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Hypertension pulmonaire (HTP)
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2010) 3, 25-33 ISSN 1877-1203
Revue des
Maladies
Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française
Actualités
Rapport de la mission ERS 2010 Barcelone, 18-22 septembre 2010 Numéro coordonné par Chantal Raherison-Semjen
67005
Numéro réalisé grâce au soutien des Laboratoires
www.splf.org
Février Vol 3 2011
N°
1
Hypertension pulmonaire (HTP)
S. Duong-Quy Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles, Hôpital Cochin, 27, rue du faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris 14, France
MOTS CLÉS Hypertension artérielle pulmonaire ; Combinaison thérapeutique ; Protacyclines ; Antagoniste des récepteurs d’endothéline Phosphadiestérase-5
KEYWORDS Pulmonary hypertension; Combination therapy; Prostacyclins; Endothelin receptor antagonists; Phosphodiesterase type-5
Résumé Des progrès considérables dans le traitement de l’HTAP ont été obtenus ces dernières années avec un large choix d’options thérapeutiques disponibles portant sur les prostacyclines, les antagonistes des récepteurs d’endothéline, et les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5. Les résultats des essais cliniques réalisés avec ces médicaments ont montré qu’une amélioration des paramètres hémodynamiques, de la capacité à l’effort, ainsi que la classe fonctionnelle de l’OMS pouvait être attendue. © 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Major advances have been made in recent years in the treatment of pulmonary hypertension with a wide range of available therapeutic option, including prostacyclins, endothelin receptor antagonists, and phosphodiesterase type-5 inhibitors. Results of clinical trials with these compounds have shown that improvements in haemodynamic parameters, exercise capacity as well as WHO functional class might be obtained. © 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (S. Duong-Quy).
© 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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S. Duong-Quy
Brève. Prévalence de l’hypertension pulmonaire post-thromboembolique en France Classée dans le groupe 4 de la classification actuelle, l’hypertension pulmonaire post-thromboembolique (HTP post-TE) est une maladie très sévère [1]. Elle est associée à une détérioration progressive de l’état fonctionnel du patient et à une morbidité et mortalité cardiovasculaire élevée. Le diagnostic d’HTP post-TE est conÀrmé par le cathétérisme cardiaque droit qui montre une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) > 25 mmHg au repos et associée à une pression artérielle pulmonaire occlusive < 15 mmHg (HTP pré-capillaire). Actuellement, il n’existe aucune étude documentée sur la prévalence de l’HTP post-TE dans la population générale en France. Cependant, chez les patients ayant survécu après une phase aiguë d’embolie pulmonaire (EP), la prévalence de l’HTP post-TE est de l’ordre 0,1 % à 0,5 %. Cette large variation de la prévalence est due aux différentes méthodologies concernant les critères d’inclusion et diagnostiques utilisées dans les études rapportées. Récemment, le résultat d’une étude prospective multicentrique réalisée en France a montré que la prévalence de l’HTP post-TE a été jusqu’alors sous-estimée [2]. Selon le résultat communiqué, elle est de l’ordre de 4,7 %. Dans cette étude, parmi 158 patients ayant survécu à une EP après un an, 149 patients ont été inclus (9 exclus). 11 patients ont une HTP post-TE suspectée à l’échographie. Parmi eux, 3 patients ont refusé le cathétérisme cardiaque droit et 8 patients ont eu un cathétérisme cardiaque droit conÀrmant l’HTP-post TE chez 7 patients (prévalence : 4,7 % avec 95 % CI, 2,3-9,4). Cette prévalence est un peu plus élevée que celle des études précédentes. Pengo et al. [3] ont montré que la prévalence cumulative de l’HTP post-TE était de 1 % après 6 mois, 3,1 % après 12 mois et 3,8 % à 24 mois. Le résultat de l’étude multicentrique en France a montré que l’HTP post-TE survient plus souvent chez les sujets âgés avec antécédent de maladie thromboemboliques veineuse récidivante et chez ceux qui ont une PAP systolique élevée lors du diagnostic d’EP. En conclusion, la prévalence de l’HTP post-TE n’est pas négligeable. La plupart des patients qui présentent une HTP post-TE ont souvent une HTP non diagnostiquée à la phase aigue de l’EP. Ainsi, un suivi au long terme pour le dépistage d’une HTP post-TE semble nécessaire. Cependant, d’autres études incluant un plus grand nombre de patients permettraient de déÀnir toutes les caractéristiques de ce groupe d’HTP.
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Brève. Traitement médical de l’HTP post thromboembolique : rôle du stimulateur de la guanylate cyclase soluble Selon l’étude précédente, la survie moyenne à 5 ans des patients atteints d’HTP post-thromboembolique (HTP post-TE) non traités varie de 10 % à 40 %. Dans l’HTP post-TE, en dehors des lésions sténosantes et oblitérantes des artérielles pulmonaires liées aux thrombus, il existe un remodelage excessif des artérioles du lit vasculaire en aval qui peut se compliquer d’insufÀsance cardiaque droite. Actuellement, le traitement de référence de l’HTP post-TE est l’endardectomie pulmonaire (EAP). En effet, le résultat d’une étude multicentrique récente (Europe et Canadian) chez 679 patients ayant une HTP post-TE récente (d 6 mois avec thrombose artérielle proximale) a montré que plus de la moitié des patients ayant bénéÀcié d’une EAP (381 patients) ont un taux de mortalité très bas (4,5 %) [1]. L’EAP est contre-indiqué chez les patients avec HTP post-TE distal, du fait du haut risque de mortalité périopératoire. Dans ces conditions, une des alternatives est le traitement pharmacologique. Plusieurs essais cliniques ont montré que le traitement pharmacologique par analogues de la prostacycline, les antagonistes des récepteurs d’ET-1 ou inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) pouvait améliorer les paramètres hémodynamiques et l’état clinique du patient. Cependant, il n’y a encore eu aucune étude randomisée sur l’effet de ces traitements sur l’amélioration du stade fonctionnel de l’OMS, de la distance de marche ainsi que sur la survie des patients atteints d’HTP post-TE non opérable [2]. Récemment, l’effet du riociguat, stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs) (Fig. 1), qui exerce un effet vasodilatateur et antiprolifératif sur les cellules musculaires lisses, dans le traitement de l’HTP a été étudié. Le résultat préliminaire de l’étude de phase II, présenté l’année dernière à l’ATS, a montré que le riociguat améliorait la distance de marche de 6 min, l’état clinique et hémodynamique du patient après trois mois de traitement. Ce résultat promettant a permis aux auteurs de poursuivre l’étude de phase III dont le résultat a été présenté à l’ERS 2010. Dans cette étude, 68 patients ayant une HTP post-TE ou une HTAP d’étiologies différentes ont été inclus. Le résultat a montré que riociguat améliorait la distance de marche de 6 min, l’échelle de dyspnée de Borg et en particulier le stade fonctionnel de l’OMS. Le traitement par riociguat est bien toléré en dehors de certains effets indésirables légers et modérés. Au 15e mois, plus de 95 % des patients étudiés sont encore vivants [3]. Ainsi, le riociguat semble avoir un effet bénéÀque dans le traitement de l’HTAP et l’HTP post-TE. Ce pendant, son
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Figure 1. Mécanisme d’action du guanylate cyclase soluble. D’après [3].
rôle dans l’amélioration de la survie à long terme n’a pas encore été démontré. L’étude randomisée et contrôlée est actuellement en cours.
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Brève. Faut-il traiter les patients atteints de sclérodermie systémique asymptomatique ayant une PAPm élevée à l’effort ? La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie autoimmune caractérisée par une affection généralisée du tissu conjonctif, des artérioles et des microvaisseaux. Les atteintes pulmonaires sont fréquentes et représentées par la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) isolée. Ce sont les deux premières causes de décès de cette maladie. Malgré le traitement optimal par les agents pharmacologiques disponibles, le taux de survie moyen des patients ScS atteints d’HTAP reste très médiocre (1-3 ans). Cependant le traitement précoce de l’HTAP chez ces patients pourrait améliorer leur survie moyenne grâce à ses effets bénéÀques sur les paramètres hémodynamiques.
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Concernant le diagnostic, comme pour les autres étiologies, l’HTAP chez les patients sclérodermiques est conÀrmée lorsque la PAPm est supérieure ou égale à 25 mmHg au repos, mesurée par cathétérisme cardiaque droit. Selon la nouvelle recommandation (ESC/ERS 2010) [1, 2], le critère diagnostique basé sur la PAPm > 30 mmHg à l’effort a été supprimé en raison de l’absence de données scientiÀques sufÀsantes. Néanmoins, le résultat d’une étude récente [3] a montré que l’élévation de la PAPm à l’effort chez les patients atteints de ScS pouvait précéder l’apparition d’une HTAP dans l’évolution de la maladie. Il est également montré que le traitement précoce de ces patients par antagoniste des récepteurs d’ET-1 pouvait limiter la progression de la maladie. Dans cette étude, les patients ScS ayant une PAPm au repos < 25 mmHg et > 30 mmHg à l’effort léger (50 W) ont été inclus. Une mesure de la PAPm par cathétérisme cardiaque droit a été réalisée à 12 mois et à 6 mois après le début du traitement par bosentan. Au cours d’observation, la PAPm a été signiÀcativement augmentée chez les patients non traités. Chez les patients traités, on notait une diminution de la PAPm et de la résistance vasculaire pulmonaire au repos et à l’effort. En conclusion, l’atteinte pulmonaire sous forme d’HTAP isolée est fréquente au cours de la ScS. Le traitement « très précoce » par bosentan chez les patients atteints de ScS asymptomatique avec une PAPm élevée à l’effort léger pourrait constituer une nouvelle indication thérapeutique pour cette population. Il est nécessaire d’avoir des études randomisées dans l’avenir afin de déterminer l’indication thérapeutique chez les sujets ayant une disproportion de la PAP. Cependant, l’indication de l’exploration hémodynamique invasive chez ces sujets reste discutable.
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Brève. Forme orale de la prostacycline : le traitement pour l’avenir ? Les analogues de la prostacycline constituent une des options thérapeutiques majeures dans l’hypertension pulmonaire (HTP) [1]. La prostacycline est à la fois le traitement de première ligne et le traitement de
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combinaison avec d’autres traitements par voie orale chez les patients ayant une détérioration clinique [2]. Le résultat d’une méta-analyse récente a montré que les trois classes thérapeutiques actuelles (prostacyclines, antagonistes des récepteurs d’ET-1, inhibiteurs des PDE5) amélioraient l’état clinique et hémodynamique des patients mais que la prostacycline était associée à une amélioration signiÀcative de la survie du patient. Bien que la voie intraveineuse (IV), sous-cutanée (SC) et inhalée de la prostacycline soient disponibles, la perfusion IV continue reste le traitement de référence pour la plupart de patients. Cependant, ce traitement présente des inconvénients liés à sa voie d’administration, à la préparation du produit et au problème d’infection liée au cathéter qui est parfois sévère (septicémie 1/10 000 cas). Le résultat de l’étude multicentrique [3], de phase II en double aveugle sur la forme orale de la prostacycline (ACT-293987) a montré l’efÀcacité de ce traitement dans l’amélioration de la distance de marche (DDM) de 6 minutes et de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP). En outre, cette voie d’administration est bien tolérée avec des effets indésirables similaires à ceux observés avec la voie intraveineuse et sous-cutanée. Dans cette étude, 33 patients atteints d’HTP symptomatique et traités par ACT-293987 et 10 patients traités par un placebo ont été inclus. À la Àn de l’étude de 17 semaines, il y avait une diminution signiÀcative de la RVP de 30,3 % associée à une augmentation de la DDM de 24,7 mètres (vs 0,4 mètres pour le groupe de placebo). Des effets indésirables sont survenus chez 40 % des patients du groupe placebo et 18,2 % chez les patients traités par ACT-293987. L’étude de phase III (étude GRIPHON) est actuellement en cours.
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Brève. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase : où en sommes-nous ? Le rôle du PDGF (platelet derived growth factor) et son récepteur beta (PDGFR-ş) dans la physiopathologie de l’HTP a déjà été démontré ces dernières années (Fig. 2). Ce facteur, par l’intermédiaire de sa voie de signalisation ERK/ MAP kinase, est impliqué dans la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses (CML), dans l’angiogenèse et
Figure 2. Mécanisme d’action de la voie de signalisation Raf-RasMEKERK. EGF : epidermal growth factor ; ERK : extracellular signalregulated kinase.
l’apoptose. Des études récentes ont montré que les antagonistes du récepteur du PDGF (tyrosine kinase) telles que le sorafénib [1] et l’imatinib, très connus dans le traitement du cancer, pourraient diminuer l’évolution des lésions vasculaires plexiformes dans l’HTP [2]. Connu comme étant le pionner dans l’application thérapeutique du stimulateur du guanylate cyclase soluble (riociguate), Ghofrani et al. [3] ont présenté cette année à l’ERS le résultat de la première étude multicentrique ciblée sur cette molécule dans le traitement de longue durée de l’HTAP sévère. Les patients atteints d’HTAP non améliorés de façon satisfaisante avec le traitement optimal ont été inclus dans une étude randomisée contrôlée en double-aveugle pour une durée de 24 semaines. À la Àn de l’étude, le résultat montrait que l’imatinib (IM) à la dose de 200-400 mg améliorait la distance de marche de 6 min ainsi que la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) chez les patients ayant une RVP à l’inclusion élevée ( 1000 dynes sec cm –5). Ces résultats prometteurs ont permis aux auteurs de poursuivre l’étude de phase III débutée depuis septembre 2009.
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Hypertension pulmonaire (HTP)
POINTS CLÉS • Le suivi à long terme des patients ayant survécu après une phase aigüe d’EP est nécessaire pour dépister une HTP post-thromboembolique • Le riociguat, stimulateur de la guanylate cyclase soluble, a un rôle alternatif de l’endartériectomie pulmonaire dans le traitement de l’HTP post-thromboembolique chez les patients ayant une contreindication d’endartériectomie • Le traitement « très précoce » des patients atteints de sclérodermie systémique asymptomatique ayant une PAPm élevée à l’effort léger pourrait être discuté • La forme orale de la prostacycline est le traitement prometteur pour les patients atteints d’HTP grâce à sa voie d’administration simple et son efÀcacité conÀrmée • Imatinib, inhibiteur de la tyrosine kinase, a montré son efÀcacité clinique dans le traitement des patients atteints d’HTAP avec une résistance vasculaire pulmonaire élevée
Synthèse. Diagnostic et traitement de l’HTAP en 2010 : « succès et déÀ » Le diagnostic de l’HTAP DéÀnition et classiÀcation de l’HTAP L’hypertension pulmonaire (HTP) est une pathologie très complexe. Elle regroupe plusieurs maladies qui donnent, en conséquence, des troubles hémodynamiques dans la circulation pulmonaire. Ce trouble hémodynamique est caractérisé par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) et de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) au repos. Selon la recommandation actuelle, l’HTP est classée en 5 groupes (et un sous groupe), basée sur la physiopathologie et les caractéristiques cliniques et thérapeutiques des maladies sous-jacentes [1]. Dans le groupe 1, l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) comprend plusieurs étiologies (Tableau 1). Sur le plan hémodynamique, l’HTAP est caractérisée par une PAPm 25 mmHg, mesurée par le cathétérisme cardiaque droit (CCD), et est associée à une pression artérielle pulmonaire d’occlusion (PAPO) d 15 mmHg (HTP précapillaire) et à un index cardiaque normal ou diminué [2].
L’intérêt du diagnostic précoce Dans la population générale, la prévalence de l’HTAP est d’environ 52/5 millions [3]. C’est une maladie rare mais de très mauvais pronostic. Sur le plan clinique, le diagnostic précoce de l’HTAP est difÀcile car la plupart des patients sont asymptomatiques à ce stade. Lorsque la maladie est avancée, le diagnostic est toujours tardif du fait du
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caractère non spéciÀque des symptômes cliniques. Selon le résultat d’une étude récente, le délai moyen entre le diagnostic conÀrmé par le CCD et le début de la maladie est de 2,8 ans [4]. Ainsi, il est important de dépister au stade précoce les patients à haut risque d’HTAP. Lorsque le diagnostic clinique d’HTAP est suspecté, le recours aux explorations non invasives pour le diagnostic est toujours indispensable. L’échocardiographie transthoracique (ETT) est, pour cela, un examen important pour le diagnostic de l’HTAP. En effet, l’HTAP est très probable lorsque la vélocité de la régurgitation tricuspidienne (VRT) est > 3,4m/sec et la PAP systolique > 50 mmHg associées ou non aux autres paramètres échographiques en faveur de l’HTAP (Tableau 2). Un autre examen non-invasif peut renforcer le diagnostic positif de l’HTAP : l’IRM cardiaque droite grâce à la mesure du volume et de la fonction ventriculaire. Cependant, les autres étiologies de l’HTP doivent être éliminées (pour le groupe 2, 3, 4, 5 et le groupe 1’) avant de poursuivre le diagnostic étiologique des sous groupes (Tableau 1) et la réalisation du CCD.
Le diagnostic clinique Étant donné la complexité de la physiopathologie de l’HTAP, le diagnostic des sous groupes est indispensable aÀn de proposer un traitement spéciÀque adapté. Une certitude diagnostique est donc requise d’autant plus que l’efÀcacité du traitement dépend de la maladie sous-jacente (maladie connectivite, VIH, hypertension portale…) [5,6].
Traitement de l’HTAP L’efÀcacité du traitement pharmacologique Le bénéÀce du traitement pharmacologique de l’HTAP a été démontré par plusieurs études randomisées. Ce traitement comprend la prostacycline et ses analogues, les antagonistes des récepteurs de l’ET-1 et les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (iPDE-5). Malgré une nette amélioration de la survie moyenne des patients atteints de l’HTAP, l’HTAP reste une maladie incurable [7]. La recommandation actuelle d’ESC (European Society of Cardiology) et d’ERS (European Respiratory Society) propose une approche thérapeutique individuelle et optimale visant à améliorer les symptômes cliniques ou de la qualité de vie et la survie [8]. Lorsque l’objectif thérapeutique a été établi, il est important de bien sélectionner des paramètres quantitatifs pour mesurer l’efÀcacité du traitement. Parmi ces paramètres, la distance de marche de 6 minutes et les paramètres hémodynamiques évalués par l’échographie transthoracique sont des facteurs pronostiques de la maladie [9].
Traitement individuel Une fois l’objectif du traitement déterminé, ce dernier doit être adapté individuellement à l’état de base du patient
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Tableau 1 D’après [2].
ClassiÀcation de l’HTP selon ESC-ERS.
1. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) 1.1. Idiopathique 1.2. Familiale
5.3. Désordres métaboliques: glycogénose, maladie de Gaucher, désordres thyroïdiens 5.4. Autres: obstruction tumorale, médiastinite Àbrosante, insufÀsance rénale chronique ou dialyse ALK-1 : activin receptor-like kinase 1 gene ; BMPR2 : bone morphogénétique protein receptor 2.
1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, endogline (avec ou sans télangiectasie hémorragique héréditaire) 1.2.3 Inconnue
Tableau 2
Détection de l’HTP par échocardiographie.
HTP non probable
La vélocité de la régurgitation tricuspidienne 2,8 m/sec, PAP systolique 36 mmHg et non associées aux autres paramètres échographiques en faveur de l’HTP
HTP probable
- La vélocité de la régurgitation tricuspidienne 2,8 m/sec, PAP systolique 36 mmHg et présence des autres paramètres échographiques en faveur de l’HTP
1.3. Due à des médicaments et toxines 1.4. Associée à : 1.4.1 Connectivites 1.4.2 Infection VIH 1.4.3 Hypertension portale 1.4.4 Cardiopathie congénitale 1.4.5 Bilharziose 1.4.6 Anémie hémolytique chronique
- La vélocité de la régurgitation tricuspidienne : 2,9-3,4 m/s, PAP systolique : 37-50 mmHg
1.5. HTAP persistante du nouveau-né 1’. Maladie veino-occlusive pulmonaire et/ou hémangiomatose capillaire pulmonaire 2. HTP d’origine cardiaque gauche 2.1. Dysfonction systolique
HTP très probable
La vélocité de la régurgitation tricuspidienne (VRT) est > 3,4 m/sec et la PAP systolique > 50 mmHg
2.2. Dysfonction diastolique 2.3. Pathologie valvulaire
5. HTP due à des mécanismes peu clairs et/ou multifactoriels
en tenant en compte de l’âge, de la classe fonctionnelle de l’OMS et la maladie sous-jacente [8]. Lorsque l’objectif thérapeutique a été obtenu, une évaluation tous les 3-4 mois après la mise en route du traitement ou après chaque modiÀcation du traitement, et tous les 3-6 mois après la première évaluation doit être respectée. Au cours du suivi de la maladie, un bilan de contrôle comprenant la distance de marche de 6 min, l’ECG et un dosage de la NT-pro BNP est recommandé. L’épreuve d’effort cardiopulmonaire, l’échocardiographie et le cathétérisme card'iaque droit seront réalisés tous les 3-4 mois après mise en route du traitement ou après modiÀcation du traitement et après chaque détérioration clinique. Selon le résultat du bilan, les patients seront classés parmi les trois catégories suivantes : « stabilité et satisfaction », « stabilité et non satisfaction » et « instabilité et détérioration ». Les deux dernières traduisent l’inefÀcacité du traitement voire l’échec thérapeutique nécessitant le recours à un traitement de combinaison optimal après réévaluation clinique et hémodynamique.
5.1. Désordres hématologiques: syndrome myéloprolifératif, splénectomie
Objectif thérapeutique
3. HTP associée aux pathologies pulmonaires et/ou hypoxémie 3.1. Maladie respiratoire chronique obstructive 3.2. Pathologie pulmonaire interstitielle 3.3. Autres maladies pulmonaires avec syndrome mixte obstructif et restrictif 3.4. Apnée du sommeil 3.5. Hypoventilation alvéolaire 3.6. Résidents en haute altitude 3.7. Anomalies du développement 4. HTP post-thromboembolique chronique
5.2. Désordres systémiques, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomatose, neuroÀbromatose, vascularites
La classe fonctionnelle (CF) de l’OMS est un indicateur pronostique important de l’HTAP. Les patients de la CF II, améliorés sous le traitement spéciÀque ont un meilleur
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pronostic que ceux n’ayant pas eu d’amélioration et qui évoluent vers la CF III/IV [10-13]. Chez les patients atteints de sclérodermie systémique (ScS), la survie après 3 mois sous epoprostenol est de 88 % pour la CF I/II par rapport à 33 % pour la classe III/IV. Ces données apportent un argument supplémentaire concernant le choix de la CF II comme objectif thérapeutique de l’HTAP. Ce choix a été déjà mis en évidence dans la recommandation commune ESC/ERS [8]. Ainsi, pour les patients en CF III-IV, l’objectif thérapeutique est l’amélioration de la CF en CF II tandis que pour les patients en CF II, l’objectif est au minimum de rester dans la même CF.
Le traitement initial par monothérapie L’importance du traitement initial pour les patients en CF II a déjà été démontrée dans l’étude EARLY [13]. Dans cette étude, les patients du groupe placebo présentaient une détérioration de la CF, de l’état clinique et hémodynamique par rapport au groupe traité par bosentan. De plus, le groupe traité par bosentan est associé à une incidence plus faible de la détérioration de la CF et 97 % des patients de ce groupe avaient une stabilité voire une amélioration de leur CF après 6 mois. Par rapport au placebo, le traitement par bosentan est associé à un ralentissement signiÀcatif de la progression de la maladie. Ce résultat a relevé, pour la première fois, que la progression rapide de l’HTAP persistait même chez les patients ayant des signes cliniques légers. Selon l’algorithme thérapeutique actuel (Fig. 3), pour les patients en CF II, le traitement de première intention est les antagonistes de récepteurs d’ET-1 (ARE : bosentan, ambrisentan) ou les inhibiteurs de la PDE-5 (sidenaÀl) [14,15]. Pour les patients en CF III, le traitement initial repose sur les ARE, les inhibiteurs de la PDE-5 ou sur la prostacycline. Pour ceux en CF IV, le traitement de première intention est la prostacycline (Fig. 3). Cette recommandation est basée sur le résultat de plusieurs études randomisées sur l’effet de l’administration de l’epoprostenol par voie intraveineuse (IV). Certaines études ont montré que l’epoprostenol (IV) était associé à une amélioration signiÀcative de la capacité d’effort, la qualité de vie, des paramètres hémodynamiques et de la survie des patients en CF IV [16-19]. L’epoprostenol par voie IV avait aussi un effet bénéÀque à long terme. Si la monothérapie a été choisi pour les patients en CF III-IV, la surveillance doit être rigoureuse aÀn de s’assurer que l’objectif thérapeutique a été atteint ou de décider une escalade thérapeutique.
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L’escalade thérapeutique et le traitement de combinaison La recommandation actuelle ne propose aucun traitement de combinaison de référence (Fig. 3). Cependant, les résultats des études randomisées contrôlées ont montré un bénéÀce thérapeutique dans l’association des ARE avec les iPDE-5, les ARE avec la prostacycline et les iPDE-5 avec la prostacycline. Pour les patients de CF IV non améliorés sous monothérapie, le traitement de combinaison est recommandé. Cette recommandation est basée sur les données des études randomisées contrôlées, en doubles-aveugle qui ont montré que le traitement de combinaison améliorait la distance de marche de 6 min (études STEP, PACES, BREATH-2 et TRIUMPH), et limitait la progression de la maladie (études STEP et PACES) [20-23]. Récemment, une étude rétrospective réalisée en France a montré le bénéÀce de la combinaison du bosentan et l’époprostenol sur l’amélioration de l’état clinique et hémodynamique à long terme dans le traitement des patients de ce groupe. Cependant, malgré la bithérapie, la survie des patients en CF IV reste médiocre. L’étude sur le traitement initial par une trithérapie est actuellement en cours.
POINTS CLÉS • La détermination des étiologies de l’HTAP est indispensable avant de commencer le traitement spéciÀque. • Les objectifs thérapeutiques doivent avoir pour but d’améliorer les symptômes, la qualité de vie et la survie du patient. • Le but du traitement, pour les patients au stade III-IV de l’OMS, est de les ramener au stade II. Tandis que pour ceux au stade II, le but est au moins de les maintenir au même stade. • Le traitement par combinaison pourrait être considéré comme le traitement initial pour les patients au stade IV.
ConÁits d’intérêts L’auteur n’a déclaré aucun conÁit d’intérêt en rapport avec le thème de l’article.
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Figure 3. Algorithme thérapeutique basé sur l’évidence pour les patients atteints d’HTAP (seulement pour le groupe 1). *pour maintenir la PaO2 > 60mmHg. †sous évaluation régulière de l’Union Européenne. §IIa-C : pour OMS-CF II. CI : contre indication. HTAPI : HTAP idiopathique. HTAPA : HTAP associée. OMS : Organisation Mondiale de la santé. CF : classe fonctionnelle. SAB : septostomie auriculaire en ballon. MLB : inhibiteurs du canal calcique ; ERA : antagonistes des récepteurs d’endothéline-1 ; endothelin receptor antagonist ; PDE-5 I : inhibiteurs de la phosphodiestérase-5. D’après [2].
Hypertension pulmonaire (HTP)
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Revue des
Maladies
Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française
Actualités
Rapport de la mission ERS 2010 Barcelone, 18-22 septembre 2010 Numéro coordonné par Chantal Raherison-Semjen
67005
Numéro réalisé grâce au soutien des Laboratoires
www.splf.org
Février Vol 3 2011
N°
1
Hypertension pulmonaire (HTP)
S. Duong-Quy Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles, Hôpital Cochin, 27, rue du faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris 14, France
MOTS CLÉS Hypertension artérielle pulmonaire ; Combinaison thérapeutique ; Protacyclines ; Antagoniste des récepteurs d’endothéline Phosphadiestérase-5
KEYWORDS Pulmonary hypertension; Combination therapy; Prostacyclins; Endothelin receptor antagonists; Phosphodiesterase type-5
Résumé Des progrès considérables dans le traitement de l’HTAP ont été obtenus ces dernières années avec un large choix d’options thérapeutiques disponibles portant sur les prostacyclines, les antagonistes des récepteurs d’endothéline, et les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5. Les résultats des essais cliniques réalisés avec ces médicaments ont montré qu’une amélioration des paramètres hémodynamiques, de la capacité à l’effort, ainsi que la classe fonctionnelle de l’OMS pouvait être attendue. © 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Major advances have been made in recent years in the treatment of pulmonary hypertension with a wide range of available therapeutic option, including prostacyclins, endothelin receptor antagonists, and phosphodiesterase type-5 inhibitors. Results of clinical trials with these compounds have shown that improvements in haemodynamic parameters, exercise capacity as well as WHO functional class might be obtained. © 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (S. Duong-Quy).
© 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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S. Duong-Quy
Brève. Prévalence de l’hypertension pulmonaire post-thromboembolique en France Classée dans le groupe 4 de la classification actuelle, l’hypertension pulmonaire post-thromboembolique (HTP post-TE) est une maladie très sévère [1]. Elle est associée à une détérioration progressive de l’état fonctionnel du patient et à une morbidité et mortalité cardiovasculaire élevée. Le diagnostic d’HTP post-TE est conÀrmé par le cathétérisme cardiaque droit qui montre une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) > 25 mmHg au repos et associée à une pression artérielle pulmonaire occlusive < 15 mmHg (HTP pré-capillaire). Actuellement, il n’existe aucune étude documentée sur la prévalence de l’HTP post-TE dans la population générale en France. Cependant, chez les patients ayant survécu après une phase aiguë d’embolie pulmonaire (EP), la prévalence de l’HTP post-TE est de l’ordre 0,1 % à 0,5 %. Cette large variation de la prévalence est due aux différentes méthodologies concernant les critères d’inclusion et diagnostiques utilisées dans les études rapportées. Récemment, le résultat d’une étude prospective multicentrique réalisée en France a montré que la prévalence de l’HTP post-TE a été jusqu’alors sous-estimée [2]. Selon le résultat communiqué, elle est de l’ordre de 4,7 %. Dans cette étude, parmi 158 patients ayant survécu à une EP après un an, 149 patients ont été inclus (9 exclus). 11 patients ont une HTP post-TE suspectée à l’échographie. Parmi eux, 3 patients ont refusé le cathétérisme cardiaque droit et 8 patients ont eu un cathétérisme cardiaque droit conÀrmant l’HTP-post TE chez 7 patients (prévalence : 4,7 % avec 95 % CI, 2,3-9,4). Cette prévalence est un peu plus élevée que celle des études précédentes. Pengo et al. [3] ont montré que la prévalence cumulative de l’HTP post-TE était de 1 % après 6 mois, 3,1 % après 12 mois et 3,8 % à 24 mois. Le résultat de l’étude multicentrique en France a montré que l’HTP post-TE survient plus souvent chez les sujets âgés avec antécédent de maladie thromboemboliques veineuse récidivante et chez ceux qui ont une PAP systolique élevée lors du diagnostic d’EP. En conclusion, la prévalence de l’HTP post-TE n’est pas négligeable. La plupart des patients qui présentent une HTP post-TE ont souvent une HTP non diagnostiquée à la phase aigue de l’EP. Ainsi, un suivi au long terme pour le dépistage d’une HTP post-TE semble nécessaire. Cependant, d’autres études incluant un plus grand nombre de patients permettraient de déÀnir toutes les caractéristiques de ce groupe d’HTP.
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Brève. Traitement médical de l’HTP post thromboembolique : rôle du stimulateur de la guanylate cyclase soluble Selon l’étude précédente, la survie moyenne à 5 ans des patients atteints d’HTP post-thromboembolique (HTP post-TE) non traités varie de 10 % à 40 %. Dans l’HTP post-TE, en dehors des lésions sténosantes et oblitérantes des artérielles pulmonaires liées aux thrombus, il existe un remodelage excessif des artérioles du lit vasculaire en aval qui peut se compliquer d’insufÀsance cardiaque droite. Actuellement, le traitement de référence de l’HTP post-TE est l’endardectomie pulmonaire (EAP). En effet, le résultat d’une étude multicentrique récente (Europe et Canadian) chez 679 patients ayant une HTP post-TE récente (d 6 mois avec thrombose artérielle proximale) a montré que plus de la moitié des patients ayant bénéÀcié d’une EAP (381 patients) ont un taux de mortalité très bas (4,5 %) [1]. L’EAP est contre-indiqué chez les patients avec HTP post-TE distal, du fait du haut risque de mortalité périopératoire. Dans ces conditions, une des alternatives est le traitement pharmacologique. Plusieurs essais cliniques ont montré que le traitement pharmacologique par analogues de la prostacycline, les antagonistes des récepteurs d’ET-1 ou inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) pouvait améliorer les paramètres hémodynamiques et l’état clinique du patient. Cependant, il n’y a encore eu aucune étude randomisée sur l’effet de ces traitements sur l’amélioration du stade fonctionnel de l’OMS, de la distance de marche ainsi que sur la survie des patients atteints d’HTP post-TE non opérable [2]. Récemment, l’effet du riociguat, stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs) (Fig. 1), qui exerce un effet vasodilatateur et antiprolifératif sur les cellules musculaires lisses, dans le traitement de l’HTP a été étudié. Le résultat préliminaire de l’étude de phase II, présenté l’année dernière à l’ATS, a montré que le riociguat améliorait la distance de marche de 6 min, l’état clinique et hémodynamique du patient après trois mois de traitement. Ce résultat promettant a permis aux auteurs de poursuivre l’étude de phase III dont le résultat a été présenté à l’ERS 2010. Dans cette étude, 68 patients ayant une HTP post-TE ou une HTAP d’étiologies différentes ont été inclus. Le résultat a montré que riociguat améliorait la distance de marche de 6 min, l’échelle de dyspnée de Borg et en particulier le stade fonctionnel de l’OMS. Le traitement par riociguat est bien toléré en dehors de certains effets indésirables légers et modérés. Au 15e mois, plus de 95 % des patients étudiés sont encore vivants [3]. Ainsi, le riociguat semble avoir un effet bénéÀque dans le traitement de l’HTAP et l’HTP post-TE. Ce pendant, son
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Figure 1. Mécanisme d’action du guanylate cyclase soluble. D’après [3].
rôle dans l’amélioration de la survie à long terme n’a pas encore été démontré. L’étude randomisée et contrôlée est actuellement en cours.
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Brève. Faut-il traiter les patients atteints de sclérodermie systémique asymptomatique ayant une PAPm élevée à l’effort ? La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie autoimmune caractérisée par une affection généralisée du tissu conjonctif, des artérioles et des microvaisseaux. Les atteintes pulmonaires sont fréquentes et représentées par la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) isolée. Ce sont les deux premières causes de décès de cette maladie. Malgré le traitement optimal par les agents pharmacologiques disponibles, le taux de survie moyen des patients ScS atteints d’HTAP reste très médiocre (1-3 ans). Cependant le traitement précoce de l’HTAP chez ces patients pourrait améliorer leur survie moyenne grâce à ses effets bénéÀques sur les paramètres hémodynamiques.
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Concernant le diagnostic, comme pour les autres étiologies, l’HTAP chez les patients sclérodermiques est conÀrmée lorsque la PAPm est supérieure ou égale à 25 mmHg au repos, mesurée par cathétérisme cardiaque droit. Selon la nouvelle recommandation (ESC/ERS 2010) [1, 2], le critère diagnostique basé sur la PAPm > 30 mmHg à l’effort a été supprimé en raison de l’absence de données scientiÀques sufÀsantes. Néanmoins, le résultat d’une étude récente [3] a montré que l’élévation de la PAPm à l’effort chez les patients atteints de ScS pouvait précéder l’apparition d’une HTAP dans l’évolution de la maladie. Il est également montré que le traitement précoce de ces patients par antagoniste des récepteurs d’ET-1 pouvait limiter la progression de la maladie. Dans cette étude, les patients ScS ayant une PAPm au repos < 25 mmHg et > 30 mmHg à l’effort léger (50 W) ont été inclus. Une mesure de la PAPm par cathétérisme cardiaque droit a été réalisée à 12 mois et à 6 mois après le début du traitement par bosentan. Au cours d’observation, la PAPm a été signiÀcativement augmentée chez les patients non traités. Chez les patients traités, on notait une diminution de la PAPm et de la résistance vasculaire pulmonaire au repos et à l’effort. En conclusion, l’atteinte pulmonaire sous forme d’HTAP isolée est fréquente au cours de la ScS. Le traitement « très précoce » par bosentan chez les patients atteints de ScS asymptomatique avec une PAPm élevée à l’effort léger pourrait constituer une nouvelle indication thérapeutique pour cette population. Il est nécessaire d’avoir des études randomisées dans l’avenir afin de déterminer l’indication thérapeutique chez les sujets ayant une disproportion de la PAP. Cependant, l’indication de l’exploration hémodynamique invasive chez ces sujets reste discutable.
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Brève. Forme orale de la prostacycline : le traitement pour l’avenir ? Les analogues de la prostacycline constituent une des options thérapeutiques majeures dans l’hypertension pulmonaire (HTP) [1]. La prostacycline est à la fois le traitement de première ligne et le traitement de
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combinaison avec d’autres traitements par voie orale chez les patients ayant une détérioration clinique [2]. Le résultat d’une méta-analyse récente a montré que les trois classes thérapeutiques actuelles (prostacyclines, antagonistes des récepteurs d’ET-1, inhibiteurs des PDE5) amélioraient l’état clinique et hémodynamique des patients mais que la prostacycline était associée à une amélioration signiÀcative de la survie du patient. Bien que la voie intraveineuse (IV), sous-cutanée (SC) et inhalée de la prostacycline soient disponibles, la perfusion IV continue reste le traitement de référence pour la plupart de patients. Cependant, ce traitement présente des inconvénients liés à sa voie d’administration, à la préparation du produit et au problème d’infection liée au cathéter qui est parfois sévère (septicémie 1/10 000 cas). Le résultat de l’étude multicentrique [3], de phase II en double aveugle sur la forme orale de la prostacycline (ACT-293987) a montré l’efÀcacité de ce traitement dans l’amélioration de la distance de marche (DDM) de 6 minutes et de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP). En outre, cette voie d’administration est bien tolérée avec des effets indésirables similaires à ceux observés avec la voie intraveineuse et sous-cutanée. Dans cette étude, 33 patients atteints d’HTP symptomatique et traités par ACT-293987 et 10 patients traités par un placebo ont été inclus. À la Àn de l’étude de 17 semaines, il y avait une diminution signiÀcative de la RVP de 30,3 % associée à une augmentation de la DDM de 24,7 mètres (vs 0,4 mètres pour le groupe de placebo). Des effets indésirables sont survenus chez 40 % des patients du groupe placebo et 18,2 % chez les patients traités par ACT-293987. L’étude de phase III (étude GRIPHON) est actuellement en cours.
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Brève. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase : où en sommes-nous ? Le rôle du PDGF (platelet derived growth factor) et son récepteur beta (PDGFR-ş) dans la physiopathologie de l’HTP a déjà été démontré ces dernières années (Fig. 2). Ce facteur, par l’intermédiaire de sa voie de signalisation ERK/ MAP kinase, est impliqué dans la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses (CML), dans l’angiogenèse et
Figure 2. Mécanisme d’action de la voie de signalisation Raf-RasMEKERK. EGF : epidermal growth factor ; ERK : extracellular signalregulated kinase.
l’apoptose. Des études récentes ont montré que les antagonistes du récepteur du PDGF (tyrosine kinase) telles que le sorafénib [1] et l’imatinib, très connus dans le traitement du cancer, pourraient diminuer l’évolution des lésions vasculaires plexiformes dans l’HTP [2]. Connu comme étant le pionner dans l’application thérapeutique du stimulateur du guanylate cyclase soluble (riociguate), Ghofrani et al. [3] ont présenté cette année à l’ERS le résultat de la première étude multicentrique ciblée sur cette molécule dans le traitement de longue durée de l’HTAP sévère. Les patients atteints d’HTAP non améliorés de façon satisfaisante avec le traitement optimal ont été inclus dans une étude randomisée contrôlée en double-aveugle pour une durée de 24 semaines. À la Àn de l’étude, le résultat montrait que l’imatinib (IM) à la dose de 200-400 mg améliorait la distance de marche de 6 min ainsi que la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) chez les patients ayant une RVP à l’inclusion élevée ( 1000 dynes sec cm –5). Ces résultats prometteurs ont permis aux auteurs de poursuivre l’étude de phase III débutée depuis septembre 2009.
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Hypertension pulmonaire (HTP)
POINTS CLÉS • Le suivi à long terme des patients ayant survécu après une phase aigüe d’EP est nécessaire pour dépister une HTP post-thromboembolique • Le riociguat, stimulateur de la guanylate cyclase soluble, a un rôle alternatif de l’endartériectomie pulmonaire dans le traitement de l’HTP post-thromboembolique chez les patients ayant une contreindication d’endartériectomie • Le traitement « très précoce » des patients atteints de sclérodermie systémique asymptomatique ayant une PAPm élevée à l’effort léger pourrait être discuté • La forme orale de la prostacycline est le traitement prometteur pour les patients atteints d’HTP grâce à sa voie d’administration simple et son efÀcacité conÀrmée • Imatinib, inhibiteur de la tyrosine kinase, a montré son efÀcacité clinique dans le traitement des patients atteints d’HTAP avec une résistance vasculaire pulmonaire élevée
Synthèse. Diagnostic et traitement de l’HTAP en 2010 : « succès et déÀ » Le diagnostic de l’HTAP DéÀnition et classiÀcation de l’HTAP L’hypertension pulmonaire (HTP) est une pathologie très complexe. Elle regroupe plusieurs maladies qui donnent, en conséquence, des troubles hémodynamiques dans la circulation pulmonaire. Ce trouble hémodynamique est caractérisé par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) et de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) au repos. Selon la recommandation actuelle, l’HTP est classée en 5 groupes (et un sous groupe), basée sur la physiopathologie et les caractéristiques cliniques et thérapeutiques des maladies sous-jacentes [1]. Dans le groupe 1, l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) comprend plusieurs étiologies (Tableau 1). Sur le plan hémodynamique, l’HTAP est caractérisée par une PAPm 25 mmHg, mesurée par le cathétérisme cardiaque droit (CCD), et est associée à une pression artérielle pulmonaire d’occlusion (PAPO) d 15 mmHg (HTP précapillaire) et à un index cardiaque normal ou diminué [2].
L’intérêt du diagnostic précoce Dans la population générale, la prévalence de l’HTAP est d’environ 52/5 millions [3]. C’est une maladie rare mais de très mauvais pronostic. Sur le plan clinique, le diagnostic précoce de l’HTAP est difÀcile car la plupart des patients sont asymptomatiques à ce stade. Lorsque la maladie est avancée, le diagnostic est toujours tardif du fait du
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caractère non spéciÀque des symptômes cliniques. Selon le résultat d’une étude récente, le délai moyen entre le diagnostic conÀrmé par le CCD et le début de la maladie est de 2,8 ans [4]. Ainsi, il est important de dépister au stade précoce les patients à haut risque d’HTAP. Lorsque le diagnostic clinique d’HTAP est suspecté, le recours aux explorations non invasives pour le diagnostic est toujours indispensable. L’échocardiographie transthoracique (ETT) est, pour cela, un examen important pour le diagnostic de l’HTAP. En effet, l’HTAP est très probable lorsque la vélocité de la régurgitation tricuspidienne (VRT) est > 3,4m/sec et la PAP systolique > 50 mmHg associées ou non aux autres paramètres échographiques en faveur de l’HTAP (Tableau 2). Un autre examen non-invasif peut renforcer le diagnostic positif de l’HTAP : l’IRM cardiaque droite grâce à la mesure du volume et de la fonction ventriculaire. Cependant, les autres étiologies de l’HTP doivent être éliminées (pour le groupe 2, 3, 4, 5 et le groupe 1’) avant de poursuivre le diagnostic étiologique des sous groupes (Tableau 1) et la réalisation du CCD.
Le diagnostic clinique Étant donné la complexité de la physiopathologie de l’HTAP, le diagnostic des sous groupes est indispensable aÀn de proposer un traitement spéciÀque adapté. Une certitude diagnostique est donc requise d’autant plus que l’efÀcacité du traitement dépend de la maladie sous-jacente (maladie connectivite, VIH, hypertension portale…) [5,6].
Traitement de l’HTAP L’efÀcacité du traitement pharmacologique Le bénéÀce du traitement pharmacologique de l’HTAP a été démontré par plusieurs études randomisées. Ce traitement comprend la prostacycline et ses analogues, les antagonistes des récepteurs de l’ET-1 et les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (iPDE-5). Malgré une nette amélioration de la survie moyenne des patients atteints de l’HTAP, l’HTAP reste une maladie incurable [7]. La recommandation actuelle d’ESC (European Society of Cardiology) et d’ERS (European Respiratory Society) propose une approche thérapeutique individuelle et optimale visant à améliorer les symptômes cliniques ou de la qualité de vie et la survie [8]. Lorsque l’objectif thérapeutique a été établi, il est important de bien sélectionner des paramètres quantitatifs pour mesurer l’efÀcacité du traitement. Parmi ces paramètres, la distance de marche de 6 minutes et les paramètres hémodynamiques évalués par l’échographie transthoracique sont des facteurs pronostiques de la maladie [9].
Traitement individuel Une fois l’objectif du traitement déterminé, ce dernier doit être adapté individuellement à l’état de base du patient
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Tableau 1 D’après [2].
ClassiÀcation de l’HTP selon ESC-ERS.
1. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) 1.1. Idiopathique 1.2. Familiale
5.3. Désordres métaboliques: glycogénose, maladie de Gaucher, désordres thyroïdiens 5.4. Autres: obstruction tumorale, médiastinite Àbrosante, insufÀsance rénale chronique ou dialyse ALK-1 : activin receptor-like kinase 1 gene ; BMPR2 : bone morphogénétique protein receptor 2.
1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, endogline (avec ou sans télangiectasie hémorragique héréditaire) 1.2.3 Inconnue
Tableau 2
Détection de l’HTP par échocardiographie.
HTP non probable
La vélocité de la régurgitation tricuspidienne 2,8 m/sec, PAP systolique 36 mmHg et non associées aux autres paramètres échographiques en faveur de l’HTP
HTP probable
- La vélocité de la régurgitation tricuspidienne 2,8 m/sec, PAP systolique 36 mmHg et présence des autres paramètres échographiques en faveur de l’HTP
1.3. Due à des médicaments et toxines 1.4. Associée à : 1.4.1 Connectivites 1.4.2 Infection VIH 1.4.3 Hypertension portale 1.4.4 Cardiopathie congénitale 1.4.5 Bilharziose 1.4.6 Anémie hémolytique chronique
- La vélocité de la régurgitation tricuspidienne : 2,9-3,4 m/s, PAP systolique : 37-50 mmHg
1.5. HTAP persistante du nouveau-né 1’. Maladie veino-occlusive pulmonaire et/ou hémangiomatose capillaire pulmonaire 2. HTP d’origine cardiaque gauche 2.1. Dysfonction systolique
HTP très probable
La vélocité de la régurgitation tricuspidienne (VRT) est > 3,4 m/sec et la PAP systolique > 50 mmHg
2.2. Dysfonction diastolique 2.3. Pathologie valvulaire
5. HTP due à des mécanismes peu clairs et/ou multifactoriels
en tenant en compte de l’âge, de la classe fonctionnelle de l’OMS et la maladie sous-jacente [8]. Lorsque l’objectif thérapeutique a été obtenu, une évaluation tous les 3-4 mois après la mise en route du traitement ou après chaque modiÀcation du traitement, et tous les 3-6 mois après la première évaluation doit être respectée. Au cours du suivi de la maladie, un bilan de contrôle comprenant la distance de marche de 6 min, l’ECG et un dosage de la NT-pro BNP est recommandé. L’épreuve d’effort cardiopulmonaire, l’échocardiographie et le cathétérisme card'iaque droit seront réalisés tous les 3-4 mois après mise en route du traitement ou après modiÀcation du traitement et après chaque détérioration clinique. Selon le résultat du bilan, les patients seront classés parmi les trois catégories suivantes : « stabilité et satisfaction », « stabilité et non satisfaction » et « instabilité et détérioration ». Les deux dernières traduisent l’inefÀcacité du traitement voire l’échec thérapeutique nécessitant le recours à un traitement de combinaison optimal après réévaluation clinique et hémodynamique.
5.1. Désordres hématologiques: syndrome myéloprolifératif, splénectomie
Objectif thérapeutique
3. HTP associée aux pathologies pulmonaires et/ou hypoxémie 3.1. Maladie respiratoire chronique obstructive 3.2. Pathologie pulmonaire interstitielle 3.3. Autres maladies pulmonaires avec syndrome mixte obstructif et restrictif 3.4. Apnée du sommeil 3.5. Hypoventilation alvéolaire 3.6. Résidents en haute altitude 3.7. Anomalies du développement 4. HTP post-thromboembolique chronique
5.2. Désordres systémiques, sarcoïdose, histiocytose X, lymphangioléiomatose, neuroÀbromatose, vascularites
La classe fonctionnelle (CF) de l’OMS est un indicateur pronostique important de l’HTAP. Les patients de la CF II, améliorés sous le traitement spéciÀque ont un meilleur
Hypertension pulmonaire (HTP)
pronostic que ceux n’ayant pas eu d’amélioration et qui évoluent vers la CF III/IV [10-13]. Chez les patients atteints de sclérodermie systémique (ScS), la survie après 3 mois sous epoprostenol est de 88 % pour la CF I/II par rapport à 33 % pour la classe III/IV. Ces données apportent un argument supplémentaire concernant le choix de la CF II comme objectif thérapeutique de l’HTAP. Ce choix a été déjà mis en évidence dans la recommandation commune ESC/ERS [8]. Ainsi, pour les patients en CF III-IV, l’objectif thérapeutique est l’amélioration de la CF en CF II tandis que pour les patients en CF II, l’objectif est au minimum de rester dans la même CF.
Le traitement initial par monothérapie L’importance du traitement initial pour les patients en CF II a déjà été démontrée dans l’étude EARLY [13]. Dans cette étude, les patients du groupe placebo présentaient une détérioration de la CF, de l’état clinique et hémodynamique par rapport au groupe traité par bosentan. De plus, le groupe traité par bosentan est associé à une incidence plus faible de la détérioration de la CF et 97 % des patients de ce groupe avaient une stabilité voire une amélioration de leur CF après 6 mois. Par rapport au placebo, le traitement par bosentan est associé à un ralentissement signiÀcatif de la progression de la maladie. Ce résultat a relevé, pour la première fois, que la progression rapide de l’HTAP persistait même chez les patients ayant des signes cliniques légers. Selon l’algorithme thérapeutique actuel (Fig. 3), pour les patients en CF II, le traitement de première intention est les antagonistes de récepteurs d’ET-1 (ARE : bosentan, ambrisentan) ou les inhibiteurs de la PDE-5 (sidenaÀl) [14,15]. Pour les patients en CF III, le traitement initial repose sur les ARE, les inhibiteurs de la PDE-5 ou sur la prostacycline. Pour ceux en CF IV, le traitement de première intention est la prostacycline (Fig. 3). Cette recommandation est basée sur le résultat de plusieurs études randomisées sur l’effet de l’administration de l’epoprostenol par voie intraveineuse (IV). Certaines études ont montré que l’epoprostenol (IV) était associé à une amélioration signiÀcative de la capacité d’effort, la qualité de vie, des paramètres hémodynamiques et de la survie des patients en CF IV [16-19]. L’epoprostenol par voie IV avait aussi un effet bénéÀque à long terme. Si la monothérapie a été choisi pour les patients en CF III-IV, la surveillance doit être rigoureuse aÀn de s’assurer que l’objectif thérapeutique a été atteint ou de décider une escalade thérapeutique.
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L’escalade thérapeutique et le traitement de combinaison La recommandation actuelle ne propose aucun traitement de combinaison de référence (Fig. 3). Cependant, les résultats des études randomisées contrôlées ont montré un bénéÀce thérapeutique dans l’association des ARE avec les iPDE-5, les ARE avec la prostacycline et les iPDE-5 avec la prostacycline. Pour les patients de CF IV non améliorés sous monothérapie, le traitement de combinaison est recommandé. Cette recommandation est basée sur les données des études randomisées contrôlées, en doubles-aveugle qui ont montré que le traitement de combinaison améliorait la distance de marche de 6 min (études STEP, PACES, BREATH-2 et TRIUMPH), et limitait la progression de la maladie (études STEP et PACES) [20-23]. Récemment, une étude rétrospective réalisée en France a montré le bénéÀce de la combinaison du bosentan et l’époprostenol sur l’amélioration de l’état clinique et hémodynamique à long terme dans le traitement des patients de ce groupe. Cependant, malgré la bithérapie, la survie des patients en CF IV reste médiocre. L’étude sur le traitement initial par une trithérapie est actuellement en cours.
POINTS CLÉS • La détermination des étiologies de l’HTAP est indispensable avant de commencer le traitement spéciÀque. • Les objectifs thérapeutiques doivent avoir pour but d’améliorer les symptômes, la qualité de vie et la survie du patient. • Le but du traitement, pour les patients au stade III-IV de l’OMS, est de les ramener au stade II. Tandis que pour ceux au stade II, le but est au moins de les maintenir au même stade. • Le traitement par combinaison pourrait être considéré comme le traitement initial pour les patients au stade IV.
ConÁits d’intérêts L’auteur n’a déclaré aucun conÁit d’intérêt en rapport avec le thème de l’article.
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S. Duong-Quy
Figure 3. Algorithme thérapeutique basé sur l’évidence pour les patients atteints d’HTAP (seulement pour le groupe 1). *pour maintenir la PaO2 > 60mmHg. †sous évaluation régulière de l’Union Européenne. §IIa-C : pour OMS-CF II. CI : contre indication. HTAPI : HTAP idiopathique. HTAPA : HTAP associée. OMS : Organisation Mondiale de la santé. CF : classe fonctionnelle. SAB : septostomie auriculaire en ballon. MLB : inhibiteurs du canal calcique ; ERA : antagonistes des récepteurs d’endothéline-1 ; endothelin receptor antagonist ; PDE-5 I : inhibiteurs de la phosphodiestérase-5. D’après [2].
Hypertension pulmonaire (HTP)
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