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Hypofractionnement à visée curative dans le cancer de la prostate
Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 349–354
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Hypofractionnement à visée curative dans le cancer de la prostate Hypofractionated radiotherapy in prostate cancer S. Supiot a,∗ , G. Créhange b , I. Latorzeff c , P. Pommier d , A. Paumier a , E. Rio a , G. Delaroche e , S. Guérif f , C. Catton g , J. Martin h , A. Lisbona i a
Département de radiothérapie, institut de cancérologie de l’Ouest Nantes-Angers, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain, France Département de radiothérapie, centre Georges-Franc¸ois-Leclerc, 1, rue du Professeur-Marion, 21000 Dijon, France Groupe Oncorad Garonne, clinique Pasteur, L’Atrium, 1, rue de la Petite-Vitesse, 31300 Toulouse, France d Département de radiothérapie, centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France e Département de radiothérapie, institut de cancérologie Lucien-Neuwirth, 108 bis, avenue Albert-Raimond, 42270 Saint-Priest-en-Jarez, France f Département de radiothérapie, CHU de Poitiers, 2, rue de la Milétrie, 86021 Poitiers, France g Department of radiation oncology, Princess Margaret Hospital, 200 Elizabeth Street BCS-045, ON M5G 2C4 Toronto, Canada h Department of radiation oncology, Calvary Mater Newcastle, Locked Bag 7, Hunter Regional Mail Centre, NSW 2310 Waratah, Australie i Service de physique médicale, institut de cancérologie de l’Ouest Nantes-Angers, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain, France b c
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 17 avril 2013 Rec¸u sous la forme révisée le 26 avril 2013 Accepté le 14 mai 2013 Mots clés : Fractionnement Hypofractionnement Stéréotaxie Cancer Prostate Radiothérapie
r é s u m é La radiothérapie occupe une place centrale dans la prise en charge des cancers de la prostate, mais l’étalement du traitement sur près de deux mois pose des problèmes de fatigue liée aux déplacements répétitifs, notamment pour les patients les plus âgés, mais aussi de coût global du traitement, incluant temps d’occupation de la machine et transport. Pour répondre à cette difficulté, différentes équipes ont développé des protocoles de radiothérapie hypofractionnée cherchant à maintenir une efficacité et une toxicité identiques tout en réduisant la durée totale du traitement. Ces protocoles hypofractionnés font appel aux techniques récentes de radiothérapie guidée par l’image et de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI). L’analyse de séries monocentriques a validé la faisabilité d’un hypofractionnement « léger » à des doses par fraction de moins de 6 Gy. De même, différentes équipes ont montré la possibilité d’une irradiation stéréotaxique permettant de délivrer des protocoles de radiothérapie hypofractionnée « sévère » à des doses de plus de 6 Gy par fraction. Quelle que soit la dose par fraction, l’analyse des données actuelles permet de conclure qu’une radiothérapie hypofractionnée n’engendre pas de toxicité majorée à moyen terme et pourrait même améliorer le taux de contrôle biochimique. Des études ayant pour objectifs de démontrer une non infériorité sont attendues pour valider définitivement la place de l’irradiation hypofractionnée dans le traitement des cancers de la prostate. © 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Hypofractionation Stereotactic Cancer Prostate Radiotherapy
Radiotherapy plays a central role in the management of localized prostate cancer, but the total duration of treatment of nearly 2 months poses not only problems of fatigue related to repetitive transports, especially for older patients, but also increases the overall cost of treatment including linear accelerators occupancy and patient transportation. To address this problem, various teams have developed hypofractionated radiotherapy protocols seeking to maintain the same efficacy and toxicity while reducing the total duration of treatment. These hypofractionated protocols require recent techniques such as image-guided radiation therapy (IGRT) and intensity-modulated radiation therapy (IMRT). Single centre series have validated the feasibility of “light” hypofractionation schemes at doses per fraction less than 6 Gy Similarly, different teams have shown the possibility of stereotactic irradiation for delivering “severe” hypofractionation schemes at doses greater than 6 Gy per fraction. Whatever the dose per fraction, the current clinical data support the conclusion that hypofractionated radiotherapy does not increase mid-term toxicity and could even improve biochemical control. Studies with the objective of
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Supiot). 1278-3218/$ – see front matter © 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.05.005
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S. Supiot et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 349–354
demonstrating non-inferiority are expected to definitively validate the role of hypofractionated irradiation in the treatment of prostate cancer. © 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Une radiothérapie à forte dose (plus de 74 Gy par fraction de 1,8 à 2 Gy), qu’elle soit seule ou couplée à une hormonothérapie, représente un traitement efficace des cancers de la prostate au prix d’une toxicité modérée, essentiellement vésicale, rectale et sexuelle [1–3]. Les principaux facteurs de risque de dégradation de la qualité de vie engendrées par la radiothérapie des cancers de prostate concernent principalement la toxicité aiguë et les déplacements itératifs, qui engendrent une fatigue parfois importante, surtout chez les patients les plus âgés [4,5]. C’est pour réduire la gêne engendrée par ces déplacements, ainsi que pour des raisons de coût, qu’il a été proposé une radiothérapie hypofractionnée, de fac¸on à réduire la durée totale de la radiothérapie en ayant recours à de plus fortes doses par séance [6,7]. Le développement de techniques de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) permettant de majorer la dose de radiothérapie sur le volume tumoral au prix d’une faible majoration de la dose aux tissus sains avoisinants a rendu plus aisé le développement d’une radiothérapie hypofractionnée à forte dose [8–10]. De même, la mise en application en routine de la radiothérapie guidée par l’image a permis de contrôler le positionnement du volume tumoral au contact de la vessie et du rectum, ce qui rend la planification plus conforme à la réalité de l’irradiation [11,12]. La curiethérapie de haut débit de dose permet aussi de délivrer de fortes doses par fraction au sein du volume prostatique, mais ne sera pas abordée dans cette revue de la littérature consacrée à l’irradiation externe [13]. De même, ne seront pas abordés les aspects radiobiologiques de l’hypofractionnement, qui sont détaillés dans ce même numéro [14]. 2. Hypofractionnement à dose équivalente totale faible (moins de 70 Gy) Alors que l’expérience initiale des schémas hypofractionnés était fondée sur des séries cliniques rétrospectives pragmatiques rapportées essentiellement au Canada et au Royaume-Uni (Princess Margaret Hospital [15], Edimbourg [16], Manchester [17] et Bristol [18]) ce n’est que tardivement que des études randomisées comparant irradiations normofractionnée et hypofractionnée ont été rapportées. La première étude randomisée publiée de radiothérapie hypofractionnée des cancers localisés de la prostate a comparé une radiothérapie de 66 Gy par fraction de 2 Gy en plus de 6,5 semaines et une de 52,5 Gy par fraction de 2,625 Gy à raison de quatre fractions par semaine [19] (Tableau 1). Les probabilités de survie sans rechute biochimique à cinq ans étaient respectivement de 47 % et 40 %. L’essai avait été conc¸u comme une étude d’équivalence et le schéma hypofractionné se situait dans la fourchette d’équivalence prédéfinie de 7,5 %. Toutefois, la possibilité que le schéma hypofractionné ait été moins efficace que le traitement classique ne pouvait pas être exclue. Une deuxième étude randomisée australienne a comparé une radiothérapie classique de 64 Gy en 32 fractions et 6,5 semaines et une radiothérapie hypofractionnée de 55 Gy en 20 fractions et quatre semaines [20]. Pour les 217 patients inclus dans l’étude, la probabilité de survie sans rechute biochimique à cinq ans n’était pas différente entre les deux bras de traitement (55,9 %). Toutefois, une analyse actualisée à 7,5 ans retrouvait un bénéfice en termes
de survie sans rechute biochimique pour le bras hypofractionné en cas d’utilisation de la définition de Phoenix (nadir + 2 mg/mL) mais non selon la définition de l’American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) (trois élévations successives), alors que la survie globale et celle sans hormonothérapie étaient identiques [28]. En revanche, l’irradiation hypofractionnée entraînait un surcroît de toxicité digestive aiguë et tardive [20,29]. Ces deux études ont été réalisées avec un bras de référence à des doses inférieures à celles considérées comme standard actuellement. Elles permettent néanmoins d’affirmer que l’hypofractionnement est techniquement faisable en utilisant des techniques de radiothérapie conformationnelle, avec une efficacité globalement identique à l’irradiation normofractionnée, au prix toutefois d’un risque de toxicité majoré. 3. Hypofractionnement à dose équivalente totale élevée (plus de 70 Gy) mais doses par fraction modérées (moins de 6 Gy) 3.1. Études non randomisées Les résultats de différentes séries non randomisées sur le devenir de patients traités par irradiation hypofractionnée à des doses plus élevées ont été rapportés. Dans la plus grande série rétrospective de l’hôpital Christie (705 patients), il a été délivré 50 Gy en 16 fractions de 3,13 Gy [30]. Les probabilités de survie sans rechute biochimique à cinq ans pour les patients atteints de cancer de risques faible, standard et élevé étaient respectivement de 82 %, 56 % et 39 %. Une toxicité tardive (grade 2) digestive et vésicale a été rapportée dans respectivement de 5 % et 9 %, il n’y a pas eu de toxicité de grade 3. De même, Kupelian et al. ont rapporté les données de 116 patients irradiés à la dose de 70 Gy en 28 fractions de 2,5 Gy dans une étude prospective de phase II [31]. La probabilité de survie sans rechute biochimique à 30 mois était de 94 %. Une toxicité digestive tardive (grade 3) a été retrouvée dans seulement 1,5 % des cas. Enfin, une étude de phase II canadienne concernait 92 patients irradiés à la dose de 60 Gy en 20 fractions de 3 Gy [32]. Aucune toxicité vésicale ni intestinale de grade 3 n’a été retrouvée. La probabilité de survie sans rechute biochimique à 14 mois était de 97 % selon les critères de Phoenix, ce qui est comparable à celle observée avec les traitements normofractionnés. Ces études permettent toutefois difficilement de conclure à l’absence de majoration de toxicité digestive à long terme puisqu’il a été montré par exemple qu’une irradiation de 66 Gy en 22 fractions était responsable d’un surcroît net de toxicité digestive avec une incidence de toxicité digestive grade 3 de plus de 10 % dans deux études canadiennes, mais non dans une étude belge, alors que des doses proches (60 Gy en 20 fractions) n’engendraient pas d’accroissement de la toxicité digestive [32–35]. De multiples études ont montré que des doses totales équivalentes à 76–80 Gy par fractions de moins de 5 Gy étaient correctement tolérées et semblaient avoir une efficacité correcte [36–43]. 3.2. Études randomisées avec hypothèse de supériorité Les premières études d’hypofractionnement à doses comparables à des protocoles normofractionnés de 76–80 Gy se sont basées sur des hypothèses de supériorité d’une radiothérapie hypofractionnée sur une irradiation classique (Tableau 1).
Tableau 1 Études cliniques randomisées ayant recours à des doses par fraction modérées (< 6 Gy). Étude
Dose équivalente totale faible (<70 Gy) Lukka et al. [19]
Yeoh et al. [20]
Risque
Technique
Hormonothérapie Durée
Suivi médian
n
Dose totale (Gy) Dose/fraction (Gy) n
Toxicité tardive > G2 (%)
Gastrointestinale
Génitourinaire
Survie sans rechute biochimique à 5 ans (%)
Bas, intermédiaire, élevé
Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle 4 faisceaux
Non
64
470
66
2
33
1,3
1,9
60
Non
48
52,5 64
2,63 2
20 32
1,9
Radiothérapie conformationnelle 4 faisceaux
466 109
1,3
Bas, intermédiaire, élevé
53, ns 84
108
55
2,75
20
Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle
Oui 9m
35
85
80
2
40
1a
0a
79a
Pollack et al. [22]
Intermédiaire, élevé
RCMI
Possible 4-24 m
60
83 152
62 76
3,1 2
20 38
0a 4b
1a 9b
87a , p = 0,035 85
Kuban et al. [23]
Bas, intermédiaire, élevé
RCMI, radiothérapie guidée par l’image
Possible <4 m
56
151 102
70,2 75,6
2,7 1,8
26 42
6b 1
14b 1
85, ns 92
HYPRO [24]
Intermédiaire, élevé
RCMI, radiothérapie guidée par l’image
Possible
Terminé
102 410
72 78
2,4 2
30 39
3 nr
0 nr
96, ns nr
410
64,6
3,6
19
nr
nr
nr
Dose équivalente totale élevée (> 70 Gy), hypothèse de non infériorité PROFIT (NCT00304759) [25,26]
CHHiP (NCT00392535) [27]
RTOG 0415 (NCT00331773)
Intermédiaire
Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, RCMI, radiothérapie guidée par l’image
Possible <3m
En cours
601
78
2
39
nr
nr
nr
Bas, intermédiaire, élevé
RCMI
Possible 3–6 m
En cours
601 3216
60 78
3 2
20 39
nr 0
nr 1a
nr nr
1067
57 60 73,8
3 3 1,8
19 20 41
1a 1a nr
4a 1a nr
nr nr nr
70
2,5
28
nr
nr
nr
Bas
Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle
Non
En cours
S. Supiot et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 349–354
Dose équivalente totale élevée (>70 Gy), hypothèse de supériorité Arcangeli et al. [21] Intermédiaire, élevé
86, ns*
*
RCMI : radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ; ns : non significatif ; nr : non rapporté ; : différence significative à 7,5 ans. a Différence significative à 3 ans. b Toxicité > G1. 351
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S. Supiot et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 349–354
Une étude italienne monocentrique randomisée de phase III a comparé la toxicité (objectif principal) et l’efficacité (objectif secondaire) d’un schéma hypofractionné (62 Gy en 20 fractions et cinq semaines à raison de quatre fractions par semaine) avec un schéma classique (80 Gy en 40 fractions et huit semaines) chez 168 patients atteints de cancers de la prostate de haut risque [21]. Un traitement anti-androgénique de neuf mois débutait en même temps que l’irradiation. Une toxicité de grade 3 a été notée chez seulement un patient. Une toxicité aiguë de grade 2 ou plus est survenue et a disparu plus rapidement après l’irradiation hypofractionnée que l’irradiation normofractionnée, mais sans différence significative de toxicité tardive entre les deux bras [44]. Avec un suivi médian de 32 mois, la probabilité de survie sans rechute biochimique selon les critères de Phoenix était de 87 % après irradiation hypofractionnée contre 79 % après irradiation classique (p = 0,035), sans différence de survie sans rechute locale ou métastatique. Cette étude renforce l’intérêt pour des schémas hypofractionnés dans les cancers de prostate de haut risque et suggère un bénéfice en termes de contrôle de la maladie sans pouvoir toutefois le prouver définitivement puisqu’il s’agissait d’un objectif secondaire de l’étude. Deux autres études nord-américaines ont été présentées dans le cadre de congrès [22,23]. Ces deux études ont comparé des irradiations classiques et des irradiations avec des doses par fraction de 2,5 à 3 Gy. L’analyse temporaire n’a pas retrouvé de supériorité de l’irradiation hypofractionnée en termes de contrôle de la maladie mais en confirmé l’absence de majoration de toxicité à moyen terme. Une étude néerlandaise HYPRO (ISRCTN85138529) soulevant la même hypothèse d’une supériorité de la radiothérapie hypofractionnée, mais sur un plus grand nombre de patients, permettra peut-être d’apporter une réponse définitive sur la plus grande efficacité de l’hypofractionnement.
4. Hypofractionnement à dose équivalente totale élevée (plus de 70 Gy) et doses par fraction élevées (plus de 6 Gy) L’intérêt de recourir à des doses par fraction plus fortes est bien entendu de diminuer la charge pour le patient, mais aussi de tirer profit d’avantages radiobiologiques, les fortes doses par fractions déclenchant des mécanismes de mort des cellules tumorales par apoptose des cellules endothéliales inexistants à des doses plus faibles [46–48]. Ainsi, des expériences concernant au Royaume-Uni les données de 232 patients irradiés à une dose de 36 Gy en six fractions sur plus de 18 jours entre le milieu des années 1960 et les années 1980 en utilisant des techniques de radiothérapie bidimensionnelle, ont été rapportées [49]. Étonnamment, les auteurs n’ont signalé aucune toxicité intestinale ou urologique à long terme en dehors d’une sténose rectale chez deux patients. Plus récemment, avec le développement de l’irradiation stéréotaxique extracrânienne, des protocoles d’irradiation fortement hypofractionnées (par exemple 35 Gy en cinq fractions hebdomadaires de 7 Gy sur 29 jours [50] ou 33,5 Gy en cinq fractions de 6,7 Gy [51]) par accélérateur linéaire classique ou robotisé (36,25 Gy en cinq fractions de 7,25 Gy [52]) ont été rapportées, mais ces études ne concernent toutefois qu’un nombre modéré de patients avec un recul encore très faible. Les résultats de ces études, pour la plupart monocentriques, sont encourageants avec des risques faibles de toxicité et un bon contrôle biochimique [53]. Différentes études randomisées sont en cours, comparant une irradiation normofractionnée et une irradiation hypofractionnée par accélérateur linéaire (NCT01444820) ou robotisé en conditions stéréotaxiques (NCT01584258, NCT01794403), ou encore par protons (NCT01230866).
5. Autres stratégies d’hypofractionnement 3.3. Études randomisées avec hypothèse de non infériorité Trois études en cours s’attachent à démontrer une non infériorité de l’irradiation hypofractionnée en comparaison avec une irradiation classique de plus de 74 Gy (Tableau 1). En raison d’un recrutement en cours ou terminé depuis peu de temps, seules des données de toxicité ont été publiées [27]. Ces études ont en commun de randomiser un grand nombre de patients (plus de 1000) en raison de l’hypothèse de non infériorité. Sur un grand nombre de patients, il a été montré que l’irradiation hypofractionnée n’entraînait pas de surcroît de toxicité aiguë, ni de toxicité à moyen terme (à deux ans) [27]. Parmi ces travaux, l’étude PROFIT randomise plus de 1200 patients entre une irradiation standard de 78 Gy en 39 fractions et une hypofractionnée de 60 Gy en 20 fractions au Canada, en Australie et en France, avec des questions portant sur l’efficacité et la tolérance, mais aussi sur les aspects médico-économiques, puisqu’un remboursement adapté à l’hypofractionnement devra être établi pour que la technique puis être adoptée par l’ensemble des centres de radiothérapie. Au total, ces différentes études ont été réalisées avec un bras de référence à des doses considérées comme standard actuellement. Elles permettent d’affirmer que l’hypofractionnement engendre une efficacité probablement au moins identique à l’irradiation normofractionnée, sans majoration du risque de toxicité à moyen terme à condition de recourir à des techniques de radiothérapie de haute technicité (RCMI et guidage par l’image). Il sera toutefois important d’analyser les données de toxicité à long terme, notamment digestives, puisque des aggravations tardives de la toxicité rectale ont été décrites [45].
D’autres études de faisabilité ont montré la bonne tolérance d’une irradiation hypofractionnée associé à une hormonothérapie, en complément d’une irradiation de haut débit de dose, ou encore avec un boost intégré dans le volume prostatique pendant une irradiation normofractionnée pelvienne [54–57]. Une irradiation hypofractionnée des aires ganglionnaires est faisable et pourrait apporter un bénéfice en termes de contrôle de la maladie micrométastatique [58–61].
6. Conclusion et perspectives Il est évident que les protocoles d’irradiation hypofractionnée occuperont une place grandissante dans le traitement des cancers de la prostate pour des raisons de confort du patient et de baisse du coût des traitements, à la condition que la toxicité et l’efficacité soient équivalentes aux schémas classiques. Plusieurs questions sur la place de l’hypofractionnement dans les cancers de la prostate demeurent à l’heure actuelle sans réponse et devront être validées par des essais thérapeutiques. Par exemple, il a été suggéré que les cellules tumorales hypoxiques pourraient être moins sensibles à l’hypofractionnement, ce qui soulève des questions quant à l’utilité de hypofractionnement pour les tumeurs volumineuses [62]. De même, il convient de réduire le nombre de séances sans que l’étalement ne le soit trop pour ne pas prendre le risque de voir apparaître une nette majoration de complications tardives [63]. Il reste donc indispensable d’inclure les patients dans les essais de radiothérapie hypofractionnée en cours pour valider définitivement ces nouvelles approches.
S. Supiot et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 349–354
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Financement : ce travail a été financé par le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) 2010, avec le soutien de la plateforme de recherche clinique du cancéropole Grand-Ouest, Ligue nationale contre le cancer.
Références [1] Beckendorf V, Guérif S, Le Prisé E, Cosset JM, Bougnoux A, Chauvet B, et al. 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:1056–63. [2] Martin JM, Supiot S, Berthold DR. Pharmacotherapeutic management of locally advanced prostate cancer: current status. Drugs 2011;71:1019–41. [3] Supiot S, Rio E, Clément-Colmou K, Bouchot O, Rigaud J. Suivi après la radiothérapie des cancers de la prostate : bases scientifiques, rapport coût–bénéfice. Cancer Radiother 2011;15:540–5. [4] Goineau A, Marchand V, Rigaud J, Bourdin S, Rio E, Campion L, et al. Prospective evaluation of quality of life 54 months after high-dose intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Radiat Oncol 2013;8:53. [5] Holmboe ES, Concato J. Treatment decisions for localized prostate cancer: asking men what’s important. J Gen Intern Med 2000;15:694–701. [6] Sethukavalan P, Cheung P, Tang CI, Quon H, Morton G, Nam R, et al. Patient costs associated with external beam radiotherapy treatment for localized prostate cancer: the benefits of hypofractionated over conventionally fractionated radiotherapy. Can J Urol 2012;19:6165–9. [7] Ko EC, Forsythe K, Buckstein M, Kao J, Rosenstein BS. Radiobiological rationale and clinical implications of hypofractionated radiation therapy. Cancer Radiother 2011;15:221–9. [8] Azria D, Aillères N, Llacer Moscardo C, Hay MH, Dubois JB, Fenoglietto P. Radiothérapie de conformation avec modulation d’intensité dans le cancer de prostate : vers un nouveau standard. Cancer Radiother 2009;13:409–15. [9] Lisbona A, Averbeck D, Supiot S, Delpon G, Ali D, Vinas F, et al. Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) guidée par l’image : impact de l’augmentation du volume irradié à faible dose? Cancer Radiother 2010;14:563–70. [10] Marchand V, Bourdin S, Charbonnel C, Rio E, Munos C, Campion L, et al. No impairment of quality of life 18 months after high-dose intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:1053–9. [11] Delpon G, Llagostera C, Le Blanc M, Rio E, Supiot S, Mahé MA, et al. Quelle radiothérapie guidée par l’image pour quels patients ? Expérience concomitante de l’utilisation de trois dispositifs d’imagerie de repositionnement dans le cas du cancer de la prostate. Cancer Radiother 2009;13:399–407. [12] Créhange G, Martin E, Supiot S, Chapet O, Mazoyer F, Naudy S, et al. Radiothérapie guidée par l’image des cancers prostatiques : concepts et implications. Cancer Radiother 2012;16:430–8. [13] Ghilezan M. Role of high-dose rate brachytherapy in the treatment of prostate cancer. Cancer Radiother 2012;16:418–22. [14] Hennequin C, Dubray B. Le rapport alpha/bêta revisité à l’heure de l’hypofractionnement. Cancer Radiother 2013;17, http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.06.035. [15] Duncan W, Warde P, Catton CN, Munro AJ, Lakier R, Gadalla T, et al. Carcinoma of the prostate: results of radical radiotherapy (1970–1985). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26:203–10. [16] Preston CI, Duncan W, Kerr GR. Radical treatment of prostatic carcinoma by megavoltage X-ray therapy. Clin Radiol 1986;37:473–7. [17] Read G, Pointon RC. Retrospective study of radiotherapy in early carcinoma of the prostate. Br J Urol 1989;63:191–5. [18] Jones DA, Eckert H, Smith PJ. Radical radiotherapy in the management of carcinoma of the prostate. Br J Urol 1982;54:732–5. [19] Lukka H, Hayter C, Julian JA, Warde P, Morris WJ, Gospodarowicz M, et al. Randomized trial comparing two fractionation schedules for patients with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23:6132–8. [20] Yeoh EE, Holloway RH, Fraser RJ, Botten RJ, Di Matteo AC, Butters J, et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiation therapy for prostate carcinoma: updated results of a phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:1072–83. [21] Arcangeli G, Saracino B, Gomellini S, Petrongari MG, Arcangeli S, Sentinelli S, et al. A prospective phase III randomized trial of hypofractionation versus conventional fractionation in patients with high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:11–8. [22] Pollack A, Walker G, Buyyounouski M, Horwitz E, Price R, Feigenberg S, et al. Five-year results of a randomized external beam radiotherapy hypofractionation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:S1. [23] Kuban DA, Nogueras-Gonzalez GM, Hamblin L, Lee AK, Choi S, Frank SJ, et al. Preliminary report of a randomized dose escalation trial for prostate cancer using hypofractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:S58–9.
353
[24] Aluwini S, Pos F, van Lin E, Schimmel E, krol A, van der Toorn P, et al. OC0218 acute toxicity of the randomized phase III Dutch hypofractionation trial (HYPRO) for prostate cancer. Radiother Oncol 2012;103:S84–5. [25] Middleton M, Frantzis J, Healy B, Jones M, Murry R, Kron T, et al. Successful implementation of image-guided radiation therapy quality assurance in the Trans Tasman Radiation Oncology Group 08.01 PROFIT Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:1576–81. [26] Healy B, Frantzis J, Murry R, Martin J, Middleton M, Catton C, et al. Development of a dosimetry inter-comparison for IMRT as part of site credentialing for a TROG multi-centre clinical trial for prostate cancer. Australas Phys Eng Sci Med 2011;34:195–202. [27] Dearnaley D, Syndikus I, Sumo G, Bidmead M, Bloomfield D, Clark C, et al. Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: preliminary safety results from the CHHiP randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;13:43–54. [28] Yeoh EE, Botten RJ, Butters J, Di Matteo AC, Holloway RH, Fowler J. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate carcinoma: final results of phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:1271–8. [29] Yeoh EK, Holloway RH, Fraser RJ, Botten RJ, Di Matteo AC, Butters J. Pathophysiology and natural history of anorectal sequelae following radiation therapy for carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:e593–9. [30] Livsey JE, Cowan RA, Wylie JP, Swindell R, Read G, Khoo VS, et al. Hypofractionated conformal radiotherapy in carcinoma of the prostate: five-year outcome analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:1254–9. [31] Kupelian PA, Thakkar VV, Khuntia D, Reddy CA, Klein EA, Mahadevan A. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy (70 gy at 2.5 Gy per fraction) for localized prostate cancer: long-term outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1463–8. [32] Martin JM, Rosewall T, Bayley A, Bristow R, Chung P, Crook J, et al. Phase II trial of hypofractionated image-guided intensity-modulated radiotherapy for localized prostate adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69: 1084–9. [33] Faria SL, Souhami L, Joshua B, Vuong T, Freeman CR. Reporting late rectal toxicity in prostate cancer patients treated with curative radiation treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:777–81. [34] Vesprini D, Sia M, Lockwood G, Moseley D, Rosewall T, Bayley A, et al. Role of principal component analysis in predicting toxicity in prostate cancer patients treated with hypofractionated intensity-modulated radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:e415–21. [35] Junius S, Haustermans K, Bussels B, Oyen R, Vanstraelen B, Depuydt T, et al. Hypofractionated intensity-modulated irradiation for localized prostate cancer, results from a phase I/II feasibility study. Radiat Oncol 2007;2:29. [36] Wu JS, Brasher PM, El-Gayed A, Pervez N, Tai PT, Robinson J, et al. Phase II study of hypofractionated image-guided radiotherapy for localized prostate cancer: outcomes of 55 Gy in 16 fractions at 3.4 Gy per fraction. Radiother Oncol 2012;103:210–6. [37] Zilli T, Jorcano S, Rouzaud M, Dipasquale G, Nouet P, Toscas JI, et al. Twice-weekly hypofractionated intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer with low-risk nodal involvement: toxicity and outcome from a dose escalation pilot study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:382–9. [38] Thomson D, Merrick S, Swindell R, Coote J, Kelly K, Stratford J, et al. Dose-escalated hypofractionated intensity-modulated radiotherapy in highrisk carcinoma of the prostate: outcome and late toxicity. Prostate Cancer 2012;2012:450246. [39] Rene N, Faria S, Cury F, David M, Duclos M, Shenouda G, et al. Hypofractionated radiotherapy for favorable risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:805–10. [40] Quon H, Cheung PC, Loblaw DA, Morton G, Pang G, Szumacher E, et al. Hypofractionated concomitant intensity-modulated radiotherapy boost for high-risk prostate cancer: late toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:898–905. [41] Lock M, Best L, Wong E, Bauman G, D’Souza D, Venkatesan V, et al. A phase II trial of arc-based hypofractionated intensity-modulated radiotherapy in localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:1306–15. [42] Kim YJ, Cho KH, Pyo HR, Lee KH, Moon SH, Kim TH, et al. A phase II study of hypofractionated proton therapy for prostate cancer. Acta Oncol 2013;52:477–85. [43] Fonteyne V, Soete G, Arcangeli S, De Neve W, Rappe B, Storme G, et al. Hypofractionated high-dose radiation therapy for prostate cancer: long-term results of a multi-institutional phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:e483–90. [44] Arcangeli G, Fowler J, Gomellini S, Arcangeli S, Saracino B, Petrongari MG, et al. Acute and late toxicity in a randomized trial of conventional versus hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:1013–21. [45] Kintzinger C, Demoor-Goldschmidt C, Abderrahmani R, Paris F, Supiot S. Toxicité rectale de la radiothérapie : signes cliniques, physiopathologie et prise en charge. Cancer Radiother 2012;16:372–6. [46] Brown JM, Koong AC. High-dose single-fraction radiotherapy: exploiting a new biology? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:324–5. [47] Park HJ, Griffin RJ, Hui S, Levitt SH, Song CW. Radiation-induced vascular damage in tumors: implications of vascular damage in ablative hypofractionated radiotherapy (SBRT and SRS). Radiat Res 2012;177:311–27. [48] Supiot S, Paris F. Radiobiologie appliqué à l’endothelium. Cancer Radiother 2012;16:11–5. [49] Collins CD, Lloyd-Davies RW, Swan AV. Radical external beam radiotherapy for localised carcinoma of the prostate using a hypofractionation technique. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1991;3:127–32.
354
S. Supiot et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 349–354
[50] Tang CI, Loblaw DA, Cheung P, Holden L, Morton G, Basran PS, et al. Phase I/II study of a five-fraction hypofractionated accelerated radiotherapy treatment for low-risk localised prostate cancer: early results of pHART3. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2008;20:729–37. [51] Madsen BL, Hsi RA, Pham HT, Fowler JF, Esagui L, Corman J. Stereotactic hypofractionated accurate radiotherapy of the prostate (SHARP), 33.5 Gy in five fractions for localized disease: first clinical trial results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:1099–105. [52] King CR, Brooks JD, Gill H, Pawlicki T, Cotrutz C, Presti Jr JC. Stereotactic body radiotherapy for localized prostate cancer: interim results of a prospective phase II clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:1043–8. [53] Boike TP, Lotan Y, Cho LC, Brindle J, DeRose P, Xie XJ, et al. Phase I dose escalation study of stereotactic body radiation therapy for low- and intermediate-risk prostate cancer. J Clin Oncol 2011;29:2020–6. [54] Yassa M, Fortin B, Fortin MA, Lambert C, Van Nguyen T, Bahary JP. Combined hypofractionated radiation and hormone therapy for the treatment of intermediate-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:58–63. [55] Morton GC, Loblaw DA, Sankreacha R, Deabreu A, Zhang L, Mamedov A, et al. Single-fraction high-dose rate brachytherapy and hypofractionated external beam radiotherapy for men with intermediate-risk prostate cancer: analysis of short- and medium-term toxicity and quality of life. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:811–7. [56] Lim TS, Cheung PC, Loblaw DA, Morton G, Sixel KE, Pang G, et al. Hypofractionated accelerated radiotherapy using concomitant intensity-modulated
[57]
[58]
[59]
[60]
[61]
[62]
[63]
radiotherapy boost technique for localized high-risk prostate cancer: acute toxicity results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:85–92. McDonald AM, Jacob R, Dobelbower MC, Kim RY, Fiveash JB. Efficacy and toxicity of conventionally fractionated pelvic radiation with a hypofractionated simultaneous versus conventionally fractionated sequential boost for patients with high-risk prostate cancer. Acta Oncol 2013;52:1181–8. Pervez N, Small C, MacKenzie M, Yee D, Parliament M, Ghosh S, et al. Acute toxicity in high-risk prostate cancer patients treated with androgen suppression and hypofractionated intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:57–64. Fonteyne V, De Gersem W, De Neve W, Jacobs F, Lumen N, Vandecasteele K, et al. Hypofractionated intensity-modulated arc therapy for lymph node metastasized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75:1013–20. Adkison JB, McHaffie DR, Bentzen SM, Patel RR, Khuntia D, Petereit DG, et al. Phase I trial of pelvic nodal dose escalation with hypofractionated IMRT for high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:184–90. Kaidar-Person O, Roach 3rd M, Créhange G. Whole-pelvic nodal radiation therapy in the context of hypofractionation for high-risk prostate cancer patients: a step forward. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86:600–5. Carlson DJ, Keall PJ, Loo Jr BW, Chen ZJ, Brown JM. Hypofractionation results in reduced tumor cell kill compared to conventional fractionation for tumors with regions of hypoxia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:1188–95. Fowler J, King CR. Don’t squeeze hypofractionated schedules into too-short overall times. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75:323–5.
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Mise au point
Hypofractionnement à visée curative dans le cancer de la prostate Hypofractionated radiotherapy in prostate cancer S. Supiot a,∗ , G. Créhange b , I. Latorzeff c , P. Pommier d , A. Paumier a , E. Rio a , G. Delaroche e , S. Guérif f , C. Catton g , J. Martin h , A. Lisbona i a
Département de radiothérapie, institut de cancérologie de l’Ouest Nantes-Angers, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain, France Département de radiothérapie, centre Georges-Franc¸ois-Leclerc, 1, rue du Professeur-Marion, 21000 Dijon, France Groupe Oncorad Garonne, clinique Pasteur, L’Atrium, 1, rue de la Petite-Vitesse, 31300 Toulouse, France d Département de radiothérapie, centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France e Département de radiothérapie, institut de cancérologie Lucien-Neuwirth, 108 bis, avenue Albert-Raimond, 42270 Saint-Priest-en-Jarez, France f Département de radiothérapie, CHU de Poitiers, 2, rue de la Milétrie, 86021 Poitiers, France g Department of radiation oncology, Princess Margaret Hospital, 200 Elizabeth Street BCS-045, ON M5G 2C4 Toronto, Canada h Department of radiation oncology, Calvary Mater Newcastle, Locked Bag 7, Hunter Regional Mail Centre, NSW 2310 Waratah, Australie i Service de physique médicale, institut de cancérologie de l’Ouest Nantes-Angers, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain, France b c
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 17 avril 2013 Rec¸u sous la forme révisée le 26 avril 2013 Accepté le 14 mai 2013 Mots clés : Fractionnement Hypofractionnement Stéréotaxie Cancer Prostate Radiothérapie
r é s u m é La radiothérapie occupe une place centrale dans la prise en charge des cancers de la prostate, mais l’étalement du traitement sur près de deux mois pose des problèmes de fatigue liée aux déplacements répétitifs, notamment pour les patients les plus âgés, mais aussi de coût global du traitement, incluant temps d’occupation de la machine et transport. Pour répondre à cette difficulté, différentes équipes ont développé des protocoles de radiothérapie hypofractionnée cherchant à maintenir une efficacité et une toxicité identiques tout en réduisant la durée totale du traitement. Ces protocoles hypofractionnés font appel aux techniques récentes de radiothérapie guidée par l’image et de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI). L’analyse de séries monocentriques a validé la faisabilité d’un hypofractionnement « léger » à des doses par fraction de moins de 6 Gy. De même, différentes équipes ont montré la possibilité d’une irradiation stéréotaxique permettant de délivrer des protocoles de radiothérapie hypofractionnée « sévère » à des doses de plus de 6 Gy par fraction. Quelle que soit la dose par fraction, l’analyse des données actuelles permet de conclure qu’une radiothérapie hypofractionnée n’engendre pas de toxicité majorée à moyen terme et pourrait même améliorer le taux de contrôle biochimique. Des études ayant pour objectifs de démontrer une non infériorité sont attendues pour valider définitivement la place de l’irradiation hypofractionnée dans le traitement des cancers de la prostate. © 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Hypofractionation Stereotactic Cancer Prostate Radiotherapy
Radiotherapy plays a central role in the management of localized prostate cancer, but the total duration of treatment of nearly 2 months poses not only problems of fatigue related to repetitive transports, especially for older patients, but also increases the overall cost of treatment including linear accelerators occupancy and patient transportation. To address this problem, various teams have developed hypofractionated radiotherapy protocols seeking to maintain the same efficacy and toxicity while reducing the total duration of treatment. These hypofractionated protocols require recent techniques such as image-guided radiation therapy (IGRT) and intensity-modulated radiation therapy (IMRT). Single centre series have validated the feasibility of “light” hypofractionation schemes at doses per fraction less than 6 Gy Similarly, different teams have shown the possibility of stereotactic irradiation for delivering “severe” hypofractionation schemes at doses greater than 6 Gy per fraction. Whatever the dose per fraction, the current clinical data support the conclusion that hypofractionated radiotherapy does not increase mid-term toxicity and could even improve biochemical control. Studies with the objective of
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Supiot). 1278-3218/$ – see front matter © 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.05.005
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demonstrating non-inferiority are expected to definitively validate the role of hypofractionated irradiation in the treatment of prostate cancer. © 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Une radiothérapie à forte dose (plus de 74 Gy par fraction de 1,8 à 2 Gy), qu’elle soit seule ou couplée à une hormonothérapie, représente un traitement efficace des cancers de la prostate au prix d’une toxicité modérée, essentiellement vésicale, rectale et sexuelle [1–3]. Les principaux facteurs de risque de dégradation de la qualité de vie engendrées par la radiothérapie des cancers de prostate concernent principalement la toxicité aiguë et les déplacements itératifs, qui engendrent une fatigue parfois importante, surtout chez les patients les plus âgés [4,5]. C’est pour réduire la gêne engendrée par ces déplacements, ainsi que pour des raisons de coût, qu’il a été proposé une radiothérapie hypofractionnée, de fac¸on à réduire la durée totale de la radiothérapie en ayant recours à de plus fortes doses par séance [6,7]. Le développement de techniques de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) permettant de majorer la dose de radiothérapie sur le volume tumoral au prix d’une faible majoration de la dose aux tissus sains avoisinants a rendu plus aisé le développement d’une radiothérapie hypofractionnée à forte dose [8–10]. De même, la mise en application en routine de la radiothérapie guidée par l’image a permis de contrôler le positionnement du volume tumoral au contact de la vessie et du rectum, ce qui rend la planification plus conforme à la réalité de l’irradiation [11,12]. La curiethérapie de haut débit de dose permet aussi de délivrer de fortes doses par fraction au sein du volume prostatique, mais ne sera pas abordée dans cette revue de la littérature consacrée à l’irradiation externe [13]. De même, ne seront pas abordés les aspects radiobiologiques de l’hypofractionnement, qui sont détaillés dans ce même numéro [14]. 2. Hypofractionnement à dose équivalente totale faible (moins de 70 Gy) Alors que l’expérience initiale des schémas hypofractionnés était fondée sur des séries cliniques rétrospectives pragmatiques rapportées essentiellement au Canada et au Royaume-Uni (Princess Margaret Hospital [15], Edimbourg [16], Manchester [17] et Bristol [18]) ce n’est que tardivement que des études randomisées comparant irradiations normofractionnée et hypofractionnée ont été rapportées. La première étude randomisée publiée de radiothérapie hypofractionnée des cancers localisés de la prostate a comparé une radiothérapie de 66 Gy par fraction de 2 Gy en plus de 6,5 semaines et une de 52,5 Gy par fraction de 2,625 Gy à raison de quatre fractions par semaine [19] (Tableau 1). Les probabilités de survie sans rechute biochimique à cinq ans étaient respectivement de 47 % et 40 %. L’essai avait été conc¸u comme une étude d’équivalence et le schéma hypofractionné se situait dans la fourchette d’équivalence prédéfinie de 7,5 %. Toutefois, la possibilité que le schéma hypofractionné ait été moins efficace que le traitement classique ne pouvait pas être exclue. Une deuxième étude randomisée australienne a comparé une radiothérapie classique de 64 Gy en 32 fractions et 6,5 semaines et une radiothérapie hypofractionnée de 55 Gy en 20 fractions et quatre semaines [20]. Pour les 217 patients inclus dans l’étude, la probabilité de survie sans rechute biochimique à cinq ans n’était pas différente entre les deux bras de traitement (55,9 %). Toutefois, une analyse actualisée à 7,5 ans retrouvait un bénéfice en termes
de survie sans rechute biochimique pour le bras hypofractionné en cas d’utilisation de la définition de Phoenix (nadir + 2 mg/mL) mais non selon la définition de l’American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) (trois élévations successives), alors que la survie globale et celle sans hormonothérapie étaient identiques [28]. En revanche, l’irradiation hypofractionnée entraînait un surcroît de toxicité digestive aiguë et tardive [20,29]. Ces deux études ont été réalisées avec un bras de référence à des doses inférieures à celles considérées comme standard actuellement. Elles permettent néanmoins d’affirmer que l’hypofractionnement est techniquement faisable en utilisant des techniques de radiothérapie conformationnelle, avec une efficacité globalement identique à l’irradiation normofractionnée, au prix toutefois d’un risque de toxicité majoré. 3. Hypofractionnement à dose équivalente totale élevée (plus de 70 Gy) mais doses par fraction modérées (moins de 6 Gy) 3.1. Études non randomisées Les résultats de différentes séries non randomisées sur le devenir de patients traités par irradiation hypofractionnée à des doses plus élevées ont été rapportés. Dans la plus grande série rétrospective de l’hôpital Christie (705 patients), il a été délivré 50 Gy en 16 fractions de 3,13 Gy [30]. Les probabilités de survie sans rechute biochimique à cinq ans pour les patients atteints de cancer de risques faible, standard et élevé étaient respectivement de 82 %, 56 % et 39 %. Une toxicité tardive (grade 2) digestive et vésicale a été rapportée dans respectivement de 5 % et 9 %, il n’y a pas eu de toxicité de grade 3. De même, Kupelian et al. ont rapporté les données de 116 patients irradiés à la dose de 70 Gy en 28 fractions de 2,5 Gy dans une étude prospective de phase II [31]. La probabilité de survie sans rechute biochimique à 30 mois était de 94 %. Une toxicité digestive tardive (grade 3) a été retrouvée dans seulement 1,5 % des cas. Enfin, une étude de phase II canadienne concernait 92 patients irradiés à la dose de 60 Gy en 20 fractions de 3 Gy [32]. Aucune toxicité vésicale ni intestinale de grade 3 n’a été retrouvée. La probabilité de survie sans rechute biochimique à 14 mois était de 97 % selon les critères de Phoenix, ce qui est comparable à celle observée avec les traitements normofractionnés. Ces études permettent toutefois difficilement de conclure à l’absence de majoration de toxicité digestive à long terme puisqu’il a été montré par exemple qu’une irradiation de 66 Gy en 22 fractions était responsable d’un surcroît net de toxicité digestive avec une incidence de toxicité digestive grade 3 de plus de 10 % dans deux études canadiennes, mais non dans une étude belge, alors que des doses proches (60 Gy en 20 fractions) n’engendraient pas d’accroissement de la toxicité digestive [32–35]. De multiples études ont montré que des doses totales équivalentes à 76–80 Gy par fractions de moins de 5 Gy étaient correctement tolérées et semblaient avoir une efficacité correcte [36–43]. 3.2. Études randomisées avec hypothèse de supériorité Les premières études d’hypofractionnement à doses comparables à des protocoles normofractionnés de 76–80 Gy se sont basées sur des hypothèses de supériorité d’une radiothérapie hypofractionnée sur une irradiation classique (Tableau 1).
Tableau 1 Études cliniques randomisées ayant recours à des doses par fraction modérées (< 6 Gy). Étude
Dose équivalente totale faible (<70 Gy) Lukka et al. [19]
Yeoh et al. [20]
Risque
Technique
Hormonothérapie Durée
Suivi médian
n
Dose totale (Gy) Dose/fraction (Gy) n
Toxicité tardive > G2 (%)
Gastrointestinale
Génitourinaire
Survie sans rechute biochimique à 5 ans (%)
Bas, intermédiaire, élevé
Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle 4 faisceaux
Non
64
470
66
2
33
1,3
1,9
60
Non
48
52,5 64
2,63 2
20 32
1,9
Radiothérapie conformationnelle 4 faisceaux
466 109
1,3
Bas, intermédiaire, élevé
53, ns 84
108
55
2,75
20
Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle
Oui 9m
35
85
80
2
40
1a
0a
79a
Pollack et al. [22]
Intermédiaire, élevé
RCMI
Possible 4-24 m
60
83 152
62 76
3,1 2
20 38
0a 4b
1a 9b
87a , p = 0,035 85
Kuban et al. [23]
Bas, intermédiaire, élevé
RCMI, radiothérapie guidée par l’image
Possible <4 m
56
151 102
70,2 75,6
2,7 1,8
26 42
6b 1
14b 1
85, ns 92
HYPRO [24]
Intermédiaire, élevé
RCMI, radiothérapie guidée par l’image
Possible
Terminé
102 410
72 78
2,4 2
30 39
3 nr
0 nr
96, ns nr
410
64,6
3,6
19
nr
nr
nr
Dose équivalente totale élevée (> 70 Gy), hypothèse de non infériorité PROFIT (NCT00304759) [25,26]
CHHiP (NCT00392535) [27]
RTOG 0415 (NCT00331773)
Intermédiaire
Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, RCMI, radiothérapie guidée par l’image
Possible <3m
En cours
601
78
2
39
nr
nr
nr
Bas, intermédiaire, élevé
RCMI
Possible 3–6 m
En cours
601 3216
60 78
3 2
20 39
nr 0
nr 1a
nr nr
1067
57 60 73,8
3 3 1,8
19 20 41
1a 1a nr
4a 1a nr
nr nr nr
70
2,5
28
nr
nr
nr
Bas
Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle
Non
En cours
S. Supiot et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 349–354
Dose équivalente totale élevée (>70 Gy), hypothèse de supériorité Arcangeli et al. [21] Intermédiaire, élevé
86, ns*
*
RCMI : radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ; ns : non significatif ; nr : non rapporté ; : différence significative à 7,5 ans. a Différence significative à 3 ans. b Toxicité > G1. 351
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Une étude italienne monocentrique randomisée de phase III a comparé la toxicité (objectif principal) et l’efficacité (objectif secondaire) d’un schéma hypofractionné (62 Gy en 20 fractions et cinq semaines à raison de quatre fractions par semaine) avec un schéma classique (80 Gy en 40 fractions et huit semaines) chez 168 patients atteints de cancers de la prostate de haut risque [21]. Un traitement anti-androgénique de neuf mois débutait en même temps que l’irradiation. Une toxicité de grade 3 a été notée chez seulement un patient. Une toxicité aiguë de grade 2 ou plus est survenue et a disparu plus rapidement après l’irradiation hypofractionnée que l’irradiation normofractionnée, mais sans différence significative de toxicité tardive entre les deux bras [44]. Avec un suivi médian de 32 mois, la probabilité de survie sans rechute biochimique selon les critères de Phoenix était de 87 % après irradiation hypofractionnée contre 79 % après irradiation classique (p = 0,035), sans différence de survie sans rechute locale ou métastatique. Cette étude renforce l’intérêt pour des schémas hypofractionnés dans les cancers de prostate de haut risque et suggère un bénéfice en termes de contrôle de la maladie sans pouvoir toutefois le prouver définitivement puisqu’il s’agissait d’un objectif secondaire de l’étude. Deux autres études nord-américaines ont été présentées dans le cadre de congrès [22,23]. Ces deux études ont comparé des irradiations classiques et des irradiations avec des doses par fraction de 2,5 à 3 Gy. L’analyse temporaire n’a pas retrouvé de supériorité de l’irradiation hypofractionnée en termes de contrôle de la maladie mais en confirmé l’absence de majoration de toxicité à moyen terme. Une étude néerlandaise HYPRO (ISRCTN85138529) soulevant la même hypothèse d’une supériorité de la radiothérapie hypofractionnée, mais sur un plus grand nombre de patients, permettra peut-être d’apporter une réponse définitive sur la plus grande efficacité de l’hypofractionnement.
4. Hypofractionnement à dose équivalente totale élevée (plus de 70 Gy) et doses par fraction élevées (plus de 6 Gy) L’intérêt de recourir à des doses par fraction plus fortes est bien entendu de diminuer la charge pour le patient, mais aussi de tirer profit d’avantages radiobiologiques, les fortes doses par fractions déclenchant des mécanismes de mort des cellules tumorales par apoptose des cellules endothéliales inexistants à des doses plus faibles [46–48]. Ainsi, des expériences concernant au Royaume-Uni les données de 232 patients irradiés à une dose de 36 Gy en six fractions sur plus de 18 jours entre le milieu des années 1960 et les années 1980 en utilisant des techniques de radiothérapie bidimensionnelle, ont été rapportées [49]. Étonnamment, les auteurs n’ont signalé aucune toxicité intestinale ou urologique à long terme en dehors d’une sténose rectale chez deux patients. Plus récemment, avec le développement de l’irradiation stéréotaxique extracrânienne, des protocoles d’irradiation fortement hypofractionnées (par exemple 35 Gy en cinq fractions hebdomadaires de 7 Gy sur 29 jours [50] ou 33,5 Gy en cinq fractions de 6,7 Gy [51]) par accélérateur linéaire classique ou robotisé (36,25 Gy en cinq fractions de 7,25 Gy [52]) ont été rapportées, mais ces études ne concernent toutefois qu’un nombre modéré de patients avec un recul encore très faible. Les résultats de ces études, pour la plupart monocentriques, sont encourageants avec des risques faibles de toxicité et un bon contrôle biochimique [53]. Différentes études randomisées sont en cours, comparant une irradiation normofractionnée et une irradiation hypofractionnée par accélérateur linéaire (NCT01444820) ou robotisé en conditions stéréotaxiques (NCT01584258, NCT01794403), ou encore par protons (NCT01230866).
5. Autres stratégies d’hypofractionnement 3.3. Études randomisées avec hypothèse de non infériorité Trois études en cours s’attachent à démontrer une non infériorité de l’irradiation hypofractionnée en comparaison avec une irradiation classique de plus de 74 Gy (Tableau 1). En raison d’un recrutement en cours ou terminé depuis peu de temps, seules des données de toxicité ont été publiées [27]. Ces études ont en commun de randomiser un grand nombre de patients (plus de 1000) en raison de l’hypothèse de non infériorité. Sur un grand nombre de patients, il a été montré que l’irradiation hypofractionnée n’entraînait pas de surcroît de toxicité aiguë, ni de toxicité à moyen terme (à deux ans) [27]. Parmi ces travaux, l’étude PROFIT randomise plus de 1200 patients entre une irradiation standard de 78 Gy en 39 fractions et une hypofractionnée de 60 Gy en 20 fractions au Canada, en Australie et en France, avec des questions portant sur l’efficacité et la tolérance, mais aussi sur les aspects médico-économiques, puisqu’un remboursement adapté à l’hypofractionnement devra être établi pour que la technique puis être adoptée par l’ensemble des centres de radiothérapie. Au total, ces différentes études ont été réalisées avec un bras de référence à des doses considérées comme standard actuellement. Elles permettent d’affirmer que l’hypofractionnement engendre une efficacité probablement au moins identique à l’irradiation normofractionnée, sans majoration du risque de toxicité à moyen terme à condition de recourir à des techniques de radiothérapie de haute technicité (RCMI et guidage par l’image). Il sera toutefois important d’analyser les données de toxicité à long terme, notamment digestives, puisque des aggravations tardives de la toxicité rectale ont été décrites [45].
D’autres études de faisabilité ont montré la bonne tolérance d’une irradiation hypofractionnée associé à une hormonothérapie, en complément d’une irradiation de haut débit de dose, ou encore avec un boost intégré dans le volume prostatique pendant une irradiation normofractionnée pelvienne [54–57]. Une irradiation hypofractionnée des aires ganglionnaires est faisable et pourrait apporter un bénéfice en termes de contrôle de la maladie micrométastatique [58–61].
6. Conclusion et perspectives Il est évident que les protocoles d’irradiation hypofractionnée occuperont une place grandissante dans le traitement des cancers de la prostate pour des raisons de confort du patient et de baisse du coût des traitements, à la condition que la toxicité et l’efficacité soient équivalentes aux schémas classiques. Plusieurs questions sur la place de l’hypofractionnement dans les cancers de la prostate demeurent à l’heure actuelle sans réponse et devront être validées par des essais thérapeutiques. Par exemple, il a été suggéré que les cellules tumorales hypoxiques pourraient être moins sensibles à l’hypofractionnement, ce qui soulève des questions quant à l’utilité de hypofractionnement pour les tumeurs volumineuses [62]. De même, il convient de réduire le nombre de séances sans que l’étalement ne le soit trop pour ne pas prendre le risque de voir apparaître une nette majoration de complications tardives [63]. Il reste donc indispensable d’inclure les patients dans les essais de radiothérapie hypofractionnée en cours pour valider définitivement ces nouvelles approches.
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Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Financement : ce travail a été financé par le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) 2010, avec le soutien de la plateforme de recherche clinique du cancéropole Grand-Ouest, Ligue nationale contre le cancer.
Références [1] Beckendorf V, Guérif S, Le Prisé E, Cosset JM, Bougnoux A, Chauvet B, et al. 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:1056–63. [2] Martin JM, Supiot S, Berthold DR. Pharmacotherapeutic management of locally advanced prostate cancer: current status. Drugs 2011;71:1019–41. [3] Supiot S, Rio E, Clément-Colmou K, Bouchot O, Rigaud J. Suivi après la radiothérapie des cancers de la prostate : bases scientifiques, rapport coût–bénéfice. Cancer Radiother 2011;15:540–5. [4] Goineau A, Marchand V, Rigaud J, Bourdin S, Rio E, Campion L, et al. Prospective evaluation of quality of life 54 months after high-dose intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Radiat Oncol 2013;8:53. [5] Holmboe ES, Concato J. Treatment decisions for localized prostate cancer: asking men what’s important. J Gen Intern Med 2000;15:694–701. [6] Sethukavalan P, Cheung P, Tang CI, Quon H, Morton G, Nam R, et al. Patient costs associated with external beam radiotherapy treatment for localized prostate cancer: the benefits of hypofractionated over conventionally fractionated radiotherapy. Can J Urol 2012;19:6165–9. [7] Ko EC, Forsythe K, Buckstein M, Kao J, Rosenstein BS. Radiobiological rationale and clinical implications of hypofractionated radiation therapy. Cancer Radiother 2011;15:221–9. [8] Azria D, Aillères N, Llacer Moscardo C, Hay MH, Dubois JB, Fenoglietto P. Radiothérapie de conformation avec modulation d’intensité dans le cancer de prostate : vers un nouveau standard. Cancer Radiother 2009;13:409–15. [9] Lisbona A, Averbeck D, Supiot S, Delpon G, Ali D, Vinas F, et al. Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) guidée par l’image : impact de l’augmentation du volume irradié à faible dose? Cancer Radiother 2010;14:563–70. [10] Marchand V, Bourdin S, Charbonnel C, Rio E, Munos C, Campion L, et al. No impairment of quality of life 18 months after high-dose intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:1053–9. [11] Delpon G, Llagostera C, Le Blanc M, Rio E, Supiot S, Mahé MA, et al. Quelle radiothérapie guidée par l’image pour quels patients ? Expérience concomitante de l’utilisation de trois dispositifs d’imagerie de repositionnement dans le cas du cancer de la prostate. Cancer Radiother 2009;13:399–407. [12] Créhange G, Martin E, Supiot S, Chapet O, Mazoyer F, Naudy S, et al. Radiothérapie guidée par l’image des cancers prostatiques : concepts et implications. Cancer Radiother 2012;16:430–8. [13] Ghilezan M. Role of high-dose rate brachytherapy in the treatment of prostate cancer. Cancer Radiother 2012;16:418–22. [14] Hennequin C, Dubray B. Le rapport alpha/bêta revisité à l’heure de l’hypofractionnement. Cancer Radiother 2013;17, http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.06.035. [15] Duncan W, Warde P, Catton CN, Munro AJ, Lakier R, Gadalla T, et al. Carcinoma of the prostate: results of radical radiotherapy (1970–1985). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26:203–10. [16] Preston CI, Duncan W, Kerr GR. Radical treatment of prostatic carcinoma by megavoltage X-ray therapy. Clin Radiol 1986;37:473–7. [17] Read G, Pointon RC. Retrospective study of radiotherapy in early carcinoma of the prostate. Br J Urol 1989;63:191–5. [18] Jones DA, Eckert H, Smith PJ. Radical radiotherapy in the management of carcinoma of the prostate. Br J Urol 1982;54:732–5. [19] Lukka H, Hayter C, Julian JA, Warde P, Morris WJ, Gospodarowicz M, et al. Randomized trial comparing two fractionation schedules for patients with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23:6132–8. [20] Yeoh EE, Holloway RH, Fraser RJ, Botten RJ, Di Matteo AC, Butters J, et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiation therapy for prostate carcinoma: updated results of a phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:1072–83. [21] Arcangeli G, Saracino B, Gomellini S, Petrongari MG, Arcangeli S, Sentinelli S, et al. A prospective phase III randomized trial of hypofractionation versus conventional fractionation in patients with high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:11–8. [22] Pollack A, Walker G, Buyyounouski M, Horwitz E, Price R, Feigenberg S, et al. Five-year results of a randomized external beam radiotherapy hypofractionation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:S1. [23] Kuban DA, Nogueras-Gonzalez GM, Hamblin L, Lee AK, Choi S, Frank SJ, et al. Preliminary report of a randomized dose escalation trial for prostate cancer using hypofractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:S58–9.
353
[24] Aluwini S, Pos F, van Lin E, Schimmel E, krol A, van der Toorn P, et al. OC0218 acute toxicity of the randomized phase III Dutch hypofractionation trial (HYPRO) for prostate cancer. Radiother Oncol 2012;103:S84–5. [25] Middleton M, Frantzis J, Healy B, Jones M, Murry R, Kron T, et al. Successful implementation of image-guided radiation therapy quality assurance in the Trans Tasman Radiation Oncology Group 08.01 PROFIT Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:1576–81. [26] Healy B, Frantzis J, Murry R, Martin J, Middleton M, Catton C, et al. Development of a dosimetry inter-comparison for IMRT as part of site credentialing for a TROG multi-centre clinical trial for prostate cancer. Australas Phys Eng Sci Med 2011;34:195–202. [27] Dearnaley D, Syndikus I, Sumo G, Bidmead M, Bloomfield D, Clark C, et al. Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: preliminary safety results from the CHHiP randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;13:43–54. [28] Yeoh EE, Botten RJ, Butters J, Di Matteo AC, Holloway RH, Fowler J. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for prostate carcinoma: final results of phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:1271–8. [29] Yeoh EK, Holloway RH, Fraser RJ, Botten RJ, Di Matteo AC, Butters J. Pathophysiology and natural history of anorectal sequelae following radiation therapy for carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:e593–9. [30] Livsey JE, Cowan RA, Wylie JP, Swindell R, Read G, Khoo VS, et al. Hypofractionated conformal radiotherapy in carcinoma of the prostate: five-year outcome analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:1254–9. [31] Kupelian PA, Thakkar VV, Khuntia D, Reddy CA, Klein EA, Mahadevan A. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy (70 gy at 2.5 Gy per fraction) for localized prostate cancer: long-term outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1463–8. [32] Martin JM, Rosewall T, Bayley A, Bristow R, Chung P, Crook J, et al. Phase II trial of hypofractionated image-guided intensity-modulated radiotherapy for localized prostate adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69: 1084–9. [33] Faria SL, Souhami L, Joshua B, Vuong T, Freeman CR. Reporting late rectal toxicity in prostate cancer patients treated with curative radiation treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:777–81. [34] Vesprini D, Sia M, Lockwood G, Moseley D, Rosewall T, Bayley A, et al. Role of principal component analysis in predicting toxicity in prostate cancer patients treated with hypofractionated intensity-modulated radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:e415–21. [35] Junius S, Haustermans K, Bussels B, Oyen R, Vanstraelen B, Depuydt T, et al. Hypofractionated intensity-modulated irradiation for localized prostate cancer, results from a phase I/II feasibility study. Radiat Oncol 2007;2:29. [36] Wu JS, Brasher PM, El-Gayed A, Pervez N, Tai PT, Robinson J, et al. Phase II study of hypofractionated image-guided radiotherapy for localized prostate cancer: outcomes of 55 Gy in 16 fractions at 3.4 Gy per fraction. Radiother Oncol 2012;103:210–6. [37] Zilli T, Jorcano S, Rouzaud M, Dipasquale G, Nouet P, Toscas JI, et al. Twice-weekly hypofractionated intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer with low-risk nodal involvement: toxicity and outcome from a dose escalation pilot study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:382–9. [38] Thomson D, Merrick S, Swindell R, Coote J, Kelly K, Stratford J, et al. Dose-escalated hypofractionated intensity-modulated radiotherapy in highrisk carcinoma of the prostate: outcome and late toxicity. Prostate Cancer 2012;2012:450246. [39] Rene N, Faria S, Cury F, David M, Duclos M, Shenouda G, et al. Hypofractionated radiotherapy for favorable risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:805–10. [40] Quon H, Cheung PC, Loblaw DA, Morton G, Pang G, Szumacher E, et al. Hypofractionated concomitant intensity-modulated radiotherapy boost for high-risk prostate cancer: late toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:898–905. [41] Lock M, Best L, Wong E, Bauman G, D’Souza D, Venkatesan V, et al. A phase II trial of arc-based hypofractionated intensity-modulated radiotherapy in localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:1306–15. [42] Kim YJ, Cho KH, Pyo HR, Lee KH, Moon SH, Kim TH, et al. A phase II study of hypofractionated proton therapy for prostate cancer. Acta Oncol 2013;52:477–85. [43] Fonteyne V, Soete G, Arcangeli S, De Neve W, Rappe B, Storme G, et al. Hypofractionated high-dose radiation therapy for prostate cancer: long-term results of a multi-institutional phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:e483–90. [44] Arcangeli G, Fowler J, Gomellini S, Arcangeli S, Saracino B, Petrongari MG, et al. Acute and late toxicity in a randomized trial of conventional versus hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:1013–21. [45] Kintzinger C, Demoor-Goldschmidt C, Abderrahmani R, Paris F, Supiot S. Toxicité rectale de la radiothérapie : signes cliniques, physiopathologie et prise en charge. Cancer Radiother 2012;16:372–6. [46] Brown JM, Koong AC. High-dose single-fraction radiotherapy: exploiting a new biology? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:324–5. [47] Park HJ, Griffin RJ, Hui S, Levitt SH, Song CW. Radiation-induced vascular damage in tumors: implications of vascular damage in ablative hypofractionated radiotherapy (SBRT and SRS). Radiat Res 2012;177:311–27. [48] Supiot S, Paris F. Radiobiologie appliqué à l’endothelium. Cancer Radiother 2012;16:11–5. [49] Collins CD, Lloyd-Davies RW, Swan AV. Radical external beam radiotherapy for localised carcinoma of the prostate using a hypofractionation technique. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1991;3:127–32.
354
S. Supiot et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 349–354
[50] Tang CI, Loblaw DA, Cheung P, Holden L, Morton G, Basran PS, et al. Phase I/II study of a five-fraction hypofractionated accelerated radiotherapy treatment for low-risk localised prostate cancer: early results of pHART3. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2008;20:729–37. [51] Madsen BL, Hsi RA, Pham HT, Fowler JF, Esagui L, Corman J. Stereotactic hypofractionated accurate radiotherapy of the prostate (SHARP), 33.5 Gy in five fractions for localized disease: first clinical trial results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:1099–105. [52] King CR, Brooks JD, Gill H, Pawlicki T, Cotrutz C, Presti Jr JC. Stereotactic body radiotherapy for localized prostate cancer: interim results of a prospective phase II clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:1043–8. [53] Boike TP, Lotan Y, Cho LC, Brindle J, DeRose P, Xie XJ, et al. Phase I dose escalation study of stereotactic body radiation therapy for low- and intermediate-risk prostate cancer. J Clin Oncol 2011;29:2020–6. [54] Yassa M, Fortin B, Fortin MA, Lambert C, Van Nguyen T, Bahary JP. Combined hypofractionated radiation and hormone therapy for the treatment of intermediate-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:58–63. [55] Morton GC, Loblaw DA, Sankreacha R, Deabreu A, Zhang L, Mamedov A, et al. Single-fraction high-dose rate brachytherapy and hypofractionated external beam radiotherapy for men with intermediate-risk prostate cancer: analysis of short- and medium-term toxicity and quality of life. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:811–7. [56] Lim TS, Cheung PC, Loblaw DA, Morton G, Sixel KE, Pang G, et al. Hypofractionated accelerated radiotherapy using concomitant intensity-modulated
[57]
[58]
[59]
[60]
[61]
[62]
[63]
radiotherapy boost technique for localized high-risk prostate cancer: acute toxicity results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:85–92. McDonald AM, Jacob R, Dobelbower MC, Kim RY, Fiveash JB. Efficacy and toxicity of conventionally fractionated pelvic radiation with a hypofractionated simultaneous versus conventionally fractionated sequential boost for patients with high-risk prostate cancer. Acta Oncol 2013;52:1181–8. Pervez N, Small C, MacKenzie M, Yee D, Parliament M, Ghosh S, et al. Acute toxicity in high-risk prostate cancer patients treated with androgen suppression and hypofractionated intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:57–64. Fonteyne V, De Gersem W, De Neve W, Jacobs F, Lumen N, Vandecasteele K, et al. Hypofractionated intensity-modulated arc therapy for lymph node metastasized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75:1013–20. Adkison JB, McHaffie DR, Bentzen SM, Patel RR, Khuntia D, Petereit DG, et al. Phase I trial of pelvic nodal dose escalation with hypofractionated IMRT for high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:184–90. Kaidar-Person O, Roach 3rd M, Créhange G. Whole-pelvic nodal radiation therapy in the context of hypofractionation for high-risk prostate cancer patients: a step forward. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86:600–5. Carlson DJ, Keall PJ, Loo Jr BW, Chen ZJ, Brown JM. Hypofractionation results in reduced tumor cell kill compared to conventional fractionation for tumors with regions of hypoxia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:1188–95. Fowler J, King CR. Don’t squeeze hypofractionated schedules into too-short overall times. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75:323–5.