependientes, como crecimiento del clítoris y de los labios menores de la vagina, e incluso ambigüedad genital en casos de virilización prenatal, aumento de la masa muscular y agravamiento de la voz por efecto de los andrógenos sobre la laringe. Desfeminización Es el grado extremo de hiperandrogenismo que aparece junto con signos de masculinización y virilización, y consiste en la regresión de los caracteres sexuales secundarios femeninos con atrofia mamaria y pérdida de la grasa en la cintura pélvica. Hay que destacar que los cambios en los caracteres sexuales secundarios son signos clínicos, y no sólo síntomas referidos por la paciente. Por lo tanto, siempre deben ser confirmados en la exploración, y cuantificados en el caso del hirsutismo. La presencia de signos de virilización y, sobre todo, la desfeminización son muy poco frecuentes en las formas benignas funcionales o monogénicas de hiperandrogenismo, y nos obligan siempre a descartar la presencia de un tumor productor de andrógenos.
Disfunción ovárica y reproductiva El exceso intraovárico de andrógenos interfiere con el proceso de reclutamiento y maduración folicular, con el resultado frecuente de ciclos anovulatorios. Esto se traduce en disfunción menstrual con oligomenorrea (periodos intermenstruales mayores de 36 días) y/o baches amenorreicos (periodos intermenstruales superiores a 3 meses) y subfertilidad que en algunos casos llega a la infertilidad. Además, al perderse el efecto protector que la secreción cíclica de progesterona y la menstruación periódica ejercen sobre el endometrio, y agravado por el hiperestrogenismo relativo de estas mujeres resultante de la aromatización periférica de los andrógenos, las pacientes con disfunción menstrual están en riesgo de desarrollar hiperplasia y carcinoma endometrial a largo plazo. Pero a pesar del hiperestrogenismo, sobre todo en mujeres obesas, no se ha descrito un aumento en la prevalencia de otros cánceres estrógeno-dependientes en ellas.
Alteraciones metabólicas y riesgo cardiovascular Las mujeres con hiperandrogenismo funcional, y de forma particular aquellas con síndrome de ovario poliquístico, agrupan todo tipo de factores clásicos y no clásicos de riesgo cardiovascular. Algunos de estos factores de riesgo, como el aumento de grosor mediointimal carotídeo, dependen directamente del exceso androgénico6, mientras que otros, como la elevada frecuencia de síndrome metabólico e intolerancia hidrocarbonada7 o las anomalías en la regulación de la presión arterial8 dependen fundamentalmente de la asociación del síndrome de ovario poliquístico con la obesidad. Sin embargo, no existe actualmente evidencia definitiva de un aumento de eventos cardiovasculares en estas mujeres9.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial del hiperandrogenismo femenino Antecedentes personales y familiares Por su relación con la adiposidad abdominal y la resistencia insulínica, el hiperandrogenismo funcional es más prevalente en enfermedades endocrino-metabólicas que comparten este mecanismo etiopatogénico. De hecho, el síndrome de ovario poliquístico es la complicación más frecuente (28%) de la obesidad en la mujer premenopáusica7, y es la complicación más prevalente de la diabetes mellitus tipo 110, aunque raramente se piensa en él al evaluar a mujeres con estas enfermedades.
Historia clínica y exploración física Son, con diferencia, las herramientas diagnósticas más importantes. Los puntos clave a investigar son, por orden de importancia, los que enumeramos a continuación (fig. 2). Confirmación de la existencia verdadera de signos de hiperandrogenismo En la sociedad actual, son poco frecuentes las mujeres que aceptan como normal la presencia de pelo terminal, por lo que es esencial cuantificar la presencia del mismo aplicando la escala de hirsutismo antes de darle un significado patológico. Lo mismo se aplica al acné o a la alopecia, e incluso a la disfunción menstrual, que debe ser confirmada al menos con un calendario menstrual fiable. No se debe iniciar un estudio de hiperandrogenismo sin confirmar la presencia de signos del mismo. Inicio de los síntomas y signos hiperandrogénicos Si están presentes en el nacimiento se debe descartar de inmediato una hiperplasia suprarrenal congénita, por la posibilidad inmediata de una crisis suprarrenal, y la historia nos sugerirá el posible origen gestacional del hiperandrogenismo. Por el contrario, las formas funcionales de hiperandrogenismo presentan un curso clínico indolente y progresivo que prácticamente descarta la presencia de un tumor secretor de andrógenos, y se originan en el periodo peripuberal. En niñas, la pubarquia prematura se caracteriza por no asociar ni aumento de la velocidad de crecimiento ni increMedicine. 2012;11(15):895-903
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Sospecha de hiperandrogenismo femenino Historia y exploración física
Inicio peripuberal Curso indolente Ausencia de signos de virilización
Inicio brusco Curso rápido Signos de virilización TC o RMN suprarrenal Ecografía ovárica
Imagen normal
Hirsutismo, acné o alopecia Calcular testosterona libre circulante Monitorizar ovulación Morfología ovárica 17-OHP sérica Excluir otras etiologías
Valorar laparotomía o laparoscopia exploradora
Tumor o hiperplasia
✓ Signos hiperandrogénicos ✓ ↑ Testosterona libre aumentada ✓ Oligoovulación y/o morfología poliquística ✓ 17-OHP normal Síndroma de ovario poliquístico
✓ Signos hiperandrogénicos ✓ ↑ Testosterona libre aumentada ✗ Ni oligoovulación ni morfología poliquística ✓ 17-OHP normal
✓ Hirsutismo ✓ Testosterona libre normal ✗ Ni oligoovulación ni morfología poliquística ✓ 17-OHP normal
✓ 17-OHP normal > 10 ng/ml tras ACTH
Hiperandrogenismo idiopático
Hirsutismo idiopático
HSC no clásica
Fig. 2. Algoritmo diagnóstico del hiperandrogenismo femenino durante la edad fértil. TC: tomografía computadorizada; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona sérica; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita; RNM: resonancia nuclear magnética. Adaptada de Escobar-Morreale et al15.
mento de la edad ósea, que de estar presentes orientan el diagnóstico hacia una forma no clásica de hiperplasia suprarrenal congénita. En adolescentes y adultas premenopáusicas con hiperandrogenismo funcional y en las hiperplasias suprarrenales congénitas no clásicas los signos hiperandrogénicos y la disfunción menstrual se manifiestan alrededor de la pubertad, destacando que la presencia de ciclos oligomenorreicos tras la menarquia, que ocurre a la edad normal, son un marcador de trastorno hiperandrogénico subyacente y no deben seguir siendo considerados normales. Progresión de los síntomas y signos Las formas funcionales de hiperandrogenismo y la hiperplasia suprarrenal congénita no clásica progresan muy lentamente, e incluso en muchos casos en que la paciente refiere aparición brusca del hirsutismo, el interrogatorio dirigido pone de manifiesto la presencia de pelo terminal desde la pubertad en otras zonas andrógeno-dependientes del cuerpo, que la paciente consideraba normal. La progresión rápida de los signos de hiperandrogenismo, y sobre todo el inicio brusco fuera del periodo peripuberal, nos obligan a descartar la presencia de un tumor secretor de andrógenos mediante técnicas de imagen, sin esperar a disponer de concentraciones circulantes de andrógenos ni otras pruebas complementarias. Gravedad de los signos de hiperandrogenismo Las formas funcionales y las hiperplasias suprarrenales congénitas rara vez presentan virilización y nunca presentan des900
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feminización. La presencia de ellas, por tanto, obliga a descartar de inmediato una fuente tumoral de andrógenos. Detección de trastornos metabólicos asociados Buscaremos la presencia de acantosis nígricans en cuello y axilas como marcador fidedigno de resistencia insulínica, y estimaremos los perímetros de cintura y cadera para valorar la adiposidad abdominal.
Pruebas complementarias Sólo sirven como complemento a la historia clínica y la exploración, pero jamás deben sustituirlas. Su objetivo será alguno de los que exponemos a continuación. Localizar tumores productores de andrógenos Sólo si la historia clínica sugiere la presencia de un tumor suprarrenal productor de andrógenos haremos inmediatamente una tomografía computadorizada (TC) o resonancia magnética (RM) de las suprarrenales y de los ovarios; estos también deben explorarse mediante ultrasonografía transvaginal. Precisar el diagnóstico en casos de hiperandrogenismo funcional Las pruebas complementarias irán dirigidas a establecer de forma fiable la presencia de síndrome de ovario poliquístico, que es la causa más frecuente y la que tiene más repercusiones para la salud de las pacientes.
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Para ello aplicaremos los criterios diagnósticos más actuales, que son los recomendados por la Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society en 200611: presencia de hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, junto con evidencia de disfunción ovárica, ya sea disfunción menstrual y/o morfología ovárica poliquística, tras descartar trastornos específicos como hiperplasia suprarrenal congénita, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing, menopausia precoz, etc. Para ello haremos un protocolo diagnóstico que incluya: Concentraciones circulantes de andrógenos en la fase folicular del ciclo menstrual o en amenorrea. Medir al menos testosterona total y SHBG, con las cuales calcularemos el marcador de hiperandrogenismo más sensible, que es la testosterona libre. Nunca se debe medir testosterona libre por radioinmunoanálisis (RIA) directo (métodos de análogo), ya que este método es notablemente inexacto. La determinación de androstenediona o DHEAS circulantes aporta poco al diagnóstico, y las concentraciones muy elevadas de andrógenos son un marcador poco fiable de tumor secretor de andrógenos. Monitorización de la ovulación No es necesaria cuando la paciente tiene oligomenorrea o amenorrea francas, pero en casos más dudosos o en mujeres con ciclos regulares se debe monitorizar la ovulación mediante gráficas de temperatura corporal central basal y/o determinación de progesterona circulante en la fase luteínica. Ecografía ovárica. Sólo es diagnóstica de morfología poliquística si el volumen ovárico supera los 10 ml y/o hay más de 12 folículos entre 2 y 9 mm de diámetro, en al menos uno de los dos ovarios. Otras descripciones menos precisas como “ovarios micropoliquísticos”, “poliquistosis ovárica”, etc. no sirven para nada y no deben ser utilizadas como criterio diagnóstico. Técnicas para la exclusión de trastornos específicos. Déficit de 21α-hidroxilasa. Utilizaremos una determinación única de 17-hidroxiprogesterona circulante en fase folicular del ciclo menstrual. Un valor inferior a 1,7 ng/ml descarta esta enfermedad con una seguridad diagnóstica del 98%3. En mujeres con valores superiores se debe realizar una prueba de estímulo administrando 250 μg de 1-24 corticotrofina sintética (cosintropina, Synacthen) en bolo intravenoso, descartando el déficit de esta enzima si el pico a los 30 minutos es inferior a 10 ng/ml. Sólo se debe medir 11-desoxicortisol para descartar déficit de 11β-hidroxilasa en etnias de riesgo. Hiperprolactinemia. No es una causa de hiperandrogenismo, pero hay que descartarla como causa de oligo-ovulación. Basta con determinar la cifra de prolactina evitando el estrés de venopunción y descartando la presencia de macroprolactinemia ante cifras elevadas. Otros. El síndrome de Cushing se descarta por la exploración física, la disfunción tiroidea mediante determinación de hormona tirotrofa (TSH), la menopausia precoz midiendo hormona foliculoestimulante (FSH), etc. La determinación
de hormona luteinizante (LH) o de su cociente con FSH no aporta nada al diagnóstico y no se debe usar. Sobrecarga oral de glucosa (75 g) para glucemia e insulinemia. Obligada si hay obesidad, con ella detectaremos trastornos de la tolerancia hidrocarbonada y estimaremos la sensibilidad a la insulina. Perfil lipídico con fracciones de colesterol y triglicéridos. Debe incluirse también en el protocolo diagnóstico.
Categorías diagnósticas Tras aplicar estos criterios, las pacientes con historia sugerente de hiperandrogenismo funcional quedarán englobadas en las siguientes categorías diagnósticas (fig. 2)3. Síndrome de ovario poliquístico (aproximadamente 60-70%) Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, junto con disfunción ovárica (oligoovulación y/o morfología poliquística). Hiperandrogenismo idiopático (aproximadamente 20%) Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico sin evidencia de disfunción ovárica (ovulación confirmada y morfología ovárica normal). Hirsutismo idiopático (aproximadamente 10%) Hirsutismo con andrógenos séricos normales, ovulación confirmada y morfología ovárica normal. Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (aproximadamente 2%) 17-hidroxiprogesterona tras 1-24 cosintropina mayor de 10 ng/ml con confirmación mediante estudio del gen CYP21. Además, tendremos una estimación de las enfermedades metabólicas asociadas y de su riesgo cardiovascular global.
Tratamiento del hiperandrogenismo femenino Salvo en los afortunadamente poco frecuentes tumores secretores de andrógenos, en los que se debe intentar un tratamiento etiológico, y en los casos de hiperandrogenismo gestacional, que se resuelven espontáneamente al finalizar la gestación y tan sólo debemos corregir mediante cirugía plástica la ocasional ambigüedad sexual de las hijas, el tratamiento del hiperandrogenismo es crónico y deben considerar no sólo los signos hiperandrogénicos y las alteraciones reproductivas, sino también las comorbilidades metabólicas y el riesgo cardiovascular de estas mujeres, que son especialmente importantes en el síndrome de ovario poliquístico. En todas las pacientes se deben recomendar estilos de vida saludables que incluyan el abandono del tabaquismo, el mantenimiento de una dieta equilibrada y la realización regular de ejercicio físico, recomendaciones que deben extenderse a Medicine. 2012;11(15):895-903
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En mujeres en las cuales la fertilidad no es una preocupación inHiperandrogenismo funcional mediata, los anticonceptivos orales mejoran prácticamente todas las Recomendaciones de estilo de vida manifestaciones del hiperandrogenismo sin agravar su perfil de riesgo cardiovascular12. Deben usarse No deseo genésico Deseo genésico anticonceptivos orales de tercera generación, y específicamente los Monitorizar ovulación que contienen un progestágeno an¿Anticonceptivos contraindicados? ¿Metformina 6 meses? tiandrogénico como acetato de ciproterona, clormadinona o drosperinona, ya que son muy eficaces ante el Inducción de ovulación No Sí ART hirsutismo siempre que se administren de forma continuada y se Anticonceptivo oral con: Antiandrógeno con mantengan de forma crónica sin Ciproterona contracepción eficaz Clormadinona descansos innecesarios. A este resMetformina Drosperidona pecto, hay que explicar a las pacientes que el efecto del tratamienHirsutismo moderado o grave. to no se nota antes de 6 meses, y Respuesta insuficiente alcanza su máximo a los 2 años de tomar el fármaco de forma ininteAñadir ciproterona, finasteride o rrumpida, pero que su efecto se espironolactona pierde al suspenderlos. El tratamiento se debe monitorizar meFig. 3. Algoritmo terapéutico del hiperandrogenismo funcional. ART: técnicas de reproducción asistida. diante la escala de hirsutismo, ya que en algunos casos es necesario añadir un antiandrógeno como acetato de ciproterona en dosis de TABLA 2 50 mg al día los 10 primeros días de cada ciclo, finasteride Comparación de los fármacos disponibles para el tratamiento 5 mg al día o espironolactona 100 mg al día (sólo la ciproterodel hiperandrogenismo funcional na está aprobada para su uso en mujeres), para obtener un Anticonceptivos orales Sensibilizadores efecto satisfactorio. Efecto ± antiandrógenos a insulina Los anticonceptivos orales, además de mejorar los signos Regularización menstrual Todos los casos Mitad de los casos hiperandrogénicos, regularizan el sangrado menstrual en toMejoría del hiperandrogenismo Marcada Efecto neutro o muy dos los casos y evitan el riesgo de hiperplasia endometrial, clínico leve Reducción de andrógenos Marcada Leve por lo que siguen siendo el fármaco de elección en el hipecirculantes randrogenismo funcional, y cada vez se usan más en mujeres Aumento de SHBG Marcado Leve con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, ya que los Perfil lipídico Aumento del Efecto neutro signos hiperandrogénicos rara vez se controlan aceptablecolesterol HDL mente con glucocorticoides. Tolerancia hidrocarbonada y Efecto neutro Mejoría resistencia insulínica En mujeres en las que están contraindicados los anticonPresión arterial Aumento leve Reducción leve ceptivos (hipertensas, fumadoras mayores de 35 años, anteUricemia Mejoría Efecto neutro cedentes de trombofilia o de cefalea grave, etc.) podemos Fuente: Luque-Ramírez M, et al12. utilizar antiandrógenos en lugar de anticonceptivos orales, pero únicamente si la anticoncepción está garantizada por un método fiable para evitar el riesgo ineludible de feminización sus familiares. Las comorbilidades metabólicas y la obesidad, de un feto varón. El acetato de ciproterona no debe usarse de de estar presentes, deben ser tratadas agresivamente, consiforma diaria continua, ya que por su potente efecto progesderando que estas mujeres son diagnosticadas en su mayoría tágeno induce atrofia endometrial y amenorrea. a edades tempranas. Alternativamente, podemos utilizar sensibilizadores a la El tratamiento específico del hiperandrogenismo funcioinsulina como metformina en las dosis administradas para el nal debe individualizarse teniendo en cuenta los deseos y las tratamiento de la diabetes, aunque su eficacia sobre los sigparticularidades de cada paciente (fig. 3 y tabla 2). No hay nos de hiperandrogenismo rara vez satisface a las pacientes, limitación alguna para el uso de medidas cosméticas en el tray sólo consiguen la regularización de los sangrados menstamiento del hirsutismo (incluyendo depilación por tracción, truales en la mitad de los casos de síndrome de ovario poliafeitado, decoloración, fotodepilación y electrolisis) y del quístico12. La asociación de anticonceptivos, antiandrógenos y sensibilizadores a la insulina no ha sido estudiada a fondo, acné, ya que estas medidas no agravan el proceso en ningún por lo que no es recomendable. caso. 902
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En mujeres con deseo genésico inmediato se debe monitorizar la ovulación mediante gráficas de temperatura basal y, en el caso de que esta no ocurra regularmente, se puede intentar un ciclo de seis meses de tratamiento con metformina. Sin embargo, la eficacia de la metformina en la inducción de la ovulación es escasa13, por lo que si no se restaura la ovulación en este plazo, o directamente en el caso de mujeres de cierta edad, es preferible remitir a la paciente a una unidad de medicina reproductiva para proceder a una estimulación de la ovulación clásica con citrato de clomifeno o gonadotrofinas exógenas, o someterla a técnicas de reproducción asistida que son mucho más eficaces.
Conflicto de intereses
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9. • ✔
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 10. ✔
Bibliografía
• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. Ibáñez L, Dimartino-Nardi J, Potau N, Saenger P. Premature adrenar✔ che–normal variant or forerunner of adult disease? Endocr Rev. 2000;21(6):671-96.
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