Hiponatremia por oxcarbazepina



NOTAS CLÍNICAS

Hiponatremia por oxcarbazepina Iria Espiño Díaz, Ramón Ramos-Ríos, Alberte Araúxo Vilar y Eduardo Paz Silva Servicio de Psiquiatría. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. A Coruña. España.

Con los años, desde su instauración como tratamiento anticomicial, se han publicado numerosos casos clínicos que relacionan la utilización de oxcarbazepina y la aparición de hiponatremia (sodio sérico < 135 mmol/l), tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos. Se describen posibles mecanismos de acción por los que la oxcarbazepina puede producir hiponatremia, como la liberación inadecuada de vasopresina (SIADH) o el incremento de agua y la pérdida secundaria de sodio –mayor sensibilidad tubular a la vasopresina. A partir del caso de un varón de 40 años diagnosticado de esquizofrenia resistente que, tras varias semanas de tratamiento con oxcarbazepina, presenta astenia y fatigabilidad en relación con sodio sérico en 124 mmol/l, revisamos todos los casos clínicos publicados desde 1987 hasta la actualidad centrándonos en las dosis de fármaco administradas, el tratamiento concomitante, la edad y el sexo del paciente, el sodio sérico en sangre periférica, los síntomas presentados y el tratamiento recibido. Se proponen incrementos lentos y graduales de la dosis al introducir la oxcarbazepina, así como determinaciones plasmáticas para evitar un posible descenso del sodio sérico por debajo de 135 mmol/l.

Oxcarbezepine-induced hyponatremia

Palabras clave: Oxcarbazepina. Hiponatremia. Esquizofrenia resistente. Efectos adversos.

Key words: Oxcarbazepine. Hyponatremia. Resistant schizophrenia. Adverse effects.

INTRODUCCIÓN

efecto eutimizante y antiimpulsivo, se ha propuesto su uso (sin indicación aprobada en nuestro medio) en el tratamiento de la manía1 y como profilaxis del trastorno bipolar2, sin que haya evidencias firmes al respecto3, en la dependencia de sustancias4, como coadyuvante en la esquizofrenia resistente 5 y en el trastorno límite de personalidad6, así como en el tratamiento del dolor neuropático7, las neuralgias8 y el dolor paroxístico de la esclerosis múltiple9. La base de su acción, mediante el metabolito MHD, es la estabilización del potencial de membrana neuronal interfiriendo en las corrientes iónicas transmembrana de Na+, K+ y Ca+. Esta acción antiexcitatoria disminuye la

La oxcarbazepina (OXC), derivado de la carboxamida y análogo de la carbamazepina, fue introducida en 1990 como tratamiento anticomicial con indicación para el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria con crisis tónico-clónicas. Debido a su probable Correspondencia: I. Espiño Díaz. Unidad de Hospitalización Psiquiátrica. Hospital Gil Casares. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago. Avda. Choupana, s/n. Santiago de Compostela. A Coruña. España. Correo electrónico: [email protected]

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Since oxcarbazepine was establishment as an antiepileptic treatment, numerous case reports have been published associating the use of this drug with the development of hyponatremia (serum sodium < 135 mmol/l), both in monotherapy and associated with other drugs. Possible mechanisms of action through which oxcarbazepine can produce hyponatremia are described, such as an increase in antidiuretic hormone release – syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) –or by means of increase water and secondary sodium loss– increased renal tubule sensitivity to antidiuretic hormone. Based on the case of a 40-year-old man with a diagnosis of paranoid schizophrenia, who developed weakness and fatigue closely related to serum sodium of 124 mmol/l after several weeks of oxcarbazepine treatment, we review all the cases published from 1987 to date. The doses of the drug administered, concomitant treatment, patient age and sex, serum sodium in peripheral blood, symptoms, and the treatment received are discussed. We recommend slow and gradual dose increases when oxcarbazepine is introduced, as well as plasma monitoring, to avoid possible decreases in serum sodium below 135 mmol/l.

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propagación de los potenciales de acción, inhibe las descargas repetitivas y la transmisión de los impulsos a otras unidades neuronales a través de las uniones sinápticas10. La aparición de acontecimientos adversos asociada al tratamiento con OXC presenta una amplia gama de frecuencias, aproximadamente de un 26 a un 82% en estudios en monoterapia y de un 32 a un 91% en politerapia10. De todos sus efectos adversos, destacan por su frecuencia11: fatiga, cefalea, vértigo, somnolencia, náuseas, diplopia y eritema cutáneo, así como alteraciones metabólicas e hidroelectrolíticas. De entre éstas, destaca la hiponatremia (sodio sérico < 135 mmol/l), que se produciría con frecuencia e intensidad dependientes de la dosis10,12 y con una presentación clínica principalmente neurológica13, que no se debe confundir con crisis epilépticas, afecciones oculares, síndrome confusional o encefalopatía secundaria a neurotoxicidad por OXC. La hiponatremia por OXC es generalmente un cuadro leve y asintomático14 secundario a la hiperhidratación neuronal, consecuencia de la entrada de agua en las células por el descenso de la osmolaridad en el compartimento extracelular15, en el que la gravedad depende de la rapidez en su instauración y del descenso absoluto de sodio plasmático16; no se considera clínicamente significativo hasta cifras < 125 mEq/l17. Los síntomas más frecuentes, ya comentados, afectan al sistema digestivo y a los sistemas nerviosos central y periférico. El descenso rápido de sodio aparece habitualmente con síntomas gastrointestinales acompañados después por calambres musculares o alteraciones visuales. Cefalea, letargia, crisis epilépticas o coma son síntomas indicativos de edema cerebral. Descensos más lentos y crónicos producen síntomas más inespecíficos: fatigabilidad y astenia, anorexia, cambios de conducta y, en algunos casos, convulsiones18. Se han señalado diferentes mecanismos de acción por los que el metabolito MHC puede producir hiponatremia: mediante el aumento de la liberación de vasopresina, que da lugar a un clásico síndorme de secreción inadecuada de vasopresina (SIADH)17,19,20, o –como más probable– incrementando el agua y la pérdida secundaria de sodio por el incremento de la sensibilidad tubular a la vasopresina21. Se han descrito como factores coadyuvantes la presencia de hipotiroidismo, insuficiencia adrenal y polidipsia primaria22. Las mujeres, debido a mecanismos aún desconocidos en el transporte del sodio, tienen mayor susceptibilidad a la hiponatremia y sus complicaciones23. Por todo ello, la introducción de la OXC debe ser preferiblemente lenta, iniciándose con dosis de 150 mg/día, para pasar a 300 mg/día a la semana del inicio, y realizando incrementos de 300 mg/día semanales para evitar la aparición de efectos secundarios10 hasta alcanzar la respuesta clínica deseada, considerando efectivas dosis de 1.200 (intervalo, 600-2.400) mg/día10. Es necesario un ajuste de dosis en niños y en pacientes con alteraciones renales o hepáticas.

CASO CLÍNICO Paciente varón de 40 años, diagnosticado de esquizofrenia paranoide en la adolescencia y actualmente ingresado en un centro de rehabilitación psicosocial, que durante años ha recibido diferentes tratamientos psicofarmacológicos, a los que ha presentado respuesta siempre parcial, por lo que cumple criterios de resistencia. No presenta datos de antecedentes somáticos significativos, tratamientos concomitantes no psiquiátricos ni antecedentes de trastornos de adicción. Antes de la instauración de la OXC se realizó hemograma, bioquímica general (sodio sérico, 136 mmol/l), estudio de coagulación, determinación de hormonas tiroideas, serologías luética y de virus hepatotropos y retrovirus, estudio de vitamina B12, ácido fólico y metabolismo del hierro, todo ello dentro de la normalidad. En ese momento estaba siendo tratado con quetiapina 600 mg/día, gabapentina 900 mg/ día, levomepromazina 100 mg/día y clorazepato dipotásico 150 mg/día. Debido a la falta de respuesta al tratamiento farmacológico, las variaciones en el estado de ánimo y las agitaciones psicomotrices frecuentes, se añadieron 300 mg/día de OXC, subiendo hasta 1.800 mg/día a las 3 semanas. Dos semanas después de instaurar la dosis efectiva de OXC, el paciente presentó una reagudizacion de sus síntomas psicóticos (ideación delirante y autorreferencialidad), y se decidió agregar haloperidol 8 mg/día, lo que dio lugar a una clara mejoría psicopatológica, sin alcanzar la remisión clínica. Tras 1 mes de tratamiento, el paciente refería fatigabilidad y astenia; en el control analítico las cifras de sodio sérico eran de 124 mmol/l. Se disminuyó la dosis de OXC de forma escalonada desde 1.800 a 600 mg/día, y se aumentó la dosis de gabapentina desde 600 hasta 1.800 mg/día, dada la intensa ansiedad que presentaba el paciente. Desaparecieron los síntomas previos y se normalizó el sodio sérico (140 mmol/l). Al mes del cambio se optó por subir la OXC a 900 mg/día y disminuir la gabapentina a 1.600 mg/día, con lo que reaparecieron el descenso de sodio sérico a 129 mmol/l y los síntomas de fatigabilidad. Finalmente, se decidió mantener al paciente con dosis de 600 mg/día de OXC repartidas en tres tomas diarias y 1.600 mg/día de gabapentina, con lo que se obtuvo la normalización del sodio sérico y una evidente mejoría clínica, con establización anímica y remisión de la agitación-irritabilidad.

DISCUSIÓN Este caso clínico aporta una nueva evidencia referente a la clara relación dosis-dependiente entre la administracion de OXC y la aparición de hiponatremia. Habitualmente la disminución de sodio sérico ocurre durante los Psiq Biol. 2009;16(1):38-41

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TABLA 1. Casos de hiponatremia combinada con oxcarbazepina (1987-2007) (fuente: MEDLINE; palabras clave: oxcarbazepina e hiponatremia) Autor (año) Johannssen et al24 (1987) Steinhoff et al25 (1992) Borusiak et al26 (1998) Rosche et al27 (2001)

Dosis de oxcarbazapina

Na+ sérico

Tratamiento concomitante

Diagnóstico

Tratamiento de hiponatremia

2.700 mg/día

123 mmol/l

1.200 mg/día

115 mmol/l

46 mg/kg/día

118 mmol/l

750 mg/día

123 mmol/l

Ryan et al28 (2001)

300 mg/día

118 mmol/l

Cilli et al20 (2002)

600 mg/día

106 mmol/l

Miranda et al29 (2003)

1.150 mg/día

120 mmol/l

Holanda et al30 (2003)

600 mg/día

113 mmol/l

Adkoli31 (2003)

1.200 mg/día

124 mmol/l

1.200 mg/día

125 mmol/l

Sinacalchi et al32 (2004)

1.800 mg/día

115 mmol/l

Furosemida 25 mg/día

Epilepsia

Movragani et al22 (2005)

450 mg/día

124 mmol/l

Acenocumarol

Tebb et al33 (2006)

180 mg/día

120 mmol/l

Prednisona colirio

Epilepsia, lupus eritematoso sistémico y síndrome fosfolipídico Epilepsia Supresión OXC

Paliwal et al14 450 mg/día (2006)

113 mmol/l

Gumbrevicius 1.200 mg/día et al13 (2006)

113 mmol/l

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Edad

Sexo

Síntomas de hiponatremia Astenia, confusión, náuseas y vómitos Confusión, coma Paresia derecha

Fenitoína 175 mg/día, Epilepsia Vinyl-Gaba 4,5 g/día Clobazam 15 mg/día, Epilepsia Barbexaclona 200 mg/día Valproato Epilepsia 25 mg/kg/día

Reducción de dosis

54

Mujer

Supresión OXC

50

Mujer

Supresión OXC

12

Mujer

Letargia y enlentecimiento

Doxepina 40 mg/día, Epilepsia ciclosporina 270 resistente al mg/día, valproato tratamiento, 1.500 mg/día, trasplante gabapentina 2.700 renal mg/día, prednisona 2,5 mg/día, alopurinol 30 mg/día, provastatina 10 mg/día y levotirosina 10 ng/día Fenitoína Epilepsia 400 mg/día

Reducción de 32 dosis OXC y Na+ oral

Varón

Disminución de la concentración de ciclosporina

Supresión de 57 OXC y reducción de la dosis de fenitoína Supresión 70 OXC

Mujer

Hipotensión, fatiga, mareos y leucocitopenia

Varón

Letargia, náuseas y confusión

Supresión de OXC

55

Mujer

Fatiga, mareos, torpeza y disartria

Sustituir OXC 61 por fenitoína 300 mg/día Supresión de 47 OXC Supresión de 39 OXC

Mujer

Náuseas y vómitos

Mujer

Trastorno bipolar, fase maníaca Sertralina 100 mg/día, Trastorno valproato bipolar 1.400 mg/día y levotiroxina 100 ng/día Epilepsia

Citalopram 20 mg/día Dolor neuropático Sertralina 100 mg/día Dolor neuropático

Epilepsia Torasemida, indapamida, perindopril, amlodipino, IECA

Epilepsia

Supresión de 64 OXC y furosemida Supresión de 28 OXC

Mujer

Fatiga, náuseas y somnolencia Fatiga, náuseas, vómitos y somnolencia Confusión y ataxia

Mujer

Confusión

2 años y 10 meses Sustituir OXC 7 por fenitoína Supresión de 70 OXC

Varón

Crisis comiciales

Varón

Coma

Varón

Confusión, náuseas, diplopía y aumento de la frecuencia de las crisis epilépticas

Mujer

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primeros 3 meses del tratamiento –y esto en aproximadamente el 3% de los pacientes tratados–, y vuelve a la normalidad cuando la dosis de OXC se reduce, se suspende la medicación o el paciente recibe tratamiento para normalizar la natremia17. Ensayos clínicos controlados han observado hiponatremia con cifras de sodio plasmático < 125 mEq/l en el 2,5% de los pacientes tratados, pero no se recomiendan determinaciones de sodio sérico a menos que el paciente presente alteraciones renales o esté tomando fármacos que lo reduzcan (diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos, anticonceptivos orales y antidepresivos, entre otros)20. Desde el inicio de la utilización de la OXC se han publicado 15 casos clínicos (identificados en MEDLINE utilizando como palabras clave “oxcarbazepina” e “hiponatremia”) (tabla 124-33) que ponen en relación la aparición de hiponatremia con la instauración o el aumento de dosis de este fármaco. En todos los casos descritos desde 1987 hasta la actualidad, el tratamiento de la hiponatremia secundaria a OXC se basa principalmente en reducir las dosis en los casos leves-moderados o suspender el fármaco en los casos más graves, junto con el tratamiento del trastorno hidroelectrolítico si fuera necesario. En el caso presentado fue suficiente la disminucion de la dosis de OXC para controlar la reducción del sodio sérico. Aunque los mecanismos por los que la OXC produce hiponatremia aún no son bien conocidos, es segura la relación entre ésta y el fármaco, así como su reversibilidad tras la disminución de la dosis o la retirada. Por ello son recomendables los controles esporádicos de sodio sérico, además de la disminución de dosis o retirada del fármaco ante el inicio de los síntomas relacionados.

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