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Implementierung und elektrophysiologische Validierung kombinierter fMRI- und DTI-Bildgebung zur Visualisierung kortiko-subkortikaler Konnektivität
ARTICLE IN PRESS ORIGINALARBEIT
Implementierung und elektrophysiologische Validierung kombinierter fMRI- und DTI-Bildgebung zur Visualisierung kortiko-subkortikaler Konnektivita¨t Alireza Gharabaghi1,, Ralf Saur2, Frank Kunath1, Stefan Heckl3, Michael Erb2, Thomas Na¨gele3, Wolfgang Grodd2, Marcos Tatagiba11 1
Klinik fu¨r Neurochirurgie, Universita¨tsklinikum Tu¨bingen Sektion Experimentelle Kernspinresonanz des ZNS, Universita¨tsklinikum Tu¨bingen 3 Abteilung Neuroradiologie, Universita¨tsklinikum Tu¨bingen 2
Eingegangen am 18. September 2006; akzeptiert am 21. August 2007
Zusammenfassung Die kombinierte Anwendung von funktioneller Kernspintomographie und Diffusions-Tensor-basierter Traktographie ist ein zuverla¨ssiges Verfahren, um eine Lokalisation von kortiko-subkortikalen zerebralen Systemen vorzunehmen. Diese Informationen sind insbesondere in der bildgestu¨tzten Neurochirurgie sowie in der intraoperativen Bildgebung zuku¨nftig von großer Bedeutung. Aufgrund methoden-immanenter Limitationen und extrinsischer Einflussfaktoren (intraoperative Parenchymverschiebungen, interstitielles Hirno¨dem) bedu¨rfen diese Bildgebungsmodalita¨ten einer Erga¨nzung durch eine intraoperative elektrophysiologische Kartierungsmethode. Die navigationsgestu¨tzte bipolare Stimulation ist in besonderer Weise geeignet, die Bildgebungsbefunde zu u¨berpru¨fen und eine Erhaltung der funktionellen Integrita¨t kortiko-subkortikaler Systeme zu ermo¨glichen.
Schlu¨sselwo¨rter: Funktionelle Magnetresonanztomographie, Diffusions-Tensor-Bildgebung, intraoperative Hirnkartierung, funktionelle Konnektivita¨t
Implementation and electrophysiological validation of combined fMRI and DTI imaging for visualization of corticosubcortical connectivity Abstract The combined application of functional magnetic resonance imaging and diffusion tensor based tractography is a reliable technique to localize cortico-subcortical functional systems of the brain. This technical feature will be particularly important for image-guided neurosurgery as well as for intaroperative imaging in future. Due to methodological limitations and external factors (intraoperative brain shift, interstitial brain edema) these MR imaging modalities need to be supplemented by intraoperative electrophysiological mapping techniques. For this purpose, navigated bipolar stimulation is especially appropriate to validate imaging findings and to preserve the functional integrity of cortico-subcortical systems. Keywords: Functional magnetic resonance imaging, diffusion tensor imaging, intraoperative mapping, functional connectivity
Korrespondenzanschrift: Klinik fur Neurochirurgie, Universita¨tsklinikum Tubingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, D-72076 Tubingen. ¨ ¨ ¨ Tel.: +49 70 71/29 80 325; Fax: +49 70 71/946 179. E-mail: [email protected] (A. Gharabaghi).
Z. Med. Phys. 17 (2007) 266–272 doi: 10.1016/j.zemedi.2007.08.004 http://www.elsevier.de/zemedi
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Einleitung Eine besondere Herausforderung der funktionserhaltenden Neurochirurgie sind intrazerebrale Raumforderungen in der unmittelbaren Na¨he zu so genannten eloquenten Hirnarealen, wie dem motorischen Kortex in der Zentralregion oder sprachrelevanten Arealen. Abha¨ngig von der zugrunde liegenden Entita¨t der pathologischen La¨sion ist die Behandlungsstrategie fu¨r Raumforderungen im Bereich eloquenter Areale kontrovers, da hier dauerhafte neurologische Defizite gegenu¨ber einer vollsta¨ndigen Tumorresektion abgewogen werden mu¨ssen [1,2]. Um die postoperative Morbidita¨t zu senken, wurden in den letzten Jahren unterschiedliche Methoden der funktionellen Hirnkartographie (Mapping) angewandt. Hierbei kamen pra¨operative Bildgebungsverfahren (PET, fMRT, MEG) [3–6] sowie intraoperative elektrophysiologische Verfahren [7–11] zur Anwendung. Die bisherigen funktionellen, bildgebenden und elektrophysiologischen Methoden zur Hirnkartierung fokussierten sich insbesondere auf die kortikale Hirnoberfla¨che. Mit Hilfe der neurofunktionellen bildgebenden Verfahren, wie der funktionellen Kernspintomographie (fMRT), der Positronenemissionstomographie (PET) sowie der Magnetenzephalographie (MEG), kann das ra¨umliche Verha¨ltnis zwischen kortikalen Arealen und zerebralen Raumforderungen dargestellt werden. Mit diesen Informationen besteht die Mo¨glichkeit einer pra¨operativen Planung des bestmo¨glichen chirurgischen Zuganges zur Pathologie und zur Definition der Resektionsgrenzen [3,4]. Daru¨ber hinaus ermo¨glicht die bildgefu¨hrte Chirurgie (Neuronavigation), erga¨nzt durch pra¨operative funktionelle Informationen, dem Chirurgen patientenspezifische Daten mit Hilfe von Navigationssystemen wa¨hrend einer Operation einzusetzen [11,12]. Die intraoperative elektrophysiologische Ableitung somato-sensorisch evozierter Potentiale (SSEP) unterstu¨tzt die Orientierung insbesondere im Bereich der Zentralregion [7]. Schließlich ko¨nnen durch intraoperative kortikale Stimulation spezifische Areale der Hirnoberfla¨che funktionell identifiziert und wa¨hrend der Tumorresektion geschont werden [13,14]. Durch diesen Einsatz der oben genannten pra¨und intraoperativen Methoden kann insgesamt eine deutliche Verbesserung der postoperativen funktionellen Ergebnisse nach Hirntumoroperationen erzielt werden. Eine Identifizierung und Schonung von Faserbahnen im System der weißen Substanz werden in den bisherigen Untersuchungen nur unzureichend beleuchtet. Da jedoch neben kortikalen Arealen auch subkortikale Bahnensysteme integraler Bestandteil der neurologischen Funktionen sind, erscheinen die Identifikation und Schonung dieser Strukturen wa¨hrend der Resektion einer zerebralen Raumforderung eine essentielle Methode zur Vermeidung postoperativer neurologischer Defizite.
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Fu¨r die Darstellung subkortikaler Faserbahnen sind die bisher zur Verfu¨gung stehenden Mapping- und Lokalisationsmethoden nicht ausreichend [5]. An dieser Stelle bieten aktuelle Fortschritte in der kernspintomographischen Bildgebung, insbesondere im Hinblick auf die diffusionsgewichtete Bildgebung und die Diffusions-Tensor-Traktographie, eine bedeutende neue Mo¨glichkeit, tief liegende Bahnensysteme der weißen Substanz darzustellen und gegenu¨ber Pathologien abzugrenzen. Bereits in einer fru¨hen Phase der Entwicklung dieser neuen Bildgebungsmodalita¨t wurde jedoch darauf hingewiesen, dass eine U¨berpru¨fung und Validierung der bildmorphologischen Daten, z.B. mittels elektrophysiologischer Methoden, erstrebenswert seien [15].
Material und Methoden Bei 5 Patienten mit Raumforderungen in der Zentralregion sowie an der deszendierenden kortikospinalen Faserbahn wurden pra¨operativ funktionelle und diffusions-tensor-gewichtete kernspintomographische Aufnahmen akquiriert sowie intraoperativ eine kortikale sowie subkortikale Kartographie mittels intraoperativer Stimulation durchgefu¨hrt.
Magnetresonanztomographische Bildgebung Fu¨r die kernspintomographischen Untersuchungen wurde jeweils eine 8-Kanal-Kopfspule verwendet, in der der Patientenkopf zur Bewegungsminimierung mit Schaumstoffeinlagen abgepolstert wurde. Die Messungen wurden an einem 1,5 Tesla (Magnetom Sonata/Vision)- oder an einem 3 Tesla-Gera¨t (Magnetom Trio Syngo) der Firma Siemens (Erlangen) durchgefu¨hrt.
Datenauswertung, Fiber-Tracking und Visualisierung Fu¨r die Analyse der funktionellen und diffusionsgewichteten MRT-Daten wurden eine Reihe standardisierter Auswertungs- und Visualisierungsprogramme fu¨r die einzelnen Verarbeitungsschritte der Bewegungskorrektur, der Koregistrierung der funktionellen und anatomischen Daten, der ra¨umlichen Normalisierung auf ein standardisiertes Gehirn, der statistischen Auswertung und der Visualisierung verwendet. Hierbei kamen zum Einsatz fu¨r die Vorverarbeitung und Analyse der funktionellen Daten SPM 2 [16] und BrainVoyager QX [17], fu¨r die Analyse der DTI-Daten DTI Studio [18] und fu¨r die Separierung und Zuordnung der Fasern zu entsprechenden Aktivierungsclustern ein selbst entwickeltes FiberSorter-Programm [19].
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Intraoperative elektrophysiologische Kartographie Wa¨hrend aller operativer Eingriffe wird eine funktionelle kortiko-subkortikale Kartographie durchgefu¨hrt (Cortical Stimulator, inomed GmbH, Teningen, Deutschland). Bezu¨glich des methodischen Vorgehens wird in Anlehnung an Berger und Kollegen [20,21] und Duffau und Kollegen [22,23] vor, wa¨hrend und nach der chirurgischen Resektion eine repetitive Stimulation durchgefu¨hrt mit dem Ziel, eloquente Strukturen zu jedem Zeitpunkt der Tumorresektion zu identifizieren und im Verlauf zu schonen.
Datenintegration und -korrelation Um einen Vergleich der bildmorphologischen und elektrophysiologischen Daten durchfu¨hren zu ko¨nnen, ist eine Integration beider Modalita¨ten erforderlich. Hierbei wird die Technik der rahmenlosen Stereotaxie (Neuronavigation: OTS, Radionics Inc., Burlington, Massachusetts, USA; SonoWand, Mison, Trondheim, Norwegen; Vector Vision, BrainLab, Heimstetten, Germany) verwendet. Dabei kann intraoperativ ein Zeiger (Pointer) oder ein kalibriertes chirurgisches Instrument (Stimulationselektrode) frei im Raum bewegt und in seiner Position kontinuierlich durch die Kamera eines Receiversystems u¨ber Infrarot-Signale verfolgt werden (Optical Tracking). In diesem Receiversystem ko¨nnen die pra¨operativ akquirierten, kernspintomographischen Datensa¨tze dreidimensional rekonstruiert werden, wobei die Position des intraoperativen Pointers in Echtzeit in den drei orthogonalen Ebenen (axial, sagittal und koronar) visualisiert wird. Intraoperativ muss das Navigationssystem mit Hilfe von auf dem Patienten befestigten Kalibrierungspunkten individuell geeicht werden. Auf diese Weise ko¨nnen die beiden Koordinatensysteme des intraoperativen Situs und des pra¨operativen kernspintomographischen Bilddatensatzes miteinander korreliert werden (Abb. 1). Diese Methode erlaubt es, pra¨operativ akquirierte bildmorphologische Daten mit intraoperativ gewonnenen elektrophysiologischen Daten zu korrelieren [24]. Von jedem Patienten werden unmittelbar pra¨operativ kernspintomographische Aufnahmen akquiriert, um die Lokalisation und Ausdehnung der La¨sion in Relation zu den durch fMRT und DTI definierten kortiko-subkortikalen System darzustellen. Vor diesen Aufnahmen erha¨lt der Patient oberfla¨chliche Hautmarker (Fiducials), die bis zur Operation angebracht bleiben. Wa¨hrend des operativen Eingriffes wird der Patientenkopf mittels einer Mayfield-Klemme fixiert, an der ein zusa¨tzlicher Localizer (Digital Reference Frame) befestigt wird (Abb. 1). Anschließend wird der Patientenkopf mittels eines Pointers mit den pra¨operativen Datensa¨tzen referenziert und die
Abbildung 1. Navigierte Patientenregistrierung mittels Pointer (p) und Localizer (l), der u¨ber die Mayfield-Klemme (m) am fixierten Patientenkopf befestigt ist.
Abbildung 2. Navigierte bipolare Stimulation subkortikaler Faserbahnen in der Zentralregion.
intraoperative Stimulationselektrode unter sterilen Bedingungen kalibriert, so dass die Position der Elektrodenspitze wa¨hrend des chirurgischen Eingriffes durch das Neuronavigationssystem verfolgt und im MRT-Datensatz dargestellt werden kann (Tracking; Abb. 2). Durch navigierte Sonographie kann in Echtzeit der aktuelle operative Situs dargestellt und mit den pra¨operativen MRT-Aufnahmen abgeglichen werden (Abb. 3). Nach navigationsgestu¨tzter Kraniotomie erfolgt eine kortikale Kartographie im Bereich des anatomisch definierten prima¨ren motorischen Kortex sowie des chirurgisch geplanten Zugangsbereichs zur Definition der Resektionsgrenzen und zur Festlegung der Reizparameter. Die Orte, an
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dem lateralsten Voxel einer vorgegebenen Vorzugsrichtung (DTI) und dem durch die Neuronavigation bestimmten Ort der kortiko-subkortikalen Stimulation. Aufgrund von Kalibrierungsfehlern, manuellen Ungenauigkeiten bei der Definition der intraoperativen Koordinaten und Abweichungen durch Hardware-Verschiebungen ko¨nnen Ungenauigkeiten bei der Korrelation zwischen dem intraoperativen Situs und dem pra¨operativen MRT-Datensatz auftreten. Daru¨ber hinaus ko¨nnen systemunabha¨ngig nach der erfolgten Kraniotomie und Duraero¨ffnung durch Liquorverlust oder Volumenminderung durch mikrochirurgische Resektion Parenchymverschiebungen (brain shift) auftreten. Aus diesem Grund ist eine kontinuierliche U¨berpru¨fung der Systemgenauigkeit der Neuronavigation erforderlich. Wird hierbei nach der Kontrolle der Lokalisation von anatomischen Landmarken des operativen Situs eine Diskrepanz zu der im Neuronavigationssystem angegebenen Lokalisation von mehr als 5 mm festgestellt, so wird keine weitere Korrelation zwischen den intraoperativ akquirierten Daten und den pra¨operativen MRT-Bildern mehr vorgenommen. Da der Abstand der bipolaren Elektrodenspitzen 5 mm betra¨gt und eine Systemungenauigkeit der Neuronavigation bis zu 5 mm toleriert wird, wird fu¨r die Koregistrierung von elektrophysiologischen und kernspintomographischen Daten eine Distanz o10 mm als U¨bereinstimmung gewertet.
Ergebnisse Abbildung 3. Tri-axiale Lokalisation einer La¨sion der Zentralregion mittels MRT- und Sonographie-Navigation.
denen mittels Stimulation eine klinische oder elektrophysiologische Reizantwort induziert wird, werden mittels Neuronavigationssystem getrackt und in den dreidimensionalen MRT-Datensatz eingelesen. Unter Schonung der navigationsgestu¨tzt abgegrenzten kortikalen Areale beginnt die mikrochirurgische Resektion. Auch subkortikal wird die navigierte Stimulation kontinuierlich fortgesetzt und die Position der Elektrode bei jeder positiven oder negativen Antwort im dreidimensionalen MRT-Datenraum festgehalten. Am Ende der mikrochirurgischen Resektion werden die funktionelle Integrita¨t der kortikospinalen Faserbahnen u¨berpru¨ft und die Lokalisation der Reizantwort dokumentiert. Der gesamte chirurgische Vorgang und der Operationssitus werden kontinuierlich auf Videoband aufgenommen. Da alle Stimulationsorte der direkten Stimulation navigationsgestu¨tzt identifiziert werden, kann deren Position in den dreidimensionalen MRT-Datensatz eingelesen werden. Die Korrelation zu den pra¨operativ akquirierten fMRT- bzw. DTI-Datensa¨tzen erfolgt off-line mittels Distanzmessung zwischen aktivierten fMRT-Voxeln bzw.
Von den 5 Patienten konnten bei 4 signifikante aufgabenkorrelierte fMRT-Aktivita¨ten im Motorkortex sowie suffiziente diffusionsgewichtete Daten akquiriert werden. In dem verbleibenden Fall bestand ein ho¨hergradiger hirneigener Tumor mit deutlichem perifokalem, interstitiellem O¨dem, so dass es zu keiner signifikanten fMRI-Aktivita¨t und zu einem Abbruch des diffusions-tensor-basierten Fiber-Trackings der Pyramidenbahn kam (Abb. 4). Fu¨r den Vergleich zwischen bildmorphologischen und elektrophysiologischen Daten standen bei 4 Patienten kombinierte fMRT- und DTI-Daten zur Verfu¨gung (Abb. 5). Ein Vergleich der elektrophysiologischen Daten mit den kernspintomographischen Arealen erbrachte fu¨r diese Fa¨lle eine U¨bereinstimmung mit einer Lokalisationsungenauigkeit o10 mm (Abb. 6).
Diskussion und Schlussfolgerung Intrakranielle Pathologien in ra¨umlicher Na¨he zur motorischen Repra¨sentation im menschlichen Gehirn stellen fu¨r die chirurgische Behandlung eine besondere Aufgabe dar. Nicht-invasive pra¨operative Bildgebungsmodalita¨ten haben das Potential, das kortiko-subkortikale motorische System pra¨operativ fu¨r einen chirurgischen Eingriff auch
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Abbildung 4. Abbruch der DTI-Traktographie (blau) in der Na¨he des perila¨sionalen Hirno¨dems (Pfeil) in der Zentralregion.
Abbildung 6. Intraoperative Stimulationsorte (Kreuze) mit positiven (gru¨n) und negativen (violett) Reizantworten am Rand der Tumorresektionsho¨hle in Relation zur pra¨operativen, farbkodierten DTI-Traktographie der Pyramidenbahn.
Abbildung 5. Darstellung der somatotopen Gliederung der Pyramidenbahnen durch Kombination von fMRI-Bildgebung (f) und DTI-Traktographie (d) in Relation zu einer angrenzenden, pathologischen Raumforderung (p) mit Darstellung der Zehen (Blau)- und Faust (Rot)- Repra¨sentation.
unter pathologischen Bedingungen zu lokalisieren und damit zu einer Risikoabscha¨tzung, pra¨operativen Planung und bildunterstu¨tzten Resektion der La¨sion beizutragen. Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) stellt eine indirekte Hirnkartierungsmethode dar, die aktivita¨tsabha¨ngige Vera¨nderungen der zerebralen Ha¨modynamik detektieren und den morphologischen Arealen an der Kortexoberfla¨che zuordnen kann.
Da die Darstellung der subkortikalen weißen Substanz durch das fMRT nicht mo¨glich ist [5], haben sich durch die Einfu¨hrung der Methodik der Diffusions-Tensor-Bildgebung [25,26] neue Mo¨glichkeiten ero¨ffnet, insbesondere fu¨r die bildgestu¨tzte Neurochirurgie [27–29]. Die Diffusions-Tensor-Magnetresonanztomographie (DTI) misst dabei nicht-invasiv Gewebeeigenschaften des Gehirns in Bezug auf die Diffusion von Wassermoleku¨len und kann dadurch indirekte Informationen u¨ber die subkortikale Faserarchitektur liefern. Beide Verfahren (fMRI, DTI) werden im klinischen Alltag zur medizinischen Diagnostik eingesetzt. Da diese Bildgebungsmodalita¨ten jedoch durch intrinsische und extrinsische Limitationen in ihrer Aussagekraft insbesondere unter pathologischen Bedingungen (z.B. bei Patienten mit Hirntumoren) begrenzt sind, bedarf es einer Validierung dieser Informationen. Auf die mangelnde Validierung der DTI-Traktographie wurde in der Literatur hingewiesen [15,30], die Anwendung der subkortikalen Stimulation ist als Nachweisverfahren wiederholt empfohlen worden [31,32]. Hierzu bietet sich die direkte elektrische Stimulation des Gehirns als zusa¨tzliche Kartierungsmodalita¨t an. Diese elektrophysiologische Kartierungsmethode erlaubt es im Gegensatz zu vergleichbaren Modalita¨ten, auch subkortikale Hirnareale systematisch zu untersuchen.
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Trotz dieses dringenden Bedarfs einer Validierung der DTI-Traktographie gibt es in diesem Zusammenhang in der Literatur nur wenige Berichte [33–35]. Salvan und Kollegen [33] fu¨hrten an einem Patienten pra¨operative funktionelle und diffusionsgewichtete Aufnahmen zur Darstellung des prima¨rmotorischen Kortex und der absteigenden Faserbahn durch und erga¨nzten diese Informationen durch ein intraoperatives Mapping. Kamada und Kollegen [34] konnten bei drei von sechs Patienten durch direkte elektrische Stimulation auf Basis einer DTI-Traktographie motorische Potentiale induzieren. Mikuni und Kollegen [35] bestimmten die Distanz zwischen der DTI-Traktographie und der Stimulationselektrode, die einen motorischen Reiz auslo¨ste. Hierzu verwenden die Untersucher fu¨r die DTI-Traktographie eine Region of Interest (ROI)-basierte Methode, um Start- und Zielpunkte zu definieren. Die vorliegende Arbeit nutzt im Gegensatz dazu eine fMRI-basierte DTI-Traktographie fu¨r die Korrelation zwischen bildgebendem Befund und direkter subkortikaler bipolarer Stimulation. Diese Methode ermo¨glich es, anwenderbedingte Ungenauigkeiten bei der Festlegung der ROIs zu vermeiden. Dennoch muss auch in unserer Studie eine Lokalisationsungenauigkeit beru¨cksichtigt werden, bei der ebenso wie bei der fMRT-gestu¨tzten Stimulation methodische und systemimmanente Faktoren eine Rolle. Die kombinierte Anwendung von funktioneller Kernspintomographie und Diffusions-Tensor-basierter Traktographie ist ein zuverla¨ssiges Verfahren, um eine Lokalisation des kortiko-subkortikalen motorischen Systems vorzunehmen. Diese Informationen ko¨nnen insbesondere in der bildgestu¨tzten Chirurgie sowie in der intraoperativen Bildgebung zuku¨nftig von großer Bedeutung sein. Aufgrund methoden-immanenter Limitationen und extrinsischer Einflussfaktoren (intraoperative Parenchymverschiebungen, interstitielles Hirno¨dem) bedu¨rfen diese Bildgebungsmodalita¨ten einer Erga¨nzung durch eine intraoperative elektrophysiologische Kartierungsmethode. Die navigationsgestu¨tzte bipolare Stimulation ist hierzu in besonderer Weise geeignet, die funktionelle Integrita¨t des kortiko-subkortikalen motorischen Systems zu u¨berpru¨fen und zu erhalten.
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Implementierung und elektrophysiologische Validierung kombinierter fMRI- und DTI-Bildgebung zur Visualisierung kortiko-subkortikaler Konnektivita¨t Alireza Gharabaghi1,, Ralf Saur2, Frank Kunath1, Stefan Heckl3, Michael Erb2, Thomas Na¨gele3, Wolfgang Grodd2, Marcos Tatagiba11 1
Klinik fu¨r Neurochirurgie, Universita¨tsklinikum Tu¨bingen Sektion Experimentelle Kernspinresonanz des ZNS, Universita¨tsklinikum Tu¨bingen 3 Abteilung Neuroradiologie, Universita¨tsklinikum Tu¨bingen 2
Eingegangen am 18. September 2006; akzeptiert am 21. August 2007
Zusammenfassung Die kombinierte Anwendung von funktioneller Kernspintomographie und Diffusions-Tensor-basierter Traktographie ist ein zuverla¨ssiges Verfahren, um eine Lokalisation von kortiko-subkortikalen zerebralen Systemen vorzunehmen. Diese Informationen sind insbesondere in der bildgestu¨tzten Neurochirurgie sowie in der intraoperativen Bildgebung zuku¨nftig von großer Bedeutung. Aufgrund methoden-immanenter Limitationen und extrinsischer Einflussfaktoren (intraoperative Parenchymverschiebungen, interstitielles Hirno¨dem) bedu¨rfen diese Bildgebungsmodalita¨ten einer Erga¨nzung durch eine intraoperative elektrophysiologische Kartierungsmethode. Die navigationsgestu¨tzte bipolare Stimulation ist in besonderer Weise geeignet, die Bildgebungsbefunde zu u¨berpru¨fen und eine Erhaltung der funktionellen Integrita¨t kortiko-subkortikaler Systeme zu ermo¨glichen.
Schlu¨sselwo¨rter: Funktionelle Magnetresonanztomographie, Diffusions-Tensor-Bildgebung, intraoperative Hirnkartierung, funktionelle Konnektivita¨t
Implementation and electrophysiological validation of combined fMRI and DTI imaging for visualization of corticosubcortical connectivity Abstract The combined application of functional magnetic resonance imaging and diffusion tensor based tractography is a reliable technique to localize cortico-subcortical functional systems of the brain. This technical feature will be particularly important for image-guided neurosurgery as well as for intaroperative imaging in future. Due to methodological limitations and external factors (intraoperative brain shift, interstitial brain edema) these MR imaging modalities need to be supplemented by intraoperative electrophysiological mapping techniques. For this purpose, navigated bipolar stimulation is especially appropriate to validate imaging findings and to preserve the functional integrity of cortico-subcortical systems. Keywords: Functional magnetic resonance imaging, diffusion tensor imaging, intraoperative mapping, functional connectivity
Korrespondenzanschrift: Klinik fur Neurochirurgie, Universita¨tsklinikum Tubingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, D-72076 Tubingen. ¨ ¨ ¨ Tel.: +49 70 71/29 80 325; Fax: +49 70 71/946 179. E-mail: [email protected] (A. Gharabaghi).
Z. Med. Phys. 17 (2007) 266–272 doi: 10.1016/j.zemedi.2007.08.004 http://www.elsevier.de/zemedi
ARTICLE IN PRESS A. Gharabaghi et al. / Z. Med. Phys. 17 (2007) 266–272
Einleitung Eine besondere Herausforderung der funktionserhaltenden Neurochirurgie sind intrazerebrale Raumforderungen in der unmittelbaren Na¨he zu so genannten eloquenten Hirnarealen, wie dem motorischen Kortex in der Zentralregion oder sprachrelevanten Arealen. Abha¨ngig von der zugrunde liegenden Entita¨t der pathologischen La¨sion ist die Behandlungsstrategie fu¨r Raumforderungen im Bereich eloquenter Areale kontrovers, da hier dauerhafte neurologische Defizite gegenu¨ber einer vollsta¨ndigen Tumorresektion abgewogen werden mu¨ssen [1,2]. Um die postoperative Morbidita¨t zu senken, wurden in den letzten Jahren unterschiedliche Methoden der funktionellen Hirnkartographie (Mapping) angewandt. Hierbei kamen pra¨operative Bildgebungsverfahren (PET, fMRT, MEG) [3–6] sowie intraoperative elektrophysiologische Verfahren [7–11] zur Anwendung. Die bisherigen funktionellen, bildgebenden und elektrophysiologischen Methoden zur Hirnkartierung fokussierten sich insbesondere auf die kortikale Hirnoberfla¨che. Mit Hilfe der neurofunktionellen bildgebenden Verfahren, wie der funktionellen Kernspintomographie (fMRT), der Positronenemissionstomographie (PET) sowie der Magnetenzephalographie (MEG), kann das ra¨umliche Verha¨ltnis zwischen kortikalen Arealen und zerebralen Raumforderungen dargestellt werden. Mit diesen Informationen besteht die Mo¨glichkeit einer pra¨operativen Planung des bestmo¨glichen chirurgischen Zuganges zur Pathologie und zur Definition der Resektionsgrenzen [3,4]. Daru¨ber hinaus ermo¨glicht die bildgefu¨hrte Chirurgie (Neuronavigation), erga¨nzt durch pra¨operative funktionelle Informationen, dem Chirurgen patientenspezifische Daten mit Hilfe von Navigationssystemen wa¨hrend einer Operation einzusetzen [11,12]. Die intraoperative elektrophysiologische Ableitung somato-sensorisch evozierter Potentiale (SSEP) unterstu¨tzt die Orientierung insbesondere im Bereich der Zentralregion [7]. Schließlich ko¨nnen durch intraoperative kortikale Stimulation spezifische Areale der Hirnoberfla¨che funktionell identifiziert und wa¨hrend der Tumorresektion geschont werden [13,14]. Durch diesen Einsatz der oben genannten pra¨und intraoperativen Methoden kann insgesamt eine deutliche Verbesserung der postoperativen funktionellen Ergebnisse nach Hirntumoroperationen erzielt werden. Eine Identifizierung und Schonung von Faserbahnen im System der weißen Substanz werden in den bisherigen Untersuchungen nur unzureichend beleuchtet. Da jedoch neben kortikalen Arealen auch subkortikale Bahnensysteme integraler Bestandteil der neurologischen Funktionen sind, erscheinen die Identifikation und Schonung dieser Strukturen wa¨hrend der Resektion einer zerebralen Raumforderung eine essentielle Methode zur Vermeidung postoperativer neurologischer Defizite.
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Fu¨r die Darstellung subkortikaler Faserbahnen sind die bisher zur Verfu¨gung stehenden Mapping- und Lokalisationsmethoden nicht ausreichend [5]. An dieser Stelle bieten aktuelle Fortschritte in der kernspintomographischen Bildgebung, insbesondere im Hinblick auf die diffusionsgewichtete Bildgebung und die Diffusions-Tensor-Traktographie, eine bedeutende neue Mo¨glichkeit, tief liegende Bahnensysteme der weißen Substanz darzustellen und gegenu¨ber Pathologien abzugrenzen. Bereits in einer fru¨hen Phase der Entwicklung dieser neuen Bildgebungsmodalita¨t wurde jedoch darauf hingewiesen, dass eine U¨berpru¨fung und Validierung der bildmorphologischen Daten, z.B. mittels elektrophysiologischer Methoden, erstrebenswert seien [15].
Material und Methoden Bei 5 Patienten mit Raumforderungen in der Zentralregion sowie an der deszendierenden kortikospinalen Faserbahn wurden pra¨operativ funktionelle und diffusions-tensor-gewichtete kernspintomographische Aufnahmen akquiriert sowie intraoperativ eine kortikale sowie subkortikale Kartographie mittels intraoperativer Stimulation durchgefu¨hrt.
Magnetresonanztomographische Bildgebung Fu¨r die kernspintomographischen Untersuchungen wurde jeweils eine 8-Kanal-Kopfspule verwendet, in der der Patientenkopf zur Bewegungsminimierung mit Schaumstoffeinlagen abgepolstert wurde. Die Messungen wurden an einem 1,5 Tesla (Magnetom Sonata/Vision)- oder an einem 3 Tesla-Gera¨t (Magnetom Trio Syngo) der Firma Siemens (Erlangen) durchgefu¨hrt.
Datenauswertung, Fiber-Tracking und Visualisierung Fu¨r die Analyse der funktionellen und diffusionsgewichteten MRT-Daten wurden eine Reihe standardisierter Auswertungs- und Visualisierungsprogramme fu¨r die einzelnen Verarbeitungsschritte der Bewegungskorrektur, der Koregistrierung der funktionellen und anatomischen Daten, der ra¨umlichen Normalisierung auf ein standardisiertes Gehirn, der statistischen Auswertung und der Visualisierung verwendet. Hierbei kamen zum Einsatz fu¨r die Vorverarbeitung und Analyse der funktionellen Daten SPM 2 [16] und BrainVoyager QX [17], fu¨r die Analyse der DTI-Daten DTI Studio [18] und fu¨r die Separierung und Zuordnung der Fasern zu entsprechenden Aktivierungsclustern ein selbst entwickeltes FiberSorter-Programm [19].
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Intraoperative elektrophysiologische Kartographie Wa¨hrend aller operativer Eingriffe wird eine funktionelle kortiko-subkortikale Kartographie durchgefu¨hrt (Cortical Stimulator, inomed GmbH, Teningen, Deutschland). Bezu¨glich des methodischen Vorgehens wird in Anlehnung an Berger und Kollegen [20,21] und Duffau und Kollegen [22,23] vor, wa¨hrend und nach der chirurgischen Resektion eine repetitive Stimulation durchgefu¨hrt mit dem Ziel, eloquente Strukturen zu jedem Zeitpunkt der Tumorresektion zu identifizieren und im Verlauf zu schonen.
Datenintegration und -korrelation Um einen Vergleich der bildmorphologischen und elektrophysiologischen Daten durchfu¨hren zu ko¨nnen, ist eine Integration beider Modalita¨ten erforderlich. Hierbei wird die Technik der rahmenlosen Stereotaxie (Neuronavigation: OTS, Radionics Inc., Burlington, Massachusetts, USA; SonoWand, Mison, Trondheim, Norwegen; Vector Vision, BrainLab, Heimstetten, Germany) verwendet. Dabei kann intraoperativ ein Zeiger (Pointer) oder ein kalibriertes chirurgisches Instrument (Stimulationselektrode) frei im Raum bewegt und in seiner Position kontinuierlich durch die Kamera eines Receiversystems u¨ber Infrarot-Signale verfolgt werden (Optical Tracking). In diesem Receiversystem ko¨nnen die pra¨operativ akquirierten, kernspintomographischen Datensa¨tze dreidimensional rekonstruiert werden, wobei die Position des intraoperativen Pointers in Echtzeit in den drei orthogonalen Ebenen (axial, sagittal und koronar) visualisiert wird. Intraoperativ muss das Navigationssystem mit Hilfe von auf dem Patienten befestigten Kalibrierungspunkten individuell geeicht werden. Auf diese Weise ko¨nnen die beiden Koordinatensysteme des intraoperativen Situs und des pra¨operativen kernspintomographischen Bilddatensatzes miteinander korreliert werden (Abb. 1). Diese Methode erlaubt es, pra¨operativ akquirierte bildmorphologische Daten mit intraoperativ gewonnenen elektrophysiologischen Daten zu korrelieren [24]. Von jedem Patienten werden unmittelbar pra¨operativ kernspintomographische Aufnahmen akquiriert, um die Lokalisation und Ausdehnung der La¨sion in Relation zu den durch fMRT und DTI definierten kortiko-subkortikalen System darzustellen. Vor diesen Aufnahmen erha¨lt der Patient oberfla¨chliche Hautmarker (Fiducials), die bis zur Operation angebracht bleiben. Wa¨hrend des operativen Eingriffes wird der Patientenkopf mittels einer Mayfield-Klemme fixiert, an der ein zusa¨tzlicher Localizer (Digital Reference Frame) befestigt wird (Abb. 1). Anschließend wird der Patientenkopf mittels eines Pointers mit den pra¨operativen Datensa¨tzen referenziert und die
Abbildung 1. Navigierte Patientenregistrierung mittels Pointer (p) und Localizer (l), der u¨ber die Mayfield-Klemme (m) am fixierten Patientenkopf befestigt ist.
Abbildung 2. Navigierte bipolare Stimulation subkortikaler Faserbahnen in der Zentralregion.
intraoperative Stimulationselektrode unter sterilen Bedingungen kalibriert, so dass die Position der Elektrodenspitze wa¨hrend des chirurgischen Eingriffes durch das Neuronavigationssystem verfolgt und im MRT-Datensatz dargestellt werden kann (Tracking; Abb. 2). Durch navigierte Sonographie kann in Echtzeit der aktuelle operative Situs dargestellt und mit den pra¨operativen MRT-Aufnahmen abgeglichen werden (Abb. 3). Nach navigationsgestu¨tzter Kraniotomie erfolgt eine kortikale Kartographie im Bereich des anatomisch definierten prima¨ren motorischen Kortex sowie des chirurgisch geplanten Zugangsbereichs zur Definition der Resektionsgrenzen und zur Festlegung der Reizparameter. Die Orte, an
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dem lateralsten Voxel einer vorgegebenen Vorzugsrichtung (DTI) und dem durch die Neuronavigation bestimmten Ort der kortiko-subkortikalen Stimulation. Aufgrund von Kalibrierungsfehlern, manuellen Ungenauigkeiten bei der Definition der intraoperativen Koordinaten und Abweichungen durch Hardware-Verschiebungen ko¨nnen Ungenauigkeiten bei der Korrelation zwischen dem intraoperativen Situs und dem pra¨operativen MRT-Datensatz auftreten. Daru¨ber hinaus ko¨nnen systemunabha¨ngig nach der erfolgten Kraniotomie und Duraero¨ffnung durch Liquorverlust oder Volumenminderung durch mikrochirurgische Resektion Parenchymverschiebungen (brain shift) auftreten. Aus diesem Grund ist eine kontinuierliche U¨berpru¨fung der Systemgenauigkeit der Neuronavigation erforderlich. Wird hierbei nach der Kontrolle der Lokalisation von anatomischen Landmarken des operativen Situs eine Diskrepanz zu der im Neuronavigationssystem angegebenen Lokalisation von mehr als 5 mm festgestellt, so wird keine weitere Korrelation zwischen den intraoperativ akquirierten Daten und den pra¨operativen MRT-Bildern mehr vorgenommen. Da der Abstand der bipolaren Elektrodenspitzen 5 mm betra¨gt und eine Systemungenauigkeit der Neuronavigation bis zu 5 mm toleriert wird, wird fu¨r die Koregistrierung von elektrophysiologischen und kernspintomographischen Daten eine Distanz o10 mm als U¨bereinstimmung gewertet.
Ergebnisse Abbildung 3. Tri-axiale Lokalisation einer La¨sion der Zentralregion mittels MRT- und Sonographie-Navigation.
denen mittels Stimulation eine klinische oder elektrophysiologische Reizantwort induziert wird, werden mittels Neuronavigationssystem getrackt und in den dreidimensionalen MRT-Datensatz eingelesen. Unter Schonung der navigationsgestu¨tzt abgegrenzten kortikalen Areale beginnt die mikrochirurgische Resektion. Auch subkortikal wird die navigierte Stimulation kontinuierlich fortgesetzt und die Position der Elektrode bei jeder positiven oder negativen Antwort im dreidimensionalen MRT-Datenraum festgehalten. Am Ende der mikrochirurgischen Resektion werden die funktionelle Integrita¨t der kortikospinalen Faserbahnen u¨berpru¨ft und die Lokalisation der Reizantwort dokumentiert. Der gesamte chirurgische Vorgang und der Operationssitus werden kontinuierlich auf Videoband aufgenommen. Da alle Stimulationsorte der direkten Stimulation navigationsgestu¨tzt identifiziert werden, kann deren Position in den dreidimensionalen MRT-Datensatz eingelesen werden. Die Korrelation zu den pra¨operativ akquirierten fMRT- bzw. DTI-Datensa¨tzen erfolgt off-line mittels Distanzmessung zwischen aktivierten fMRT-Voxeln bzw.
Von den 5 Patienten konnten bei 4 signifikante aufgabenkorrelierte fMRT-Aktivita¨ten im Motorkortex sowie suffiziente diffusionsgewichtete Daten akquiriert werden. In dem verbleibenden Fall bestand ein ho¨hergradiger hirneigener Tumor mit deutlichem perifokalem, interstitiellem O¨dem, so dass es zu keiner signifikanten fMRI-Aktivita¨t und zu einem Abbruch des diffusions-tensor-basierten Fiber-Trackings der Pyramidenbahn kam (Abb. 4). Fu¨r den Vergleich zwischen bildmorphologischen und elektrophysiologischen Daten standen bei 4 Patienten kombinierte fMRT- und DTI-Daten zur Verfu¨gung (Abb. 5). Ein Vergleich der elektrophysiologischen Daten mit den kernspintomographischen Arealen erbrachte fu¨r diese Fa¨lle eine U¨bereinstimmung mit einer Lokalisationsungenauigkeit o10 mm (Abb. 6).
Diskussion und Schlussfolgerung Intrakranielle Pathologien in ra¨umlicher Na¨he zur motorischen Repra¨sentation im menschlichen Gehirn stellen fu¨r die chirurgische Behandlung eine besondere Aufgabe dar. Nicht-invasive pra¨operative Bildgebungsmodalita¨ten haben das Potential, das kortiko-subkortikale motorische System pra¨operativ fu¨r einen chirurgischen Eingriff auch
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Abbildung 4. Abbruch der DTI-Traktographie (blau) in der Na¨he des perila¨sionalen Hirno¨dems (Pfeil) in der Zentralregion.
Abbildung 6. Intraoperative Stimulationsorte (Kreuze) mit positiven (gru¨n) und negativen (violett) Reizantworten am Rand der Tumorresektionsho¨hle in Relation zur pra¨operativen, farbkodierten DTI-Traktographie der Pyramidenbahn.
Abbildung 5. Darstellung der somatotopen Gliederung der Pyramidenbahnen durch Kombination von fMRI-Bildgebung (f) und DTI-Traktographie (d) in Relation zu einer angrenzenden, pathologischen Raumforderung (p) mit Darstellung der Zehen (Blau)- und Faust (Rot)- Repra¨sentation.
unter pathologischen Bedingungen zu lokalisieren und damit zu einer Risikoabscha¨tzung, pra¨operativen Planung und bildunterstu¨tzten Resektion der La¨sion beizutragen. Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) stellt eine indirekte Hirnkartierungsmethode dar, die aktivita¨tsabha¨ngige Vera¨nderungen der zerebralen Ha¨modynamik detektieren und den morphologischen Arealen an der Kortexoberfla¨che zuordnen kann.
Da die Darstellung der subkortikalen weißen Substanz durch das fMRT nicht mo¨glich ist [5], haben sich durch die Einfu¨hrung der Methodik der Diffusions-Tensor-Bildgebung [25,26] neue Mo¨glichkeiten ero¨ffnet, insbesondere fu¨r die bildgestu¨tzte Neurochirurgie [27–29]. Die Diffusions-Tensor-Magnetresonanztomographie (DTI) misst dabei nicht-invasiv Gewebeeigenschaften des Gehirns in Bezug auf die Diffusion von Wassermoleku¨len und kann dadurch indirekte Informationen u¨ber die subkortikale Faserarchitektur liefern. Beide Verfahren (fMRI, DTI) werden im klinischen Alltag zur medizinischen Diagnostik eingesetzt. Da diese Bildgebungsmodalita¨ten jedoch durch intrinsische und extrinsische Limitationen in ihrer Aussagekraft insbesondere unter pathologischen Bedingungen (z.B. bei Patienten mit Hirntumoren) begrenzt sind, bedarf es einer Validierung dieser Informationen. Auf die mangelnde Validierung der DTI-Traktographie wurde in der Literatur hingewiesen [15,30], die Anwendung der subkortikalen Stimulation ist als Nachweisverfahren wiederholt empfohlen worden [31,32]. Hierzu bietet sich die direkte elektrische Stimulation des Gehirns als zusa¨tzliche Kartierungsmodalita¨t an. Diese elektrophysiologische Kartierungsmethode erlaubt es im Gegensatz zu vergleichbaren Modalita¨ten, auch subkortikale Hirnareale systematisch zu untersuchen.
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Trotz dieses dringenden Bedarfs einer Validierung der DTI-Traktographie gibt es in diesem Zusammenhang in der Literatur nur wenige Berichte [33–35]. Salvan und Kollegen [33] fu¨hrten an einem Patienten pra¨operative funktionelle und diffusionsgewichtete Aufnahmen zur Darstellung des prima¨rmotorischen Kortex und der absteigenden Faserbahn durch und erga¨nzten diese Informationen durch ein intraoperatives Mapping. Kamada und Kollegen [34] konnten bei drei von sechs Patienten durch direkte elektrische Stimulation auf Basis einer DTI-Traktographie motorische Potentiale induzieren. Mikuni und Kollegen [35] bestimmten die Distanz zwischen der DTI-Traktographie und der Stimulationselektrode, die einen motorischen Reiz auslo¨ste. Hierzu verwenden die Untersucher fu¨r die DTI-Traktographie eine Region of Interest (ROI)-basierte Methode, um Start- und Zielpunkte zu definieren. Die vorliegende Arbeit nutzt im Gegensatz dazu eine fMRI-basierte DTI-Traktographie fu¨r die Korrelation zwischen bildgebendem Befund und direkter subkortikaler bipolarer Stimulation. Diese Methode ermo¨glich es, anwenderbedingte Ungenauigkeiten bei der Festlegung der ROIs zu vermeiden. Dennoch muss auch in unserer Studie eine Lokalisationsungenauigkeit beru¨cksichtigt werden, bei der ebenso wie bei der fMRT-gestu¨tzten Stimulation methodische und systemimmanente Faktoren eine Rolle. Die kombinierte Anwendung von funktioneller Kernspintomographie und Diffusions-Tensor-basierter Traktographie ist ein zuverla¨ssiges Verfahren, um eine Lokalisation des kortiko-subkortikalen motorischen Systems vorzunehmen. Diese Informationen ko¨nnen insbesondere in der bildgestu¨tzten Chirurgie sowie in der intraoperativen Bildgebung zuku¨nftig von großer Bedeutung sein. Aufgrund methoden-immanenter Limitationen und extrinsischer Einflussfaktoren (intraoperative Parenchymverschiebungen, interstitielles Hirno¨dem) bedu¨rfen diese Bildgebungsmodalita¨ten einer Erga¨nzung durch eine intraoperative elektrophysiologische Kartierungsmethode. Die navigationsgestu¨tzte bipolare Stimulation ist hierzu in besonderer Weise geeignet, die funktionelle Integrita¨t des kortiko-subkortikalen motorischen Systems zu u¨berpru¨fen und zu erhalten.
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Herausgeber: Prof. Dr. Lothar Schad im Namen der Deutschen Gesellschaft fu¨r Medizinische Physik, der O¨sterreichischen Gesellschaft fu¨r Medizinische Physik und der Schweizerischen Gesellschaft fu¨r Strahlenbiologie und Medizinische Physik Verlag: Elsevier GmbH, Niederlassung Jena, Postfach 10 05 37, 07705 Jena, Deutschland. Tel.:+49(0)36 41/62 63, Fax:+49(0)36 41/62 65 00, e-mail: [email protected] Anzeigenleitung: Elsevier GmbH, Niederlassung Jena, Deutschland, Ansprechpartner: Erika Baier, Lo¨bdergraben 14a, 07743 Jena. Tel.: +49(0)36 41/62 64 48, Fax: +49(0)36 41/62 64 21; e-mail: [email protected] Anzeigenpreise: Gu¨ltig ist die Preisliste vom 1. Januar 2007. Lieferkonditionen (2007): Volume 17 (1 Band mit 4 Ausgaben) Abopreise (2007): Land
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[32] Henry RG, Berman JI, Nagarajan SS, et al. Subcortical pathways serving cortical language sites: initial experience with diffusion tensor imaging fiber tracking combined with intraoperative language mapping. NeuroImage 2004;21(2):616–22. [33] Salvan CV, Ulmer JL, Mueller WM, et al. Presurgical and intraoperative mapping of the motor system in congenital trunction of the precentral gyrus. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27(3):493–7. [34] Kamada K, Todo T, Masutani Y, et al. Combined use of tractography-integrated functional neuronavigation and direct fiber stimulation. J Neurosurg 2005;102(4):664–72. [35] Mikuni N, Okada T, Nishida N, Taki J, Enatsu R, Ikeda A, et al. Comparison between motor evoked potential recording and fiber tracking for estimating pyramidal tracts near brain tumors. J Neurosurg 2007;106(1):128–33.
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