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HTA Homöopathie1
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G. Bornhöft, U. Wolf, K. von Ammon, M. Righetti, St. Baumgartner, A. Thurneysen, V. Kalitzkus, St. Maxion-Bergemann, P. Matthiessen
HTA Homöopathie1 Zusammenfassung Im Auftrag des Eidgenössischen Bundesamts für Gesundheit (BAG) wurde ein HTA-Bericht zu Wirksamkeit, Wirtschaftlichkeit und Zweckmäßigkeit (Inanspruchnahme/Bedarf und Sicherheit) der Homöopathie erstellt. Material und Methode: Es wurden eine systematische Suche in internetzugänglichen Datenbanken, eine manuelle Suche in Zeitschriften, eine Durchsicht von Referenzlisten und Expertenbefragungen durchgeführt. Eine Übersicht über die präklinische Forschung wurde vorangestellt. Die Bewertung der Studien zur Wirksamkeit erfolgte nach internen und externen Validitätskriterien, Letzteres unter Mitwirkung homöopathischer Fachgesellschaften. Ergebnisse: Eine große Anzahl von qualitativ hochwertigen Arbeiten der präklinischen Grundlagenforschung stützt die Auffassung, dass homöopathische Hochpotenzen (sehr hohe Verdünnungen von Arzneimitteln) spezifische Effekte bei Lebewesen induzieren können. Darüber hinaus scheinen Homöopathika regulativ, d.h. ausgleichend oder normalisierend zu wirken und eine spezifische physikalische Struktur aufzuweisen. In der Auswertung von 22 systematischen Reviews zur Homöopathie fanden 20 Arbeiten zumindest einen Trend zugunsten der Homöopathie. Fünf Studien zeigten Ergebnisse, die nach unserer Einschätzung sogar einen deutlichen Beleg für die Wirksamkeit einer homöopathischen Intervention ergaben. Die Auswertung von 29 systematisch gesuchten klinischen Studien der Domäne „Upper Respiratory Tract Infection/Allergy“ (URTI/A) verschiedener Designs (und EbM-Hierarchiegrade) wiesen insgesamt ein positives Ergebnis zugunsten der Homöopathie auf, darunter zeigten 6 von 7 kontrollierten Studien zumindest eine Gleichwertigkeit mit konventionell-medizinischen Interventionen
und 9 von 16 placebokontrollierte Studien zeigten eine Signifikanz zugunsten der Homöopathie. Diese positive Tendenz bleibt auch für die Auswertung von Untergruppen bestehen. Zieht man die verminderte externe Validität der randomisierten Studien aufgrund der zumeist praxisfremden Methodik, der Selektion der Studienteilnehmer sowie durch die Verblindung in Betracht, wodurch eine Verminderung der Aussagekraft für die klassische Homöopathie angenommen wird, liefern die Studienergebnisse einen klaren Hinweis auf die klinische Wirksamkeit der Homöopathie. Die Schweizer Bestimmungen gewähren aufgrund der Ausbildungsanforderung an ärztliche Homöopathen und den Produktbestimmungen ein hohes Maß an Sicherheit. Die klassische Homöopathie ist bei sachgemäßer Anwendung arm an Nebenwirkungen und für die Verwendung von Hochpotenzen frei von toxischen Wirkungen. Eine allgemeine gesundheitsökonomische Aussage für die Fachmethode der Homöopathie als Ganzes kann aus den vorliegenden Daten nicht getroffen werden. Einzelne Studien, wie die Modellprojekte der Krankenkassen aus Deutschland, geben Hinweise auf die nachhaltige Wirkung und damit zumindest Einsparungen auf der Seite der indirekten Kosten, z.B. gemessen an einer Verminderung der Arbeitsunfähigkeitstage. Diskussion und Konklusion: Die Wirksamkeit der Homöopathie kann unter Berücksichtigung von internen und externen Validitätskriterien als belegt gelten, die professionelle, sachgerechte Anwendung als sicher. Zuverlässige Aussagen zur Wirtschaftlichkeit sind derzeit nicht möglich. Um die Kontextfaktoren herauszuarbeiten, die die Potenzialität der homöopathischen Intervention aktualisieren, müssten in zukünftigen Studien externe Validität und Modellvalidität stärkere Berücksichtigung finden.
Schlüsselwörter Homöopathie, Health Technology Assessment, HTA, externe Validität
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Die Zusammenfassung wurde mit freundlicher Genehmigung des Karger-Verlages aus [1] übernommen. / This abstract was adopted from [1] by courtesey of Karger.
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HTA Homeopathy (Extraction)1 Summary The Health Technology Assessment report on effectiveness, cost-effectiveness and appropriateness of homeopathy was compiled on behalf of the Swiss Federal Office for Public Health (BAG). Materials and Methods: Databases accessible by Internet were systematically searched, complemented by manual search and contacts with experts, and evaluated according to internal and external validity criteria. Results: Many high-quality investigations of pre-clinical basic research proved homeopathic high-potencies inducing regulative and specific changes in cells or living organisms. 20 of 22 clinical systematic reviews detected at least a trend in favor of homeopathy. In our estimation 5 studies yielded results indicating clear evidence for homeopathic therapy. The evaluation of 29 studies in the domain „Upper Respiratory Tract Infections/Allergic Reactions“ showed a positive overall result in favor of
homeopathy. 6 out of 7 controlled studies were at least equivalent to conventional medical interventions. 8 out of 16 placebo-controlled studies were significant in favor of homeopathy. Swiss regulations grant a high degree of safety due to product and training requirements for homeopathic physicians. Applied properly, classical homeopathy has few side-effects and the use of high-potencies is free of toxic effects. A general health-economic statement about homeopathy cannot be made from the available data. Conclusion: Taking internal and external validity criteria into account, effectiveness of homeopathy can be supported by clinical evidence and professional and adequate application be regarded as safe. Reliable statements of cost-effectiveness are not available at the moment. External and model validity will have to be taken more strongly into consideration in future studies.
Key words Homeopathy, Health Technology Assessment, HTA, External validity
Einführung Der hier vorliegende Artikel stellt die deutschsprachige Version eines Auszugs der Kurzfassung eines HTA-Berichts [1] dar, der im Auftrag des Eidgenössischen Bundesamts für Gesundheit (BAG) neben den allgemeinen Fragen zu Bedarf und Rahmenbedingungen auch zu Wirksamkeit, Zweckmäßigkeit (Sicherheit) und Wirtschaftlichkeit der Homöopathie Stellung nehmen sollte. Die einzelnen Fragen waren: • Wirksamkeit: Wie ist die Beleglage für die Wirksamkeit in Bezug auf a) die gesamte Fachmethode, bearbeitet auf der Grundlage publizierter systematischer Reviews und Meta-Analysen, und b) auf ein einzelnes, exemplarisch ausgewähltes Indikationsgebiet, bearbeitet auf der Grundlage publizierter Studien mit unterschiedlichem Design? • Zweckmäßigkeit (Inanspruchnahme/Bedarf und Sicherheit): a) Welche Art und Häufi gkeit von möglichen unerwünschten Wirkungen sind beschrieben, b) wie sind die gesetzlichen Bestimmungen in Bezug auf die Sicherheit der Mittel und c) wie sind Ausbildung und Fortbildung strukturiert, um die Sicherheit der Anwendung zu gewährleisten?
• Wirtschaftlichkeit: Welche Untersuchungen zur Wirtschaftlichkeit der Verfahren aus der Schweiz und dem Ausland liegen vor, wie valide sind sie und was sind ihre Ergebnisse? Wir konzentrieren uns im Folgenden auf die Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Zweckmäßigkeit, basierend auf der Analyse der 22 eingeschlossenen Reviews. Alle weiteren Ergebnisse, insbesondere zur ausgewählten Domäne „Infektionen der oberen Atemwege“, die Angaben zu Literaturrecherche und –bewertung, zur Wirtschaftlichkeit und zur Grundlagenforschung sind bei Bornhöft et al. [1] und Bornhöft & Matthiessen [2] ausführlich dargestellt.
Bei der nun folgenden systematischen Aufarbeitung klinischer Studien ist zu berücksichtigen, dass der methodische Goldstandard von Randomisation und Verblindung die typische homöopathische Vorgehensweise von oft mehrmaliger konsekutiver Mittelauswahl erheblich verzerrt, weswegen der Beurteilung der externen Validität hier besondere Bedeutung zugemessen wurde (vgl. [1, 2]).
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Ergebnisse Wirksamkeit – Reviews Insgesamt wurden 22 Reviews eingeschlossen. Nach Durchsicht der Titellisten waren zunächst 60 Studien ausgewählt worden, von denen jedoch 38 wieder ausgeschlossen wurden, zumeist weil es sich doch nicht um systematische Reviews handelte. Eine Übersicht über die eingeschlossenen Reviews gibt Tab. 1. Fast die Hälfte aller Reviews widmete sich der generellen Einschätzung der homöopathischen Behandlung, was hinsichtlich der von uns in diesem HTA bearbeiteten Fragestellung von hoher Relevanz ist. Dies wird jedoch dadurch eingeschränkt, dass die untersuchten Studien Restriktionen bezüglich der Indikationen oder Interventionen aufwiesen. Die Einschränkung in der Praxisrelevanz – der externen Validität – ist dementsprechend bei den (rein interventionsorientierten) Studien am größten, die in dem Bemühen durchgeführt wurden, die Homogenität der eingeschlossenen Studien und damit ihre Vergleichbarkeit (interne Validität) zu erhöhen. Sie ist besonders groß, wenn es sich um eine fixe Zuordnung zu einem Krankheitsbild handelt, da die Frage nach der Wirksamkeit eines bestimmten Homöopathikums ohne Berücksichtigung der individuellen Kompatibilität nicht der homöopathischen Denk- und Handlungsweise entspricht. Dies gilt sowohl für die klinischen Studien als auch für Reviews mit den entsprechend eingeschränkten Selektionskriterien. Bei 19 von 22 Studien waren die Selektionskriterien vollständig dokumentiert, hiervon nannten 10 als Einschlusskriterien „RCT“ (randomisiert, kontrolliert)
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oder „doppelblind“, 8 „kontrollierte Studien“ (ohne explizites Kriterium der Randomisation), davon jedoch 4 placebokontrolliert, was in der Regel ebenfalls mit Randomisation einhergeht. Nur eine Studie wies keine Restriktion hinsichtlich des Studientypus auf. Ein Review selektierte ausschließlich Studien gegen konventionelle Therapie, 3 hielten die Art der Kontrolle offen. Als weiteres praxisrelevantes Einschlusskriterium wurde in 2 Studien (von 22) die individualisierte klassische homöopathische Therapie genannt. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass es lediglich 3 Reviews gab, die entweder aufgrund expliziter Einschlusskriterien (Individualisation) oder aufgrund der Offenheit hinsichtlich der eingeschlossenen Studientypen eine hohe externe Validität in ihrer Studienselektion aufwiesen.
Daten-/Informationsauswahl und -bewertung Welche Informationen aus den Studien extrahiert werden, hängt eng mit den Kriterien zusammen, die man zur Qualitätsbestimmung heranzieht. Auch hier lag das Gewicht fast ausschließlich auf Kriterien der internen Validität, sodass neben Angaben zur reinen Charakterisierung der Studien (PICO – Angaben zu Population, Intervention, Kontrolle, den Outcome-Parametern sowie zu den Ergebnissen selbst) zumeist Angaben zu Randomisation, Verblindung und Verlustrate (drop-outs, lost to follow-up) extrahiert wurden, um die bekannten Bias-Faktoren des selection, performance, attrition und detection bias zu erfassen. Daten, welche zur Beurteilung der externen Validität relevant sind (s.o. und Bornhöft et al. [3]), waren in der Regel nicht dokumentiert. Wenn sie in Ausnahmefällen erwähnt
wurden, wurden sie zumeist nicht zur tatsächlichen Qualitätseinschätzung herangezogen. 15 der 22 Studien nannten Kriterien für ihre Qualitätsbewertung, davon 13 rein intern valide, von denen wiederum 6 den Jadad-Score allein oder in Kombination mit weiteren internen Validitätskriterien anwandten. Nur 2 bezogen auch extern valide Kriterien ein, die jedoch bei der anschließenden Datensynthese kaum mehr eine Rolle spielten.
Bewertung der Informationssynthese Tabelle 1 zeigt auch die Gegenüberstellung von Studienergebnissen und Autorenkonklusion. Auffällig ist die Diskrepanz zwischen den eigentlichen Studienergebnissen und deren häufiger „Rückstufung“ in der Autorenkonklusion, die in 9 Reviews zu beobachten war. In den Fällen, in denen die Rückstufung mit sehr streng ausgelegten internen Validitätskriterien begründet wurde, wurde sie von uns zumeist zurückgenommen, da gemäß des PEK-Auftrags der HTA eine Einschätzung der Wirksamkeit in der Versorgungswirklichkeit angestrebt war. Auch die zu starke Gewichtung der intern validen Faktoren birgt die Gefahr einer verzerrten Bewertung in sich, unseres Erachtens zumeist einer falsch negativen. Die Zurücknahme der Rückstufung nahmen wir bei 10 Reviews vor. 2 Studien wurden dagegen niedriger als von den Autoren angegeben bewertet. In der Zusammenschau der Studienergebnisse können somit in 5 Reviews die signifikanten Effekte für die homöopathische Therapie als belegt gelten, in 15 zumindest ein Trend und lediglich in 2 konnte kein Vorteil aufgezeigt werden. 4 der 5 positiven Reviews hatten die allgemeine Wirksamkeit der Homöopathie als System untersucht, darunter auch die sehr umstrittene Studie von Linde et al. [17]. Hervorzuheben ist, dass in einer Nachfolgestudie mit höherer externer Validität, nämlich der Untersuchung der Wirksamkeit der individualisierten klassischen Homöopathie, ein deutlicher Beleg für ihre Wirksamkeit erbracht werden konnte. Von den bei-
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Autor, Jahr [Nr. in Referenzliste]
Anzahl analysierter Studien
Indikation
Intervention
Resultat
Konklusion
Begründung des Autors für divergierende Konklusion
Eigene Konklusion
Begründung
Barnes et al. 1997 [6]
6
Postoperativer Ileus
alle
+
(+)
Nicht weiter definierte Vorbehalte
+
Vorbehalte werden nicht geteilt
Bauer et al. 2002 [7]
9
alle
Arnika
∅
∅
k.K.
(+)
Pos. u. neg. Ergebnisse sind nicht aufrechenbar
Boissel 1996 [8]
184
alle
alle
+/(+)
(+)
Geringe Qualität
(+)
k.K.
Cucherat et al. 2000 [9]
17
alle
alle
+/(+)
(+)
Geringe Qualität
+
Drop-out < 5% zu streng, bis 10% Signifikanz
4
Kopfschmerz/ Migräne
alle
+/(+)
∅
„vote count“
(+)
Pos. u. neg. Ergebnisse sind nicht aufrechenbar
6
alle
alle vs. konventionelle Behandlung
+
∅
Methodische Mängel
(+)
Bedenken werden nicht geteilt, aber wenig Daten
Ernst & Barnes 1998 [12]
8
Muskelkater
alle, meist Arnika
∅/(+)
∅
Methodische Mängel
∅
k.K.
Ernst & Pittler 1998 [13]
8
alle
Arnika
(+)/∅
∅
In rigoroseren Studien kein Effekt
(+)
Die sehr restriktive Argumentation wird nicht geteilt
Grabia & Ernst 2003 [14]
25
alle
alle
+
+
k.K.
(+)
Hill & Doyon 1990 [15]
40
alle
alle
(+)
∅
Nicht genug evidence
(+)
Jonas et al. 2000 [16]
6
Rheumatische Erkrankungen
alle
+/(+)
(+)
Nach Kontextanalyse Signifikanz nicht haltbar
(+)
k.K.
Kleijnen et al. 1991 [17]
107
alle
alle
+
(+)
Wirkweise der Homöopathie ist nicht plausibel
+
Sachfremde Argumentation wird nicht geteilt
Linde et al. 1997 [18]
89
alle
alle
+
(+)/+
Keine klare Aussage über Krankheiten möglich
+
Argumentation zu restriktiv
Linde & Jobst 1998 [19]
3
Chronisches Asthma
alle
+
(+)
Studien waren nicht praxisrelevant
(+)
Geringe klin. Relevanz
Linde & Melchart 1998 [20]
32
alle
Individualisierte Homöopathie
+/(+)
(+)
Methodische „shortcomings“
+
Überbewertung der internen Validität wird nicht geteilt
Long 2001 [21]
4
Osteoarthritis
alle
+/(+)
(+)
Zu geringe Anzahl an RCTs
(+)
k.K.
Lüdtke 1999 [22]
37
alle
Arnika
+
(+)
„ernst zu nehmende Hinweise auf Effekte“
(+)
k.K.
Lutz 1993 [23]
22
alle
alle
(+)
(+)
k.K.
(+)
k.K.
Smith 2001 [24]
1
Geburtseinleitung
alle (Caulophyllum)
∅
∅
k.K.
∅
k.K.
Vickers 2000 [25]
7
Influenza
Oscillococcinum
(+)
(+)
k.K.
(+)
k.K.
Walach 1997 [26]
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alle
alle
(+)
(+)
k.K.
(+)
k.K.
11
Pollinosis (Heuschnupfen)
(+)
Keine unabh. Bewertung, da Forscher = Reviewer
Ernst 1999 [10]
Ernst 1999 [11]
Wiesenauer & Lüdtke 1996 [27]
Galphimia glauca
+
+
k.K.
Studie nur indirekt zum Wirksamkeitsnachweis Pos. u. neg. Ergebnisse sind nicht aufrechenbar
Tab. 1: Übersicht über die eingeschlossenen Reviews zu homöopathischen Interventionen mit Untersuchungsgegenstand und Resultaten (k.A. = keine Angaben; k.K. = kein Kommentar, da keine Diskrepanz in der Bewertung auftrat; + = Signifikantes Ergebnis/Wirksamkeit sehr wahrscheinlich, (+) = Trend zugunsten der Homöopathie; ∅ = kein Beleg für die Wirksamkeit der Homöopathie)
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den negativen Reviews behandelte einer das eher experimentelle Modell des Muskelkaters, der andere Review fand zu der Frage nach der homöopathischen Wirksamkeit zur Geburtseinleitung nur eine klinische Studie mit geringer interner und externer Validität, die keinen Unterschied zwischen Verum- und Placebogruppe erbrachte. In der Zusammenschau aller Studien lassen sich also ausreichend Belege für die Wirksamkeit der Homöopathie finden.
feststellen und sie als vergleichbar, gering und vorübergehend bezeichnen. Die Autoren beklagen die geringe methodische Qualität der Publikationen. Die IIPCOS-Studie gibt insgesamt bei 8,3% der Patienten unerwünschte Ereignisse an, die von einem Drittel der Patienten als „stark“ eingestuft wurden und zum Teil von diesen zum Studienabbruch und zum therapeutischen Eingreifen führten. Ein Zusammenhang mit der Studienmedikation wurde nur bei 3,4% vermutet (Heger et al. [30, 31]).
Behandlungsfolgen Wie bei Bornhöft et al. [1] und Bornhöft & Matthiessen [2] ausführlich nachgelesen werden kann, wurden in dem HTA-Bericht auch Artikel zur Sicherheit der homöopathischen Anwendung systematisch erfasst. Die Einschätzung eines UE (unerwünschtes Ereignis) als Nebenwirkung (NW) ist generell schwierig, so auch in der Homöopathie. Eine Unterscheidung von UE/NW und Erstverschlimmerungen erfolgte in der Regel nicht, eine Erstverschlimmerung wurde lediglich in einer Studie von Taylor MA et al. [4] dokumentiert. Bei einer isopathischen Studie wurden bis zu 24% Erstverschlimmerungen berichtet (Reilly et al. [5]), offenbar als Folge zu häufiger Arzneigaben. Spezifische UE/NW bei einer Grippepräventionsstudie, die mit wiederholter Anwendung abnahmen, traten in 10% – gegenüber 2% unspezifischen Beschwerden bei Placebo – auf (Attena et al. [28]). Es stehen nur wenige Publikationen zur Verfügung, die diese UE/NW dokumentieren: Eine Metaanalyse von 3.437 Patienten aus 24 Placebo-RCTs ergab (nur) 63 UE (1,54%) für die mit homöopathischen Arzneien und 50 UE (1,45%) für die mit Placebo behandelten Patienten. Die Analyse kommt zu dem Schluss, dass die Datenlage keine klare Evidenz für homöopathische Erstverschlimmerungen zulässt (Grabia & Ernst [14]). Einen summarischen Review geben Dantas und Rampes [29], die aufgrund von (englischsprachigen) Berichten eine Rate von 9,4% unerwünschten Ereignissen mit homöopathischen Mitteln gegenüber 6,1% bei Placebo
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Diskussion Im Vergleich zu anderen komplementärmedizinischen Verfahren, bei denen die prinzipielle Wirksamkeit von konventionell-medizinischer Seite kaum angezweifelt wird, ist bei der Homöopathie der Wirksamkeitsnachweis der zentrale Diskussionspunkt. Für die Homöopathie gibt es in vielen klinischen Studien signifikant positive Ergebnisse. Jedoch sind diese Ergebnisse nicht immer konsistent, was häufig zu einschränkenden Konklusionen der Reviews führt. Es geschieht häufig, die Diskrepanzen nach sogenannten vote counts zu bewerten, d.h. positive und negative Ergebnisse gegeneinander aufzurechnen. Dahinter steckt die Auffassung, Studien als Kollektiv betrachten zu können, deren Ergebnisse einer zufälligen Streuung unterliegen. Das mag für gleichartige Studien (Wiederholungsstudien) mit Einschränkungen gelten. Wichtiger ist es jedoch, zunächst durch qualitative Analysen nach Faktoren zu suchen, die zu falsch positiven oder negativen Ergebnissen geführt und so die Diskrepanzen verursacht haben können. Sehr vereinfachend ausgedrückt gehen wir davon aus, dass allzu rigorose interne Validität die Gefahr der Falschnegativität in sich birgt, hohe externe bei geringer internen Validität die der Falschpositivität. Generell sind positive Ergebnisse (die ein geringes Risiko für Falschpositivität aufweisen) höher einzustufen als negative, da sie die Möglichkeit einer Wirksamkeit belegen.
In der weiteren Analyse wären dann idealerweise die Bedingungen solch einer Möglichkeit zu konkretisieren. Dies ist in den meisten Analysen von Studien aufgrund häufig fehlender Dokumentation und anderen Unsicherheiten jedoch kaum möglich. Solche von homöopathischen Fachgesellschaften genannten Faktoren sind ausführlich bei Bornhöft et al. [1] und Bornhöft & Matthiessen [2] dargestellt. Weitere relevante Kontextfaktoren, die noch nicht systematisch erfasst werden oder sich auch einer solchen Erfassung entziehen, sind z.B. die Empfänglichkeit eines Organismus für das homöopathische Mittel, das Können des Arztes im Umgang mit Homöopathika, die Überzeugung des Arztes, die richtige Therapie anzuwenden, das Vertrauen des Patienten in Arzt und Therapie und die individuelle Regulationsfähigkeit. Möglicherweise verbergen sich hierunter die „moderierenden Faktoren“, die bislang noch nicht untersucht wurden, sodass Walach [26] die Wirkung der Homöopathie als unspezifisch einstuft. In all den hier bearbeiteten Reviews waren meist keine ausreichenden Angaben zu den oben aufgelisteten Faktoren vorhanden. Wenn sie ansatzweise mit erhoben wurden, wurden sie nicht in die Qualitätseinschätzung einbezogen. Somit war eine differenzierte Bewertung der externen Validität der Reviews kaum möglich, und auch in den klinischen Studien wurden sie in der Regel nur unzureichend berücksichtigt. Aus dem oben Dargestellten ergibt sich die Einschätzung, dass a) eine rein numerische Aufrechnung positiver und negativer Ergebnisse nicht sinnvoll ist, sodass NegativKonklusionen der Reviewautoren, die explizit oder implizit auf solchen vote counts (ohne Angaben eines zumindest moderaten Bias-Risikos) beruhten, von uns nicht nachvollziehbar waren, und b) die Gefahr der Falschnegativität aufgrund des nahezu ausschließlichen RCT-Designs als wesentlich höher erachtet wurde als die der Falschpositivität.
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Wir wählten deshalb ein deskriptives Vorgehen, was auch aufgrund der Heterogenität der Studien sinnvoll ist und im Grundsatz dem Vorgehen von Kleijnen et al. [17] entspricht. Dies Vorgehen ist jedoch auch diskutierbar, führt man doch gerade systematische Reviews und Metaanalysen durch, um ungenaue Abwägungen zu vermeiden und „exaktere“ Angaben über die Wirksamkeit zu erhalten. Diese Exaktheit der Metaanalysen wird jedoch in der neueren Diskussion wieder infrage gestellt. Wegscheider [32] führt aus, dass Metaanalysen im Gegensatz zu RCTs weder gegen einen offenen noch gegen einen versteckten Bias (hidden bias) geschützt sind. Die Selektion ihrer (statistischen) Einheiten, der Studien, erfolge retrospektiv und gezielt, es würden unterschiedliche Endpunkte und Erhebungsverfahren verwendet und es erfolge weder eine Stichprobenumfangplanung noch eine Confounderkontrolle. Würde man eine RCT mit diesen Methoden auswerten, würde sie bei Cochrane „durch den Rost fallen“.
In den Reviews beruht unsere Einschätzung vor allem auf den 4 umfangreichsten Arbeiten zur generellen Wirksamkeit der Homöopathie: von Kleijnen et al. [17], Linde et al. [18], Linde & Melchart [20] und Cucherat [9]. Zum Review von Ernst & Barnes [12] ist anzumerken, dass es sich dabei um das eher experimentelle Modell des Muskelkaters handelt, das kaum Praxisrelevanz besitzt und in dessen Analyse möglicherweise auch nicht alle Studien eingeflossen sind (vgl. Dean [33]). Neben den in dieser Arbeit analysierten Studien gibt es Übersichtsarbeiten [34-38], die eine klinische Wirksamkeit bei zahlreichen Krankheitsbildern finden, zum Beispiel: Durchfall bei Kindern, Fibromyalgie, Nebenwirkungen von Radio- und Chemotherapie; weiterhin Senfgasvergiftungen (Paterson [39]), Diphtherie-Epidemien (Zusammenstellung in Dean [34] und Righetti [36]), Traumatologie/Zahnmedizin [40-42] und Geburtshilfe (Hochstrasser [43, 44]). Solche Einblicke in klinische Wirksamkeitsnachweise aus
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der Homöopathieforschung sind unvollständig, da die „alte“ Literatur nur ungenügend aufgearbeitet ist, und die vorhandenen „Gesamtdarstellungen“ (Clausius [45]) nur selektiv erfolgten. Zieht man die verminderte externe Validität der randomisierten Studien aufgrund der zumeist praxisfremden Methodik, der Selektion der Studienteilnehmer sowie durch die Verblindung in Betracht, wodurch eine Verminderung der Aussagekraft für die klassische Homöopathie angenommen werden muss, kommen wir zu folgendem Ergebnis:
Die Wirksamkeit der Homöopathie kann unter Berücksichtigung von internen und externen Validitätskriterien als belegt gelten, die professionelle, sachgerechte Anwendung als sicher. Zuverlässige Aussagen zur Wirtschaftlichkeit sind derzeit nicht möglich (vgl. hierzu detaillierte Ausführungen in [1] und (2]).
Einige gute Gründe, uns online zu besuchen:
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Irrtümer vorbehalten. Stand 11/2007.
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Aus homöopathischer Sicht müssen trotz des an sich erfreulichen Ergebnisses folgende Punkte festgehalten werden: Die große Mehrzahl der in systematischen und weiteren Reviews erwähnten Studien wurde im Hinblick auf die Anerkennung der Homöopathie nach schulmedizinischer Methodik im Sinne einer Rechtfertigungsforschung durchgeführt. Aus homöopathischer Sicht lassen sie mit inadäquaten, praxisfremden Methoden wesentliche Grundlagen der Homöopathie außer Acht. Damit ist ihre externe Validität bzw. Modellvalidität gering, die Gefahr falsch negativer Ergebnisse hingegen hoch. Die externe Validität wurde ge-
wissermaßen der internen geopfert. Deshalb sind diese Forschungsergebnisse für die reale Behandlungspraxis von geringer Bedeutung. Ihr Nutzen besteht aber darin, dass sie den prinzipiellen und exemplarischen Nachweis erbringen können, dass Danksagung
(hoch-)potenzierte Arzneien unter Anwendung anerkannter Methoden eine spezifische Wirkung bzw. Wirksamkeit erzielen können. Auch an dieser Stelle ist nochmals auf die notwendige Adaptation im Studiendesign zur Untersuchung der Homöopathie hinzuweisen. Prof. Dr. med. Peter Matthiessen
Für Mitarbeit und wertvolle Diskussion danken wir Denise Bloch, René Gasser, Gunver Kienle, Peter Mattmann, Christina Vogt-Frank sowie Martin Wolf. Für die finanzielle Unterstützung dieser Kurzfassung konnte die PanMedion Stiftung, Zürich gewonnen werden.
Lehrstuhl für Medizintheorie und Komplementärmedizin Universität Witten/Herdecke Gerhard-Kienle-Weg 4 58313 Herdecke Tel. (0 23 30) 62 39 35 [email protected]
Literatur [1] Bornhöft G, Wolf U, Ammon K et al. Effectiveness, safety and cost-effectiveness of homeopathy in general practice – summarized health technology assessment. Forsch Komplementarmed 2006;13 Suppl 2:19-29. [2] Bornhöft G, Matthiessen PF (eds.): Homöopathie in der Krankenversorgung – Wirksamkeit, Nutzen, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit. Frankfurt a. M.: VAS; 2006. [3] Bornhöft G, Maxion-Bergemann S, Wolf U et al. Checklist for the qualitative evaluation of clinical studies with particular focus on external validity and model validity. BMC Medical Research Methodology 2006;6(11Dec2006):56. [4] Taylor MA, Reilly D, Llewellyn-Jones RH, McSharry C et al. Randomised controlled trial of homoeopathy versus placebo in perennial allergic rhinitis with overview of four trial series. Br Med J 2000;321(7259):471-6. [5] Reilly DT, Taylor MA, McSharry C et al. Is homoeopathy a placebo response? Controlled trial of homoeopathic potency, with pollen in hayfever as model. Lancet 1986;2(8512):881-6. [6] Barnes J, Resch K-L, Ernst E. Homeopathy for Postoperative Ileus? (A Meta-analysis). J clin Gastroenterol 1997;25(4):628-33. [7] Bauer CM, Weight L, Lambert MI. The Use of Arnica for the Treatment of Soft-Tissue Damage. Journal of Physiotherapy 2002;58(1):34-40. [8] Boissel J, Cucherat M, Haugh MC et al. Critical Literature Review on the Effectiveness of Homoeopathy: Overview of Data from Homoeopathic Medicine Trials. Commission of the European Communities 1996. [9] Cucherat M, Haugh MC, Gooch M et al. Evidence of clinical efficacy of homeopathy (A meta-analysis of clinical trials). Eur J clin Pharmacol 2000;56:27-33. [10] Ernst E. Homeopathic prophylaxis of headaches and migraine? A
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Originalia
G. Bornhöft, U. Wolf, K. von Ammon, M. Righetti, St. Baumgartner, A. Thurneysen, V. Kalitzkus, St. Maxion-Bergemann, P. Matthiessen
HTA Homöopathie1 Zusammenfassung Im Auftrag des Eidgenössischen Bundesamts für Gesundheit (BAG) wurde ein HTA-Bericht zu Wirksamkeit, Wirtschaftlichkeit und Zweckmäßigkeit (Inanspruchnahme/Bedarf und Sicherheit) der Homöopathie erstellt. Material und Methode: Es wurden eine systematische Suche in internetzugänglichen Datenbanken, eine manuelle Suche in Zeitschriften, eine Durchsicht von Referenzlisten und Expertenbefragungen durchgeführt. Eine Übersicht über die präklinische Forschung wurde vorangestellt. Die Bewertung der Studien zur Wirksamkeit erfolgte nach internen und externen Validitätskriterien, Letzteres unter Mitwirkung homöopathischer Fachgesellschaften. Ergebnisse: Eine große Anzahl von qualitativ hochwertigen Arbeiten der präklinischen Grundlagenforschung stützt die Auffassung, dass homöopathische Hochpotenzen (sehr hohe Verdünnungen von Arzneimitteln) spezifische Effekte bei Lebewesen induzieren können. Darüber hinaus scheinen Homöopathika regulativ, d.h. ausgleichend oder normalisierend zu wirken und eine spezifische physikalische Struktur aufzuweisen. In der Auswertung von 22 systematischen Reviews zur Homöopathie fanden 20 Arbeiten zumindest einen Trend zugunsten der Homöopathie. Fünf Studien zeigten Ergebnisse, die nach unserer Einschätzung sogar einen deutlichen Beleg für die Wirksamkeit einer homöopathischen Intervention ergaben. Die Auswertung von 29 systematisch gesuchten klinischen Studien der Domäne „Upper Respiratory Tract Infection/Allergy“ (URTI/A) verschiedener Designs (und EbM-Hierarchiegrade) wiesen insgesamt ein positives Ergebnis zugunsten der Homöopathie auf, darunter zeigten 6 von 7 kontrollierten Studien zumindest eine Gleichwertigkeit mit konventionell-medizinischen Interventionen
und 9 von 16 placebokontrollierte Studien zeigten eine Signifikanz zugunsten der Homöopathie. Diese positive Tendenz bleibt auch für die Auswertung von Untergruppen bestehen. Zieht man die verminderte externe Validität der randomisierten Studien aufgrund der zumeist praxisfremden Methodik, der Selektion der Studienteilnehmer sowie durch die Verblindung in Betracht, wodurch eine Verminderung der Aussagekraft für die klassische Homöopathie angenommen wird, liefern die Studienergebnisse einen klaren Hinweis auf die klinische Wirksamkeit der Homöopathie. Die Schweizer Bestimmungen gewähren aufgrund der Ausbildungsanforderung an ärztliche Homöopathen und den Produktbestimmungen ein hohes Maß an Sicherheit. Die klassische Homöopathie ist bei sachgemäßer Anwendung arm an Nebenwirkungen und für die Verwendung von Hochpotenzen frei von toxischen Wirkungen. Eine allgemeine gesundheitsökonomische Aussage für die Fachmethode der Homöopathie als Ganzes kann aus den vorliegenden Daten nicht getroffen werden. Einzelne Studien, wie die Modellprojekte der Krankenkassen aus Deutschland, geben Hinweise auf die nachhaltige Wirkung und damit zumindest Einsparungen auf der Seite der indirekten Kosten, z.B. gemessen an einer Verminderung der Arbeitsunfähigkeitstage. Diskussion und Konklusion: Die Wirksamkeit der Homöopathie kann unter Berücksichtigung von internen und externen Validitätskriterien als belegt gelten, die professionelle, sachgerechte Anwendung als sicher. Zuverlässige Aussagen zur Wirtschaftlichkeit sind derzeit nicht möglich. Um die Kontextfaktoren herauszuarbeiten, die die Potenzialität der homöopathischen Intervention aktualisieren, müssten in zukünftigen Studien externe Validität und Modellvalidität stärkere Berücksichtigung finden.
Schlüsselwörter Homöopathie, Health Technology Assessment, HTA, externe Validität
1
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Die Zusammenfassung wurde mit freundlicher Genehmigung des Karger-Verlages aus [1] übernommen. / This abstract was adopted from [1] by courtesey of Karger.
Originalia
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HTA Homeopathy (Extraction)1 Summary The Health Technology Assessment report on effectiveness, cost-effectiveness and appropriateness of homeopathy was compiled on behalf of the Swiss Federal Office for Public Health (BAG). Materials and Methods: Databases accessible by Internet were systematically searched, complemented by manual search and contacts with experts, and evaluated according to internal and external validity criteria. Results: Many high-quality investigations of pre-clinical basic research proved homeopathic high-potencies inducing regulative and specific changes in cells or living organisms. 20 of 22 clinical systematic reviews detected at least a trend in favor of homeopathy. In our estimation 5 studies yielded results indicating clear evidence for homeopathic therapy. The evaluation of 29 studies in the domain „Upper Respiratory Tract Infections/Allergic Reactions“ showed a positive overall result in favor of
homeopathy. 6 out of 7 controlled studies were at least equivalent to conventional medical interventions. 8 out of 16 placebo-controlled studies were significant in favor of homeopathy. Swiss regulations grant a high degree of safety due to product and training requirements for homeopathic physicians. Applied properly, classical homeopathy has few side-effects and the use of high-potencies is free of toxic effects. A general health-economic statement about homeopathy cannot be made from the available data. Conclusion: Taking internal and external validity criteria into account, effectiveness of homeopathy can be supported by clinical evidence and professional and adequate application be regarded as safe. Reliable statements of cost-effectiveness are not available at the moment. External and model validity will have to be taken more strongly into consideration in future studies.
Key words Homeopathy, Health Technology Assessment, HTA, External validity
Einführung Der hier vorliegende Artikel stellt die deutschsprachige Version eines Auszugs der Kurzfassung eines HTA-Berichts [1] dar, der im Auftrag des Eidgenössischen Bundesamts für Gesundheit (BAG) neben den allgemeinen Fragen zu Bedarf und Rahmenbedingungen auch zu Wirksamkeit, Zweckmäßigkeit (Sicherheit) und Wirtschaftlichkeit der Homöopathie Stellung nehmen sollte. Die einzelnen Fragen waren: • Wirksamkeit: Wie ist die Beleglage für die Wirksamkeit in Bezug auf a) die gesamte Fachmethode, bearbeitet auf der Grundlage publizierter systematischer Reviews und Meta-Analysen, und b) auf ein einzelnes, exemplarisch ausgewähltes Indikationsgebiet, bearbeitet auf der Grundlage publizierter Studien mit unterschiedlichem Design? • Zweckmäßigkeit (Inanspruchnahme/Bedarf und Sicherheit): a) Welche Art und Häufi gkeit von möglichen unerwünschten Wirkungen sind beschrieben, b) wie sind die gesetzlichen Bestimmungen in Bezug auf die Sicherheit der Mittel und c) wie sind Ausbildung und Fortbildung strukturiert, um die Sicherheit der Anwendung zu gewährleisten?
• Wirtschaftlichkeit: Welche Untersuchungen zur Wirtschaftlichkeit der Verfahren aus der Schweiz und dem Ausland liegen vor, wie valide sind sie und was sind ihre Ergebnisse? Wir konzentrieren uns im Folgenden auf die Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Zweckmäßigkeit, basierend auf der Analyse der 22 eingeschlossenen Reviews. Alle weiteren Ergebnisse, insbesondere zur ausgewählten Domäne „Infektionen der oberen Atemwege“, die Angaben zu Literaturrecherche und –bewertung, zur Wirtschaftlichkeit und zur Grundlagenforschung sind bei Bornhöft et al. [1] und Bornhöft & Matthiessen [2] ausführlich dargestellt.
Bei der nun folgenden systematischen Aufarbeitung klinischer Studien ist zu berücksichtigen, dass der methodische Goldstandard von Randomisation und Verblindung die typische homöopathische Vorgehensweise von oft mehrmaliger konsekutiver Mittelauswahl erheblich verzerrt, weswegen der Beurteilung der externen Validität hier besondere Bedeutung zugemessen wurde (vgl. [1, 2]).
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Ergebnisse Wirksamkeit – Reviews Insgesamt wurden 22 Reviews eingeschlossen. Nach Durchsicht der Titellisten waren zunächst 60 Studien ausgewählt worden, von denen jedoch 38 wieder ausgeschlossen wurden, zumeist weil es sich doch nicht um systematische Reviews handelte. Eine Übersicht über die eingeschlossenen Reviews gibt Tab. 1. Fast die Hälfte aller Reviews widmete sich der generellen Einschätzung der homöopathischen Behandlung, was hinsichtlich der von uns in diesem HTA bearbeiteten Fragestellung von hoher Relevanz ist. Dies wird jedoch dadurch eingeschränkt, dass die untersuchten Studien Restriktionen bezüglich der Indikationen oder Interventionen aufwiesen. Die Einschränkung in der Praxisrelevanz – der externen Validität – ist dementsprechend bei den (rein interventionsorientierten) Studien am größten, die in dem Bemühen durchgeführt wurden, die Homogenität der eingeschlossenen Studien und damit ihre Vergleichbarkeit (interne Validität) zu erhöhen. Sie ist besonders groß, wenn es sich um eine fixe Zuordnung zu einem Krankheitsbild handelt, da die Frage nach der Wirksamkeit eines bestimmten Homöopathikums ohne Berücksichtigung der individuellen Kompatibilität nicht der homöopathischen Denk- und Handlungsweise entspricht. Dies gilt sowohl für die klinischen Studien als auch für Reviews mit den entsprechend eingeschränkten Selektionskriterien. Bei 19 von 22 Studien waren die Selektionskriterien vollständig dokumentiert, hiervon nannten 10 als Einschlusskriterien „RCT“ (randomisiert, kontrolliert)
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oder „doppelblind“, 8 „kontrollierte Studien“ (ohne explizites Kriterium der Randomisation), davon jedoch 4 placebokontrolliert, was in der Regel ebenfalls mit Randomisation einhergeht. Nur eine Studie wies keine Restriktion hinsichtlich des Studientypus auf. Ein Review selektierte ausschließlich Studien gegen konventionelle Therapie, 3 hielten die Art der Kontrolle offen. Als weiteres praxisrelevantes Einschlusskriterium wurde in 2 Studien (von 22) die individualisierte klassische homöopathische Therapie genannt. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass es lediglich 3 Reviews gab, die entweder aufgrund expliziter Einschlusskriterien (Individualisation) oder aufgrund der Offenheit hinsichtlich der eingeschlossenen Studientypen eine hohe externe Validität in ihrer Studienselektion aufwiesen.
Daten-/Informationsauswahl und -bewertung Welche Informationen aus den Studien extrahiert werden, hängt eng mit den Kriterien zusammen, die man zur Qualitätsbestimmung heranzieht. Auch hier lag das Gewicht fast ausschließlich auf Kriterien der internen Validität, sodass neben Angaben zur reinen Charakterisierung der Studien (PICO – Angaben zu Population, Intervention, Kontrolle, den Outcome-Parametern sowie zu den Ergebnissen selbst) zumeist Angaben zu Randomisation, Verblindung und Verlustrate (drop-outs, lost to follow-up) extrahiert wurden, um die bekannten Bias-Faktoren des selection, performance, attrition und detection bias zu erfassen. Daten, welche zur Beurteilung der externen Validität relevant sind (s.o. und Bornhöft et al. [3]), waren in der Regel nicht dokumentiert. Wenn sie in Ausnahmefällen erwähnt
wurden, wurden sie zumeist nicht zur tatsächlichen Qualitätseinschätzung herangezogen. 15 der 22 Studien nannten Kriterien für ihre Qualitätsbewertung, davon 13 rein intern valide, von denen wiederum 6 den Jadad-Score allein oder in Kombination mit weiteren internen Validitätskriterien anwandten. Nur 2 bezogen auch extern valide Kriterien ein, die jedoch bei der anschließenden Datensynthese kaum mehr eine Rolle spielten.
Bewertung der Informationssynthese Tabelle 1 zeigt auch die Gegenüberstellung von Studienergebnissen und Autorenkonklusion. Auffällig ist die Diskrepanz zwischen den eigentlichen Studienergebnissen und deren häufiger „Rückstufung“ in der Autorenkonklusion, die in 9 Reviews zu beobachten war. In den Fällen, in denen die Rückstufung mit sehr streng ausgelegten internen Validitätskriterien begründet wurde, wurde sie von uns zumeist zurückgenommen, da gemäß des PEK-Auftrags der HTA eine Einschätzung der Wirksamkeit in der Versorgungswirklichkeit angestrebt war. Auch die zu starke Gewichtung der intern validen Faktoren birgt die Gefahr einer verzerrten Bewertung in sich, unseres Erachtens zumeist einer falsch negativen. Die Zurücknahme der Rückstufung nahmen wir bei 10 Reviews vor. 2 Studien wurden dagegen niedriger als von den Autoren angegeben bewertet. In der Zusammenschau der Studienergebnisse können somit in 5 Reviews die signifikanten Effekte für die homöopathische Therapie als belegt gelten, in 15 zumindest ein Trend und lediglich in 2 konnte kein Vorteil aufgezeigt werden. 4 der 5 positiven Reviews hatten die allgemeine Wirksamkeit der Homöopathie als System untersucht, darunter auch die sehr umstrittene Studie von Linde et al. [17]. Hervorzuheben ist, dass in einer Nachfolgestudie mit höherer externer Validität, nämlich der Untersuchung der Wirksamkeit der individualisierten klassischen Homöopathie, ein deutlicher Beleg für ihre Wirksamkeit erbracht werden konnte. Von den bei-
Originalia
43
Autor, Jahr [Nr. in Referenzliste]
Anzahl analysierter Studien
Indikation
Intervention
Resultat
Konklusion
Begründung des Autors für divergierende Konklusion
Eigene Konklusion
Begründung
Barnes et al. 1997 [6]
6
Postoperativer Ileus
alle
+
(+)
Nicht weiter definierte Vorbehalte
+
Vorbehalte werden nicht geteilt
Bauer et al. 2002 [7]
9
alle
Arnika
∅
∅
k.K.
(+)
Pos. u. neg. Ergebnisse sind nicht aufrechenbar
Boissel 1996 [8]
184
alle
alle
+/(+)
(+)
Geringe Qualität
(+)
k.K.
Cucherat et al. 2000 [9]
17
alle
alle
+/(+)
(+)
Geringe Qualität
+
Drop-out < 5% zu streng, bis 10% Signifikanz
4
Kopfschmerz/ Migräne
alle
+/(+)
∅
„vote count“
(+)
Pos. u. neg. Ergebnisse sind nicht aufrechenbar
6
alle
alle vs. konventionelle Behandlung
+
∅
Methodische Mängel
(+)
Bedenken werden nicht geteilt, aber wenig Daten
Ernst & Barnes 1998 [12]
8
Muskelkater
alle, meist Arnika
∅/(+)
∅
Methodische Mängel
∅
k.K.
Ernst & Pittler 1998 [13]
8
alle
Arnika
(+)/∅
∅
In rigoroseren Studien kein Effekt
(+)
Die sehr restriktive Argumentation wird nicht geteilt
Grabia & Ernst 2003 [14]
25
alle
alle
+
+
k.K.
(+)
Hill & Doyon 1990 [15]
40
alle
alle
(+)
∅
Nicht genug evidence
(+)
Jonas et al. 2000 [16]
6
Rheumatische Erkrankungen
alle
+/(+)
(+)
Nach Kontextanalyse Signifikanz nicht haltbar
(+)
k.K.
Kleijnen et al. 1991 [17]
107
alle
alle
+
(+)
Wirkweise der Homöopathie ist nicht plausibel
+
Sachfremde Argumentation wird nicht geteilt
Linde et al. 1997 [18]
89
alle
alle
+
(+)/+
Keine klare Aussage über Krankheiten möglich
+
Argumentation zu restriktiv
Linde & Jobst 1998 [19]
3
Chronisches Asthma
alle
+
(+)
Studien waren nicht praxisrelevant
(+)
Geringe klin. Relevanz
Linde & Melchart 1998 [20]
32
alle
Individualisierte Homöopathie
+/(+)
(+)
Methodische „shortcomings“
+
Überbewertung der internen Validität wird nicht geteilt
Long 2001 [21]
4
Osteoarthritis
alle
+/(+)
(+)
Zu geringe Anzahl an RCTs
(+)
k.K.
Lüdtke 1999 [22]
37
alle
Arnika
+
(+)
„ernst zu nehmende Hinweise auf Effekte“
(+)
k.K.
Lutz 1993 [23]
22
alle
alle
(+)
(+)
k.K.
(+)
k.K.
Smith 2001 [24]
1
Geburtseinleitung
alle (Caulophyllum)
∅
∅
k.K.
∅
k.K.
Vickers 2000 [25]
7
Influenza
Oscillococcinum
(+)
(+)
k.K.
(+)
k.K.
Walach 1997 [26]
41
alle
alle
(+)
(+)
k.K.
(+)
k.K.
11
Pollinosis (Heuschnupfen)
(+)
Keine unabh. Bewertung, da Forscher = Reviewer
Ernst 1999 [10]
Ernst 1999 [11]
Wiesenauer & Lüdtke 1996 [27]
Galphimia glauca
+
+
k.K.
Studie nur indirekt zum Wirksamkeitsnachweis Pos. u. neg. Ergebnisse sind nicht aufrechenbar
Tab. 1: Übersicht über die eingeschlossenen Reviews zu homöopathischen Interventionen mit Untersuchungsgegenstand und Resultaten (k.A. = keine Angaben; k.K. = kein Kommentar, da keine Diskrepanz in der Bewertung auftrat; + = Signifikantes Ergebnis/Wirksamkeit sehr wahrscheinlich, (+) = Trend zugunsten der Homöopathie; ∅ = kein Beleg für die Wirksamkeit der Homöopathie)
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44
Originalia
den negativen Reviews behandelte einer das eher experimentelle Modell des Muskelkaters, der andere Review fand zu der Frage nach der homöopathischen Wirksamkeit zur Geburtseinleitung nur eine klinische Studie mit geringer interner und externer Validität, die keinen Unterschied zwischen Verum- und Placebogruppe erbrachte. In der Zusammenschau aller Studien lassen sich also ausreichend Belege für die Wirksamkeit der Homöopathie finden.
feststellen und sie als vergleichbar, gering und vorübergehend bezeichnen. Die Autoren beklagen die geringe methodische Qualität der Publikationen. Die IIPCOS-Studie gibt insgesamt bei 8,3% der Patienten unerwünschte Ereignisse an, die von einem Drittel der Patienten als „stark“ eingestuft wurden und zum Teil von diesen zum Studienabbruch und zum therapeutischen Eingreifen führten. Ein Zusammenhang mit der Studienmedikation wurde nur bei 3,4% vermutet (Heger et al. [30, 31]).
Behandlungsfolgen Wie bei Bornhöft et al. [1] und Bornhöft & Matthiessen [2] ausführlich nachgelesen werden kann, wurden in dem HTA-Bericht auch Artikel zur Sicherheit der homöopathischen Anwendung systematisch erfasst. Die Einschätzung eines UE (unerwünschtes Ereignis) als Nebenwirkung (NW) ist generell schwierig, so auch in der Homöopathie. Eine Unterscheidung von UE/NW und Erstverschlimmerungen erfolgte in der Regel nicht, eine Erstverschlimmerung wurde lediglich in einer Studie von Taylor MA et al. [4] dokumentiert. Bei einer isopathischen Studie wurden bis zu 24% Erstverschlimmerungen berichtet (Reilly et al. [5]), offenbar als Folge zu häufiger Arzneigaben. Spezifische UE/NW bei einer Grippepräventionsstudie, die mit wiederholter Anwendung abnahmen, traten in 10% – gegenüber 2% unspezifischen Beschwerden bei Placebo – auf (Attena et al. [28]). Es stehen nur wenige Publikationen zur Verfügung, die diese UE/NW dokumentieren: Eine Metaanalyse von 3.437 Patienten aus 24 Placebo-RCTs ergab (nur) 63 UE (1,54%) für die mit homöopathischen Arzneien und 50 UE (1,45%) für die mit Placebo behandelten Patienten. Die Analyse kommt zu dem Schluss, dass die Datenlage keine klare Evidenz für homöopathische Erstverschlimmerungen zulässt (Grabia & Ernst [14]). Einen summarischen Review geben Dantas und Rampes [29], die aufgrund von (englischsprachigen) Berichten eine Rate von 9,4% unerwünschten Ereignissen mit homöopathischen Mitteln gegenüber 6,1% bei Placebo
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Diskussion Im Vergleich zu anderen komplementärmedizinischen Verfahren, bei denen die prinzipielle Wirksamkeit von konventionell-medizinischer Seite kaum angezweifelt wird, ist bei der Homöopathie der Wirksamkeitsnachweis der zentrale Diskussionspunkt. Für die Homöopathie gibt es in vielen klinischen Studien signifikant positive Ergebnisse. Jedoch sind diese Ergebnisse nicht immer konsistent, was häufig zu einschränkenden Konklusionen der Reviews führt. Es geschieht häufig, die Diskrepanzen nach sogenannten vote counts zu bewerten, d.h. positive und negative Ergebnisse gegeneinander aufzurechnen. Dahinter steckt die Auffassung, Studien als Kollektiv betrachten zu können, deren Ergebnisse einer zufälligen Streuung unterliegen. Das mag für gleichartige Studien (Wiederholungsstudien) mit Einschränkungen gelten. Wichtiger ist es jedoch, zunächst durch qualitative Analysen nach Faktoren zu suchen, die zu falsch positiven oder negativen Ergebnissen geführt und so die Diskrepanzen verursacht haben können. Sehr vereinfachend ausgedrückt gehen wir davon aus, dass allzu rigorose interne Validität die Gefahr der Falschnegativität in sich birgt, hohe externe bei geringer internen Validität die der Falschpositivität. Generell sind positive Ergebnisse (die ein geringes Risiko für Falschpositivität aufweisen) höher einzustufen als negative, da sie die Möglichkeit einer Wirksamkeit belegen.
In der weiteren Analyse wären dann idealerweise die Bedingungen solch einer Möglichkeit zu konkretisieren. Dies ist in den meisten Analysen von Studien aufgrund häufig fehlender Dokumentation und anderen Unsicherheiten jedoch kaum möglich. Solche von homöopathischen Fachgesellschaften genannten Faktoren sind ausführlich bei Bornhöft et al. [1] und Bornhöft & Matthiessen [2] dargestellt. Weitere relevante Kontextfaktoren, die noch nicht systematisch erfasst werden oder sich auch einer solchen Erfassung entziehen, sind z.B. die Empfänglichkeit eines Organismus für das homöopathische Mittel, das Können des Arztes im Umgang mit Homöopathika, die Überzeugung des Arztes, die richtige Therapie anzuwenden, das Vertrauen des Patienten in Arzt und Therapie und die individuelle Regulationsfähigkeit. Möglicherweise verbergen sich hierunter die „moderierenden Faktoren“, die bislang noch nicht untersucht wurden, sodass Walach [26] die Wirkung der Homöopathie als unspezifisch einstuft. In all den hier bearbeiteten Reviews waren meist keine ausreichenden Angaben zu den oben aufgelisteten Faktoren vorhanden. Wenn sie ansatzweise mit erhoben wurden, wurden sie nicht in die Qualitätseinschätzung einbezogen. Somit war eine differenzierte Bewertung der externen Validität der Reviews kaum möglich, und auch in den klinischen Studien wurden sie in der Regel nur unzureichend berücksichtigt. Aus dem oben Dargestellten ergibt sich die Einschätzung, dass a) eine rein numerische Aufrechnung positiver und negativer Ergebnisse nicht sinnvoll ist, sodass NegativKonklusionen der Reviewautoren, die explizit oder implizit auf solchen vote counts (ohne Angaben eines zumindest moderaten Bias-Risikos) beruhten, von uns nicht nachvollziehbar waren, und b) die Gefahr der Falschnegativität aufgrund des nahezu ausschließlichen RCT-Designs als wesentlich höher erachtet wurde als die der Falschpositivität.
Originalia
Wir wählten deshalb ein deskriptives Vorgehen, was auch aufgrund der Heterogenität der Studien sinnvoll ist und im Grundsatz dem Vorgehen von Kleijnen et al. [17] entspricht. Dies Vorgehen ist jedoch auch diskutierbar, führt man doch gerade systematische Reviews und Metaanalysen durch, um ungenaue Abwägungen zu vermeiden und „exaktere“ Angaben über die Wirksamkeit zu erhalten. Diese Exaktheit der Metaanalysen wird jedoch in der neueren Diskussion wieder infrage gestellt. Wegscheider [32] führt aus, dass Metaanalysen im Gegensatz zu RCTs weder gegen einen offenen noch gegen einen versteckten Bias (hidden bias) geschützt sind. Die Selektion ihrer (statistischen) Einheiten, der Studien, erfolge retrospektiv und gezielt, es würden unterschiedliche Endpunkte und Erhebungsverfahren verwendet und es erfolge weder eine Stichprobenumfangplanung noch eine Confounderkontrolle. Würde man eine RCT mit diesen Methoden auswerten, würde sie bei Cochrane „durch den Rost fallen“.
In den Reviews beruht unsere Einschätzung vor allem auf den 4 umfangreichsten Arbeiten zur generellen Wirksamkeit der Homöopathie: von Kleijnen et al. [17], Linde et al. [18], Linde & Melchart [20] und Cucherat [9]. Zum Review von Ernst & Barnes [12] ist anzumerken, dass es sich dabei um das eher experimentelle Modell des Muskelkaters handelt, das kaum Praxisrelevanz besitzt und in dessen Analyse möglicherweise auch nicht alle Studien eingeflossen sind (vgl. Dean [33]). Neben den in dieser Arbeit analysierten Studien gibt es Übersichtsarbeiten [34-38], die eine klinische Wirksamkeit bei zahlreichen Krankheitsbildern finden, zum Beispiel: Durchfall bei Kindern, Fibromyalgie, Nebenwirkungen von Radio- und Chemotherapie; weiterhin Senfgasvergiftungen (Paterson [39]), Diphtherie-Epidemien (Zusammenstellung in Dean [34] und Righetti [36]), Traumatologie/Zahnmedizin [40-42] und Geburtshilfe (Hochstrasser [43, 44]). Solche Einblicke in klinische Wirksamkeitsnachweise aus
45
der Homöopathieforschung sind unvollständig, da die „alte“ Literatur nur ungenügend aufgearbeitet ist, und die vorhandenen „Gesamtdarstellungen“ (Clausius [45]) nur selektiv erfolgten. Zieht man die verminderte externe Validität der randomisierten Studien aufgrund der zumeist praxisfremden Methodik, der Selektion der Studienteilnehmer sowie durch die Verblindung in Betracht, wodurch eine Verminderung der Aussagekraft für die klassische Homöopathie angenommen werden muss, kommen wir zu folgendem Ergebnis:
Die Wirksamkeit der Homöopathie kann unter Berücksichtigung von internen und externen Validitätskriterien als belegt gelten, die professionelle, sachgerechte Anwendung als sicher. Zuverlässige Aussagen zur Wirtschaftlichkeit sind derzeit nicht möglich (vgl. hierzu detaillierte Ausführungen in [1] und (2]).
Einige gute Gründe, uns online zu besuchen:
e www.elsevier.d Übrigens: Wenn Sie über unsere Neuerscheinungen und besondere Mehrwerte informiert werden möchten, dann abonnieren Sie unseren regelmäßigen News-Service unter www.elsevier.de/newsletter. Kostenlos, unverbindlich und nur für die spezifischen Themengebiete, die Sie wirklich interessieren. Wir wünschen Ihnen viel Spaß beim Stöbern.
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Irrtümer vorbehalten. Stand 11/2007.
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Originalia
Aus homöopathischer Sicht müssen trotz des an sich erfreulichen Ergebnisses folgende Punkte festgehalten werden: Die große Mehrzahl der in systematischen und weiteren Reviews erwähnten Studien wurde im Hinblick auf die Anerkennung der Homöopathie nach schulmedizinischer Methodik im Sinne einer Rechtfertigungsforschung durchgeführt. Aus homöopathischer Sicht lassen sie mit inadäquaten, praxisfremden Methoden wesentliche Grundlagen der Homöopathie außer Acht. Damit ist ihre externe Validität bzw. Modellvalidität gering, die Gefahr falsch negativer Ergebnisse hingegen hoch. Die externe Validität wurde ge-
wissermaßen der internen geopfert. Deshalb sind diese Forschungsergebnisse für die reale Behandlungspraxis von geringer Bedeutung. Ihr Nutzen besteht aber darin, dass sie den prinzipiellen und exemplarischen Nachweis erbringen können, dass Danksagung
(hoch-)potenzierte Arzneien unter Anwendung anerkannter Methoden eine spezifische Wirkung bzw. Wirksamkeit erzielen können. Auch an dieser Stelle ist nochmals auf die notwendige Adaptation im Studiendesign zur Untersuchung der Homöopathie hinzuweisen. Prof. Dr. med. Peter Matthiessen
Für Mitarbeit und wertvolle Diskussion danken wir Denise Bloch, René Gasser, Gunver Kienle, Peter Mattmann, Christina Vogt-Frank sowie Martin Wolf. Für die finanzielle Unterstützung dieser Kurzfassung konnte die PanMedion Stiftung, Zürich gewonnen werden.
Lehrstuhl für Medizintheorie und Komplementärmedizin Universität Witten/Herdecke Gerhard-Kienle-Weg 4 58313 Herdecke Tel. (0 23 30) 62 39 35 [email protected]
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