Hydroxyéthylamidons : la tolérance en pathologie humaine

Réanimation (2010) 19, Hors série 1, 2-6

Hydroxyéthylamidons : la tolérance en pathologie humaine D’après la communication de F. Tamion INSERM U644 IFRMP 23, Service de Réanimation Médicale, CHU de Rouen, Rouen

Article rédigé par M. Solignac*

Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des hydroxyethylamidons (HEA)

Hydroxyethylamidons (HEA) et fonction rénale

Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des hydroxyethylamidons (HEA), polysaccharides modifiés, sont définis à partir de leurs caractéristiques physico-chimiques : leur concentration, leur poids moléculaire in vivo et leur taux de substitution molaire correspondant au nombre de groupements hydroxyéthyls par rapport au nombre de molécules de glucose. La motivation initiale qui a conduit à substituer des radicaux hydroxyéthyls sur le glycogène est liée au principe que la substitution protège la molécule de l’hydrolyse et prolonge ainsi la durée de vie. La résistance de l’HEA à l’hydrolyse par l’alpha-amylase s’exprime aussi par un rapport d’hydroxyéthylation en C2/C6 (position des carbones de la molécule de glucose) élevé. Ainsi, plus le poids moléculaire, le taux de substitution molaire et le rapport C2/C6 sont élevés, plus l’hydrolyse de l’HEA est ralentie. De ce fait, ce type de molécules s’accumulent in vivo au niveau plasmatique et tissulaire, avec un impact négatif sur l’hémostase (et la fonction rénale).

Le risque d’une atteinte rénale de type hyperoncotique (concentration plasmatique élevée en molécules de haut poids moléculaire), sera majoré par une baisse de la pression hydrostatique glomérulaire liée à une sténose artérielle rénale, ou un état de déshydratation, ou un apport massif de soluté sans cristalloïdes et/ou à l’âge. Le risque est également majoré par l’utilisation de solutés à forte concentration ou hyperosmolaires, tels : le Dx 10 % (dextran), l’HEA 10 % (hydroxyléthylstarch) ou l’albumine 20 %. De nombreuses études ont montré un impact négatif de l’utilisation HEA notamment de deuxième génération. En comparant un HEA 450/0,7 et un HEA 130/0.4, administrés à raison de 500  ml/j (sur 3 jours pour le premier et sur 10 jours pour le second), on observe un effet d’accumulation plasmatique marqué, avec une insuffisance rénale aiguë de type hyperoncotique avec l’HEA 450/0,7. Au contraire, avec l’HEA 130/0,4, on n’observe pas d’accumulation plasmatique et l’élimination rénale est rapide et quasi totale entre le 10ème et le 15ème jour (Fig. 1). L’étude de Cittanova en 1996 [1] chez des transplantés rénaux, dont les donneurs en état de mort encéphalique

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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (Marie Solignac)

© 2010 Société de Réanimation de Langue Française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Hydroxyéthylamidons : la tolérance en pathologie humaine

HEA 450/0,7

16

3

8

Concentration plasmatique après l’administration intraveineuse de d’HEA 10 % 130/0,4 Mg HEA/ml

14

Jour 1

HEA 130/0,4

12

Jour 10

6

10 8

Absence d’accumulation plasmatique avec élimination rénale

4

6 4

Accumulation plasmatique après doses répétées

2

2

0 0

24

48

72

Temps (h) 0

Figure 1.

5

10

15

20

25 heures

HEA et fonction rénale. D’après [1].

avaient été traités, soit par HEA de haut poids moléculaire, soit par gélatine, suggérait que l’expansion volémique avec l’HEA pouvait être responsable d’une détérioration très rapide du transplant, avec des lésions de néphrose osmotique et des concentrations sériques de créatinine significativement plus élevées comparativement au groupe gélatine. Cependant, les lésions rénales observées n’étaient pas spécifiques des HEA. Il s’agissait en fait de vacuoles tubulaires dans lesquelles aucune molécule d’HEA n’était retrouvée. Le lien entre HEA et l’atteinte rénale n’a donc pu être établi. Une étude multicentrique randomisée plus récente [2] a de nouveau comparé l’impact de l’HEA et de la gélatine sur la fonction rénale, chez des patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique.  Sa conclusion est que l’utilisation dans l’expansion volémique de HEA 6 % 200/0,6 (HEA dit de 2ème génération) constitue un risque indépendant d’insuffisance rénale chez ces patients septiques. Ces résultats ne semblent pas applicables à l’ensemble des HEA. Une autre étude multicentrique récente [3], dans le sepsis sévère, a randomisé les patients en deux groupes de traitement, à savoir  : une insulinothérapie intensive ou conventionnelle et une expansion volémique par HEA de poids moléculaire moyen (Pentastarch© 200/0,5) ou par Ringer’s lactate. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la mortalité à J28 ; le critère secondaire, la mortalité à J90. Les résultats ont montré une mortalité plus élevée à J90 dans le groupe HEA (p = 0,09) par rapport au groupe cristalloïde, mais surtout, une morbidité significativement plus élevée (évaluée par le SOFA score), en termes de troubles de la coagulation (p < 0,001) et d’insuffisance rénale aiguë (p = 0,02). Une analyse postérieure des résultats de cette étude, en fonction de la posologie d’HEA utilisée (≤ ou > 22 ml/kg/j), a permis de distinguer deux groupes de survie à J90, avec une amélioration significative (p < 0,001) chez les patients ayant reçu une dose médiane cumulée basse (48,3 ml/kg soit < 22 ml/Kg) par rapport à ceux ayant reçu une dose médiane cumulée haute (136  ml/kg soit > 22ml/Kg). La conclusion de ce travail est finalement sans

surprise un impact négatif des HEA de haut poids moléculaire étant fréquent lorsque les règles de prescription ne sont pas respectées. Néanmoins, cette étude a relancé le débat passionné sur les solutés de remplissage Le CRYCO Study Group [4], dans une cohorte de plus de 1000 patients en sepsis sévère ou choc septique, suivis en unité de soins intensifs, a testé l’impact de différents colloïdes et cristalloïdes sur la survenue d’évènements rénaux (créatininémie × 2 ou indication de dialyse). Il conclut à la nocivité des colloïdes hyperoncotiques sur la fonction rénale (OR de 2,48 pour les colloïdes artificiels et OR de 5,99 pour l’albumine concentrée 20 %) avec un risque majoré sur la mortalité en réanimation et à J28. Enfin, une revue [5] de 12 essais cliniques randomisés ayant utilisé des HEA dans l’expansion volémique au cours du sepsis conclut aussi, sur un total de 1062 patients, à des effets délétères en termes de mortalité et d’atteinte de la fonction rénale. Il faut remarquer ici que tous les essais, à l’exception d’un seul (HEA 6 % 130/0,4), avaient utilisé des HEA dit de seconde génération (200/0,5). Les données expérimentales et cliniques concernant l’utilisation d’HEA de troisième génération, tels que les HEA 6  % 130/0,4, apparaissent en effet beaucoup plus encourageantes. Chez le rat, une étude expérimentale [6] a ainsi évalué l’administration intraveineuse répétée d’une dose de 0,7 g/kg d’HEA 10 % 130/0,4 ou d’HEA 10 % 200/0,5, durant 18 jours. Il a été mis en évidence dans cette étude des différences significatives (p ≤ 0,01) d’accumulation tissulaire entre les 2 produits : - 50 % à J3, J10, J24 et – 75 % à J52 en faveur de la solution de HEA 130/0,4 (Fig. 2). De même, la pharmacocinétique et la tolérance des HEA 6 % 130/0,4 (500 ml) ont été étudiées chez 19 volontaires atteints de dysfonction rénale modérée à sévère (CLcr ou clairance de la créatinine moyenne de 50,6 ml/mn/1,73 m2) [7]. Les pics de concentration et les temps de demi-vie terminale sont apparus indépendants du niveau de détérioration rénale, ce qui indique une absence d’accumulation plasmatique. La quantité d’HEA excrétée dans les urines,

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Rédigé par M. Solignac /d’après la communication de F. Tamion

Pourcentage de rétention

Accumulation tissulaire

HEA 130/0,4 HEA 200/0,5

7 6

*

5 - 50 %

*

4

- 50 %

3

- 50 %

2

* - 75 %

1 0

Dose : g/kg sur 18 jours

3

10

24

52

Jours après la dernière administration

Figure 2. Evaluation de l’accumulation tissulaire suite à l’administration intraveineuse répétée d’une dose de 0,7 g/kg d’HEA 10 % 130/0,4 ou de d’HEA 10 % 200/0,5. D’après [6].

72 à 96 heures après l’administration IV, était sensiblement la même chez tous les sujets : 59 % de la dose totale pour une CLcr ≥ 30 ml/mn et 51 % pour une CLcr < 30 ml/mn. Les concentrations résiduelles plasmatiques après 24 heures sont faibles chez tous les sujets (≤ 0,6 mg/ml). Au total, la clairance plasmatique de l’HEA diminue moins vite que la CLcr. Les concentrations d’amylase avant l’étude, étaient inversement corrélées à la CLcr, ce qui peut correspondre à une majoration du catabolisme de l’HEA en cas d’altération préalable de la fonction rénale. Les conclusions de ce travail sont qu’une utilisation de l’HEA 130/0,4 chez des patients ayant une altération préalable de la fonction rénale est possible, en l’absence d’anurie. Une étude clinique chez 44 patients de plus de 70 ans, soumis à une chirurgie cardiaque [8] n’a, par ailleurs, relevé aucune différence significative d’impact sur la fonction rénale, entre 2 méthodes de remplissage vasculaire  reposant soit sur un HEA 6 % 130/0,4 soit sur une gélatine. La même équipe [9] a plus récemment réalisé une étude prospective, randomisée, chez des patients soumis à une chirurgie cardiaque avec une fonction rénale altérée en pré-opératoire (créatinémie entre 1,5 et 2,5  mmol/l), comparant l’impact sur la fonction rénale de 2 stratégies d’expansion volémique : HEA 6 % 130/0,4 ou de l’albumine humaine à 5  %. Aucune différence significative sur la fonction rénale n’a été observée entre ces 2 stratégies de remplissage. Une moindre élévation de la NGAL urinaire (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), marqueur précoce d’atteinte tubulaire rénale a été mise en évidence avec l’administration de HEA 130/0,4, ce qui suggère un effet potentiellement protecteur de la fonction rénale. Chez des patients âgés subissant une intervention abdominale majeure, comparant 2 stratégies de remplissage vasculaire  : HEA 6  % 130/0,4 ou de l’albumine humaine à 5  %, il a été observé une absence d’impact négatif sur la fonction rénale, et des effets intéressants sur une baisse de la réponse inflammatoire et de l’activation endothéliale sous HEA 6 %130/0,4 [10].

Dans le domaine de la chirurgie abdominale majeure [11], une étude comparant colloïde (HEA 6  % 130/0,4) et cristalloïde (solution de Ringer’s lactate) dans le remplissage vasculaire a montré une augmentation importante de la pression tissulaire en O2 au bénéfice de l’HEA 130/0,4, soit +  59  % vs –  23  %. Ces résultats laissent entrevoir que les HEA de nouvelle génération (130/0,4) sont susceptibles d’améliorer la microcirculation et de ce fait l’oxygénation tissulaire. Une étude observationnelle non randomisée (étude SOAP) [12], regroupant 198 unités de soins intensifs européennes, conclut enfin, sur un total de 1075 patients ayant reçu des solutions de type HEA 130/0,4 en faible quantité (1l sur 2 j/ patient) que l’administration d’HEA, par elle-même, n’a pas d’impact sur la fonction rénale. En revanche, les maladies hémato-oncologiques, l’augmentation du score rénal SOFA, le sepsis et/ou la défaillance cardiaque constituent des facteurs de risque indépendants d’insuffisance rénale aiguë. Ces données, bien qu’observationnelles, doivent, semble-t-il, être intégrées à la réflexion générale sur les effets potentiellement néfastes des HEA sur la fonction rénale. Une dernière étude enfin [13], chez des patients en réanimation après intervention chirurgicale, a comparé sur un an les effets sur la fonction rénale de 2 stratégies de remplissage vasculaire : HEA (6 % 130/0,4) vs gélatine 4 %. Cette étude conclut à une incidence similaire de défaillances rénales aiguës dans les 2 groupes de traitement –  au total 1383 et 1528 patients - avec toutefois, une incidence augmentée de la mortalité en réanimation et des insuffisances rénales aiguës sous l’effet de doses cumulées, d’HEA comme de gélatine.

Hydroxyethylamidons (HEA) et hémostase Les troubles de l’hémostase sont une limitation majeure à l’utilisation des HEA comme l’indique une étude [14] parue

Hydroxyéthylamidons : la tolérance en pathologie humaine

en 2005 qui montre une diminution des concentrations plasmatiques en facteur VIII et en facteur de Willebrand ainsi qu’une activation de l’interaction plaquettaire, à l’origine de troubles majeurs de la coagulation (Fig. 3). L’utilisation d’HEA pourrait conduire à un syndrome de Willebrand – Like. Une méta-analyse de 7 études randomisées [15], chez des patients ayant subi une chirurgie majeure (orthopédique, cardiaque ou urologique), montre que les pertes sanguines et le recours aux dérivés sanguins sont globalement diminués sous HEA 130/0,4 par rapport au HEA 200/0,5. L’utilisation de pomme de terre comme source d’amidon au lieu du maïs, semble sans influence significative sur les différents paramètres de la coagulation, temps de coagulation et/ou temps de formation du caillot [16].

Hydroxyethylamidons (HEA) et tolérance Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des générations successives d’HEA sont différentes mais elles ne se traduisent pas par des différences d’efficacité hémodynamique entre générations  (les HEA de demi-vie longue ayant été retirés du marché par principe de précaution). En revanche, on note des différences de tolérance entre ces solutions. Ainsi, les HEA de nouvelle génération semblent mieux tolérées, à la condition de respecter leurs règles d’utilisation (de préférence en association à des cristalloïdes). Les règles d’utilisation de PlasmaVolume 6  %©, soluté iso-oncotique, sont similaires à celles préconisées pour les autres HEA 130 à savoir, ne pas dépasser une posologie de 33 ml/kg à J1 et 20 ml/kg/j au delà. De même, comme pour les autres HEA 130, certaines précautions d’emploi doivent être prises, notamment en cas de durée d’utilisation supérieure à 4 jours où une surveillance de l’hémostase (TCA, F VIIIc et vWF) doit être mise en place. De même,  en cas de déshydratation il faut lui associer une solution de cristalloïdes. Enfin, en cas de fonction rénale altérée, la surveillance

matrice sous endothéliale

cellules endothéliales

Activité procoagulante Polymérisation réseau de fibrine

Sécrétion

activation plaquettaire

fibrine

phospholipides chargés négativement n

o gati Agré

Roulement

vWF

Diminution

HES

HEA macromolécule d’HEA

Figure 3. Diminution des concentrations plasmatiques en facteur VIII et en facteur de Willebrand. D’après [14].

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devra être adaptée. Les contre-indications d’emploi de PlasmaVolume 6 %© sont : l’insuffisance rénale chronique en cours de dialyse et les troubles de l’hémostase, acquis ou constitutionnels.

Conclusion Au cours de ces dernières années, la pharmacodynamie et pharmacocinétique des HEA se sont considérablement modifiées dans l’objectif de réduire leurs impacts négatifs sans modifier leur pouvoir d’expansion volémique. Si l’on considère les patients péri-opératoires (y compris lors de transplantation rénale), les données suggèrent l’absence d’effet significatif avec les HEA de nouvelle génération et ce quel que soit le type d’amidon utilisé et dans le respect de leurs contre-indications et précautions d’emploi. Les propriétés pharmacocinétiques des HEA 130/0,4 pourraient en faire un des solutés d’expansion volémique dans le sepsis mais, à ce jour, aucun travail prospectif, randomisé et de grande envergure n’a évalué leur impact dans de telles circonstances. Pour conclure, la littérature démontre avant tout que les HEA ne sont pas une classe homogène et les données observées pour l’un ne doivent pas être extrapolées à l’ensemble des HEA.

Conflits d’intérêts M. Solignac : Aucun. F. Tamion : Conférences : invitations en qualité d’intervenant pour Baxter.

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Rédigé par M. Solignac /d’après la communication de F. Tamion

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