Hipertensión maligna

Hipertensión maligna A. Botey Puig y E. Poch López de Briñas Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Universidad de Barcelona La hipertensión acelerada o maligna se caracteriza clínicamente por una presión arterial muy elevada y una retinopatía hipertensiva (fondo de ojo grado III o IV). Su prevalencia es escasa y puede aparecer en cualquier forma de hipertensión tanto esencial como secundaria. Los dos principales factores que determinan su aparición son el nivel absoluto de presión arterial y su rapidez de instauración. Esta forma de hipertensión acostumbra a ser sintomática, con múltiples complicaciones acompañantes y de no tratarse puede ser incluso fatal. Constituye una verdadera urgencia médica, requiriendo la administración de fármacos por vía parenteral. Se describe el objetivo terapéutico inmediato, así como pautas de selección del fármaco según el paciente y las complicaciones presentes.

Concepto y criterios diagnósticos La hipertensión maligna es una hipertensión arterial rápidamente progresiva caracterizada, desde el punto de vista anatomopatológico, por lesiones arteriolares graves y clínicamente por la existencia de presión arterial (PA) muy elevada, hemorragias y exudados retinianos y, a menudo aunque no necesariamente, edema de papila. Las cifras de PA suelen ser superiores a 120 mmHg de diastólica, y el concepto de rápidamente progresiva nos indica que de no tratarse cuidadosamente aparecen sucesivas lesiones vasculares en órganos diana que condicionan el pronóstico de la enfermedad y puede llegar a ser fatal. Hasta hace unos diez años se distinguía el término de hipertensión maligna de la hipertensión acelerada, según existiera un fondo del ojo con retinopatía grado IV (edema de papila bilateral) o grado lll (sólo hemorragias y exudados) de la clasificación de Keith-Wagener1. Posteriomente se observó que estas diferencias en los hallazgos del fondo del ojo no condicionaban diferencias ni en la expresión clínica ni en el pronóstico, por lo que hoy en día se considera el término de acelerada y maligna como sinónimos2. El término de crisis hipertensiva se refiere a un aumento brusco de las cifras de PA, que según la sintomatología y/o lesiones en órganos diana requerirá una actuación médica más o menos inmediata. Estas crisis hipertensivas constituyen un número nada despreciable de motivo de consulta en un servicio de Urgencias de cualquier hospital3, y si bien puede ser una forma de presentación de una hipertensión maligna, aquéllas pueden aparecer sin retinopatía hipertensiva. Muchas de las crisis hipertensivas tra198

ducen un manejo inadecuado de una hipertensión arterial esencial conocida desde hace tiempo4. La encefalopatía hipertensiva es la consecuencia de un aumento súbito y generalmente intenso de la PA que cursa con intensa cefalea y alteraciones variables del nivel de conciencia y que es reversible al reducir, mediante el tratamiento, las cifras de PA. Puede acompañar una hipertensión maligna, pero también puede aparecer sin ésta. Se presenta con más frecuencia en individuos previamente normotensos (embarazadas con eclampsia, jóvenes) que en hipertensos crónicos cuyas cifras de PA aumentan progresivamente.

Prevalencia y etiología Si la hipertensión arterial afecta alrededor de la quinta parte de la población general, la hipertensión maligna apenas alcanza el 1 % de los hipertensos. A medida que la detección y el manejo de la hipertensión ha ido mejorando, su incidencia va disminuyendo, pudiéndose considerar hoy en día como una patología rara5. Puede aparecer en cualquier forma de hipertensión, ya sea esencial o secundaria, e incluso puede ser la forma de presentación de una glomerulopatía como la nefropatía IgA6 o de una vasculitis necrotizante secundaria a un lupus eritematoso sistémico7. En una revisión efectuada por Kincaid-Smith8, de un total de 83 pacientes con hipertensión maligna, el 20 % correspondían a una hipertensión esencial y el resto eran secundarias. De estas últimas, la etiología más frecuente eran las glomerulonefritis primitivas (predominando con mucho la nefropatía IgA), que aparecían en el 30 % del to-

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tal, seguido por las glomerulonefritis secundarias a una enfermedad sistémica (esclerosis sistémica, nefropatía lúpica, etc.), con el 19 %, y las nefropatías tubulointersticiales (nefropatía del reflujo), con el 16 %. La etiología vasculorrenal era responsable solamente del 13 % de las hipertensiones malignas. En resumen, el 80 % de las hipertensiones malignas corresponden a una nefropatía o patología vascular renal. En otras series de pacientes la etiología vasculorrenal se encuentra entre el 20 %-35 % de los casos9, aunque en ello parece que intervienen factores raciales, de manera que la etiología vasculorrenal aparecía en el 43 % de las hipertensiones malignas en pacientes de raza blanca, pero sólo en el 7 % de los de raza negra10. En general es más frecuente en varones que en mujeres y más en los de raza negra, sobre todo en jóvenes, que en caucasianos.

maligna. Los niveles de endotelina-1 son muy elevados y no aumentan en paralelo con la estimulación del sistema renina-angiotensina (aunque la angiotensina II [AII] es un estímulo para la síntesis de endotelina), por lo que se supone que el aumento es debido al daño endotelial, contribuyendo junto con aquél a la isquemia renal17. Un descenso de sustancias vasodilatadoras (prostaglandinas, quininas, etc.)13 y los radicales libres de oxígeno18 pueden también estar implicados, aunque su papel es más incierto. Recientemente se ha sugerido la participación de mecanismos inmunológicos celulares19 y la existencia de autoanticuerpos contra los receptores adrenérgicos α120 o los de la angiotensina II21 en la fisiopatología de la hipertensión maligna, aunque ello podría muy bien ser un epifenómeno secundario a las lesiones vasculares.

Fisiopatología

Anatomía patológica

Los dos factores de mayor importancia para determinar el inicio de la fase maligna son, probablemente, el nivel absoluto de PA y su rapidez de instauración. Aunque pueden intervenir factores hormonales, la fase maligna es, con seguridad, una consecuencia no específica de cifras de PA muy elevadas11. Las lesiones vasculares que se producen conllevan consecuencias isquémicas tanto a nivel de órgano (riñón) como a nivel de la propia pared vascular, estableciéndose un «círculo vicioso» entre isquemia y PA a ambos niveles. Toda una serie de factores hormonales intervienen en este círculo vicioso, aumentando no sólo la PA, sino también la permeabilidad de la pared vascular12. Al 75 % de los pacientes con hipertensión maligna se les detecta una actividad renina plasmática elevada13, con el consiguiente aumento de la secreción de aldosterona. La hipersecreción de renina secundaria a los cambios vasculares renales producidos por la elevación intensa de la PA es el mecanismo que sostiene el círculo vicioso al producir, a través de la angiotensina ll, una ulterior vasoconstricción renal con más isquemia y más secreción de renina. Además en este momento se produce una «natriuresis de presión», con la consiguiente reducción del volumen intravascular, que puede a su vez también estimular la secreción de renina y la actividad del sistema nervioso simpático14. Aunque estos sistemas vasoconstrictores se encuentran por lo general activados en la hipertensión maligna, se han descrito pacientes con niveles de renina normal15 o incluso suprimida16. Muchas de las sustancias vasoactivas y moduladoras de la proliferación miointimal se han implicado en la fisiopatología de la hipertensión

Las lesiones arteriolares de la hipertensión maligna afectan a muchos órganos: encéfalo, páncreas, corazón, intestino, bazo y riñón, siendo este último el más extensamente estudiado 13. En el riñón las lesiones más características son la necrosis fibrinoide y la endarteritis proliferativa. La necrosis fibrinoide es posiblemente el resultado de la lesión endotelial por la propia hipertensión, con el depósito de proteínas plasmáticas (fibrina) en el subendotelio22. Esta lesión se reconoce como eosinofílica con detritus de células musculares necróticas y restos proteicos en la pared arteriolar. La endarteritis proliferativa (hiperplasia o proliferación miointimal) se caracteriza por un engrosamiento de la íntima, constituido por células musculares lisas, restos de membrana basal y mucopolisacáridos que conlleva un importante estrechamiento de la luz vascular con el consiguiente aumento de la resistencia al flujo de sangre e isquemia parenquimatosa. Esta misma lesión o muy parecida puede observarse en otras patologías como en la esclerosis sistémica. En el modelo animal la lesión más característica es la necrosis fibrinoide, mientras que en el hombre esta lesión se observa raramente, quizá debido a que la presencia de sintomatología condiciona la instauración de tratamiento antes de desarrollarse la necrosis de la pared vascular. La lesión más frecuentemente observada en el riñón humano es una arteriosclerosis hiperplásica y una esclerosis glomerular isquémica23, y la típica hiperplasia miointimal se observa con relativa frecuencia en el riñón de individuos de raza negra24. Si los aumentos de PA son suficientemente paulatinos para producir hipertrofia y sustitución del tejido muscular por el fibroso, la pared vascular puede soportar niveles elevados de presión

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sin que aparezca la fase maligna. Hasta cierto punto, las lesiones crónicas de la hipertensión son protectoras. Ello explica el hecho de que la hipertensión maligna sea infrecuente en pacientes de edad avanzada, en que las lesiones de esclerosis vascular pueden estar presentes por una hipertensión previa o por la propia edad del paciente.

Sintomatología clínica y complicaciones La hipertensión maligna acostumbra a ser una complicación de una hipertensión esencial mal controlada y raramente ocurre en pacientes previamente normotensos. Cuando éste es el caso, ha de sospecharse la presencia de una hipertensión secundaria. Las cifras de PA, aunque elevadas, no necesariamente son extremadamente altas, y la PA diastólica se sitúa con frecuencia entre 120 y 160 mmHg, aunque en niños, cuyos niveles basales de PA son más bajos, estas cifras pueden ser inferiores. Generalmente se caracteriza por un aumento relativamente brusco de la PA, con encefalopatía hipertensiva o sin ella. A diferencia de la hipertensión arterial «no maligna», que acostumbra a ser asintomática, la hipertensión maligna generalmente se acompaña de síntomas diversos como malestar general, cefaleas, visión borrosa, confusión, somnolencia, náuseas, vómitos, disnea, hematuria y oliguria. La cefalea es, sin duda, el síntoma más frecuente y precoz, y no es raro que preceda al resto de la sintomatología unos seis meses. En el 75 % de los casos el cuadro se acompaña de pérdida de peso25, como resultado de la isquemia del músculo esquelético y la pérdida excesiva de sal y agua por parte del riñón que se observa en las fases iniciales de la hipertensión maligna26. Sin embargo, tampoco es infrecuente observar pacientes que niegan sintomatología alguna, a pesar de presentar insuficiencia renal terminal, insuficiencia cardíaca grave o afectación de las capacidades cognitivas. Acostumbra a presentarse en individuos jóvenes o de mediana edad, y sólo excepcionalmente es una forma de presentación de una hipertensión en edades avanzadas27. El hecho de que una hipertensión entre en fase maligna se ha relacionado con el tabaquismo28, y en tales pacientes se ha observado una respuesta presora superior a la normal ante el estímulo tabáquico o ante la ingesta de cafeína29. Gran parte de la sintomatología que presentan estos pacientes depende de las complicaciones acompañantes. De éstas las más propias de la hipertensión maligna son: 200

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Encefalopatía hipertensiva Se caracteriza por alteraciones neurológicas, normalmente transitorias y fluctuantes, reversibles al controlar la PA, que se manifiesta en forma de cefalea intensa, confusión mental, disfagia, alteraciones visuales y convulsiones 30. Puede también manifestar alguna focalidad (hemiparesia), en cuyo caso la posibilidad de una hemorragia intracraneal debe ser considerada. Constituye una verdadera urgencia médica, pues de no tratarse a tiempo puede evolucionar hacia lesiones vasculares irreversibles e incluso puede ser fatal (hemorragia cerebral). Si el déficit neurológico dura varias horas y es más intenso o extenso, el diagnóstico de accidente vascular cerebral es muy probable. Patológicamente existe edema cerebral más o menos generalizado, aunque el líquido cefalorraquídeo (LCR) es claro y con una presión del mismo normal o elevada. Pueden también hallarse microinfartos y hemorragias petequiales. Estas lesiones responsables de la sintomatología se creen debidas a una hiperperfusión más o menos localizada, como consecuencia de unas cifras de PA que superan el límite superior de autorregulación cerebral31, 32. En el hombre el flujo sanguíneo cerebral se mantiene constante con una PA media entre 60 y 120 mmHg33, y por encima de estas cifras se produce un exceso de perfusión tisular cerebral. El fracaso de esta autorregulación del flujo cerebral se produce en unos territorios antes que en otros y puede ser facilitado por la coexistencia de anemia. Si la presión arterial no se reduce, el edema cerebral empeora y la falta de autorregulación en las zonas de tejido cerebral isquémicas pueden aumentar de volumen, provocando una herniación aguda o una compresión más gradual del cerebro normal34. Además, si aumenta la presión intracraneal, por el reflejo de Cushing se produce un ulterior aumento de la PA en el intento de mantener el flujo cerebral35. En la encefalopatía hipertensiva puede también contribuir a fenómenos de isquemia cerebral por espasmos y vasoconstricción vascular36. En la hipertensión crónica los cambios estructurales de la pared vascular, posiblemente mediados por los nervios simpáticos37, desplaza la curva de autorregulación hacia la derecha31, por lo que el paciente puede incluso presentar niveles de PA media de 180 mmHg sin que aparezcan alteraciones de encefalopatía. Al contrario, individuos previamente normotensos (niños, embarazadas) son más propensos a desarrollar encefalopatía hipertensiva con niveles de PA relativamente bajos. Por la misma razón no es infrecuente observar en los servicios de Urgencias encefalopatía hipertensiva tras abuso de drogas con actividad simpaticomimética38.

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El descenso brusco de la PA durante el tratamiento en estos pacientes con hipertensión maligna puede producir isquemia cerebral por hipoperfusión, si se alcanzan niveles por debajo de una PA media de 100-120 mmHg33, pues por debajo de estas cifras el paciente es incapaz de autorregular su flujo cerebral. Con un descenso gradual se permite desplazar su curva de autorregulación hacia la izquierda, tolerando, sin sintomatología de debilidad muscular y sensación de mareo, niveles de PA normales. Circunstancias que aumentan el flujo cerebral como la retención de CO2 o la administración de vasodilatadores cerebrales (hidralazina o nitroprusiato sódico) comportan cierto riesgo en el tratamiento de la encefalopatía hipertensiva. Insuficiencia renal EI riñón es uno de los parénquimas que más se afecta en la hipertensión maligna. La insuficiencia renal en estos pacientes, que recibe el nombre de nefroesclerosis maligna, puede presentarse clínicamente como una insuficiencia renal progresiva o como una insuficiencia renal aguda. Las lesiones de proliferación miointimal provocan lesiones isquémicas, con pérdida progresiva del número de nefronas funcionantes que llevan al paciente a una insuficiencia renal crónica terminal. Estas lesiones apenas mejoran con el tratamiento antihipertensivo, por lo que son responsables de la irreversibilidad de la insuficiencia renal39. Por el contrario, los cambios vasculares de necrosis fibrinoide se desarrollan más agudamente y son responsables del componente de insuficiencia renal aguda de la nefroangiosclerosis maligna. El descenso de la PA puede, al descender la presión de perfusión, empeorar en un principio el filtrado glomerular. No obstante, la reversibilidad de la necrosis fibrinoide tras unas dos o tres semanas de un correcto tratamiento provoca, en algunos casos, un descenso significativo de las cifras de creatinina plasmática40, 41, incluso en pacientes que han requerido diálisis42, 43. En las fases iniciales estos enfermos pueden presentar poliuria y polidipsia, con hiponatremia e hipopotasemia. Los factores que inducen estos trastornos son en parte hemodinámicos y en parte hormonales. Entre los primeros destacan la «natriuresis de presión» y entre los segundos el hiperreninismo e hiperaldosteronismo secundario a la isquemia renal. Los niveles elevados de angiotensina ll son un potente estimulador del centro de la sed y la hormona antidiurética44. La proteinuria es un hallazgo frecuente que puede llegar a nivel nefrótico, y en el sedimento puede observarse microhematuria e incluso macrohematuria con cilindros hemáticos. En resumen, la hipertensión maligna pue-

de clínicamente presentarse como un síndrome nefrítico agudo. Anemia hemolítica microangiopática Esta complicación es la traducción de un daño endotelial generalizado. Se manifiesta en forma de hemolisis intravascular con esquistocitosis, descenso de la haptoglobina, aumento de reticulocitos y evidencia de coagulación intravascular (deposición de fibrina, aumento de los productos de degradación del fibrinógeno y trombopenia)45. Esto último se acompaña casi siempre de insuficiencia renal, por lo que podría contribuir a la lesión renal. El diagnóstico diferencial con el síndrome urémico-hemolítico y su lesión anatomopatológica (microangiopatía trombótica) es con frecuencia un reto para el clínico. Otras complicaciones En ocasiones la hipertensión maligna se asocia a una pancreatitis aguda isquémica46 y, más raramente, las lesiones de necrosis fibrinoide en las arterias mesentéricas provoca un abdomen por trombosis mesentérica como forma de presentación47.

Exploraciones complementarias La principal exploración que requiere un paciente con sospecha de hipertensión maligna es la exploración del fondo del ojo. Los hallazgos de una verdadera retinopatía hipertensiva (grado lll-IV)31 son de capital importancia para el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento del paciente. En el fondo del ojo grado lll el calibre arterial es muy inferior al venoso (espasmo arterial generalizado), con espasmos focales, apariencia de «hilo de plata» en cuanto al reflejo luminoso, con desplazamiento venoso, cruces en ángulo recto y dilataciones venosas distales. Típicamente aparecen hemorragias y exudados. Las hemorragias pueden ser de dos tipos: «en llama», que son superficiales y están interpuestas entre las fibras nerviosas, y en forma de manchas y puntos, de situación más profunda que las fibras nerviosas. Las hemorragias son un signo de lesión vascular grave y reciente, que desaparecen por lo común a las pocas semanas del control efectivo de la presión arterial. Los exudados son también de dos tipos: a) exudados «duros» debidos a extravasación por lesión vascular entre las fibras nerviosas que pueden tener una distribución radial alrededor de la mácula («estrella macular»), el líquido se reabsorbe, los macrófagos aclaran el residuo proteico-lipídico y queda un depósito hialino que algunas veces puede persistir, y b) exuda-

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dos «blandos» o algodonosos, que son mayores que los anteriores y de límites bien definidos, no son verdaderos exudados, sino fibras nerviosas infartadas por oclusión vascular que pueden tener una apariencia lacunar. Estas lesiones desaparecen a las pocas semanas del tratamiento adecuado. Sin éste los exudados blandos tienen peor pronóstico que los duros, aunque algo mejor que el del edema de papila. En el grado IV a las lesiones anteriores se añade papiledema. Cursa casi siempre con un aumento de la presión del LCR, secundario a la grave lesión vascular. A la distensión venosa le sigue un aumento de vascularización del disco óptico, que aparece de color rosado, con límites borrosos. Posteriormente, el disco óptico propulsa y produce un desplazamiento anterior de los vasos. Alrededor de la papila hay hemorragias radiales y exudados algodonosos. Después de una cuidadosa historia clínica en cuanto a antecedentes de hipertensión, ingesta de drogas simpaticomiméticas y síntomas previos de afección cardíaca, cerebral y renal, y de una exploración física en que además de la citada exploración del fondo de ojo, ha de valorarse el estado neurológico, cardiopulmonar (electrocardiograma), así como los pulsos periféricos, ha de efectuarse de inmediato analítica básica dirigida a valorar el funcionalismo renal (creatinina, ionograma, proteinuria, sedimento, etc.) y la posible existencia de anemia hemolítica microangiopática. Sin demorar el tratamiento, el médico también ha de investigar una posible causa secundaria de la hipertensión. Un sistema renina-angiotensina estimulado con hipopotasemia que nos indicaría un hiperaldosteronismo secundario en un paciente con un cierto grado de insuficiencia renal no sería suficiente para sospechar una hipertensión vasculorrenal ante una hipertensión maligna, aunque esta última debería tenerse presente en pacientes de cierta edad con evidencia de arteriosclerosis de gran vaso. Si se sospechara un feocromocitoma hemos de tener presente el tratamiento utilizado, pues fármacos como el labetalol pueden alterar las pruebas diagnósticas de determinación de catecolaminas y sus metabolitos.

Pronóstico Antes de disponer de antihipertensivos potentes, el pronóstico de la hipertensión maligna era grave, y la principal causa de muerte era la hemorragia cerebral o la insuficiencia cardíaca. Con un tratamiento inmediato y eficaz es posible lograr una supervivencia superior al 70 % a los cinco años48, con una remisión, generalmente parcial, del cuadro tanto clínico como biológico. En un principio la insuficiencia renal puede empeorar, para mejorar después de va202

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rias semanas de tratamiento, aunque a largo plazo lleva al paciente a una insuficiencia renal terminal. Con la supervivencia actual de estos pacientes la causa de muerte más probable es el infarto de miocardio49.

Tratamiento En la hipertensión maligna incurren varias circunstancias que la hacen catalogarse como una emergencia hipertensiva, a saber: encefalopatía hipertensiva, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal aguda y la anemia hemolítica microangiopática. Ello requiere una actuación inmediata y, por tanto, la administración de fármacos por vía parenteral (tabla 1). El objetivo del tratamiento es bajar la PA para evitar la aparición o agravación de la repercusión orgánica sin llegar, durante las primeras 24 horas, a niveles de normotensión. La PA ha de bajarse más o menos rápidamente según la intensidad de los signos y síntomas secundarios a la lesión orgánica producida por la hipertensión. El error más frecuente es precisamente bajar las cifras de PA a niveles que comprometen la perfusión tisular y la aparición de isquemia en los órganos vitales (corazón, cerebro y riñón). Si el objetivo terapéutico general para una emergencia hipertensiva es descender la PA media un 25 % durante las primeras 2 horas50, que en la práctica equivale a un descenso de la PA sistólica y de la diastólica en un 20 %, en el caso de que la hipertensión maligna se acompañe de encefalopatía, la PA ha de descenderse más lentamente y se aconseja que la PA diastólica no alcance los 100-110 mmHg las primeras 24 horas. De todas formas este objetivo terapéutico ha de individualizarse dependiendo de la sintomatología, de la perfusión de los órganos vitales, de la edad, etc. Por ejemplo, en niños y adolescentes el objetivo a alcanzar puede ser más bajo que en los adultos. A partir del segundo día es aconsejable iniciar el tratamiento por vía oral para ir disminuyendo paulatinamente la medicación por vía intravenosa. Con el tratamiento oral, el objetivo terapéutico es descender la PA diastólica a 85-90 mmHg en dos o tres meses, para posteriormente alcanzar las cifras óptimas según factores de riesgo o patología cardiovascular asociada. Como ya se ha citado, la función renal puede empeorar transitoriamente con el tratamiento y ello no justifica un cambio en la medicación oral, a no ser que se relacione con la administración de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII), pues el sistema renina intrarrenal es el principal mediador de la autorregulación renal y/o nos puede indicar la presencia de una estenosis bilateral de la arteria renal.

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TABLA 1 Fármacos antihipertensivos por vía parenteral INICIO DE ACCIÓN DURACIÓN

FÁRMACO

DOSIS

Nitroprusiato-Na

0,25-10 µg/kg por min en infusión iv (dosis máxima sólo durante 10 min)

Nitroglicerina

0,5-1 min

2-3 min

5-100 µg/min en infusión iv

2-5 min

5-10 min

Nimodipino

0,5-2 mg/h en infusión iv

5-15 min 30-60 min

Diazóxido*

50-150 mg en bolus iv repetidos o 15-30 mg/min en infusión iv**

1-3 min

3-12 horas

Labetalol

10-80 mg iv/cada 10 min o 0,5-2 mg/min en infusión iv

5-10 min

2-6 horas

Enalaprilato

0,25-2 mg iv en 5 min/cada 6 horas 10-60 min 2-6 horas

Esmolol

25-200 µg/kg por min en insufusión iv

1-5 min

10-20 min

Urapidil

10-50 mg iv en 20 seg/cada 5 min, 2-5 min hasta objetivo (máximo: 250 mg/d)

15-20 min

Verapamil

3-25 mg/h en infusión iv

1-5 min

30-60 min

Fentolamina***

1-15 mg en bolos iv o 1-5 mg/min en infusión iv

1-2 min

3-10 min

EFECTOS SECUNDARIOS

Náuseas, vómitos, sudación, contracciones musculares, intoxicación tiocinato y ciática Cefalalgias, taquicardia, vómitos, rubor facial, metahemoglobinemia Cefalalgias, taquicardia, hipotensión, rubor facial, aumento transaminasas y creatinina Hipotensión, taquicardia, agravación angina, hiperglucemia Broncospasmo, bloqueo A-V, hipotensión ortostática, náuseas, prurito cuero cabelludo, quemazón garganta Insuficiencia renal aguda, hipotensión en estados hiperreninémicos, respuesta variable Hipotensión, náuseas, contraindicado en asma, insuficiencia cardíaca o bloqueo A-V Vértigo, náuseas, cefalalgias, sudación que cede en pocos minutos incluso sin parar perfusión Insuficiencia cardíaca, bloqueo A-V Taquicardia, rubor facial

*Actualmente en desuso. **Añadir furosemida: 40-60 mg. ***Sólo en niveles elevados de catecolaminas (feocromocitoma, crisis inducidas por tiramina). iv: por vía intravenosa.

Para seleccionar correctamente la medicación antihipertensiva por vía parenteral (tabla 1) ha de tenerse en cuenta una serie de consideraciones generales y otras específicas de cada fármaco a utilizar. Entre las primeras cabe señalar: 1) La experiencia personal a un determinado fármaco ha de tenerse siempre presente, sobre todo en situaciones de emergencia. 2) Para escoger un fármaco hemos de tener presente la rapidez de acción, la facilidad de administración y la predisposición del paciente a los posibles efectos secundarios. 3) A poder ser no debemos utilizar la vía parenteral más allá de 48 horas, por lo que se debe iniciar el tratamiento por vía oral lo más pronto posible. Los criterios de elección del fármaco oral son los mismos que se utilizan en la

hipertensión «no maligna», aunque la asociación de un IECA con un antagonista de calcio dihidropiridínico de larga acción es un tratamiento eficaz. 4) La administración en perfusión continua es preferible a la administración en «bolus» para un mejor control dosis-respuesta, expresando la dosis en mg o µg (por kg o kg/min), pero nunca en ml de la solución administrada. 5) Evitar en lo posible fármacos que puedan provocar sedación o somnolencia (por la encefalopatía hipertensiva) y fármacos que produzcan taquicardia refleja, pues pueden aumentar el consumo de oxígeno del miocardio y provocar coronariopatía isquémica. 6) Un diurético del asa es un buen fármaco coadyuvante de otros antihipertensivos y por tanto

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debería administrarse después de descender la PA, pues el riñón retiene sodio al descender la presión de perfusión. Están especialmente indicados en caso de insuficiencia cardíaca o renal. Pero fuera de estas dos circunstancias, en la hipertensión maligna puede haber una volemia disminuida por la natriuresis de presión. Consideraciones específcas para elegir un fármaco determinado por vía intravenosa En este apartado se dan orientaciones preferenciales según la patología que presenta el paciente y los posibles efectos secundarios del fármaco a utilizar (tabla 1). En caso de existir más de una patología asociada, el médico ha de elegir aquella que comporta un mayor riesgo para el paciente. Encefalopatía hipertensiva Aunque se requiere una reducción rápida de las cifras de PA, se ha de tener presente que en pacientes con hipertensión crónica previa o de edad avanzada puede empeorarse la isquemia cerebral si se normalizan rápidamente las cifras de PA, pues estos pacientes tienen la autorregulación cerebral con los límites desplazados hacia la derecha. También son más vulnerables a descensos bruscos de la PA los pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular. Afortunadamente puede que no aparezcan síntomas de hipoxia cerebral, ya que el cerebro puede extraer más oxígeno cuando la perfusión está disminuida. Además, el límite bajo de autorregulación puede desplazarse otra vez hacia la izquierda utilizando fármacos como los IECA o los bloqueantes α-adrenérgicos que al dilatar las grandes arterias cerebrales disminuyen la vasoconstricción de las arteriolas más periféricas51. Si con el descenso de la PA el estado neurológico empeora, posiblemente el paciente presenta una presión intracraneal elevada con edema cerebral asociado. Si ello se comprueba han de administrarse barbitúricos, esteroides o sustancias osmóticas para reducirla52. La mayoría de los autores consideran el nitroprusiato sódico como el fármaco de elección para esta complicación, siempre que no se sobrepasen los límites citados anteriormente. De todas formas este fármaco provoca en ocasiones un aumento de la presión intracraneal debido a que dilata las grandes arterias cerebrales, por lo que algunos autores consideran que sería mejor iniciar el tratamiento con nimodipino, labetalol o urapidil sobre todo en pacientes con hipertensión crónica previa o edad avanzada. Como la respuesta a estos últimos no es tan segura ni constante, muchas veces habremos de recurrir al primero de ellos. Están contraindicados los fármacos que producen sedación (me204

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tildopa, reserpina), pues pueden enmascarar sintomatología, y el diazóxido, pues desciende el flujo cerebral. Insuficiencia cardíaca Cuando la hipertensión maligna se acompaña de insuficiencia cardíaca hay un aumento de las resistencias periféricas junto con sobrecarga de volumen o redistribución. En estas circunstancias el nitroprusiato y la nitroglicerina están indicados. Una vez que se han descendido las resistencias vasculares se pueden añadir diuréticos del asa, pero no antes, ya que estos últimos descienden el volumen plasmático efectivo y pueden provocar excesiva hipotensión. En ocasiones, sobre todo en pacientes jóvenes, los diuréticos potentes provocan un aumento transitorio de la PA por activación del sistema nervioso simpático y de un ya estimulado sistema renina-angiotensina. También está indicado el enalaprilato como primera opción, pero utilizando al inicio dosis bajas, ya que puede provocar una fuerte hipotensión y un deterioro de la función renal. Están contraindicados el labetalol, el esmolol, el verapamil y el diazóxido, porque pueden provocar deterioro de la función ventricular izquierda, ya de por sí comprometida. Insuficiencia renal aguda Como fármacos de elección podemos usar el urapidil, el labetalol y el enalaprilato. También puede emplearse el nimodipino o nicardipino. El descenso de la PA puede descender el filtrado glomerular y empeorar temporalmente la insuficiencia renal, sobre todo si se acompaña de depleción de volumen. En presencia de sobrecarga de volumen y si el enfermo no está anúrico, la furosemida por vía intravenosa nos puede ser de ayuda. Anexo 1

Resumen farmacológico Nitroprusiato sódico Es un fármaco dador de óxido nítrico (NO). Provoca vasodilatación tanto arteriolar como venosa, reduce el consumo de oxígeno del miocardio y la precarga y postcarga cardíaca. De todas formas, en ausencia de insuficiencia ventricular izquierda puede producir una ligera estimulación simpática adrenérgica (aumento de la contractilidad del miocardio y de la frecuencia cardíaca). No afecta al sistema nervioso simpático ni al central. El nitroprusiato puede redistribuir el flujo a zonas no isquémicas,

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por lo que puede aumentar la extensión de una lesión miocárdica en enfermos con coronariopatía isquémica. Está contraindicado en el embarazo. Se metaboliza de forma no enzimática a radicales ciánicos, los cuales se convierten enzimáticamente en tiocianato en el hígado y son excretados por el riñón. La toxicidad del tiocianato se manifiesta en forma de confusión, desorientación, hiperreflexia, trastornos visuales, acúfenos, náuseas y psicosis. Normalmente esta toxicidad no aparece con dosis inferiores a 3 µg/kg por minuto ni durante 72 horas. Los niveles de tiocianato han de medirse cuando se utilizan dosis superiores, por más tiempo y/o en enfermos con insuficiencia renal. Los niveles han de mantenerse por debajo de 10 mg/dl. La intoxicación por tiocianato puede provocar, a la larga, hipotiroidismo. La intoxicación ciánica, aunque rara, es mucho más grave y puede aparecer ante una insuficiencia hepática, o cuando la dosis total supera los 300 mg o con infusiones superiores a 20 µg/kg por minuto. Se recomienda que la dosis máxima de 10 µg/kg por minuto no se administre más de 10 min. Se manifiesta en forma de hipotensión rebelde al tratamiento, acidosis metabólica intensa (acidosis láctica por bloqueo del metabolismo oxidativo mitocondrial) con hiperoxemia venosa que muchas veces comporta el fallecimiento del paciente. Se diagnostica midiendo la concentración ciánica intraeritrocitaria (superior a 75 µg/dl). El tratamiento de esta grave complicación es administrar de 4-6 mg de una solución de nitrito sódico al 3 % por vía intravenosa en 2-4 min, seguido de 50 ml de una solución de tiosulfato sódico al 25 %, además de suspender la perfusión del fármaco. Para prevenir esta complicación ha de administrarse hidroxicobalamina en dosis de 1 mg/kg de peso, la cual se convierte en cianocobalamina o vitamina B12.

Nitroglicerina Es también un fármaco dador de NO muy útil en circunstancias de isquemia miocárdica, ya que dilata los vasos coronarios colaterales. Disminuye la postcarga y el consumo de oxígeno miocárdico. La nitroglicerina actúa más sobre las vénulas que sobre las arteriolas. Como el anterior, puede aumentar la presión intracraneal. Es menos hipotensor que el anterior, con una respuesta antihipertensiva menos previsible y puede producir tolerancia, por lo que no ha de considerarse un fármaco de primera elección en otras circunstancias. Como efectos secundarios podemos citar: cefalalgias, náuseas y vómitos, pero eso se observa cuando se produce un rápido descenso de la PA. En presencia de depleción de volumen produce taquicardia refleja

e hipotensión. Con perfusiones de más de 48 horas de duración se forma metahemoglobina, que no produce sintomatologia clínica.

Nimodipino Es un antagonista del calcio, derivado dihidropiridínico, disponible por vía intravenosa con una especial selectividad por los vasos cerebrales, por lo que está especialmente indicado para el tratamiento de las emergencias hipertensivas que se acompañan de una hemorragia intracraneal (especialmente hemorragia subaracnoidea). Produce un progresivo descenso de la PA con pocos cambios en la frecuencia cardíaca y un pequeño aumento del gasto. Tiene pocos efectos secundarios.

Diazóxido Es un fármaco clasificado actualmente como estimulador de los canales de potasio (igual que el minoxidil o la hidralazina), por lo que disminuye el potasio intracelular, manteniendo la célula hiperpolarizada y evitando la entrada de calcio (mantiene los canales de calcio cerrados). Es un hipotensor muy potente, por lo que produce una gran estimulación refleja del sistema simpático (taquicardia) y de la reabsorción renal de sodio, y ha de administrarse junto con la furosemida. No tiene ningún efecto en los vasos de capacitancia (venas). Está contraindicado en la isquemia miocárdica, en la insuficiencia cardíaca grave y en la disección aórtica. No cruza la barrera hematoencefálica, pero el flujo cerebral bajará si se produce una hipotensión por debajo de los límites de autorregulación cerebral. Tiene un efecto directo de supresión de la secreción de insulina, por lo que provoca importantes hiperglucemias. Aunque fue el primer fármaco potente para el tratamiento de las crisis hipertensivas, está actualmente superado y apenas se usa.

Labetalol Es un bloqueante no selectivo de los receptores β-adrenérgicos y selectivo de los α1-adrenérgicos, pero con predominio de los primeros sobre los segundos. También se ha descrito una pequeña acción vasodilatadora directa sobre la fibra muscular lisa vascular. Está disponible por vía intravenosa y oral, produciendo un descenso de la PA sin un aumento reflejo de la frecuencia cardíaca ni del gasto miocárdico. Tiene las contraindicaciones de los bloqueantes βadrenérgicos. Está especialmente indicado en la hipertensión inducida por el embarazo. Puede producir una respuesta paradójica si se utiliza en un feocromocitoma.

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Enalaprilato Es el único inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina ll disponible por vía intravenosa. Su respuesta antihipertensiva es variable y difícil de predecir, y depende del estado volémico del enfermo y del grado de estimulación del sistema renina. Está especialmente indicado en la crisis renal esclerodérmica y en la insuficiencia cardíaca congestiva y contraindicado en el embarazo. Tiene la ventaja de desplazar los límites de autorregulación cerebral a un nivel más bajo, por lo que en caso de una hipotensión brusca protege en parte de una isquemia cerebral.

Esmolol Es un betabloqueante relativamente cardioselectivo, disponible por vía intravenosa, rápidamente metabolizado por las esterasas sanguíneas, por lo que tiene una vida media corta (unos 9 min) y una relativamente larga duración de acción (20 min). Es particularmente útil durante la anestesia para prevenir las perturbaciones hemodinámicas postintubación. Por su efecto beta puede usarse como tratamiento adicional para bajar la frecuencia cardíaca en la hipertensión asociada al infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable y tirotoxicosis. Además de las contraindicaciones de los bloqueantes β-adrenérgicos, tampoco se puede usar en la hipertensión inducida por cocaína, ya que puede provocar un aumento paradójico de la PA.

Urapidil Es un α1-bloqueante postsináptico selectivo, de una estructura química diferente a los otros antagonistas como la prazosina o doxazosina, disponible por vía intravenosa, y por tanto apto para ser empleado en circunstancias en que se sospecha que hay un aumento de catecolaminas. Tiene también algún efecto en el sistema nervioso central (SNC). Tiene una vida media de tres horas.

Verapamil Es un antagonista del calcio no dihidropiridínico, disponible por vía intravenosa, que se metaboliza en el hígado. Tiene un marcado efecto vasodilatador de la mayoría de los territorios vasculares, pero sobre todo a nivel coronario. Por vía intravenosa no aumenta ni la frecuencia ni el gasto cardíaco, y más bien predomina su efecto cronotrópico e inotrópico negativo. Puede ser de utilidad en la disección aórtica cuando los betabloqueantes estén contraindicados. 206

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El verapamil aumenta los niveles sanguíneos de digoxina y de ciclosporina.

Fentolamina Es un bloqueante no selectivo de los receptores α-adrenérgicos (pre y postsinápticos) muy efectivo en la hipertensión del feocromocitoma, cocaína, anfetamina y derivados, e inhibidores de la monoaminooxidasa. Actualmente casi solamente se usa en la primera de estas circunstancias, ya que el nitroprusiato es igualmente efectivo en todas ellas. Bibliografía 1. Keith NM, Wagener HP, Barker NW. Some different types of essential hypertension: their course and prognosis. Am J Med Sci 1939; 197:332-342. 2. Ahmed MEK, Walker JM, Beevers DG, Beevers M. Lack of diference between malignant and accelerated hypertension. Br Med J 1986; 292:235-237. 3. Zamplagione B, Pascale C, Marchisio M, Cavallo-Perin PY. Hypertensive urgencies and emergencies. Prevalence and clinical presentation. Hypertension 1996; 27:144-147. 4. Kaplan NM. Management of hypertensive emergencies. Lancet 1994; 344:1.335-1.338. 5. Kincaid-Smith P. What has happened to malignant hypertension. En: Bulpitt CJ, Birkenhager WH, Reid JL, eds. Handbook of hypertension, vol. 6. Epidemiology of hypertension. Amsterdam: Elsevier, 1985; 225-265. 6. Subias R, Botey A, Darnell A, Montoliu J, Revert L. Malignant or accelerated hypertension in IgA nephropathy. Clin Nephrol 1987; 27:1-7. 7. Michell I. Cerebral lupus. Lancet 1994; 343:579-582. 8. Kincaid-Smith P. Malignant hypertension. J Hypertens 1991; 9:893-899. 9. Webster J, Petrie JC, Jeffers TA, Lovell HG. Accelerated hypertension-patterns of mortality and clinical factors affecting outcome in treated patients. Q J Med 1993; 86:485-493. 10. Davis BA, Crook JE, Vestal RE, Oates JA. Prevalence of renovascular hypertension in patients with grade lll or IV hypertension retinopathy. N Engl J Med 1979; 301:1.2731.276. 11. Beilin LJ, Goldhy FS. High blood pressure versus humoral factors in the pathogenesis of the vascular lesions of malignant hypertension. The case of pressure only. Clin Sci Mol Med 1977; 52:111-117. 12. Robertson AL, Kairallah PA. Effects of angiotensin ll and some analogues on vascular permeability. Circ Res 1972; 31:923-931. 13. Ramos O. Malignant hypertension: The Brazilian experience. Kidney Int 1984; 25:209-217. 14. Kincaid-Smith P. Understanding malignant hypertension. Aust N Z J Med 1981; 11(suppl 1):64-68. 15. Kawazoe N, Eto T, Abe l. Pathophysiology in malignant hypertension: with special reference to the renin-angiotensin system. Clin Cardiol 1987; 10:513-518. 16. Murphy BE, Whithworth JA, Kincaid-Smith P. Malignant hypertension due to an aldosterone producing adrenal adenoma. Clin Exp Hypertens 1985; A7:939-950. 17. Yoshida M, Nonoguchi H, Owada A, et al. Three cases of malignant extension: the role of endothelin-1 and the renin-angiotensin-aldosterone system. Clin Nephrol 1994; 42:295-297. 18. Kontos HA. Oxygen radicals in cerebral vascular injury. Circ Res 1985; 57:508-516. 19. Hilme E, Hanson L, Sandberg L, Söderström T, Herlitz H. Abnormal inmune function in malignant hypertension. J Hypertens 1993; 11:989-994. 20. Fu MLX, Herlitz H, Wallukat G, et al. Functional autoin-

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