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Immunothérapie pratique, pratique de l’immunothérapie: de la prise en charge initiale au suivi
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2019), 11, 502-507
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Immunothérapie pratique, pratique de l’immunothérapie : de la prise en charge initiale au suivi The clinical art of immunotherapy: From initial management to follow-up N. Girard Institut du Thorax Curie-Montsouris, Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75005 Paris, France
MOTS-CLÉS Cancer bronchopulmonaire ; Immunothérapie ; Sujets âgés ; Population spéciales
Résumé L’immunothérapie constitue un nouveau standard thérapeutique pour la prise en charge des cancers broncho-pulmonaires, et est aujourd’hui intégrée dans les stratégies thérapeutiques, à la fois en monothérapie et en combinaison avec la chimiothérapie. Plusieurs études de vie réelle ont été conduites avec le nivolumab, en situation de traitement en ligne avancées des cancers bronchiques non à petites cellules. Les résultats la seconde et troisième ligne dans la pratique clinique habituelle, y compris les populations de patients sous-représentées dans les essais cliniques princeps. Des données d’essais thérapeutiques sont également disponibles, chez des patients avec altération
$ |
# $ thérapie, une question pratique est celle de la durée de traitement, car dans les essais |
#' Ê d’une immunothérapie en première ou seconde ligne thérapeutique, une problématique est celle des séquences thérapeutiques, et de la possibilité de reprise d’un traitement d’immunothérapie en troisième ligne thérapeutique et au-delà. Les données sur le rechallenge montrent la possibilité de reprise d’un traitement par anti-PD-1 après première exposition à l’immunothérapie, en particulier chez les patients répondeurs ou ayant présenté une toxicité. La pratique de l’immunothérapie repose à la fois sur les données des essais cliniques princeps ayant construit les nouveaux algorithmes thérapeutiques, et sur les données de vie réelle, rétrospectives et prospectives, permettant de formaliser l’appropriation de ces résultats pour le traitement quotidien de nos patients. © 2019 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (N. Girard).
© 2019 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Immunothérapie pratique, pratique de l’immunothérapie : de la prise en charge initiale au suivi
KEYWORDS Lung cancer; Immunotherapy; Elderly; Special population
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Abstract Immunotherapy is a new therapeutic standard for the management of lung cancers, and is now integrated into the treatment strategies, both as single-agent and in combination with chemotherapy. Several real-life studies have been conducted with nivolumab in | $ % % of nivolumab in the second- and third-line setting, including for patient populations under-represented in landmark clinical trials. Clinical trial data are also available in patients with poor performance status or co-morbidities. With the long-term effectiveness of immunotherapy, a practical issue is the duration of = |
= % $ # %
% | | $ treatment sequences, and whether resuming immunotherapy treatment in the third-line and beyond setting, what is referred as to “rechallenge”; recent data actually support such strategy, particularly in patients who presented with initial prolonged disease control or who discontinuated treatment because of side effects. The current practice of immunotherapy is based both on data from the landmark clinical trials that built the current treatment algorithms, and on real-life evidence from retrospective and prospective cohorts, leading to formalize the appropriation of data for the routine management of patients. © 2019 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction L’immunothérapie constitue un nouveau standard thérapeutique pour la prise en charge des cancers bronchopulmonaires, et est aujourd’hui intégrée dans les stratégies thérapeutiques, à la fois en monothérapie et en combinaison avec la chimiothérapie [1]. Pour les cancers bronchiques non à petites cellules, le pembrolizumab est le traitement de première ligne des patients en situation de tumeur avec expression de PD-L1 pour au moins 50 % des cellules tumorales, mais est également utilisé en lignes avancées si la tumeur exprime le PD-L1 [2,3] ; le pembrolizumab a également une autorisation de mise sur le marché en combinaison avec la chimiothérapie à base de sels de platine, en première ligne thérapeutique quelle que soit l’histologie de la tumeur ou le niveau s’expression de PD-L1 [4,5]. Le nivolumab et l’atézolizumab sont disponibles après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie à base de sels de platine, là encore quelle que soit l’histologie de la tumeur ou l’expression de PD-L1 [6-8] ; plusieurs études ont également montré l’intérêt de ces inhibiteurs en association en première ligne, avec, à l’heure de l’écriture de cet article, une évaluation en cours par nos autorités de santé pour la combinaison nivolumab et ipilimumab [9], et atézolizumab et chimiothérapie [10]. Le durvalumab est aujourd’hui le traitement standard en consolidation pour les patients non progresseurs après chimioradiothérapie en situation de cancer bronchique non à petites cellules localement >??J# de cancer bronchique à petites cellules métastatique, l’atézolizumab et le durvalumab sont en cours d’évaluation en combinaison avec la chimiothérapie par carboplatine et etoposide [12,13], avec un programme d’autorisation temporaire d’utilisation en cours pour l’atézolizumab au moment de l’écriture de cet article.
En pratique, les essais cliniques princeps, par essence, se sont intéressés à des populations de patients sélectionnées, à la fois sur l’état général, l’absence de co-mobidités, le contrôle des métastases cérébrales éventuelles, ce qui est
& traités en situation de vie réelle. Si une revue exhaustive de ces situations n’est pas l’objectif de cet article, nous vous proposons des réponses à des questions posées par la prise en charge en pratique de nos patients, à partir des données disponibles dans la littérature : reproductibilité des résultats des essais, sujets âgés et populations spéciales, durée de traitement, possibilité de rechallenge.
est-il reproductible en situation de vie réelle ? Plusieurs études de vie réelle ont été conduite avec le nivolumab, en situation de traitement en ligne avancées des cancers bronchiques non à petites cellules. En France, le nivolumab a été disponible dans le cadre d’un programme d’autorisation temporaire d’utilisation entre février et septembre 2015, après la présentation des résultats des essais randomisés l’ayant comparé au docétaxel [14]. Au total, 1946 patients ont été traités dans le cadre de ce programme. L’étude de l’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique CLINIVO est une étude rétrospective des caractéristiques et de l’évolution de 902 de ces patients, parmi lesquels 317 (35 %) étaient porteurs d’un carcinome épidermoïde et 585 (65 %) étaient porteurs d’un adénocarcinome [14]. Parmi les 815 patients ayant arrêté le nivolumab à la date d’analyse
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des données fin aout 2017, après un suivi médian de 26 mois, 319 patients ont reçu un premier traitement post-nivolumab. L’étude confirme les résultats des essais randomisés avec le nivolumab conduits en seconde ligne, avec un taux de réponse de 19 % et une survie globale médiane de 9,9 mois, ce malgré l’inclusion de patients recevant le nivolumab en ligne plus avancée : seuls 27 % des patients étaient traités en seconde ligne, 32 % l’étaient en troisième ligne et 40 % en ligne plus tardive. La présence de métastases cérébrales était un facteur pronostique défavorable, alors même que l’efficacité du nivolumab était marquée par un taux de réponse de 16 % et une survie globale médiane de 7,1 mois. Le second facteur pronostique défavorable était le performance status (PS) supérieur ou égal à 2 : taux de réponse de 12 % et survie sans progression médiane de 3,4 mois. Le premier traitement post-nivolumab consistait en une chimiothérapie pour la plupart des patients, avec des monochimiothérapies par docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine ou pemetrexed, ou un traitement par erlotinib. Au total 24 % des patients ont reçu un traitement focal en plus de du traitement systémique. Le taux de réponse au premier traitement post-nivolumab était de 16 % avec une survie globale médiane de 7,8 mois. Les données de l’étude IFCT CLINIVO formalisent d’une part la faible efficacité du nivolumab chez les patients avec un ` cliniques l’ayant évalué, et d’autre part l’efficacité des traitements administrés après l’échec du nivolumab, marquée par une grande hétérogénéité dans les durées de traitement par rapport à la durée de traitement par nivolumab. L’étude EVIDENS est une étude de cohorte multicentrique observationnelle prospective conduite dans un échantillon représentatif d’hôpitaux généraux, de centres hospitaliers universitaires et de centres privés en France [15]. De décembre 2016 à novembre 2017, 186 sites ont participé à l’étude, pour inclure 1 420 patients : l’âge moyen était de 66 ans, 17 % des patients avaient un PS supérieur ou égal à 2, 31 % des patients une tumeur d’histologie épidermoïde et 70 % une tumeur d’histologie non-épidermoïde ; 20 % des patients étaient porteurs de métastases cérébrales lors de l’initiation du nivolumab. Au total, 65 % des tumeurs testées exprimaient le PD-L1. Le nivolumab a été administré en seconde et troisième ligne thérapeutique pour respectivement 74 % et 25 % des patients. Les survies sans progression et globale médiane pour les carcinomes non épidermoïdes étaient respectivement de 2,8 mois (IC 95 % : 2,6-3,2) et de 11 mois (IC95 % : 9,0-12,0), et pour les carcinomes épidermoïdes de respectivement 2,8 mois (IC95 % : 2,4-3,2) et 9,2 mois (IC95 % : 7,8-10,8). Les courbes de survie globale étaient en fait superposables à celles des essais princeps conduits strictement en seconde ligne thérapeutique. En termes
marqué par un risque d’évènements liés au traitement de grade 3 ou 4 de 8,2 %. L’analyse multivariée de la survie globale des patients indique que les patients traités par corticostéroïdes à l’initiation du traitement, non-fumeurs ou dont la tumeur portait une mutation activatrice de l’EGFR $ #
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Les facteurs associés à une survie prolongée étaient un PS de 0 ou 1 et la survenue d’un événement indésirable. Dans cette analyse, l’âge des patients ne constituait pas un $ #X le cadre de la seconde et troisième ligne dans la pratique clinique habituelle, y compris les populations de patients sous-représentées dans les essais cliniques princeps. Plusieurs études en vie réelle sont en cours avec l’atézolizumab (étude européenne IMReal en situation de cancer bronchique non à petites cellules, étude IFCT-GFPC CLINATEZO en situation de cancer bronchique à petites cellules dans le cadre du programme d’autorisation temporaire d’utilisation).
Quelles données chez les sujets âgés ? \ ! $ la disponibilité uniquement de données de sous-groupes des essais randomisés, qui ont inclus ce type de patients. Sur le plan biologique, il existe chez les sujets âgés une immunosenescence, qui pourrait à la fois représenter le facteur de risque principal de survenue de cancers, et
contrôle [16]. Il n’y avait cependant pas de limite supérieure d’âge à l’inclusion dans les essais thérapeutiques ayant évalué l’immunothérapie dans les cancers bronchopulmonaires. Ainsi, une analyse en sous-groupe de l’essai randomisé CHECKMATE-017 ayant comparé nivolumab et docetaxel dans les carcinomes épidermoïdes en deuxième ligne a été réalisée [7]. Quatre-vingt-onze patients parmi 272 soit 33 % des patients étaient âgés de 65 à 75 ans et 29 $ #\ taux de réponse, de survie sans progression et de survie globale étaient identiques que ceux observés chez les patients plus jeunes. En revanche, dans l’essai CHECKMATE-057 en situation de carcinome non épidermoïde [6], il n’y avait pas
| $ patients était d’effectif limité. En première ligne thérapeutique, dans l’essai KEYNOTE-024 avec le pembrolizumab, l’âge médian était que de 65 ans ce qui laisse à penser qu’il y avait peu de patients très âgés. En prenant un $ de survie globale par rapport à la chimiothérapie à base de sels de platine était retrouvé chez les patients de plus de 65 ans [2]. Des résultats similaires étaient retrouvés dans les études avec l’atézolizumab [8] ou en combinaison avec la chimiothérapie [10]. Ces données ne nous aident patients âgés inclus dans les essais cliniques étaient par ailleurs sélectionnés sur leur éligibilité à la chimiothérapie, un bon état général, avec un pronostic intrinsèque meilleur que celui retrouvé en vie réelle. Plusieurs essais sont en $ l’essai IFCT ELDERLY de phase III randomisée, étudiant l’atezolizumab chez des patients âgés en combinaison à une chimiothérapie par carboplatine mensuel et paclitaxel hebdomadaire.
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Quels essais thérapeutiques dédiés aux populations particulières avec altération de l’état général ou co-morbidités ? les résultats des études de cohorte conduites avec le nivolumab, en particulier en ce qui concerne le pronostic défavorable sous traitement par immunothérapie d’une altération de l’état général [14], d’un traitement par corticostéroïdes [17], ou de métastases cérébrales [14], seul un nombre limité d’études prospectives se sont intéressées à valider ces résultats, potentiellement biaisés par de multiples co-facteurs ayant conduits à la décision effective de traiter les patients, et qu’une collecte rétrospective ne permet pas de capturer de façon pertinente. L’étude CHECKMATE-817 est un essai de phase IIIB/IV ouverte à de nivolumab à dose unique (240 mg) associé à l’ipilimumab à faible dose (1 mg/kg toutes les 6 semaines) en situation de traitement de première ligne pour des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques [18] ; si cette association n’a pas aujourd’hui d’autorisation de mise sur le marché, l’essai CHECKMATE-227 a récemment
$ rapport à la chimiothérapie à base de platine [9]. Dans l’essai CHECKMATE-817, une première cohorte A (n = 391) représentait le groupe standard de patients avec un PS à 0 ou 1 ; une cohorte A1 (n = 198) regroupait des patients avec altération de l’état général (PS à 2 ; n = 139) ou |
U Â Y suivants : métastases cérébrales asymptomatiques non le VIH. Les patients présentant des mutations connues de l’EGFR ou des translocations d’ALK sensibles à un traitement ciblé disponible ont été exclus de ces cohortes. Les résultats de l’essai montrent un taux d’effets indésirables liés au traitement de grade 3-4 semblable entre les deux cohortes ; au sein de la cohorte A1, le risque de toxicité était numériquement plus élevé en cas de co-morbidités, par rapport aux patients avec uniquement une altération de l’état général, et le risque d’arrêt du traitement lié à un effet indésirable était identique dans les deux cohortes. de 24 % dans la cohorte A1 – patients avec altération de l’état général : 19 % ; patients avec co-morbidités : 37 %), et de 36 % dans la cohorte A. De façon attendue, la survie sans progression était inférieure dans la cohorte A1 (3,9 mois vs. 5,8 mois dans la cohorte A) ; une charge U ? Y PD-L1 élevée pour au moins 50 % des cellules tumorales étaient associés à une survie prolongée. Ces données sont
pratique compte tenu de la non-disponibilité en France de l’association nivolumab et ipilimumab, mais montrent la possibilité de traitement optimisé de patients atteints de co-morbidités ou avec un PS altéré. Il faudra mettre en perspective ces résultats avec ceux des études en cours dans notre pays : essai GFPC ENERGY comparant le traitement standard par chimiothérapie et la combinaison
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nivolumab et ipilimumab chez les patients avec PS à 2 ou âgés de plus de 70 ans ; étude IFCT SAVIMMUNE évaluant la ! ayant un performance status 2-3, naïfs de traitement et dont la tumeur exprime fortement le PD-L1.
Quelle durée de traitement avec l’immunothérapie ? $ >?J une question pratique est celle de la durée de traitement, car dans les essais thérapeutiques, le traitement était
| ans en fonction des études. L’essai CHECKMATE 153 est une étude de cohorte, au sein de laquelle certains patients non progresseurs à un an, ont été randomisés entre la poursuite du traitement ou son arrêt, avec la possibilité de reprise en cas de reprogression tumorale [20]. Les résultats suggèrent une survie sans progression du bras continu (poursuite du Y $ 1 an (arrêt du nivolumab à 1 an) avec des médianes non atteintes (dans le bras continu) versus 10,3 mois (dans le bras 1 an) et un taux de survie à 1 an de 65 % versus 40 % (HR = 0,42). Ces données sont issues d’une analyse exploratoire, et méritent d’être réévaluées par des essais randomisés. L’essai randomisé de phase III IFCT DICIPLE tente de répondre à cette question chez les patients en situation de première ligne métastatique, en randomisant après six mois de traitement par l’association nivolumab et ipilimumab, l’arrêt du traitement ou sa poursuite jusqu’à progression ou toxicité, chez les patients non progressifs à 6 mois (répondeurs et stabilisés), avec reprise de l’immunothérapie en cas de rechute ultérieure (stratégie de « stop and go »). Une seconde question est celle de la possibilité d’un traitement au-delà de la progression RECIST, car les modalités de progression sous immunothérapie sont complexes, avec un effet parfois retardé de l’effet du traitement, même si les pseudo-progressions sont plus rares que dans les mélanomes [21]. Ces données sont également discutées dans l’article de ce numéro spécial s’intéressant à l’évaluation des réponses radiologiques à l’immunothérapie. Dans l’essai ! ! $ observé chez les patients poursuivant le traitement au-delà de la progression [8]. Une attention particulière doit ainsi être portée en cas de discordance entre l’imagerie et la symptomatologie clinique, avec la possibilité de poursuivre surveillance rapprochée des patients. nothérapie n’est pas résolue en cas de réponse majeure, a fortiori complète comme parfois obtenue. En effet, il n’est pas rare en cas d’arrêt de l’immunothérapie pour cause de toxicité immuno-médiée chez des patients en réponse majeure d’observer, en l’absence de tout traitement, la persistance de cette réponse de façon prolongée, suggérant que l’effet de l’immunothérapie soit de longue durée, faisant même parler chez certains patients avec mélanome pourtant métastatique, de « guérison » [22].
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Quelles données sur le rechallenge ? ' Ê immunothérapie en première ou seconde ligne thérapeutique, une problématique est celle des séquences thérapeutiques, et de la possibilité de reprise d’un traitement d’immunothérapie en troisième ligne thérapeutique et au-delà. On peut schématiquement distinguer trois situations : celle d’une progression d’emblée sous immunothérapie de première ligne (soit en monothérapie, soit en combinaison avec une chimiothérapie) amenant à considérer les mécanismes de résistance primaire aux inhibiteurs de point de contrôle, avec l’administration probable, en l’absence d’essai clinique, d’une chimiothérapie en seconde ligne thérapeutique ; celle d’une progression après obtention d’une stabilisation ou d’une réponse tumorale de plus ou moins longue durée, devant faire rechercher les moyens de contourner une résistance acquise à l’immunothérapie, mais engageant potentiellement à un rechallenge avec l’immunothérapie | évolution de la maladie après une réponse prolongée mais un arrêt du traitement lié à une toxicité. Sur le plan biologique, de nombreux mécanismes de résistance à l’immunothérapie ont déjà été décrits, dépendant soit de la cellule tumorale, soit du microenvironnement. De nombreux essais cliniques sont actuellement initiés, visant à contourner la résistance primaire ou acquise aux immunothérapies ciblant PD(L)-1. Deux études récentes se sont intéressées au rechallenge par anti-PD-1/PD-L1 chez des patients préalablement traités par immunothérapie. La première est une étude rétrospective menée dans 26 centres français [23]. Cette analyse a inclus 144 patients traités par anti-PD-1 ou PD-L1 et avec une reprise de traitement avec ces inhibiteurs après un minimum de 12 mois. Dans deux tiers des cas, l’immunothérapie avait été reçue initialement en première ligne thérapeutique, chez des patients en bon état général, et dont la tumeur exprimait fortement le PD-L1. L’immunothérapie avait été interrompue chez 40 % d’entre eux pour progression, 40 % pour toxicité, et 20 % suite à la décision du médecin ou du patient. Lors du rechallenge, les médianes de survie sans progression et de survie globale étaient plus longues quand l’immunothérapie avait été interrompue pour toxicité que lorsque les patients progressaient (respectivement 6,5 mois vs. 3,0 mois et 2,1 and vs. 1 an). L’immunothérapie en rechallenge a été interrompue dans 58 % des cas pour reprogression tumorale, et seulement 13 % des cas pour toxicité. Il n’y avait pas de corrélation entre la réponse initiale au traitement (meilleure réponse obtenue) et celle au rechallenge. Une seconde étude s’est intéressée cette fois aux données du PMSI, avec une analyse de l’ensemble des patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules avancé et traités en seconde ligne thérapeutique par nivolumab en France entre 2015 et 2016 [24]. L’immunothérapie a été considérée comme suspendue si l’arrêt de traitement, sur la base des données déclarées, était supérieur 6 semaines. ??
^ µ l’immunothérapie : 1 127 n’avaient pas reçu de traitement dans l’intervalle (une situation de « redémarrage de l’immunothérapie »), et 390 avaient reçu une chimiothérapie entre les deux traitements par immunothérapie (une situation de vrai « rechallenge de l’immunothérapie »). Les causes d’arrêt
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du nivolumab ne sont pas connues dans la base de données. La médiane de survie globale était de 15,6 mois : 14,8 mois pour le redémarrage, et 18,1 mois pour le vrai rechallenge ; la survie globale était corrélée à la durée initiale de traitement par nivolumab. Ces données sont très pertinentes cliniquement car elles montrent la possibilité de reprise d’un traitement par anti-PD-1 après première exposition à l’immunothérapie, avec des résultats qui se comparent de façon favorable à ceux des autres options thérapeutiques en ligne avancée, en particulier les monochimiothérapies. Le rechallenge apparaît, dans une population sélectionnée sur la base d’un traitement initial supérieur à 3 à 6 mois, et/ou ayant arrêté le traitement pour toxicité, comme une option raisonnable, en particulier pour les nombreux patients non éligibles aux essais thérapeutiques en cours évaluant de nouvelles stratégies innovantes. Ces données sont d’autant plus importantes que l’immunothérapie intervient dès la première ligne, avec des patients aux survies globales prolongées.
Conclusion En conclusion, la pratique de l’immunothérapie repose à la fois sur les données des essais cliniques princeps ayant construit les nouveaux algorithmes thérapeutiques intégrant les différents inhibiteurs administrés seuls ou en combinaison, de la première ligne métastatique aux traitements ultérieurs, et en situation de consolidation après chimioradiothérapie, et sur les données de vie réelle, rétrospectives et prospectives, permettant de formaliser l’appropriation de ces résultats pour le traitement quotidien de nos patients.
Liens d’intérêts Au cours des 5 dernières années, N. Girard a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, travaux de recherche, participation à des groupes d’experts, activités de conseil, investigateur ou expérimentateur principal d’un essai clinique de la part des laboratoires BMS, MSD, Roche, ! " #
Références [1]
[2]
[3]
Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30:863-70. Reck M, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced NonSmall-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol 2019;37:537-46. Herbst RS, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387:1540-50.
Immunothérapie pratique, pratique de l’immunothérapie : de la prise en charge initiale au suivi
[4] [5] [6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11] [12]
[13]
[14]
[15]
Gandhi L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-92. Paz-Ares L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;379:2040-51. Borghaei H, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:1627-39. Brahmer J, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:123-35. Rittmeyer A, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non- small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017;389:255-65. Peters S, et al. LBA4_PR: Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) | U?\Y U Y | $ U" X\XY_X¡ `` ? # 2019;30:v851-v934. Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018;378:2288-301. Antonia SJ, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med 2018;379:2342-50. Horn L, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;379:2220-9. Paz-Ares L, et al. Overall survival with Durvalumab plus etopo
| | | $ X\X_ the CASPIAN study. International Association for the Study of Lung Cancer 20th World Conference on Lung Cancer, 2019. PL02.11. Molinier O, et al. OA 17.05 IFCT-1502 CLINIVO: Real-Life Experience with Nivolumab in 600 Patients (Pts) with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2017;12:S1793. Barlesi F, et al. Effectiveness and safety of nivolumab in the treatment of lung cancer patients in France: Updated survival and subgroup analyses from the real-world EVIDENS study. Ann Oncol 2019;30:v602-v660.
S507
[16] Ferrara R, Mezquita L, Auclin E, Chaput N, Besse B. Immunosenescence and immunecheckpoint inhibitors in non-small cell lung cancer patients: Does age really matter? Cancer Treat Rev 2017;60:60-8. [17] Arbour KC, Mezquita L, Long N, Rizvi H, Auclin E, Ni A, et al. K
% $ X Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2018;36:2872-8. [18] Barlesi F, Audigier-Valette C, Felip E, Ciuleanu TE, Jao K, Rijavec E, et al. CheckMate 817: First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With ECOG PS 2 and Other Special Populations With Advanced NSCLC. World Conference on Lung Cancer 2019;OA04.02. [19] Gettinger S, Borghaei H, Brahmer JR, Chow LQM, Burgio MA, Carpeno JC, et al. Five-Year Outcomes From the Randomized, Phase 3 Trials CheckMate 017/057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC. World Conference on Lung Cancer 2019;OA14.04. [20] Spigel D, McLeod M, Hussein MA, Waterhouse MD, Einhorn L, ¬ \ #~ ! | U?|%Y continuous nivolumab in patients (pts) with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2017;28:v460-v96. [21] Fujimoto D, Yoshioka H, Kataoka Y, Morimoto T, Hata T, Kim YH, et al. Pseudoprogression in Previously Treated Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Who Received Nivolumab Monotherapy. J Thorac Oncol 2019;14:468-74. [22] Garon EB, Hellmann MD, Costa EC, Leighl NB, Ahn MJ, Eder JP, et al. Five-year long-term overall survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab: Results from KEYNOTE-001. J Clin Oncol 2019;37. [23] Gobbini E, Toffart AC, Perol M, Assié JB, Duruisseaux M, Coupez D, et al. Immune Checkpoint Inhibitor (ICPi) Re-Challenge: Outcomes Analysis in a French National Cohort of Non-SmallCell Lung Cancer (NSCLC) Patients. World Conference on Lung Cancer 2019;MA07.05. [24] Giaj Levra M, Cotté FE, Corre R, Calvet C, Jouaneton B, Jolivel R, et al. Immunotherapy Re-Challenge After Nivolumab Treatment in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in French Real-World Setting (Now Available). World Conference on Lung Cancer 2019;MA07.06.
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Immunothérapie pratique, pratique de l’immunothérapie : de la prise en charge initiale au suivi The clinical art of immunotherapy: From initial management to follow-up N. Girard Institut du Thorax Curie-Montsouris, Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75005 Paris, France
MOTS-CLÉS Cancer bronchopulmonaire ; Immunothérapie ; Sujets âgés ; Population spéciales
Résumé L’immunothérapie constitue un nouveau standard thérapeutique pour la prise en charge des cancers broncho-pulmonaires, et est aujourd’hui intégrée dans les stratégies thérapeutiques, à la fois en monothérapie et en combinaison avec la chimiothérapie. Plusieurs études de vie réelle ont été conduites avec le nivolumab, en situation de traitement en ligne avancées des cancers bronchiques non à petites cellules. Les résultats la seconde et troisième ligne dans la pratique clinique habituelle, y compris les populations de patients sous-représentées dans les essais cliniques princeps. Des données d’essais thérapeutiques sont également disponibles, chez des patients avec altération
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# $ thérapie, une question pratique est celle de la durée de traitement, car dans les essais |
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KEYWORDS Lung cancer; Immunotherapy; Elderly; Special population
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Abstract Immunotherapy is a new therapeutic standard for the management of lung cancers, and is now integrated into the treatment strategies, both as single-agent and in combination with chemotherapy. Several real-life studies have been conducted with nivolumab in | $ % % of nivolumab in the second- and third-line setting, including for patient populations under-represented in landmark clinical trials. Clinical trial data are also available in patients with poor performance status or co-morbidities. With the long-term effectiveness of immunotherapy, a practical issue is the duration of = |
= % $ # %
% | | $ treatment sequences, and whether resuming immunotherapy treatment in the third-line and beyond setting, what is referred as to “rechallenge”; recent data actually support such strategy, particularly in patients who presented with initial prolonged disease control or who discontinuated treatment because of side effects. The current practice of immunotherapy is based both on data from the landmark clinical trials that built the current treatment algorithms, and on real-life evidence from retrospective and prospective cohorts, leading to formalize the appropriation of data for the routine management of patients. © 2019 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction L’immunothérapie constitue un nouveau standard thérapeutique pour la prise en charge des cancers bronchopulmonaires, et est aujourd’hui intégrée dans les stratégies thérapeutiques, à la fois en monothérapie et en combinaison avec la chimiothérapie [1]. Pour les cancers bronchiques non à petites cellules, le pembrolizumab est le traitement de première ligne des patients en situation de tumeur avec expression de PD-L1 pour au moins 50 % des cellules tumorales, mais est également utilisé en lignes avancées si la tumeur exprime le PD-L1 [2,3] ; le pembrolizumab a également une autorisation de mise sur le marché en combinaison avec la chimiothérapie à base de sels de platine, en première ligne thérapeutique quelle que soit l’histologie de la tumeur ou le niveau s’expression de PD-L1 [4,5]. Le nivolumab et l’atézolizumab sont disponibles après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie à base de sels de platine, là encore quelle que soit l’histologie de la tumeur ou l’expression de PD-L1 [6-8] ; plusieurs études ont également montré l’intérêt de ces inhibiteurs en association en première ligne, avec, à l’heure de l’écriture de cet article, une évaluation en cours par nos autorités de santé pour la combinaison nivolumab et ipilimumab [9], et atézolizumab et chimiothérapie [10]. Le durvalumab est aujourd’hui le traitement standard en consolidation pour les patients non progresseurs après chimioradiothérapie en situation de cancer bronchique non à petites cellules localement >??J# de cancer bronchique à petites cellules métastatique, l’atézolizumab et le durvalumab sont en cours d’évaluation en combinaison avec la chimiothérapie par carboplatine et etoposide [12,13], avec un programme d’autorisation temporaire d’utilisation en cours pour l’atézolizumab au moment de l’écriture de cet article.
En pratique, les essais cliniques princeps, par essence, se sont intéressés à des populations de patients sélectionnées, à la fois sur l’état général, l’absence de co-mobidités, le contrôle des métastases cérébrales éventuelles, ce qui est
& traités en situation de vie réelle. Si une revue exhaustive de ces situations n’est pas l’objectif de cet article, nous vous proposons des réponses à des questions posées par la prise en charge en pratique de nos patients, à partir des données disponibles dans la littérature : reproductibilité des résultats des essais, sujets âgés et populations spéciales, durée de traitement, possibilité de rechallenge.
est-il reproductible en situation de vie réelle ? Plusieurs études de vie réelle ont été conduite avec le nivolumab, en situation de traitement en ligne avancées des cancers bronchiques non à petites cellules. En France, le nivolumab a été disponible dans le cadre d’un programme d’autorisation temporaire d’utilisation entre février et septembre 2015, après la présentation des résultats des essais randomisés l’ayant comparé au docétaxel [14]. Au total, 1946 patients ont été traités dans le cadre de ce programme. L’étude de l’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique CLINIVO est une étude rétrospective des caractéristiques et de l’évolution de 902 de ces patients, parmi lesquels 317 (35 %) étaient porteurs d’un carcinome épidermoïde et 585 (65 %) étaient porteurs d’un adénocarcinome [14]. Parmi les 815 patients ayant arrêté le nivolumab à la date d’analyse
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des données fin aout 2017, après un suivi médian de 26 mois, 319 patients ont reçu un premier traitement post-nivolumab. L’étude confirme les résultats des essais randomisés avec le nivolumab conduits en seconde ligne, avec un taux de réponse de 19 % et une survie globale médiane de 9,9 mois, ce malgré l’inclusion de patients recevant le nivolumab en ligne plus avancée : seuls 27 % des patients étaient traités en seconde ligne, 32 % l’étaient en troisième ligne et 40 % en ligne plus tardive. La présence de métastases cérébrales était un facteur pronostique défavorable, alors même que l’efficacité du nivolumab était marquée par un taux de réponse de 16 % et une survie globale médiane de 7,1 mois. Le second facteur pronostique défavorable était le performance status (PS) supérieur ou égal à 2 : taux de réponse de 12 % et survie sans progression médiane de 3,4 mois. Le premier traitement post-nivolumab consistait en une chimiothérapie pour la plupart des patients, avec des monochimiothérapies par docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine ou pemetrexed, ou un traitement par erlotinib. Au total 24 % des patients ont reçu un traitement focal en plus de du traitement systémique. Le taux de réponse au premier traitement post-nivolumab était de 16 % avec une survie globale médiane de 7,8 mois. Les données de l’étude IFCT CLINIVO formalisent d’une part la faible efficacité du nivolumab chez les patients avec un ` cliniques l’ayant évalué, et d’autre part l’efficacité des traitements administrés après l’échec du nivolumab, marquée par une grande hétérogénéité dans les durées de traitement par rapport à la durée de traitement par nivolumab. L’étude EVIDENS est une étude de cohorte multicentrique observationnelle prospective conduite dans un échantillon représentatif d’hôpitaux généraux, de centres hospitaliers universitaires et de centres privés en France [15]. De décembre 2016 à novembre 2017, 186 sites ont participé à l’étude, pour inclure 1 420 patients : l’âge moyen était de 66 ans, 17 % des patients avaient un PS supérieur ou égal à 2, 31 % des patients une tumeur d’histologie épidermoïde et 70 % une tumeur d’histologie non-épidermoïde ; 20 % des patients étaient porteurs de métastases cérébrales lors de l’initiation du nivolumab. Au total, 65 % des tumeurs testées exprimaient le PD-L1. Le nivolumab a été administré en seconde et troisième ligne thérapeutique pour respectivement 74 % et 25 % des patients. Les survies sans progression et globale médiane pour les carcinomes non épidermoïdes étaient respectivement de 2,8 mois (IC 95 % : 2,6-3,2) et de 11 mois (IC95 % : 9,0-12,0), et pour les carcinomes épidermoïdes de respectivement 2,8 mois (IC95 % : 2,4-3,2) et 9,2 mois (IC95 % : 7,8-10,8). Les courbes de survie globale étaient en fait superposables à celles des essais princeps conduits strictement en seconde ligne thérapeutique. En termes
marqué par un risque d’évènements liés au traitement de grade 3 ou 4 de 8,2 %. L’analyse multivariée de la survie globale des patients indique que les patients traités par corticostéroïdes à l’initiation du traitement, non-fumeurs ou dont la tumeur portait une mutation activatrice de l’EGFR $ #
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Les facteurs associés à une survie prolongée étaient un PS de 0 ou 1 et la survenue d’un événement indésirable. Dans cette analyse, l’âge des patients ne constituait pas un $ #X le cadre de la seconde et troisième ligne dans la pratique clinique habituelle, y compris les populations de patients sous-représentées dans les essais cliniques princeps. Plusieurs études en vie réelle sont en cours avec l’atézolizumab (étude européenne IMReal en situation de cancer bronchique non à petites cellules, étude IFCT-GFPC CLINATEZO en situation de cancer bronchique à petites cellules dans le cadre du programme d’autorisation temporaire d’utilisation).
Quelles données chez les sujets âgés ? \ ! $ la disponibilité uniquement de données de sous-groupes des essais randomisés, qui ont inclus ce type de patients. Sur le plan biologique, il existe chez les sujets âgés une immunosenescence, qui pourrait à la fois représenter le facteur de risque principal de survenue de cancers, et
contrôle [16]. Il n’y avait cependant pas de limite supérieure d’âge à l’inclusion dans les essais thérapeutiques ayant évalué l’immunothérapie dans les cancers bronchopulmonaires. Ainsi, une analyse en sous-groupe de l’essai randomisé CHECKMATE-017 ayant comparé nivolumab et docetaxel dans les carcinomes épidermoïdes en deuxième ligne a été réalisée [7]. Quatre-vingt-onze patients parmi 272 soit 33 % des patients étaient âgés de 65 à 75 ans et 29 $ #\ taux de réponse, de survie sans progression et de survie globale étaient identiques que ceux observés chez les patients plus jeunes. En revanche, dans l’essai CHECKMATE-057 en situation de carcinome non épidermoïde [6], il n’y avait pas
| $ patients était d’effectif limité. En première ligne thérapeutique, dans l’essai KEYNOTE-024 avec le pembrolizumab, l’âge médian était que de 65 ans ce qui laisse à penser qu’il y avait peu de patients très âgés. En prenant un $ de survie globale par rapport à la chimiothérapie à base de sels de platine était retrouvé chez les patients de plus de 65 ans [2]. Des résultats similaires étaient retrouvés dans les études avec l’atézolizumab [8] ou en combinaison avec la chimiothérapie [10]. Ces données ne nous aident patients âgés inclus dans les essais cliniques étaient par ailleurs sélectionnés sur leur éligibilité à la chimiothérapie, un bon état général, avec un pronostic intrinsèque meilleur que celui retrouvé en vie réelle. Plusieurs essais sont en $ l’essai IFCT ELDERLY de phase III randomisée, étudiant l’atezolizumab chez des patients âgés en combinaison à une chimiothérapie par carboplatine mensuel et paclitaxel hebdomadaire.
Immunothérapie pratique, pratique de l’immunothérapie : de la prise en charge initiale au suivi
Quels essais thérapeutiques dédiés aux populations particulières avec altération de l’état général ou co-morbidités ? les résultats des études de cohorte conduites avec le nivolumab, en particulier en ce qui concerne le pronostic défavorable sous traitement par immunothérapie d’une altération de l’état général [14], d’un traitement par corticostéroïdes [17], ou de métastases cérébrales [14], seul un nombre limité d’études prospectives se sont intéressées à valider ces résultats, potentiellement biaisés par de multiples co-facteurs ayant conduits à la décision effective de traiter les patients, et qu’une collecte rétrospective ne permet pas de capturer de façon pertinente. L’étude CHECKMATE-817 est un essai de phase IIIB/IV ouverte à de nivolumab à dose unique (240 mg) associé à l’ipilimumab à faible dose (1 mg/kg toutes les 6 semaines) en situation de traitement de première ligne pour des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques [18] ; si cette association n’a pas aujourd’hui d’autorisation de mise sur le marché, l’essai CHECKMATE-227 a récemment
$ rapport à la chimiothérapie à base de platine [9]. Dans l’essai CHECKMATE-817, une première cohorte A (n = 391) représentait le groupe standard de patients avec un PS à 0 ou 1 ; une cohorte A1 (n = 198) regroupait des patients avec altération de l’état général (PS à 2 ; n = 139) ou |
U Â Y suivants : métastases cérébrales asymptomatiques non le VIH. Les patients présentant des mutations connues de l’EGFR ou des translocations d’ALK sensibles à un traitement ciblé disponible ont été exclus de ces cohortes. Les résultats de l’essai montrent un taux d’effets indésirables liés au traitement de grade 3-4 semblable entre les deux cohortes ; au sein de la cohorte A1, le risque de toxicité était numériquement plus élevé en cas de co-morbidités, par rapport aux patients avec uniquement une altération de l’état général, et le risque d’arrêt du traitement lié à un effet indésirable était identique dans les deux cohortes. de 24 % dans la cohorte A1 – patients avec altération de l’état général : 19 % ; patients avec co-morbidités : 37 %), et de 36 % dans la cohorte A. De façon attendue, la survie sans progression était inférieure dans la cohorte A1 (3,9 mois vs. 5,8 mois dans la cohorte A) ; une charge U ? Y PD-L1 élevée pour au moins 50 % des cellules tumorales étaient associés à une survie prolongée. Ces données sont
pratique compte tenu de la non-disponibilité en France de l’association nivolumab et ipilimumab, mais montrent la possibilité de traitement optimisé de patients atteints de co-morbidités ou avec un PS altéré. Il faudra mettre en perspective ces résultats avec ceux des études en cours dans notre pays : essai GFPC ENERGY comparant le traitement standard par chimiothérapie et la combinaison
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nivolumab et ipilimumab chez les patients avec PS à 2 ou âgés de plus de 70 ans ; étude IFCT SAVIMMUNE évaluant la ! ayant un performance status 2-3, naïfs de traitement et dont la tumeur exprime fortement le PD-L1.
Quelle durée de traitement avec l’immunothérapie ? $ >?J une question pratique est celle de la durée de traitement, car dans les essais thérapeutiques, le traitement était
| ans en fonction des études. L’essai CHECKMATE 153 est une étude de cohorte, au sein de laquelle certains patients non progresseurs à un an, ont été randomisés entre la poursuite du traitement ou son arrêt, avec la possibilité de reprise en cas de reprogression tumorale [20]. Les résultats suggèrent une survie sans progression du bras continu (poursuite du Y $ 1 an (arrêt du nivolumab à 1 an) avec des médianes non atteintes (dans le bras continu) versus 10,3 mois (dans le bras 1 an) et un taux de survie à 1 an de 65 % versus 40 % (HR = 0,42). Ces données sont issues d’une analyse exploratoire, et méritent d’être réévaluées par des essais randomisés. L’essai randomisé de phase III IFCT DICIPLE tente de répondre à cette question chez les patients en situation de première ligne métastatique, en randomisant après six mois de traitement par l’association nivolumab et ipilimumab, l’arrêt du traitement ou sa poursuite jusqu’à progression ou toxicité, chez les patients non progressifs à 6 mois (répondeurs et stabilisés), avec reprise de l’immunothérapie en cas de rechute ultérieure (stratégie de « stop and go »). Une seconde question est celle de la possibilité d’un traitement au-delà de la progression RECIST, car les modalités de progression sous immunothérapie sont complexes, avec un effet parfois retardé de l’effet du traitement, même si les pseudo-progressions sont plus rares que dans les mélanomes [21]. Ces données sont également discutées dans l’article de ce numéro spécial s’intéressant à l’évaluation des réponses radiologiques à l’immunothérapie. Dans l’essai ! ! $ observé chez les patients poursuivant le traitement au-delà de la progression [8]. Une attention particulière doit ainsi être portée en cas de discordance entre l’imagerie et la symptomatologie clinique, avec la possibilité de poursuivre surveillance rapprochée des patients. nothérapie n’est pas résolue en cas de réponse majeure, a fortiori complète comme parfois obtenue. En effet, il n’est pas rare en cas d’arrêt de l’immunothérapie pour cause de toxicité immuno-médiée chez des patients en réponse majeure d’observer, en l’absence de tout traitement, la persistance de cette réponse de façon prolongée, suggérant que l’effet de l’immunothérapie soit de longue durée, faisant même parler chez certains patients avec mélanome pourtant métastatique, de « guérison » [22].
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Quelles données sur le rechallenge ? ' Ê immunothérapie en première ou seconde ligne thérapeutique, une problématique est celle des séquences thérapeutiques, et de la possibilité de reprise d’un traitement d’immunothérapie en troisième ligne thérapeutique et au-delà. On peut schématiquement distinguer trois situations : celle d’une progression d’emblée sous immunothérapie de première ligne (soit en monothérapie, soit en combinaison avec une chimiothérapie) amenant à considérer les mécanismes de résistance primaire aux inhibiteurs de point de contrôle, avec l’administration probable, en l’absence d’essai clinique, d’une chimiothérapie en seconde ligne thérapeutique ; celle d’une progression après obtention d’une stabilisation ou d’une réponse tumorale de plus ou moins longue durée, devant faire rechercher les moyens de contourner une résistance acquise à l’immunothérapie, mais engageant potentiellement à un rechallenge avec l’immunothérapie | évolution de la maladie après une réponse prolongée mais un arrêt du traitement lié à une toxicité. Sur le plan biologique, de nombreux mécanismes de résistance à l’immunothérapie ont déjà été décrits, dépendant soit de la cellule tumorale, soit du microenvironnement. De nombreux essais cliniques sont actuellement initiés, visant à contourner la résistance primaire ou acquise aux immunothérapies ciblant PD(L)-1. Deux études récentes se sont intéressées au rechallenge par anti-PD-1/PD-L1 chez des patients préalablement traités par immunothérapie. La première est une étude rétrospective menée dans 26 centres français [23]. Cette analyse a inclus 144 patients traités par anti-PD-1 ou PD-L1 et avec une reprise de traitement avec ces inhibiteurs après un minimum de 12 mois. Dans deux tiers des cas, l’immunothérapie avait été reçue initialement en première ligne thérapeutique, chez des patients en bon état général, et dont la tumeur exprimait fortement le PD-L1. L’immunothérapie avait été interrompue chez 40 % d’entre eux pour progression, 40 % pour toxicité, et 20 % suite à la décision du médecin ou du patient. Lors du rechallenge, les médianes de survie sans progression et de survie globale étaient plus longues quand l’immunothérapie avait été interrompue pour toxicité que lorsque les patients progressaient (respectivement 6,5 mois vs. 3,0 mois et 2,1 and vs. 1 an). L’immunothérapie en rechallenge a été interrompue dans 58 % des cas pour reprogression tumorale, et seulement 13 % des cas pour toxicité. Il n’y avait pas de corrélation entre la réponse initiale au traitement (meilleure réponse obtenue) et celle au rechallenge. Une seconde étude s’est intéressée cette fois aux données du PMSI, avec une analyse de l’ensemble des patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules avancé et traités en seconde ligne thérapeutique par nivolumab en France entre 2015 et 2016 [24]. L’immunothérapie a été considérée comme suspendue si l’arrêt de traitement, sur la base des données déclarées, était supérieur 6 semaines. ??
^ µ l’immunothérapie : 1 127 n’avaient pas reçu de traitement dans l’intervalle (une situation de « redémarrage de l’immunothérapie »), et 390 avaient reçu une chimiothérapie entre les deux traitements par immunothérapie (une situation de vrai « rechallenge de l’immunothérapie »). Les causes d’arrêt
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du nivolumab ne sont pas connues dans la base de données. La médiane de survie globale était de 15,6 mois : 14,8 mois pour le redémarrage, et 18,1 mois pour le vrai rechallenge ; la survie globale était corrélée à la durée initiale de traitement par nivolumab. Ces données sont très pertinentes cliniquement car elles montrent la possibilité de reprise d’un traitement par anti-PD-1 après première exposition à l’immunothérapie, avec des résultats qui se comparent de façon favorable à ceux des autres options thérapeutiques en ligne avancée, en particulier les monochimiothérapies. Le rechallenge apparaît, dans une population sélectionnée sur la base d’un traitement initial supérieur à 3 à 6 mois, et/ou ayant arrêté le traitement pour toxicité, comme une option raisonnable, en particulier pour les nombreux patients non éligibles aux essais thérapeutiques en cours évaluant de nouvelles stratégies innovantes. Ces données sont d’autant plus importantes que l’immunothérapie intervient dès la première ligne, avec des patients aux survies globales prolongées.
Conclusion En conclusion, la pratique de l’immunothérapie repose à la fois sur les données des essais cliniques princeps ayant construit les nouveaux algorithmes thérapeutiques intégrant les différents inhibiteurs administrés seuls ou en combinaison, de la première ligne métastatique aux traitements ultérieurs, et en situation de consolidation après chimioradiothérapie, et sur les données de vie réelle, rétrospectives et prospectives, permettant de formaliser l’appropriation de ces résultats pour le traitement quotidien de nos patients.
Liens d’intérêts Au cours des 5 dernières années, N. Girard a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, travaux de recherche, participation à des groupes d’experts, activités de conseil, investigateur ou expérimentateur principal d’un essai clinique de la part des laboratoires BMS, MSD, Roche, ! " #
Références [1]
[2]
[3]
Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30:863-70. Reck M, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced NonSmall-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol 2019;37:537-46. Herbst RS, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387:1540-50.
Immunothérapie pratique, pratique de l’immunothérapie : de la prise en charge initiale au suivi
[4] [5] [6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11] [12]
[13]
[14]
[15]
Gandhi L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-92. Paz-Ares L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;379:2040-51. Borghaei H, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:1627-39. Brahmer J, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:123-35. Rittmeyer A, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non- small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017;389:255-65. Peters S, et al. LBA4_PR: Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) | U?\Y U Y | $ U" X\XY_X¡ `` ? # 2019;30:v851-v934. Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018;378:2288-301. Antonia SJ, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med 2018;379:2342-50. Horn L, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;379:2220-9. Paz-Ares L, et al. Overall survival with Durvalumab plus etopo
| | | $ X\X_ the CASPIAN study. International Association for the Study of Lung Cancer 20th World Conference on Lung Cancer, 2019. PL02.11. Molinier O, et al. OA 17.05 IFCT-1502 CLINIVO: Real-Life Experience with Nivolumab in 600 Patients (Pts) with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2017;12:S1793. Barlesi F, et al. Effectiveness and safety of nivolumab in the treatment of lung cancer patients in France: Updated survival and subgroup analyses from the real-world EVIDENS study. Ann Oncol 2019;30:v602-v660.
S507
[16] Ferrara R, Mezquita L, Auclin E, Chaput N, Besse B. Immunosenescence and immunecheckpoint inhibitors in non-small cell lung cancer patients: Does age really matter? Cancer Treat Rev 2017;60:60-8. [17] Arbour KC, Mezquita L, Long N, Rizvi H, Auclin E, Ni A, et al. K
% $ X Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2018;36:2872-8. [18] Barlesi F, Audigier-Valette C, Felip E, Ciuleanu TE, Jao K, Rijavec E, et al. CheckMate 817: First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With ECOG PS 2 and Other Special Populations With Advanced NSCLC. World Conference on Lung Cancer 2019;OA04.02. [19] Gettinger S, Borghaei H, Brahmer JR, Chow LQM, Burgio MA, Carpeno JC, et al. Five-Year Outcomes From the Randomized, Phase 3 Trials CheckMate 017/057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC. World Conference on Lung Cancer 2019;OA14.04. [20] Spigel D, McLeod M, Hussein MA, Waterhouse MD, Einhorn L, ¬ \ #~ ! | U?|%Y continuous nivolumab in patients (pts) with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2017;28:v460-v96. [21] Fujimoto D, Yoshioka H, Kataoka Y, Morimoto T, Hata T, Kim YH, et al. Pseudoprogression in Previously Treated Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Who Received Nivolumab Monotherapy. J Thorac Oncol 2019;14:468-74. [22] Garon EB, Hellmann MD, Costa EC, Leighl NB, Ahn MJ, Eder JP, et al. Five-year long-term overall survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab: Results from KEYNOTE-001. J Clin Oncol 2019;37. [23] Gobbini E, Toffart AC, Perol M, Assié JB, Duruisseaux M, Coupez D, et al. Immune Checkpoint Inhibitor (ICPi) Re-Challenge: Outcomes Analysis in a French National Cohort of Non-SmallCell Lung Cancer (NSCLC) Patients. World Conference on Lung Cancer 2019;MA07.05. [24] Giaj Levra M, Cotté FE, Corre R, Calvet C, Jouaneton B, Jolivel R, et al. Immunotherapy Re-Challenge After Nivolumab Treatment in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in French Real-World Setting (Now Available). World Conference on Lung Cancer 2019;MA07.06.