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HL-A et maladie de Basedow
Revue Fran~aise de Transfusion. - - T. XVII. - - N ° 4. - - 1974
305
HL.A et maladie de Basedow par J. SEIGNALET, C. JAFFIOL, L. BALDET, M. ROBIN et H. LAPINSKI Centre de Transfusion Sanguine et Clinique des Maladies M6taboliques et E n d o c r i n i e n n e s MONTPELLIER.
EPUIS 1972, u n e q u i n z a i n e d ' a s s o c i a t i o n s i n c o n t e s t a b l e s o n t 6td d d m o n t r 6 e s e n t r e s y s t 6 m e HL-A et p a t h o l o g i e h u m a i n e [8, 21, 25]. Si l ' o n c o n s i d 6 r e le t a b l e a u I off s o n t ddtailldes ces a s s o c i a t i o n s , il a p p a r a i t q u e les m a l a d i e s 1ides a u s y s t ~ m e HL-A sont, soit d u t y p e a u t o - i m m u r e , soit d u t y p e a l l e r g i q u e , o u e n c o r e p l u s o u m o i n s
D
a s s i m i l a b l e s h l ' u n e o u l ' a u t r e de ces d e u x catdgories. Le ddclenchem e n t de ces d i v e r s e s m a l a d i e s s e m b l e n d c e s s i t e r la r d u n i o n de d e u x s o r t e s de f a c t e u r s : les u n s g d n d t i q u e s , les a u t r e s exogbnes, i s s u s de l'environnement. La m a l a d i e de B a s e d o w p o s s ~ d e des c a r a c t ~ r e s ces a f f e c t i o n s . E n effet : --elle
semblables
s'accompagne souvent d'auto-anticorps antithyro~'diens;
- - elle e s t f a v o r i s d e p a r u n t e r r a i n h d r d d i t a i r e ; - - e11e s ' i n s t a l l e p a r f o i s b r u t a l e m e n t , ~t la s u i t e de d i v e r s e s agressions. A u s s i n o u s a-t-il p a r u i n t 6 r e s s a n t de r e c h e r c h e r u n e 6 v e n t u e l l e r e l a t i o n e n t r e HL-A et B a s e d o w .
Manuscrit re~u le 25 12-1975.
306
J.
SEIGNALET
et
collab.
TABLEAU I Associations
dtablies e n t r e HL-A et m a l a d i e s
HL-A8
et Syndrome cceliaque ; Duhring h petites bulles; Myasthdnie ; Andmies hdmolytiques h auto-anticorps ; Addison idiopathique (probable); Hdpatite chronique active;
W27
et Spondylarthrite ankylosante ; Syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter; Sacro-il6ites r6actionnelles ~ certaines infections; Uv6ites antdrieures aigu~s;
W27
et Pelvi-spondylite psoriasique ;
w17 HL-A13 i
et
Psoriasis vulgaris ;
Da31 HL-A13 Da31 HL-A7
Polyarthrite psoriasique ; t
et Scl6rose en plaques; et Maladie de Behcet (probable).
HL-A5
2e locus HL-A et Locus Ir-IgE, intervenant darts pollinoses et rhume des loins.
MATERIEL ET M E T H O D E S Les individus ~tudi~s. Les g r o u p a g e s HL-A o n t ~t~ e f f e c t u 6 s chez 100 s u j e t s a t t e i n t s de B a s e d o w et chez 270 t 6 m o i n s . Le d i a g n o s t i c a 6t6 a f f i r m 6 s u r les c r i t 6 r e s s u i v a n t s : -- prdsence d'un goitre homog6ne ; --signes cliniques francs d'hyperthyroidie: tachycardie, tremblement, amaigrissement, myopathie, diarrhde ; --prdsence
inconstante
d'une
exophtalmie
et
d'un
caract6re
vasculaire du goitre; - - p o s i t i v i t 6 d u t e s t de W e r n e r : h y p e r c a p t a t i o n d ' i o d e 131 p a r la t h y r o [ d e , n o n f r e i n a b l e p a r la t r i - i o d o - t h y r o n i n e ; --gudrison Basedow:
o u a m 6 1 i o r a t i o n p a r les t r a i t e m e n t s c l a s s i q u e s d u iode 131 o u a n t i t h y r o i d i e n s de s y n t h 6 s e ;
HL-A ET MALAD1E
DE BASEDOW
307
Pour c h a c u n des individus test6s, un ensemble de donn6es a 6t6 collect6 : --
sexe ;
--
~ge d ' a p p a r i t i o n des premiers signes pathologiques ;
--
caract~re familial ou non de l'affection ;
- - prdsence ou absence d ' u n goitre ; - - prdsence ou absence d ' u n e exophtalmie ; --
allure grave ou moddrde du Basedow ; les principaux signes de gravit6 retenus 6tant la s6v6rit6 de l'amaigrissement, la pr6sence de troubles du r y t h m e cardiaque, le caract~re vasculaire du goitre, les modifications nettes du taux d'iode h o r m o n a l s6rique et du T 3 test, la ndcessitd de traitements r~p6t6s n ' a y a n t parfois q u ' u n e efficacit~ partielle.
Tous les malades 6taient des Caucasiens, les uns Franqais depuis plusieurs g6n6rations, les autres d'origine espagnole, les i m m i g r a n t s espagnols 6tant n o m b r e u x d a n s le Bas-Languedoc. La population de contr61e a ~t6 constitu6e de la m~me mani~re, en se limitant h des Caucasiens fran~ais ou espagnols. Les 270 t6moins 6taient apparemm e n t en b o n n e sant6 et ne pr6sentaient a u c u n signe clinique 6vocateur d ' u n e hyperthyroidie. Les
g r o u p a g e s
HL-A.
La caract6risation des antigbnes HL-A a 6t6 obtenue p a r une m i c r o m 6 t h o d e de lymphocytotoxicit6 en un temps. 25 antig6r~es HL-A ont 6t6 recherch6s, 10 au p r e m i e r locus HL-A: HL-A1, 2, 3, 9, 10, 11, W28, 29, 32 et Mo26, 15 au second locus HL-A: HL-A5, 7, 8, 12, 13, WS, 10, 14, 15, 17, 18, 21, 22, 27 et Da31. Tous ces antig6nes ont 6t6 explor6s chez t o u s l e s malades et les t6moins, h l'exception de Da 31 qui a 6t6 test6 chez t o u s l e s t6moins, mais chez 59 malades seulement. Nous avons attribu6 le symbole Mo26 aux individus possddant, soit Da25, soit Fe55, sp6cificitds que nous ne savons pas distinguer. Nous avons utilis6 p o u r les groupages HL-A une batterie de 136 immuns-s6rums s61ectionn6s, c o n t e n a n t des anticorps puissants, m o n o ou paucisp6cifiques. Certains de ces s6rums nous ont 6t6 fourhis par d ' a u t r e s 6quipes : - - 13 par Lyon (Docteur B~TUF,L e t coll.);
308
J.
SEIGNALET
--
3 p a r Paris (Professeur DAUSSET, Professeur coll.) ;
--
4 par Leuven (Docteur VAN DE PUTTE et coll.).
et
collab.
COLOMBANI et
Les 116 autres s6rums ont 6t6 collect6s h Montpellier, chez des f e m m e s enceintes immunis6es c o n t r e les antig6nes HL-A du foetus. La signification des s6rums montpelli6rains a 6t6 d6termin6e, d ' u n e p a r t grace h des 6changes de s6rums avec les laboratoires de Paris et de Lyon, d ' a u t r e p a r t grace h des m6thodes d'6tudes qui ont 6t6 d6velopp6es dans un autre article [26]. Chaque a n t i g S n e HL-A a 6t6 d6fini avec au moins trois s6rums, ce qui conf6re une g r a n d e s6curit6 aux r6sultats des groupages.
Les m6thodes statistiques. P o u r appr6cier la valeur statistique des diff6rences de fr6quence observ6es p o u r c h a q u e antig6ne entre les deux populations (Basedow et t6moins), nous avons appliqu6 le test du X2, proc6d6 classique p o u r interpr6ter ce type d'enqu6te [29, 27]. La valeur calcul6e du x2 p e r m e t d ' o b t e n i r u n coefficient P qui exprime les chances, p o u r c h a q u e 6cart de fr6quence, de p r o v e n i r d ' u n simple hasard, p a r banales variations d'6chantillonnages. P e s t s t a t i s t i q u e m e n t significatif lorsqu'il est inf6rieur h 0,05, ce qui veut dire que 1'6cart analys6 a moins de 5 chances sur 100 d'6tre dfi au hasard, ou si l'on pr6f6re, a plus de 95 chances sur 100 de c o r r e s p o n d r e h une r6alit6. Cependant, les c o m p a r a i s o n s p o r t e n t sur un g r a n d h o m b r e d'antig6nes HL-A et non sur u n seul. Q u a n d 25 antig6nes sont consid6r6s, c o m m e dans n o t r e enqu6te, il y a 25 fois plus de c h a n c e s de renc o n t r e r une nette diff6rence de fr6quence due au hasard. Nous avons donc corrig6 le coefficient P, en le multipliant p a r 25, selon le proc6d6 r e c o m m a n d 6 par GRUMET [12] et Mc DEVITT [20]. C'est seulement lorsque P corrig6 d e m e u r e inf6rieur h 0,05 que la diff6rence est tenue p o u r s t a t i s t i q u e m e n t significative.
RESULTATS Les ph6notypes HL-A dans le Basedow. Les donn6es des groupages HL-A c o n c e r n a n t les 100 malades sont d6tail16es sur le tableau II. Chaque colonne horizontale corresp o n d au ph6notype HL-A d ' u n individu, qui c o m p o r t e q u a t r e anti-
i
PHENOTYPES
Antig~nes premier locus
I I i I I
I m m a I
I I i m
Ant±g~nes
du HL-A
second
m m m I I m m I i I J i I I I m e •
i l i I R a t e i g I I n i I I I f a m i d i
i B m
HL-A DE 400 BASEDOW
i
n
I I I I I
-I
i D a
II II
_ I _ Re
Ii I Ii
I i i n l i l I m u l n
a g i i u ell I I l i l I I m m I I • n i g H m a i m i n g t I m a m i i e a n l I I a m i H I n t e R i m i i l f i i i I E I I I H I I I I I i I i i i i i e
l i n m m
HL-A
n
•
i n i t i a t e H E I R me i E B I B U I I I i I e l i I i l a I I UlUlll~ I R a a f f i R m i J a l / I g l i D e D i n i a i I I I i i I i
du
locus
I
-- ~
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--
i
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| ii I II III |
[ I i
Hi
II ii
I
II II
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I •
I m lilt i m B I m i • I m i i
II 11 II II II
I • n
i m I i a I i i i e i e I m e lilII i i i i i m l i I I i i f i i l i m e t a l I ~ i l l a I R e a D i e R i m a g e
II II
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11
B
I
il
I I I I I I I I I I I I m I I I I I I I I I I I I I I I m I I II I I I I I I I I I m a D I m m Bali I If I I m I m B m I D I I I
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IF t i
--i
~,. . . . . . . . . .
I I I
i
I li I
310
1. SEIGNALET
g6nes
repr6sent6s
correspond
par
~t u n
antig6ne
X1 signifie qu'un soit ~ cause inconnu
des
d'une
(il r e s t e locus:
rectangle
noir.
Chaque
HL-A. Un rectangle
antig~nes
homozygotie, environ
locus). Un rectangle le second
un
homozygotie
premier
soit parce
3 %
noir dans
du
de g~nes la colonne
colonne
noir locus
dans est
verticale la colonne
ind6termin6,
qu'il s'agit d'un non
identifi6s
Y1 a l a m 6 m e
ou antig6ne
inconnu
au
la colonne
Da31
marquent
les
sujets
chez
(il reste qui
antig6ne premier
valeur
4 % de g6nes non identifi6s au second locus). Les rectangles dans
et collab.
Da31
pour
environ hachur6s n'a
pas
6t6 recherch6. TABLEAU I I I Rdpartition des antig~nes HL-A chez les malades et les tdmoins.
ANTIG~NES
HL-A1 . . . . . . . . . . HL-A2 . . . . . . . . . . HL-A3 . . . . . . . . . . HL-A9 . . . . . . . . . . HL-A10 . . . . . . . . . HL-All . . . . . . . . . W28 . . . . . . . . . . . . W29 . . . . . . . . . . . . W32 . . . . . . . . . . . . Mo26 . . . . . . . . . . . HL-A5 . . . . . . . . . . HL-A7 . . . . . . . . . . HL-A8 . . . . . . . . . . HL-A12 . . . . . . . . . HL-A13 . . . . . . . . . W5 . . . . . . . . . . . . . W10 . . . . . . . . . . . . W14 . . . . . . . . . . . . W15 . . . . . . . . . . . . W17 . . . . . . . . . . . . W18 . . . . . . . . . . . . W21 . . . . . . . . . . . . W22 . . . . . . . . . . . . W27 . . . . . . . . . . . . Da31 . . . . . . . . . . .
FR~UENCE %
FR~QUENCE % ~TABLIE SUR 100 BASEDOW
ETABLIE SUR 270 SUJETS SAINS
P NON CORRIGE
26 39 27 .21 14 12 5 16 7 16 21 11 35 23 3 23 8 6 7 6 15 6 7 5 5,08
19,63 45,93 21,11 27,78 10,37 14,81 9,26 15,56 7,41 12,59 14,07 15,56 16,30 34,07 5,19 19,63 7,04 8,52 10 4,44 12,22 6,29 4.07 8,52 2,59
NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS 0,0~2 0,~ NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS
P CORRIGI~
( × 25)
0,005 NS
311
HL-A ET M A L A D I E DE B A S E D O W
R6partition des antig~nes HL-A darts le B a s e d o w . " L e s p o u r c e n t a g e s o b s e r v 6 s p o u r les 25 s p 6 c i f i c i t 6 s HL-A t e s t 6 e s s o n t p r 6 s e n t 6 e s s u r le t a b l e a u I I I , o~t e s t e f f e c t u 6 e la c o m p a r a i s o n p o u r c h a q u e a n t i g o n e , e n t r e m a l a d e s et t 6 m o i n s . L a v a l e u r s t a t i s t i q u e d e s d i f f 6 r e n c e s d e f r 6 q u e n c e e s t d o n n 6 e p a r le c o e f f i c i e n t P et s u r t o u t p a r le c o e f f i c i e n t P c o r r i g 6 , m u l t i p l i 6 p a r 25. L a d i s t r i b u t i o n d e s a n t i g 6 n e s HL-A c h e z les t 6 m o i n s e s t c e l l e h a b i t u e l l e m e n t r e n c o n t r 6 e c h e z les C a u c a s i e n s [7], a v e c q u e l q u e s n u a n c e s d u e s h l a c o n s t i t u t i o n ,~ l a n g u e d o c i e n n e ~> d e l ' 6 c h a n t i l l o n : 16get exc6s p o u r H L - A l l , W29, W5 et W27,-16ger d 6 f i c i t p o u r HL-A1 e t HL-A7. L a d i s t r i b u t i o n d e s a n t i g 6 n e s HL-A chez les m a l a d e s r6v61e u n e m o d i f i c a t i o n m a j e u r e : l ' a c c r o i s s e m e n t d e f r 6 q u e n c e d e HL-A8 q u i a t t e i n t 35 % c o n t r e 16,3 % d a n s l a p o p u l a t i o n d e contr61e, ce q u i e s t h a u t e m e n t s i g n i f i c a t i f : P : 0,0002 e t P c o r r i g 6 = 0,0005. L e s a u t r e s variations sont discr6tes et non significatives. Nous concluons donc h u n e t r 6 s p r o b a b l e a s s o c i a t i o n e n t r e HL-A8 e t la m a l a d i e d e B a s e d o w .
Caract~res d u B a s e d o w chez les i n d i v i d u s HL-A8. L e s d i f f 6 r e n t s a s p e c t s d e 1 ' a f f e c t i o n o n t 6t6 6 t a b l i s , d ' u n e p a r t c h e z les 35 s u j e t s p o s s 6 d a n t HL-A8, d ' a u t r e p a r t c h e z les 65 s u j e t s
TABLEAUIV HL-A8 et caract~res de la maladie de Basedow.
CARACT~RES DU BASEDOW
35 INDIVIDUS POSSI~DANT H L - A 8
65 INDIVIDUS POSSI~DANTHL-A8
Sexe masculin . . . . . . . . . . .
20 %
Sexe f6minin
80 %
87,7 %
Age moyen de d6but . . . .
43,7 ans
42,7 ans
Caract6re familial . . . . . .
28,6 %
21,5 %
Pr6sence d'un goitre . . . .
45,7 %
32,3 %
Presence a~tme exophtalmie . . . .
51,6 %
36,9 %
Formes s~v6res . . . . . . . . . .
74,3 %
66,2 %
............
12,3 %
J.
J12
SEIGNALET
et
collab.
ne p o s s 6 d a n t p a s HL-A8. La c o m p a r a i s o n e n t r e les deux 6chantillons fait l ' o b j e t du t a b l e a u IV. L'~ge m o y e n de d6but est p r a t i q u e m e n t identique dans les deux populations. Dans le g r o u p e des individus HL-A8, on t r o u v e un p e u plus s o u v e n t une a p p a r t e n a n c e au sexe masculin, des ant6c6dents familiaux d ' a t t e i n t e thyroidienne, la pr6sence d ' u n goitre et d ' u n e exophtalmie, une allure plus s6v~re de la maladie. Cependant, p o u r a u c u n de ces caract6res, l'6cart de fr6quence n ' e s t s t a t i s t i q u e m e n t significatif. Bien que l'6tude d ' u n e p o p u l a t i o n plus 6tendue soit n6cessaire a v a n t de t r a n c h e r , il s e m b l e que la m a l a d i e de B a s e d o w n ' o f f r e a u c u n a s p e c t p a r t i c u l i e r n e t t e m e n t li6 h la pr6sence de l'antig6ne HL-AS.
DISCUSSION Validit6 de rassociation HL-A8- Basedow. Les r~sultats de n o t r e enqu6te sont tr6s f o r t e m e n t en f a v e u r d ' u n e a u g m e n t a t i o n de fr6quence de HL-A8. Cependant, en m a t i 6 r e de relations e n t r e HL-A et maladies, il est r a r e m e n t p e r m i s de conclure h p a r t i r d'un seul travail. N o m b r e u x sont les e x e m p l e s d'associations d6crites p a r u n ou deux auteurs, n o n c o n f i r m 6 e s p a r d ' a u t r e s c h e r c h e u r s et qui sont p r o b a b l e m e n t h exclure. Citons, e n t r e autres, W5 et la m a l a d i e de Hodgkin, W15 et le l u p u s 6 r y t h 6 m a t e u x diss6min6, HL-A7 et le c a n c e r du sein. KlSSMEYER-NIV.LSEN [17] et DAUSSET [9] estiment, h j u s t e titre, que la m e i l l e u r e p r e u v e de la r6alit6 d ' u n e association est sa constatation p a r p l u s i e u r s 6quipes i n d 6 p e n d a n t e s t r a v a i l l a n t s u r des 6chantillons de m a l a d e s diff6rents. Or, deux a u t r e s enqu6tes ont 6t6 r 6 c e m m e n t r6alis6es sur le Basedow. GRUMET et coll. [14] r a p p o r t e n t une i m p o r t a n t e a u g m e n t a t i o n de HL-A8 : 47 % c o n t r e 2 1 % chez les t6moins. Les p o u r c e n t a g e s sont un p e u plus 61ev6s que les n6tres, ce qui p r o v i e n t de la p r o p o r t i o n plus g r a n d e de HL-A8 chez les AngloSaxons [7], m a i s l'intensit6 de l'association est p r a t i q u e m e n t identique. P a r r a p p o r t h la n o r m a l e , la fr6quence de l'antig6Ile HL-A8 est trouv6e multipli6e p a r 2,24 p a r l'6quipe a m 6 r i c a i n e et p a r 2,33 p a r n o t r e 6quipe. Mc DEVITT et BODMER font 6tat, dans un de leurs articles [21], d ' u n travail encore n o n publi6 de MORRIS, qui a u r a i t 6galem e n t observ6 u n a c c r o i s s e m e n t de HL-A8. Les donn6es pr6cises p a r I'6quipe a u s t r a l i e n n e ne sont m a l h e u r e u s e m e n t p a s d6tai116es.
HL-A ET MALAD1E
DE BASEDOW
313 "t
Ainsi, l'association entre HL-A8 et B a s e d o w est bign d~montr6e, d ' a b o r d p a r la c o n c o r d a n c e des r4sultats de trois enqu4tes ind4pendantes, ensuite p a r l'intensit6 d ' a u g m e n t a t i o n de fr6quence p o u r HL-A8, not6e p a r GRUMET et nous-m~mes.
Signification physio-pathologique de l'association HL-A8- Basedow. La physio-pathologie de la maladie de Basedow est encore bien i m p a r f a i t e m e n t connue. La d4couverte d'une relation avec le syst~me HL-A a p p o r t e une meilleure c o m p r 4 h e n s i o n de deux des caract6res de cette h y p e r t h y r o i d i e : sa pr4disposition h6r6ditaire et son appartenance au groupe des affections auto-immunes. De plus, cette relation peut ~tre int6gr6e dans une th6orie i m m u n o l o g i q u e de la pathog6nie du Basedow. Caract~re hdr~ditaire du Basedow. La notion d ' u n terrain gen~tiqne pr4disposant ~ l'apparition d'une maladie de B a s e d o w est classique et s~appuie sur plusieurs arguments : - - o b s e r v a t i o n de B a s e d o w chez des j u m e a u x bivitellins, p a r BOWER [5] ; - - fr4quence des ant4c6dents familiaux, constat6e par plusieurs auteurs. Ainsi, BARTELS [3] trouve ces ant6c6dents chez 47 ~t 60 % des malades et estime h 12,6 % la fr6quence d'un ~ gone hyperthyroidien, ; - - divergence des d e r m a t o g l y p h e s chez les patients dysthyr6osiques et les sujets normaux, d'apr6s ARROYO et AUBERT [2] , - - ~, T u r n o v e r ~, de I 131 et de T 4 souvent acc614r6 chez les parents, les fr~res et seeurs des malades. La tr6s grande fr6quence de ces anomalies est statistiquement significative. Les p e r t u r b a t i o n s biologiques peuvent pr6c4der, parfois de plusieurs anndes, l'installatioi1 d ' u n Basedow. Ces faits, mis en 4vidence p a r INGBAR et FREINKEL [15] ont 6t6 confirmds p a r WALL et coll. [30]. Jusqu'/t pr6sent, on ignorait quels g6nes 6taient incrimin6s dans le terrain h6r4ditaire du Basedow. On savait seulement que l'un de ces g6nes au moins doit 6tre situ6 sur le c h r o m o s o m e X, ce qui expliquerait la p r 6 d o m i n a n c e f4minine de la maladie.
314
J.
SEIGNALET
et
collab.
I1 a p p a r a i t m a i n t e n a n t q u ' u n ou p l u s i e u r s g&nes p r 6 d i s p o s a n t s a p p a r t i e n n e n t h la r6gion HL-A, soit qu'il s'agisse des g~nes HL-A eux-m6mes, soit qu'il s ' a g i s s e de g&nes tr&s p r o c h e s du second locus HL-A. Ces g&nes sont p r o b a b l e m e n t port6s p a r la 6e p a i r e de c h r o m o somes. Les t r a v a u x de LAMM et coll. [18] ont en effet d 6 m o n t r 6 u n e liaison e n t r e les locus HL-A et le troisi&me locus de la p h o s p h o gluco-mutase (PGM3) q u ' o n a de b o n n e s raisons de p l a c e r s u r le c h r o m o s o m e 6, h la suite des exp6riences d ' h y b r i d a t i o n s cellulaires [24].
ler locus HL-A
I
Locus MLC accessoire I
3e locus HL-A
l
2e locus HL-A
COMPLEXE MHC
Locus MLC principal
I
Locus Ir en nombre ind~termin~ J
k%%%~
Locus PGM 3 (Phospho-Gluco-Mutase)
Chromosome 6 FI6. 1 . - Conception actuelle du complexe MHC.
HL-A ET M A L A D I E
DE BASEDOW
315
Les g6nes HL-A font partie du complexe m a j e u r d'histoc.ompatibilit6 (MHC) qui contient 6galement les g6nes MLC (Mixed Lym: p h o c y t e Culture) et les g6nes I r ( I m m u n e response). S u r la figure 1 est sch6matis6e la conception actuelle du complexe MHC, dont le r61e biologique semble ~tre le contr61e g~n~tique de certaines r6ponses immunitaires. Le r61e des g6nes HL-A d e m e u r e discut6. Plusieurs hypoth6ses ont 6t6 formul6es h cet 6gard [4, 9, 28] : les antig6nes HL-A interviendraient dans la reconnaissance du ~, soi ,~ et du (~ non-soi >~ par les cellules lymphoides ;
- -
-
-
- -
- -
- -
l
p6n6tration de certains virus dans les cellules de l'h6te serait favoris6e.par la ressemblance entre antig~nes viraux et antig6nes HL-A ;
a
les virus q u i t t a n t l'organisme d'un p r e m i e r h6te sont parfois rev~tus d'une p o r t i o n de m e m b r a n e cellulaire, donc d'antig6nes HL-A, ce qui facilite la c o n t a m i n a t i o n d'un deuxi~me h6te, p o r t e u r s d'antig6nes HL-A identiques ou de s t r u c t u r e voisine de ceux du p r e m i e r i n d i v i d u ; certains g6nes HL-A a u g m e n t e r a i e n t la p6n6trance de certains g6nes pathologiques, p a r u n m6canisme d'6pistasie ; les g~nes HL-A n ' a u r a i e n t aucune fonction dans la susceptibilit6 aux maladies. L ' h y p e r f r 6 q u e n c e d'un all61e HL-A t6moignerait s i m p l e m e n t d'un d6s~quilibre de liaison avec u n a1161e MLC ou I r tr~s proche.
Le r61e des g6nes MLC est mieux connu [10, 8]. Ces g6nes g o u v e r n e n t la phase initiale de la r6action i m m u n i t a i r e : reconnaissance des antig6nes p a r les T lymphocytes et multiplication des T lymphocytes. Les g6nes I r ont 6t6 postul6s chez l'homme, h la suite des travaux effectu6s sur les animaux [11]. Chez le cobaye et la souris, l'intensit6 des r6ponses immunitaires ~ diverses vari6t6s de polypeptides synth6tiques est sous la d6pendance de g6nes Ir et b e a u c o u p de ces g6nes se situent dans le complexe MHC. Ainsi, chez la souris, on a d6couvert des locus Ir-IgA et Ir-IgG h proximit6 des locus H2, 6quivalents chez la souris aux locus HL-A. Chez l'homme, LEVINE [19] a d6crit un locus Ir-IgE intervenant dans le r h u m e des foins et voisin du second locus HL-A, :'
316
J. SEIGNALET et collab.
D'apr0s GRUMET et Mc DEVITT [13], les g0nes I r s ' e x p r i m e r a i e n t dans les T l y m p h o c y t e s et m o d u l e r a i e n t l'intensit6 de la r6ponse i m m u n i t a i r e h un antigone donn6. Ces g0nes contr61eraient la p h a s e secondaire de la r6action i m m u n i t a i r e : a u g m e n t a t i o n de la m 6 m o i r e du clone de T l y m p h o c y t e s sensibilis6s h l'antig0ne, t r a n s f o r m a t i o n de certains T l y m p h o c y t e s en cellules effectrices de l ' i m m u n i t 6 cellulaire, c o o p 6 r a t i o n cellulaire e n t r e T et B l y m p h o c y t e s transform a n t l'activit6 effectrice des B l y m p h o c y t e s q u i d e v i e n n e n t producteurs d'IgG. Caract~re a u t o - i m m u n
du Basedow.
La m a l a d i e de B a s e d o w s ' a c c o m p a g n e f r 6 q u e m m e n t d'auto-antic o r p s circulants [16]. Or, si 1'on se r e p o r t e au t a b l e a u I, on c o n s t a t e que p r e s q u e toutes les affections associ6es avec HL-A8 sont du type auto-immun : - - Duhring ~ petites bulles qui c o r r e s p o n d ~ la d e r m a t i t e herp6t i f o r m e des Anglo-Saxons et n o n au Duhring-Brocq ; -
-
myasthdnie ;
- - an6mies h 6 m o l y t i q u e s ~ a u t o - a n t i c o r p s p r o p r e m e n t dits, d o n t on s6pare les an6mies p r o v o q u 6 e s p a r c e r t a i n s m 6 d i c a m e n t s , c o m m e l'alpha-m6thyldopa, n o n li6es h HL-A8; - - A d d i s o n idiopathique, ~t diff6rencier des f o r m e s secondaires u n e t u b e r c u l o s e surr6nalienne, n o n li6es h HL-A8 ; M h6patite c h r o n i q u e active. Seul le s y n d r o m e coeliaque s'6carte quelque p e u du c a d r e de l ' a u t o 4 m m u n i t 6 . I1 s'agit c e p e n d a n t , lh encore, d ' u n e r6action i m m u nitaire a n o r m a l e caract6ris6e p a r une sensibilisation h la gliadine du gluten. Ces diverses associations sugg0rent u n d6s6quilibre de liaison e n t r e le gone HL-A8 et u n ou p l u s i e u r s g0nes I t , c o m m a n d a n t des rdponses i m m u n i t a i r e s a n o r m a l e s , avec p r o d u c t i o n d ' a u t o - a n t i c o r p s . Si l'on a d m e t , ce qui est v r a i s e m b l a b l e , u n r61e i m p o r t a n t de ces a u t o - a n t i c o r p s dans la gen0se de ces maladies, il a p p a r a l t q u e les a u t o - a n t i c o r p s ont dans le B a s e d o w un c o m p o r t e m e n t particulier. E n effet, alors que dans les a u t r e s affections, ces a u t o - a n t i c o r p s e n t r a i n e n t des d e s t r u c t i o n s au niveau des tissus p o r t a n t les antig0nes c o r r e s p o n d a n t s , d a n s le B a s e d o w au contraire, on o b s e r v e
HL-A ET MALAD1E DE BASEDOW
317 ~r
u n h y p e r f o n c t i o n n e m e n t de la glande thyroi'de avec souvent a a g m e n tation de v o l u m e crdant un goitre et une exophtalmie. Les f a c t e u r s r e s p o n s a b l e s sont bien des auto-anticorps. La thyro~de est n o r m a l e m e n t stimul6e p a r la thyr6o-stimuline hypophysaire, m a i s cette h o r m o n e n ' i n t e r v i e n t pas darts le Basedow, o/1 son t a u x est effondr6. P a r contre, trois vari6t6s d ' I g G ont 6t6 m i s e s en 6vidence dans le sang des B a s e d o w i e n s : - - le LATS (Long Acting Thyroid S t i m u l a t o r ) pr6sent dans 50 70 % des cas [6, 30] et dans 100 % des f o r m e s avec myx~ed6me pr6tibial ou avec e x o p h t a l m i e ; -
-
-
-
le LATs-protecteur, trouv6 dans t o u s l e s cas [1, 23] d o n t on a d ' a b o r d a d m i s qu'il p r o t 6 g e a i t le LATS d ' u n e inhibition p a r les tissus thyroidiens. Certains auteurs, c o m m e DONIACH, p e n s e n t qu'il agit plut6t c o m m e s t i m u l a t e u r sp6cifique de la thyroide humaine ; l'Ig e x o p h t a l m i a n t e ddcrite p a r WYNAN.
Les deux p r e m i e r s a n t i c o r p s seraient r e s p o n s a b l e s de l'hyperthyroidie et le troisi~me de l'exophtalmie. On ignore encore p a r quels m 6 c a n i s m e s ces IgG ont ces actions, inhabituelles dans le domaine des anticorps. Une thdorie i m m u n o l o g i q u e de Ia pathogdnie du Basedow.
D6s 1968, Mc KENZIE [22] avait s o u t e n u l ' h y p o t h b s e d ' u n m6can i s m e i m m u n o l o g i q u e darts le Basedow, qu'il a t t r i b u a i t ~t Fexistence de clones l y m p h o c y t a i r e s particuliers, s6cr6tant des Ig thyr6o-stimulantes. La d6couverte d ' u n e association H L - A 8 - B a s e d o w constitue u n solide a r g u m e n t en faveur de cette c o n c e p t i o n et les diverses notions qu¢ nous avons expos6es, c o n c e r n a n t l'h6r6dit6 et l'autoi m m u n i t 6 dans le Based0w, p e u v e n t 6tre int6gr6es darts nne th6orie d ' e n s e m b l e sur la pathog6nie du Basedow. I
Le d 6 c l e n c ~ e m e n t des m a l a d i e s associ6es au syst~me HL-A n6cessite p r o b a b l e m e n t la c o n j o n c t i o n de f a c t e u r s 6tiologiques de deux ordres, les uns, exog~nes, l e s a u t r e s g6n6tiques [28]. Dans le cas du Basedow, les f a c t e u r s exog~nes r e s t e n t inconnus. Peut-6tre s'agit-il d ' u n virus. Quel que soit cet a g e n t causal, il est p o r t e u r d'antig~nes qui v o n t p r o v o q u e r u n e r6ponse i m m u n i t a i r e particuli~re chez les individus ,pr6dispos6s.
J.
318
SEIGNALET
et
collab.
Pour expliquer cette rdponse particuli6re, nous postulons l'existence d'un ou plusieurs locus Ir-IgG situ6s h proximit6 du second locus HL-A. Chez les sujets prddisposds au Basedow, ce ou ces locus
-
Agent causal issu de l ' e n v i r o n n e m e n t (virus 7) \\
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Allele pr~disposant au B a s e d o w
P~oduction
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-
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Exophtalmie
FI6. 2 . -
Goitre Hyperthyroldie
Une thdorie immunologique sur la pathogdnie de la maladie de Basedow.
Ir-IgG sont occupds par des all61es spdciaux souvent associds avec le g6ne HL-A8 sur le second locus HL-A (ddsdquilibre de liaison). Le contact des T lymphocytes avec les antigbnes de l'agent causal est suivi d'une r4action immunitaire pathologique, induite par les g6nes du complexe MHC et surtout par les g6nes Ir-IgG.
319
HL-A ET MALADIE DE BASEDOW "r
La r6action i m m u n i t a i r e est peut-6tre exag6r6e sur le "plan quantitatif et sans nul d o u t e a n o r m a l e sur le p l a n qualitatif. E11e se t r a d u i t p a r la p r o d u c t i o n d ' a u t o - a n t i c o r p s de trois types possibles : LATS, LATs-Protecteur et Ig e x o p h t a l m i a n t e . Ces a u t o - a n t i c o r p s entra[n e n t des m o d i f i c a t i o n s thyroidiennes et oculaires, caract6ristiques du Basedow. Les gbnes du complexe MHC ne sont p a s seuls h participer et d ' a u t r e s g6nes, d o n t certains gonosomiques, interviennent p o u r f a v o r i s e r ou ddfavoriser la r6ponse a u t o - i m m u n e . N o t r e th6orie pathog6nique est rdsumde sur la figure 2.
RESUME Les g r o u p e s HL-A ont 6t6 d6termin6s chez 100 Caucasiens atteints de m a l a d i e de B a s e d o w et c o m p a r 6 s avec ceux de 270 t6moins sains. 25 antigbnes HL-A ont 6t6 caract6ris6s p a r une m i c r o m 6 t h o d e de lymphocytotoxicit6. L ' a n a l y s e des r6sultats r6vble une fr6quence a u g m e n t 6 e de l'antig~ne HL-A8 (35 % chez les m a l a d e s contre 16,3 % chez les t6moins), qui est h a u t e m e n t significative sur le plan staffstique : p. = 0,0002 et p corrig6 (multipli6 p a r 2 5 ) = 0,005. Nous n ' a v o n s observ6 a u c u n e corr61ation 6vidente e n t r e la pr6sence de l'antig6ne HL-A8 et diff6rents c a r a c t b r e s de la m a l a d i e : sexe, age de d6but, ant6c6dents familiaux, exophtalmie, goitre, s6v6rit6. La c o n n a i s s a n c e des liaisons u n i s s a n t le g~ne HL-A8 h plusieurs affections a u t o - i m m u n e s c o n s t i t u e un a r g u m e n t p u i s s a n t en farceur de la n a t u r e a u t o - i m m u n e de la m a l a d i e de Basedow. L'association e n t r e HL-A8 et la m a l a d i e de B a s e d o w p o u r r a i t s'expliquer p a r la situation h p r o x i m i t 6 du second locus HL-A d ' u n ou plusieurs locus Ir-IgG, occup6s chez les individus pr6dispos6s p a r des all61es ~, favor i s a n t s ,,. Chez de tels sujets, u n c o n t a c t antig6nique avec un agent causal exog6ne e n t r a i n e r a i t une r6ponse i m m u n i t a i r e pathologique, avec p r o d u c t i o n d ' I g G thyr6o-stimulantes.
SUMMARY HL-A typing has b e e n d e t e r m i n e d in 100 Caucasians with Graves' disease a n d c o m p a r e d w i t h 270 h e a l t h y controls. 25 HL-A antigens w e r e c h a r a c t e r i z e d b y a l y m p h o c y t o t o x i c i t y micro-technique. Analysis
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o f t h e r e s u l t s r e v e a l s a n i n c r e a s e d i n c i d e n c e o f HL-A8 a n t i g e n (35 % in p a t i e n t s a g a i n s t 16,3 % i n c o n t r o l s ) , w i t h a h i g h d e g r e e of s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e : p = 0,0002 a n d p c o r r e c t e d ( m u l t i p l i c a t i o n t i m e s 25) = 0,005. W e d i d n o t o b s e r v e a c l e a r c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e HL-A8 p r e s e n c e a n d d i f f e r e n t c h a r a c t e r s o f d i s e a s e : sex, a g e o f o n s e t , familial history, exophtalmia, goiter, severity. T h e k n o w l e d g e o f l i n k s b e t w e e n t h e HL-A8 g e n e a n d s e v e r a l a u t o - i m m u n e d i s e a s e s in a s t r o n g a r g u m e n t in f a v o r o f t h e a u t o i m m u n e n a t u r e o f G r a v e s ' d i s e a s e . T h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n HL-A8 and Graves' disease would be explained by a close linkage between t h e s e c o n d HL-A l o c u s a n d o n e o r s e v e r a l I r - I g G l o c u s , o c c u p i e d in p r e d i s p o s e d i n d i v i d u a l s b y , f a v o r i n g ,, a l l e l e s . I n t h e s e s u b j e c t s , an antigenic contact with an exogen causal agent would induce a pathologic immune response, with production of thyroid stimulating IgG. D o c t e u r J. NEIGNALET, Centre de T r a n s f u s i o n Sanguine, av. E.-Jeanbrau - 34000 MONTPELLIER - B.P. 1213. IJ
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HL-A ET MALAD1E DE BASEDOW
321
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305
HL.A et maladie de Basedow par J. SEIGNALET, C. JAFFIOL, L. BALDET, M. ROBIN et H. LAPINSKI Centre de Transfusion Sanguine et Clinique des Maladies M6taboliques et E n d o c r i n i e n n e s MONTPELLIER.
EPUIS 1972, u n e q u i n z a i n e d ' a s s o c i a t i o n s i n c o n t e s t a b l e s o n t 6td d d m o n t r 6 e s e n t r e s y s t 6 m e HL-A et p a t h o l o g i e h u m a i n e [8, 21, 25]. Si l ' o n c o n s i d 6 r e le t a b l e a u I off s o n t ddtailldes ces a s s o c i a t i o n s , il a p p a r a i t q u e les m a l a d i e s 1ides a u s y s t ~ m e HL-A sont, soit d u t y p e a u t o - i m m u r e , soit d u t y p e a l l e r g i q u e , o u e n c o r e p l u s o u m o i n s
D
a s s i m i l a b l e s h l ' u n e o u l ' a u t r e de ces d e u x catdgories. Le ddclenchem e n t de ces d i v e r s e s m a l a d i e s s e m b l e n d c e s s i t e r la r d u n i o n de d e u x s o r t e s de f a c t e u r s : les u n s g d n d t i q u e s , les a u t r e s exogbnes, i s s u s de l'environnement. La m a l a d i e de B a s e d o w p o s s ~ d e des c a r a c t ~ r e s ces a f f e c t i o n s . E n effet : --elle
semblables
s'accompagne souvent d'auto-anticorps antithyro~'diens;
- - elle e s t f a v o r i s d e p a r u n t e r r a i n h d r d d i t a i r e ; - - e11e s ' i n s t a l l e p a r f o i s b r u t a l e m e n t , ~t la s u i t e de d i v e r s e s agressions. A u s s i n o u s a-t-il p a r u i n t 6 r e s s a n t de r e c h e r c h e r u n e 6 v e n t u e l l e r e l a t i o n e n t r e HL-A et B a s e d o w .
Manuscrit re~u le 25 12-1975.
306
J.
SEIGNALET
et
collab.
TABLEAU I Associations
dtablies e n t r e HL-A et m a l a d i e s
HL-A8
et Syndrome cceliaque ; Duhring h petites bulles; Myasthdnie ; Andmies hdmolytiques h auto-anticorps ; Addison idiopathique (probable); Hdpatite chronique active;
W27
et Spondylarthrite ankylosante ; Syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter; Sacro-il6ites r6actionnelles ~ certaines infections; Uv6ites antdrieures aigu~s;
W27
et Pelvi-spondylite psoriasique ;
w17 HL-A13 i
et
Psoriasis vulgaris ;
Da31 HL-A13 Da31 HL-A7
Polyarthrite psoriasique ; t
et Scl6rose en plaques; et Maladie de Behcet (probable).
HL-A5
2e locus HL-A et Locus Ir-IgE, intervenant darts pollinoses et rhume des loins.
MATERIEL ET M E T H O D E S Les individus ~tudi~s. Les g r o u p a g e s HL-A o n t ~t~ e f f e c t u 6 s chez 100 s u j e t s a t t e i n t s de B a s e d o w et chez 270 t 6 m o i n s . Le d i a g n o s t i c a 6t6 a f f i r m 6 s u r les c r i t 6 r e s s u i v a n t s : -- prdsence d'un goitre homog6ne ; --signes cliniques francs d'hyperthyroidie: tachycardie, tremblement, amaigrissement, myopathie, diarrhde ; --prdsence
inconstante
d'une
exophtalmie
et
d'un
caract6re
vasculaire du goitre; - - p o s i t i v i t 6 d u t e s t de W e r n e r : h y p e r c a p t a t i o n d ' i o d e 131 p a r la t h y r o [ d e , n o n f r e i n a b l e p a r la t r i - i o d o - t h y r o n i n e ; --gudrison Basedow:
o u a m 6 1 i o r a t i o n p a r les t r a i t e m e n t s c l a s s i q u e s d u iode 131 o u a n t i t h y r o i d i e n s de s y n t h 6 s e ;
HL-A ET MALAD1E
DE BASEDOW
307
Pour c h a c u n des individus test6s, un ensemble de donn6es a 6t6 collect6 : --
sexe ;
--
~ge d ' a p p a r i t i o n des premiers signes pathologiques ;
--
caract~re familial ou non de l'affection ;
- - prdsence ou absence d ' u n goitre ; - - prdsence ou absence d ' u n e exophtalmie ; --
allure grave ou moddrde du Basedow ; les principaux signes de gravit6 retenus 6tant la s6v6rit6 de l'amaigrissement, la pr6sence de troubles du r y t h m e cardiaque, le caract~re vasculaire du goitre, les modifications nettes du taux d'iode h o r m o n a l s6rique et du T 3 test, la ndcessitd de traitements r~p6t6s n ' a y a n t parfois q u ' u n e efficacit~ partielle.
Tous les malades 6taient des Caucasiens, les uns Franqais depuis plusieurs g6n6rations, les autres d'origine espagnole, les i m m i g r a n t s espagnols 6tant n o m b r e u x d a n s le Bas-Languedoc. La population de contr61e a ~t6 constitu6e de la m~me mani~re, en se limitant h des Caucasiens fran~ais ou espagnols. Les 270 t6moins 6taient apparemm e n t en b o n n e sant6 et ne pr6sentaient a u c u n signe clinique 6vocateur d ' u n e hyperthyroidie. Les
g r o u p a g e s
HL-A.
La caract6risation des antigbnes HL-A a 6t6 obtenue p a r une m i c r o m 6 t h o d e de lymphocytotoxicit6 en un temps. 25 antig6r~es HL-A ont 6t6 recherch6s, 10 au p r e m i e r locus HL-A: HL-A1, 2, 3, 9, 10, 11, W28, 29, 32 et Mo26, 15 au second locus HL-A: HL-A5, 7, 8, 12, 13, WS, 10, 14, 15, 17, 18, 21, 22, 27 et Da31. Tous ces antig6nes ont 6t6 explor6s chez t o u s l e s malades et les t6moins, h l'exception de Da 31 qui a 6t6 test6 chez t o u s l e s t6moins, mais chez 59 malades seulement. Nous avons attribu6 le symbole Mo26 aux individus possddant, soit Da25, soit Fe55, sp6cificitds que nous ne savons pas distinguer. Nous avons utilis6 p o u r les groupages HL-A une batterie de 136 immuns-s6rums s61ectionn6s, c o n t e n a n t des anticorps puissants, m o n o ou paucisp6cifiques. Certains de ces s6rums nous ont 6t6 fourhis par d ' a u t r e s 6quipes : - - 13 par Lyon (Docteur B~TUF,L e t coll.);
308
J.
SEIGNALET
--
3 p a r Paris (Professeur DAUSSET, Professeur coll.) ;
--
4 par Leuven (Docteur VAN DE PUTTE et coll.).
et
collab.
COLOMBANI et
Les 116 autres s6rums ont 6t6 collect6s h Montpellier, chez des f e m m e s enceintes immunis6es c o n t r e les antig6nes HL-A du foetus. La signification des s6rums montpelli6rains a 6t6 d6termin6e, d ' u n e p a r t grace h des 6changes de s6rums avec les laboratoires de Paris et de Lyon, d ' a u t r e p a r t grace h des m6thodes d'6tudes qui ont 6t6 d6velopp6es dans un autre article [26]. Chaque a n t i g S n e HL-A a 6t6 d6fini avec au moins trois s6rums, ce qui conf6re une g r a n d e s6curit6 aux r6sultats des groupages.
Les m6thodes statistiques. P o u r appr6cier la valeur statistique des diff6rences de fr6quence observ6es p o u r c h a q u e antig6ne entre les deux populations (Basedow et t6moins), nous avons appliqu6 le test du X2, proc6d6 classique p o u r interpr6ter ce type d'enqu6te [29, 27]. La valeur calcul6e du x2 p e r m e t d ' o b t e n i r u n coefficient P qui exprime les chances, p o u r c h a q u e 6cart de fr6quence, de p r o v e n i r d ' u n simple hasard, p a r banales variations d'6chantillonnages. P e s t s t a t i s t i q u e m e n t significatif lorsqu'il est inf6rieur h 0,05, ce qui veut dire que 1'6cart analys6 a moins de 5 chances sur 100 d'6tre dfi au hasard, ou si l'on pr6f6re, a plus de 95 chances sur 100 de c o r r e s p o n d r e h une r6alit6. Cependant, les c o m p a r a i s o n s p o r t e n t sur un g r a n d h o m b r e d'antig6nes HL-A et non sur u n seul. Q u a n d 25 antig6nes sont consid6r6s, c o m m e dans n o t r e enqu6te, il y a 25 fois plus de c h a n c e s de renc o n t r e r une nette diff6rence de fr6quence due au hasard. Nous avons donc corrig6 le coefficient P, en le multipliant p a r 25, selon le proc6d6 r e c o m m a n d 6 par GRUMET [12] et Mc DEVITT [20]. C'est seulement lorsque P corrig6 d e m e u r e inf6rieur h 0,05 que la diff6rence est tenue p o u r s t a t i s t i q u e m e n t significative.
RESULTATS Les ph6notypes HL-A dans le Basedow. Les donn6es des groupages HL-A c o n c e r n a n t les 100 malades sont d6tail16es sur le tableau II. Chaque colonne horizontale corresp o n d au ph6notype HL-A d ' u n individu, qui c o m p o r t e q u a t r e anti-
i
PHENOTYPES
Antig~nes premier locus
I I i I I
I m m a I
I I i m
Ant±g~nes
du HL-A
second
m m m I I m m I i I J i I I I m e •
i l i I R a t e i g I I n i I I I f a m i d i
i B m
HL-A DE 400 BASEDOW
i
n
I I I I I
-I
i D a
II II
_ I _ Re
Ii I Ii
I i i n l i l I m u l n
a g i i u ell I I l i l I I m m I I • n i g H m a i m i n g t I m a m i i e a n l I I a m i H I n t e R i m i i l f i i i I E I I I H I I I I I i I i i i i i e
l i n m m
HL-A
n
•
i n i t i a t e H E I R me i E B I B U I I I i I e l i I i l a I I UlUlll~ I R a a f f i R m i J a l / I g l i D e D i n i a i I I I i i I i
du
locus
I
-- ~
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--
i
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| ii I II III |
[ I i
Hi
II ii
I
II II
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I •
I m lilt i m B I m i • I m i i
II 11 II II II
I • n
i m I i a I i i i e i e I m e lilII i i i i i m l i I I i i f i i l i m e t a l I ~ i l l a I R e a D i e R i m a g e
II II
• I
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11
B
I
il
I I I I I I I I I I I I m I I I I I I I I I I I I I I I m I I II I I I I I I I I I m a D I m m Bali I If I I m I m B m I D I I I
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--i
~,. . . . . . . . . .
I I I
i
I li I
310
1. SEIGNALET
g6nes
repr6sent6s
correspond
par
~t u n
antig6ne
X1 signifie qu'un soit ~ cause inconnu
des
d'une
(il r e s t e locus:
rectangle
noir.
Chaque
HL-A. Un rectangle
antig~nes
homozygotie, environ
locus). Un rectangle le second
un
homozygotie
premier
soit parce
3 %
noir dans
du
de g~nes la colonne
colonne
noir locus
dans est
verticale la colonne
ind6termin6,
qu'il s'agit d'un non
identifi6s
Y1 a l a m 6 m e
ou antig6ne
inconnu
au
la colonne
Da31
marquent
les
sujets
chez
(il reste qui
antig6ne premier
valeur
4 % de g6nes non identifi6s au second locus). Les rectangles dans
et collab.
Da31
pour
environ hachur6s n'a
pas
6t6 recherch6. TABLEAU I I I Rdpartition des antig~nes HL-A chez les malades et les tdmoins.
ANTIG~NES
HL-A1 . . . . . . . . . . HL-A2 . . . . . . . . . . HL-A3 . . . . . . . . . . HL-A9 . . . . . . . . . . HL-A10 . . . . . . . . . HL-All . . . . . . . . . W28 . . . . . . . . . . . . W29 . . . . . . . . . . . . W32 . . . . . . . . . . . . Mo26 . . . . . . . . . . . HL-A5 . . . . . . . . . . HL-A7 . . . . . . . . . . HL-A8 . . . . . . . . . . HL-A12 . . . . . . . . . HL-A13 . . . . . . . . . W5 . . . . . . . . . . . . . W10 . . . . . . . . . . . . W14 . . . . . . . . . . . . W15 . . . . . . . . . . . . W17 . . . . . . . . . . . . W18 . . . . . . . . . . . . W21 . . . . . . . . . . . . W22 . . . . . . . . . . . . W27 . . . . . . . . . . . . Da31 . . . . . . . . . . .
FR~UENCE %
FR~QUENCE % ~TABLIE SUR 100 BASEDOW
ETABLIE SUR 270 SUJETS SAINS
P NON CORRIGE
26 39 27 .21 14 12 5 16 7 16 21 11 35 23 3 23 8 6 7 6 15 6 7 5 5,08
19,63 45,93 21,11 27,78 10,37 14,81 9,26 15,56 7,41 12,59 14,07 15,56 16,30 34,07 5,19 19,63 7,04 8,52 10 4,44 12,22 6,29 4.07 8,52 2,59
NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS 0,0~2 0,~ NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS
P CORRIGI~
( × 25)
0,005 NS
311
HL-A ET M A L A D I E DE B A S E D O W
R6partition des antig~nes HL-A darts le B a s e d o w . " L e s p o u r c e n t a g e s o b s e r v 6 s p o u r les 25 s p 6 c i f i c i t 6 s HL-A t e s t 6 e s s o n t p r 6 s e n t 6 e s s u r le t a b l e a u I I I , o~t e s t e f f e c t u 6 e la c o m p a r a i s o n p o u r c h a q u e a n t i g o n e , e n t r e m a l a d e s et t 6 m o i n s . L a v a l e u r s t a t i s t i q u e d e s d i f f 6 r e n c e s d e f r 6 q u e n c e e s t d o n n 6 e p a r le c o e f f i c i e n t P et s u r t o u t p a r le c o e f f i c i e n t P c o r r i g 6 , m u l t i p l i 6 p a r 25. L a d i s t r i b u t i o n d e s a n t i g 6 n e s HL-A c h e z les t 6 m o i n s e s t c e l l e h a b i t u e l l e m e n t r e n c o n t r 6 e c h e z les C a u c a s i e n s [7], a v e c q u e l q u e s n u a n c e s d u e s h l a c o n s t i t u t i o n ,~ l a n g u e d o c i e n n e ~> d e l ' 6 c h a n t i l l o n : 16get exc6s p o u r H L - A l l , W29, W5 et W27,-16ger d 6 f i c i t p o u r HL-A1 e t HL-A7. L a d i s t r i b u t i o n d e s a n t i g 6 n e s HL-A chez les m a l a d e s r6v61e u n e m o d i f i c a t i o n m a j e u r e : l ' a c c r o i s s e m e n t d e f r 6 q u e n c e d e HL-A8 q u i a t t e i n t 35 % c o n t r e 16,3 % d a n s l a p o p u l a t i o n d e contr61e, ce q u i e s t h a u t e m e n t s i g n i f i c a t i f : P : 0,0002 e t P c o r r i g 6 = 0,0005. L e s a u t r e s variations sont discr6tes et non significatives. Nous concluons donc h u n e t r 6 s p r o b a b l e a s s o c i a t i o n e n t r e HL-A8 e t la m a l a d i e d e B a s e d o w .
Caract~res d u B a s e d o w chez les i n d i v i d u s HL-A8. L e s d i f f 6 r e n t s a s p e c t s d e 1 ' a f f e c t i o n o n t 6t6 6 t a b l i s , d ' u n e p a r t c h e z les 35 s u j e t s p o s s 6 d a n t HL-A8, d ' a u t r e p a r t c h e z les 65 s u j e t s
TABLEAUIV HL-A8 et caract~res de la maladie de Basedow.
CARACT~RES DU BASEDOW
35 INDIVIDUS POSSI~DANT H L - A 8
65 INDIVIDUS POSSI~DANTHL-A8
Sexe masculin . . . . . . . . . . .
20 %
Sexe f6minin
80 %
87,7 %
Age moyen de d6but . . . .
43,7 ans
42,7 ans
Caract6re familial . . . . . .
28,6 %
21,5 %
Pr6sence d'un goitre . . . .
45,7 %
32,3 %
Presence a~tme exophtalmie . . . .
51,6 %
36,9 %
Formes s~v6res . . . . . . . . . .
74,3 %
66,2 %
............
12,3 %
J.
J12
SEIGNALET
et
collab.
ne p o s s 6 d a n t p a s HL-A8. La c o m p a r a i s o n e n t r e les deux 6chantillons fait l ' o b j e t du t a b l e a u IV. L'~ge m o y e n de d6but est p r a t i q u e m e n t identique dans les deux populations. Dans le g r o u p e des individus HL-A8, on t r o u v e un p e u plus s o u v e n t une a p p a r t e n a n c e au sexe masculin, des ant6c6dents familiaux d ' a t t e i n t e thyroidienne, la pr6sence d ' u n goitre et d ' u n e exophtalmie, une allure plus s6v~re de la maladie. Cependant, p o u r a u c u n de ces caract6res, l'6cart de fr6quence n ' e s t s t a t i s t i q u e m e n t significatif. Bien que l'6tude d ' u n e p o p u l a t i o n plus 6tendue soit n6cessaire a v a n t de t r a n c h e r , il s e m b l e que la m a l a d i e de B a s e d o w n ' o f f r e a u c u n a s p e c t p a r t i c u l i e r n e t t e m e n t li6 h la pr6sence de l'antig6ne HL-AS.
DISCUSSION Validit6 de rassociation HL-A8- Basedow. Les r~sultats de n o t r e enqu6te sont tr6s f o r t e m e n t en f a v e u r d ' u n e a u g m e n t a t i o n de fr6quence de HL-A8. Cependant, en m a t i 6 r e de relations e n t r e HL-A et maladies, il est r a r e m e n t p e r m i s de conclure h p a r t i r d'un seul travail. N o m b r e u x sont les e x e m p l e s d'associations d6crites p a r u n ou deux auteurs, n o n c o n f i r m 6 e s p a r d ' a u t r e s c h e r c h e u r s et qui sont p r o b a b l e m e n t h exclure. Citons, e n t r e autres, W5 et la m a l a d i e de Hodgkin, W15 et le l u p u s 6 r y t h 6 m a t e u x diss6min6, HL-A7 et le c a n c e r du sein. KlSSMEYER-NIV.LSEN [17] et DAUSSET [9] estiment, h j u s t e titre, que la m e i l l e u r e p r e u v e de la r6alit6 d ' u n e association est sa constatation p a r p l u s i e u r s 6quipes i n d 6 p e n d a n t e s t r a v a i l l a n t s u r des 6chantillons de m a l a d e s diff6rents. Or, deux a u t r e s enqu6tes ont 6t6 r 6 c e m m e n t r6alis6es sur le Basedow. GRUMET et coll. [14] r a p p o r t e n t une i m p o r t a n t e a u g m e n t a t i o n de HL-A8 : 47 % c o n t r e 2 1 % chez les t6moins. Les p o u r c e n t a g e s sont un p e u plus 61ev6s que les n6tres, ce qui p r o v i e n t de la p r o p o r t i o n plus g r a n d e de HL-A8 chez les AngloSaxons [7], m a i s l'intensit6 de l'association est p r a t i q u e m e n t identique. P a r r a p p o r t h la n o r m a l e , la fr6quence de l'antig6Ile HL-A8 est trouv6e multipli6e p a r 2,24 p a r l'6quipe a m 6 r i c a i n e et p a r 2,33 p a r n o t r e 6quipe. Mc DEVITT et BODMER font 6tat, dans un de leurs articles [21], d ' u n travail encore n o n publi6 de MORRIS, qui a u r a i t 6galem e n t observ6 u n a c c r o i s s e m e n t de HL-A8. Les donn6es pr6cises p a r I'6quipe a u s t r a l i e n n e ne sont m a l h e u r e u s e m e n t p a s d6tai116es.
HL-A ET MALAD1E
DE BASEDOW
313 "t
Ainsi, l'association entre HL-A8 et B a s e d o w est bign d~montr6e, d ' a b o r d p a r la c o n c o r d a n c e des r4sultats de trois enqu4tes ind4pendantes, ensuite p a r l'intensit6 d ' a u g m e n t a t i o n de fr6quence p o u r HL-A8, not6e p a r GRUMET et nous-m~mes.
Signification physio-pathologique de l'association HL-A8- Basedow. La physio-pathologie de la maladie de Basedow est encore bien i m p a r f a i t e m e n t connue. La d4couverte d'une relation avec le syst~me HL-A a p p o r t e une meilleure c o m p r 4 h e n s i o n de deux des caract6res de cette h y p e r t h y r o i d i e : sa pr4disposition h6r6ditaire et son appartenance au groupe des affections auto-immunes. De plus, cette relation peut ~tre int6gr6e dans une th6orie i m m u n o l o g i q u e de la pathog6nie du Basedow. Caract~re hdr~ditaire du Basedow. La notion d ' u n terrain gen~tiqne pr4disposant ~ l'apparition d'une maladie de B a s e d o w est classique et s~appuie sur plusieurs arguments : - - o b s e r v a t i o n de B a s e d o w chez des j u m e a u x bivitellins, p a r BOWER [5] ; - - fr4quence des ant4c6dents familiaux, constat6e par plusieurs auteurs. Ainsi, BARTELS [3] trouve ces ant6c6dents chez 47 ~t 60 % des malades et estime h 12,6 % la fr6quence d'un ~ gone hyperthyroidien, ; - - divergence des d e r m a t o g l y p h e s chez les patients dysthyr6osiques et les sujets normaux, d'apr6s ARROYO et AUBERT [2] , - - ~, T u r n o v e r ~, de I 131 et de T 4 souvent acc614r6 chez les parents, les fr~res et seeurs des malades. La tr6s grande fr6quence de ces anomalies est statistiquement significative. Les p e r t u r b a t i o n s biologiques peuvent pr6c4der, parfois de plusieurs anndes, l'installatioi1 d ' u n Basedow. Ces faits, mis en 4vidence p a r INGBAR et FREINKEL [15] ont 6t6 confirmds p a r WALL et coll. [30]. Jusqu'/t pr6sent, on ignorait quels g6nes 6taient incrimin6s dans le terrain h6r4ditaire du Basedow. On savait seulement que l'un de ces g6nes au moins doit 6tre situ6 sur le c h r o m o s o m e X, ce qui expliquerait la p r 6 d o m i n a n c e f4minine de la maladie.
314
J.
SEIGNALET
et
collab.
I1 a p p a r a i t m a i n t e n a n t q u ' u n ou p l u s i e u r s g&nes p r 6 d i s p o s a n t s a p p a r t i e n n e n t h la r6gion HL-A, soit qu'il s'agisse des g~nes HL-A eux-m6mes, soit qu'il s ' a g i s s e de g&nes tr&s p r o c h e s du second locus HL-A. Ces g&nes sont p r o b a b l e m e n t port6s p a r la 6e p a i r e de c h r o m o somes. Les t r a v a u x de LAMM et coll. [18] ont en effet d 6 m o n t r 6 u n e liaison e n t r e les locus HL-A et le troisi&me locus de la p h o s p h o gluco-mutase (PGM3) q u ' o n a de b o n n e s raisons de p l a c e r s u r le c h r o m o s o m e 6, h la suite des exp6riences d ' h y b r i d a t i o n s cellulaires [24].
ler locus HL-A
I
Locus MLC accessoire I
3e locus HL-A
l
2e locus HL-A
COMPLEXE MHC
Locus MLC principal
I
Locus Ir en nombre ind~termin~ J
k%%%~
Locus PGM 3 (Phospho-Gluco-Mutase)
Chromosome 6 FI6. 1 . - Conception actuelle du complexe MHC.
HL-A ET M A L A D I E
DE BASEDOW
315
Les g6nes HL-A font partie du complexe m a j e u r d'histoc.ompatibilit6 (MHC) qui contient 6galement les g6nes MLC (Mixed Lym: p h o c y t e Culture) et les g6nes I r ( I m m u n e response). S u r la figure 1 est sch6matis6e la conception actuelle du complexe MHC, dont le r61e biologique semble ~tre le contr61e g~n~tique de certaines r6ponses immunitaires. Le r61e des g6nes HL-A d e m e u r e discut6. Plusieurs hypoth6ses ont 6t6 formul6es h cet 6gard [4, 9, 28] : les antig6nes HL-A interviendraient dans la reconnaissance du ~, soi ,~ et du (~ non-soi >~ par les cellules lymphoides ;
- -
-
-
- -
- -
- -
l
p6n6tration de certains virus dans les cellules de l'h6te serait favoris6e.par la ressemblance entre antig~nes viraux et antig6nes HL-A ;
a
les virus q u i t t a n t l'organisme d'un p r e m i e r h6te sont parfois rev~tus d'une p o r t i o n de m e m b r a n e cellulaire, donc d'antig6nes HL-A, ce qui facilite la c o n t a m i n a t i o n d'un deuxi~me h6te, p o r t e u r s d'antig6nes HL-A identiques ou de s t r u c t u r e voisine de ceux du p r e m i e r i n d i v i d u ; certains g6nes HL-A a u g m e n t e r a i e n t la p6n6trance de certains g6nes pathologiques, p a r u n m6canisme d'6pistasie ; les g~nes HL-A n ' a u r a i e n t aucune fonction dans la susceptibilit6 aux maladies. L ' h y p e r f r 6 q u e n c e d'un all61e HL-A t6moignerait s i m p l e m e n t d'un d6s~quilibre de liaison avec u n a1161e MLC ou I r tr~s proche.
Le r61e des g6nes MLC est mieux connu [10, 8]. Ces g6nes g o u v e r n e n t la phase initiale de la r6action i m m u n i t a i r e : reconnaissance des antig6nes p a r les T lymphocytes et multiplication des T lymphocytes. Les g6nes I r ont 6t6 postul6s chez l'homme, h la suite des travaux effectu6s sur les animaux [11]. Chez le cobaye et la souris, l'intensit6 des r6ponses immunitaires ~ diverses vari6t6s de polypeptides synth6tiques est sous la d6pendance de g6nes Ir et b e a u c o u p de ces g6nes se situent dans le complexe MHC. Ainsi, chez la souris, on a d6couvert des locus Ir-IgA et Ir-IgG h proximit6 des locus H2, 6quivalents chez la souris aux locus HL-A. Chez l'homme, LEVINE [19] a d6crit un locus Ir-IgE intervenant dans le r h u m e des foins et voisin du second locus HL-A, :'
316
J. SEIGNALET et collab.
D'apr0s GRUMET et Mc DEVITT [13], les g0nes I r s ' e x p r i m e r a i e n t dans les T l y m p h o c y t e s et m o d u l e r a i e n t l'intensit6 de la r6ponse i m m u n i t a i r e h un antigone donn6. Ces g0nes contr61eraient la p h a s e secondaire de la r6action i m m u n i t a i r e : a u g m e n t a t i o n de la m 6 m o i r e du clone de T l y m p h o c y t e s sensibilis6s h l'antig0ne, t r a n s f o r m a t i o n de certains T l y m p h o c y t e s en cellules effectrices de l ' i m m u n i t 6 cellulaire, c o o p 6 r a t i o n cellulaire e n t r e T et B l y m p h o c y t e s transform a n t l'activit6 effectrice des B l y m p h o c y t e s q u i d e v i e n n e n t producteurs d'IgG. Caract~re a u t o - i m m u n
du Basedow.
La m a l a d i e de B a s e d o w s ' a c c o m p a g n e f r 6 q u e m m e n t d'auto-antic o r p s circulants [16]. Or, si 1'on se r e p o r t e au t a b l e a u I, on c o n s t a t e que p r e s q u e toutes les affections associ6es avec HL-A8 sont du type auto-immun : - - Duhring ~ petites bulles qui c o r r e s p o n d ~ la d e r m a t i t e herp6t i f o r m e des Anglo-Saxons et n o n au Duhring-Brocq ; -
-
myasthdnie ;
- - an6mies h 6 m o l y t i q u e s ~ a u t o - a n t i c o r p s p r o p r e m e n t dits, d o n t on s6pare les an6mies p r o v o q u 6 e s p a r c e r t a i n s m 6 d i c a m e n t s , c o m m e l'alpha-m6thyldopa, n o n li6es h HL-A8; - - A d d i s o n idiopathique, ~t diff6rencier des f o r m e s secondaires u n e t u b e r c u l o s e surr6nalienne, n o n li6es h HL-A8 ; M h6patite c h r o n i q u e active. Seul le s y n d r o m e coeliaque s'6carte quelque p e u du c a d r e de l ' a u t o 4 m m u n i t 6 . I1 s'agit c e p e n d a n t , lh encore, d ' u n e r6action i m m u nitaire a n o r m a l e caract6ris6e p a r une sensibilisation h la gliadine du gluten. Ces diverses associations sugg0rent u n d6s6quilibre de liaison e n t r e le gone HL-A8 et u n ou p l u s i e u r s g0nes I t , c o m m a n d a n t des rdponses i m m u n i t a i r e s a n o r m a l e s , avec p r o d u c t i o n d ' a u t o - a n t i c o r p s . Si l'on a d m e t , ce qui est v r a i s e m b l a b l e , u n r61e i m p o r t a n t de ces a u t o - a n t i c o r p s dans la gen0se de ces maladies, il a p p a r a l t q u e les a u t o - a n t i c o r p s ont dans le B a s e d o w un c o m p o r t e m e n t particulier. E n effet, alors que dans les a u t r e s affections, ces a u t o - a n t i c o r p s e n t r a i n e n t des d e s t r u c t i o n s au niveau des tissus p o r t a n t les antig0nes c o r r e s p o n d a n t s , d a n s le B a s e d o w au contraire, on o b s e r v e
HL-A ET MALAD1E DE BASEDOW
317 ~r
u n h y p e r f o n c t i o n n e m e n t de la glande thyroi'de avec souvent a a g m e n tation de v o l u m e crdant un goitre et une exophtalmie. Les f a c t e u r s r e s p o n s a b l e s sont bien des auto-anticorps. La thyro~de est n o r m a l e m e n t stimul6e p a r la thyr6o-stimuline hypophysaire, m a i s cette h o r m o n e n ' i n t e r v i e n t pas darts le Basedow, o/1 son t a u x est effondr6. P a r contre, trois vari6t6s d ' I g G ont 6t6 m i s e s en 6vidence dans le sang des B a s e d o w i e n s : - - le LATS (Long Acting Thyroid S t i m u l a t o r ) pr6sent dans 50 70 % des cas [6, 30] et dans 100 % des f o r m e s avec myx~ed6me pr6tibial ou avec e x o p h t a l m i e ; -
-
-
-
le LATs-protecteur, trouv6 dans t o u s l e s cas [1, 23] d o n t on a d ' a b o r d a d m i s qu'il p r o t 6 g e a i t le LATS d ' u n e inhibition p a r les tissus thyroidiens. Certains auteurs, c o m m e DONIACH, p e n s e n t qu'il agit plut6t c o m m e s t i m u l a t e u r sp6cifique de la thyroide humaine ; l'Ig e x o p h t a l m i a n t e ddcrite p a r WYNAN.
Les deux p r e m i e r s a n t i c o r p s seraient r e s p o n s a b l e s de l'hyperthyroidie et le troisi~me de l'exophtalmie. On ignore encore p a r quels m 6 c a n i s m e s ces IgG ont ces actions, inhabituelles dans le domaine des anticorps. Une thdorie i m m u n o l o g i q u e de Ia pathogdnie du Basedow.
D6s 1968, Mc KENZIE [22] avait s o u t e n u l ' h y p o t h b s e d ' u n m6can i s m e i m m u n o l o g i q u e darts le Basedow, qu'il a t t r i b u a i t ~t Fexistence de clones l y m p h o c y t a i r e s particuliers, s6cr6tant des Ig thyr6o-stimulantes. La d6couverte d ' u n e association H L - A 8 - B a s e d o w constitue u n solide a r g u m e n t en faveur de cette c o n c e p t i o n et les diverses notions qu¢ nous avons expos6es, c o n c e r n a n t l'h6r6dit6 et l'autoi m m u n i t 6 dans le Based0w, p e u v e n t 6tre int6gr6es darts nne th6orie d ' e n s e m b l e sur la pathog6nie du Basedow. I
Le d 6 c l e n c ~ e m e n t des m a l a d i e s associ6es au syst~me HL-A n6cessite p r o b a b l e m e n t la c o n j o n c t i o n de f a c t e u r s 6tiologiques de deux ordres, les uns, exog~nes, l e s a u t r e s g6n6tiques [28]. Dans le cas du Basedow, les f a c t e u r s exog~nes r e s t e n t inconnus. Peut-6tre s'agit-il d ' u n virus. Quel que soit cet a g e n t causal, il est p o r t e u r d'antig~nes qui v o n t p r o v o q u e r u n e r6ponse i m m u n i t a i r e particuli~re chez les individus ,pr6dispos6s.
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SEIGNALET
et
collab.
Pour expliquer cette rdponse particuli6re, nous postulons l'existence d'un ou plusieurs locus Ir-IgG situ6s h proximit6 du second locus HL-A. Chez les sujets prddisposds au Basedow, ce ou ces locus
-
Agent causal issu de l ' e n v i r o n n e m e n t (virus 7) \\
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Goitre Hyperthyroldie
Une thdorie immunologique sur la pathogdnie de la maladie de Basedow.
Ir-IgG sont occupds par des all61es spdciaux souvent associds avec le g6ne HL-A8 sur le second locus HL-A (ddsdquilibre de liaison). Le contact des T lymphocytes avec les antigbnes de l'agent causal est suivi d'une r4action immunitaire pathologique, induite par les g6nes du complexe MHC et surtout par les g6nes Ir-IgG.
319
HL-A ET MALADIE DE BASEDOW "r
La r6action i m m u n i t a i r e est peut-6tre exag6r6e sur le "plan quantitatif et sans nul d o u t e a n o r m a l e sur le p l a n qualitatif. E11e se t r a d u i t p a r la p r o d u c t i o n d ' a u t o - a n t i c o r p s de trois types possibles : LATS, LATs-Protecteur et Ig e x o p h t a l m i a n t e . Ces a u t o - a n t i c o r p s entra[n e n t des m o d i f i c a t i o n s thyroidiennes et oculaires, caract6ristiques du Basedow. Les gbnes du complexe MHC ne sont p a s seuls h participer et d ' a u t r e s g6nes, d o n t certains gonosomiques, interviennent p o u r f a v o r i s e r ou ddfavoriser la r6ponse a u t o - i m m u n e . N o t r e th6orie pathog6nique est rdsumde sur la figure 2.
RESUME Les g r o u p e s HL-A ont 6t6 d6termin6s chez 100 Caucasiens atteints de m a l a d i e de B a s e d o w et c o m p a r 6 s avec ceux de 270 t6moins sains. 25 antigbnes HL-A ont 6t6 caract6ris6s p a r une m i c r o m 6 t h o d e de lymphocytotoxicit6. L ' a n a l y s e des r6sultats r6vble une fr6quence a u g m e n t 6 e de l'antig~ne HL-A8 (35 % chez les m a l a d e s contre 16,3 % chez les t6moins), qui est h a u t e m e n t significative sur le plan staffstique : p. = 0,0002 et p corrig6 (multipli6 p a r 2 5 ) = 0,005. Nous n ' a v o n s observ6 a u c u n e corr61ation 6vidente e n t r e la pr6sence de l'antig6ne HL-A8 et diff6rents c a r a c t b r e s de la m a l a d i e : sexe, age de d6but, ant6c6dents familiaux, exophtalmie, goitre, s6v6rit6. La c o n n a i s s a n c e des liaisons u n i s s a n t le g~ne HL-A8 h plusieurs affections a u t o - i m m u n e s c o n s t i t u e un a r g u m e n t p u i s s a n t en farceur de la n a t u r e a u t o - i m m u n e de la m a l a d i e de Basedow. L'association e n t r e HL-A8 et la m a l a d i e de B a s e d o w p o u r r a i t s'expliquer p a r la situation h p r o x i m i t 6 du second locus HL-A d ' u n ou plusieurs locus Ir-IgG, occup6s chez les individus pr6dispos6s p a r des all61es ~, favor i s a n t s ,,. Chez de tels sujets, u n c o n t a c t antig6nique avec un agent causal exog6ne e n t r a i n e r a i t une r6ponse i m m u n i t a i r e pathologique, avec p r o d u c t i o n d ' I g G thyr6o-stimulantes.
SUMMARY HL-A typing has b e e n d e t e r m i n e d in 100 Caucasians with Graves' disease a n d c o m p a r e d w i t h 270 h e a l t h y controls. 25 HL-A antigens w e r e c h a r a c t e r i z e d b y a l y m p h o c y t o t o x i c i t y micro-technique. Analysis
J. SEIGNALET et collab.
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o f t h e r e s u l t s r e v e a l s a n i n c r e a s e d i n c i d e n c e o f HL-A8 a n t i g e n (35 % in p a t i e n t s a g a i n s t 16,3 % i n c o n t r o l s ) , w i t h a h i g h d e g r e e of s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e : p = 0,0002 a n d p c o r r e c t e d ( m u l t i p l i c a t i o n t i m e s 25) = 0,005. W e d i d n o t o b s e r v e a c l e a r c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e HL-A8 p r e s e n c e a n d d i f f e r e n t c h a r a c t e r s o f d i s e a s e : sex, a g e o f o n s e t , familial history, exophtalmia, goiter, severity. T h e k n o w l e d g e o f l i n k s b e t w e e n t h e HL-A8 g e n e a n d s e v e r a l a u t o - i m m u n e d i s e a s e s in a s t r o n g a r g u m e n t in f a v o r o f t h e a u t o i m m u n e n a t u r e o f G r a v e s ' d i s e a s e . T h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n HL-A8 and Graves' disease would be explained by a close linkage between t h e s e c o n d HL-A l o c u s a n d o n e o r s e v e r a l I r - I g G l o c u s , o c c u p i e d in p r e d i s p o s e d i n d i v i d u a l s b y , f a v o r i n g ,, a l l e l e s . I n t h e s e s u b j e c t s , an antigenic contact with an exogen causal agent would induce a pathologic immune response, with production of thyroid stimulating IgG. D o c t e u r J. NEIGNALET, Centre de T r a n s f u s i o n Sanguine, av. E.-Jeanbrau - 34000 MONTPELLIER - B.P. 1213. IJ
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