Implication des thrombophilies dans les thrombus coronaires

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Implication des thrombophilies dans les thrombus coronaires Involvement of thrombophilia in coronary thrombosis C. Bal dit Sollier , L. Drouet ∗ CREATIF (centre de référence et d’éducation aux antithrombotiques d’Île-de-France), service de cardiologie, hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France

Résumé Cette revue sur les thrombophilies et les thromboses coronaires prend en compte les thrombophilies « classiques » que l’on a l’habitude de rechercher en pathologie veineuse et dont on évalue les conditions dans lesquelles leur recherche pourrait être utile dans certaines formes de thromboses artérielles en particulier coronaires. En plus des thrombophilies classiques, on évoque les thrombophilies exceptionnelles qui souvent sont à la fois facteurs des thromboses veineuses mais aussi artérielles. S’y rajoutent des thrombophilies qui sont plus spécifiques au système artériel comme l’homocystéine potentiellement à la fois facteur de thrombose mais aussi de lésion pariétale artérielle ou la sérotonine facteur de spasme artériel et en particulier coronaire. Enfin sous ce terme de thrombophilie, on peut rajouter les états thrombophilies en particulier les cancers et les états inflammatoires. © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es. Mots clés : Thrombophilie ;Thrombose coronaire ; Syndrome coronarien aigu ; Infartus du myocarde ; Facteurs de risque cardiovasculaire ; Coagulation

Abstract This review of thrombophilia and coronary thrombosis takes into account the “classical” thrombophilia commonly found in venous pathology and the conditions under which their research may be useful in certain forms of arterial thrombosis especially coronary thrombosis. In addition to the classical thrombophilia, exceptional thrombophilia are evoked, which are both factors of venous thrombosis but also arterial thrombosis. There are also thrombophilia that are more specific to the arterial system such as – homocystein which is potentially both a thrombosis factor but also an agent of arterial parietal lesion or – serotonin which is a factor of arterial spasm and especially coronary spasm. Finally, under the term thrombophilia, it is possible to include thrombophilic conditions, in particular cancers and inflammatory conditions. © 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Thrombophilia; Coronary thrombosis; Acute coronary syndrome; Myocardial infarction; Cardiovascular risk factors; Coagulation

1. Introduction La conception physiopathologique des thromboses coronaires est évolutive avec une évolutivité qui s’accélère dans les dernières années. Il y a quelques années le dogme quasi uniciste n’envisageait que les thromboses coronaires par rupture d’une plaque instable d’athérosclérose, rupture qui déclenchait une réaction thrombotique impliquant initialement les ∗

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Drouet).

plaquettes. On faisait intervenir secondairement la coagulation venant consolider, stabiliser et surtout quand les conditions l’impliquaient : augmenter la taille du thrombus aboutissant à une occlusion partielle ou totale de la coronaire responsable et la symptomatologie qui en découle. D’où les différentes présentations cliniques de cette rupture de plaque : depuis, dans l’immense majorité des cas, la réaction qui reste très localisée, non évolutive, totalement asymptomatique mais exceptionnellement cette réaction thrombotique peut croître jusqu’à l’occlusion coronaire complète responsable qui quand elle dure et est stabilisée, se traduit par l’infarctus du myocarde. Mais les

https://doi.org/10.1016/j.ancard.2017.10.015 0003-3928/© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es.

Pour citer cet article : Bal dit Sollier C, Drouet L. Implication des thrombophilies dans les thrombus coronaires. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2017), https://doi.org/10.1016/j.ancard.2017.10.015

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concepts ont évolué certes avec les études anatomopathologiques mais surtout avec les développements technologiques et pharmacologiques. D’une part l’angioscopie temporairement disponible et le développement de la thrombo-aspiration qui ont permis d’observer, puis de récupérer et d’analyser le thrombus responsable des occlusions et d’autre part les techniques d’imagerie intra-coronaire en particulier par ultrasons ou OCT. Les techniques de visualisation du thrombus d’occlusion après thrombo-aspiration confirment la participation plaquettaire significative mais montrent surtout que la participation de la coagulation est majeure et rapidement prédominante : globalement le thrombus et en particulier sa composante fibrino-cruorique est relativement et quantitativement beaucoup plus importante qu’anticipée. En particulier les thrombus occlusifs sont des thrombus qui contiennent un maximum de coagulum plasmatique, ce que l’on aurait dû subodorer du fait de l’efficacité de la thrombolyse qui quand elle est réussie fait disparaître la totalité du thrombus. Différents travaux dont par exemple celui de Johan Sylvain et du groupe de la Pitié ont montré par l’image que c’était surtout le thrombus plasmatique qui grossissait progressivement au cours du temps et que s’il était occlusif la participation relative de plaquettes n’était qu’initiale et partielle et qu’elle devenait de plus en plus faible au fur et à mesure des premières heures de vieillissement de ce thrombus [1]. La deuxième source de progrès est venue de l’imagerie intracoronaire en effet les techniques et en particulier la technique d’OCT a permis de montrer que la thrombose sur plaque rompue ne représentait que 2/3 à 3/4 des évènements thrombotiques coronaires et que une portion significative : entre 1/3 et 1/5 correspondait à une érosion de plaque c’est-à-dire un thrombus qui se développe sur une paroi non rompue simplement une paroi dont la protection endothéliale a disparu [2]. Les thérapeutiques qui ont été proposées et évaluées sur ces érosions de plaques ont, essentiellement, été les antiplaquettaires [3] (soutenant donc l’hypothèse que la participation des plaquettes était prédominante aux stades initiaux aussi dans ces réactions thrombotiques sur érosion coronaire). La troisième source de progrès vient des thérapeutiques utilisées. Le traitement antithrombotique de la phase aiguë des syndromes coronariens aigus repose sur l’association d’une thérapeutique antiagrégante plaquettaire et d’une thérapeutique anticoagulante. Si la thérapeutique antiagrégante plaquettaire est utilisée de fac¸on prolongée pour prévenir les récidives : la thérapeutique anticoagulante n’est classiquement utilisée qu’à la période aiguë mais là encore le bénéfice apporté a été démontré de fac¸on évidente. Dans les syndromes coronariens pris en charge médicalement, le bénéfice de l’inhibition la coagulation traduit donc l’importance de la participation de la coagulation [4,5]. Dans les syndromes coronariens aigus (SCA) pris en charge avec revascularisation là encore le traitement anticoagulant est nécessaire à la phase aiguë pour plusieurs impératifs. Premièrement limiter la réaction thrombotique sur le matériel d’angioplastie et là l’importance de l’héparine est reconnue, mais pour la deuxième fonction qui est de limiter la réaction thrombotique à la reperméabilisation de la coronaire qu’il s’agisse d’une réouverture pharmacologique (fibrinolyse) ou

d’une réouverture mécanique (angioplastie). Au temps de la réouverture de l’artère : l’utilisation d’un anticoagulant est nécessaire et différentes cibles ont été visées et qu’il s’agisse d’une cible globale avec les héparines ou qu’il s’agisse de la cible spécifique du burst de thrombine avec la bivalirudine. Ce point est intéressant car il a été démontré que l’héparine était obligatoire au moment du cathétérisme en particulier pour empêcher les thromboses sur cathéter et la bivalirudine était très efficace pour prévenir les conséquences à court, moyen et long termes du burst de thrombine. Chez les patients nécessitant à la fois un traitement anticoagulant pour une FA et un traitement antiplaquettaire pour un SCA associé : les recommandations nationales et internationales pour la suite du traitement après une année de courte triple, puis double traitement antithrombotique de passer à un anticoagulant seul bouleverse nos habitudes mais nous fait toucher du doigt la part de la coagulation même en pathologie artérielle coronaire. La cible participation de la coagulation aux évènements thrombotiques artériels avait été largement utilisée il y a 25 ans avec les AVK [6–9]. Les AVK sont d’ailleurs encore utilisés dans certains pays comme la Hollande. Mais l’utilisation des AVK n’a pas résisté aux grandes études de la fin des années 90 qui ont démontré que le bénéfice des AVK n’arrivait pas à surpasser le sur-risque hémorragique des AVK et la difficulté d’utilisation de ce traitement au quotidien d’où la période que nous avons connue ces dernières années des antiagrégants seuls en pathologie artérielle pour leur efficacité, leur relative sécurité et leur facilité d’utilisation par rapport aux anciens anticoagulants : les AVK. Cette utilisation unique des antiplaquettaires ne faisait concevoir comme cible que les plaquettes. Mais l’anticoagulation chronique post-SCA, et en dehors d’une FA, connaît depuis peu un regain d’intérêt avec les anticoagulants oraux directs (AOD) et leur utilisation dans les suites d’un SCA où ils démontrent qu’à faible dose faible en limitant l’activation de la coagulation et associé à un traitement antiagrégant plaquettaire, ils apportent un bénéfice en termes à la fois de récidive des évènements thrombotiques coronaires, des évènements thrombotiques artériels à distance et même de la mortalité non seulement cardiovasculaire mais aussi globale [10]. L’essai récent COMPASS de l’utilisation d’une faible dose d’anticoagulants chez les patients artériels stables : qu’il s’agisse des patients coronariens ou des patients atteints d’une pathologie artérielle périphérique montre l’importance de la participation de la coagulation dans le processus thrombotique artériel [11]. Après les époques passées où la pensée unique était essentiellement ciblée vers la plaquette en pathologie artérielle, il existe un renouveau d’intérêt récent à la participation de la coagulation et donc à la recherche des thrombophilies dans cette pathologie. Dans le chapitre hypercoagulabilité et pathologie artérielle trois sous-chapitres peuvent être distingués : • chez les quelques pourcents de patients souffrant d’un syndrome coronarien aigu à coronaires saines ou minimalement atteintes on recherche classiquement une pathologie thrombogène et en particulier une thrombophilie ; • deuxièmement les syndromes coronariens aigus accompagnant les pathologies thrombotiques les plus graves en

Pour citer cet article : Bal dit Sollier C, Drouet L. Implication des thrombophilies dans les thrombus coronaires. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2017), https://doi.org/10.1016/j.ancard.2017.10.015

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particulier de type syndrome des antiphospholipides, les mutations sur les inhibiteurs de coagulation ; • enfin un chapitre qui met en exergue la participation de hypercoagulabilité dans les pathologies thrombotiques artérielles et en particulier coronaires comme est la survenue de complications thrombotiques artérielles chez les patients porteurs d’un cancer actif ou d’un syndrome inflammatoire. 2. Syndrome coronarien aigu et thrombophilies Les études qui ont recherché l’étiologie des syndromes coronariens aigus des patients jeunes montrent d’une fac¸on générale, que ceux-ci sont très peu nombreux, représentant globalement moins de 1 % de tous les SCA et que parmi ceux-ci la moitié sont en rapport avec une athérosclérose précoce et donc une physiopathogénie « classique » pour laquelle le facteur de risque le plus important est l’association d’un tabagisme important actif et d’une dyslipidémie majeure. Dans le groupe sans pathologie athéroscléreuse, les thrombophilies héréditaires sont les plus fréquentes [12] et parmi celles-ci il apparaît que le déficit en protéine S est relativement plus représenté [13–15] et plus souvent impliqué que les autres thrombophilies (déficit en antithrombine, déficit en protéine C, mutation Leiden sur le gène du facteur V, mutation G20210A sur le gène du facteur II). Parmi les thrombophilies héréditaires leur participation est d’autant plus facile à montrer qu’elles sont plus fréquentes comme la mutation sur le gène du facteur II [16]. En faisant attention que les recherches génétiques doivent prendre en compte le background génétique des populations étudiées (par exemple sur le gène du facteur V : la mutation R2 au lieu de la mutation Leiden dans les populations égyptiennes [17]. L’attention a été attirée par des « case-reports » qui ont retrouvé non pas un seul facteur mais une combinaison de plusieurs facteurs de thrombophilie associés à des infarctus du myocarde chez des patients de jeune âge qui là encore associent déficit en protéine S avec d’autres thrombophilies héréditaires de type : – fréquente et couramment recherchée comme la mutation sur le gène de la prothrombine ou – moins bien reconnue et donc exceptionnellement recherchée comme la mutation sur l’enzyme de synthèse de l’enzyme de synthèse du NO endothélial [18]. À côté de l’implication de la thrombophilie dans la genèse de la thrombose coronaire : une des possibilités d’implication d’une thrombophilie dans la genèse des syndromes coronaires aigus (et des AVC) a été par le mécanisme d’une embolie paradoxale mais une telle participation des thrombophilies comme facteur favorisant aux évènements artériels aigus n’a pas été retrouvée dans des études spécifiquement dessinées [19]. 3. Thrombophilies et syndrome coronarien aigu Si l’on prend la question à l’envers en ne partant pas de la clinique : évènement thrombotique coronaire chez un sujet jeune mais en partant de la biologie : thrombophilie héréditaire et pathologie artérielle : on sait que les thrombophilies héréditaires sont associées de fac¸on indiscutable aux évènements thrombotiques veineux, par contre leur association aux accidents thrombotiques artériels (infarctus du myocarde, AVC

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ischémique, artériopathie des membres inférieurs) est modeste. D’un point de vue pratique, la recherche de ces thrombophilies héréditaires n’est bien sûr pas indiquée généralement mais l’est dans des populations restreintes, très ciblées avec en vue que si la coagulabilité est mise en évidence comme, facteur de risque thrombotique artériel : l’utilisation d’un anticoagulant en remplacement ou en association avec un antiplaquettaire doit être discutée [20]. Ces thrombophilies ne sont pas surreprésentées dans les SCA des patients diabétiques dans les pays à forte incidence du diabète [21]. Pour les thrombophilies acquises qui sont plus rares : leur association avec les évènements artériels en particulier coronaires relève plus des « cases reports » ou des très courtes séries. 4. Hyperhomocystéinémie et MTHFR Parmi les thrombophilies acquises, une est classée à part qui est l’hyperhomocystéinémie qui peut être considérée comme une anomalie métabolique, une thrombophilie et/ou un facteur d’athérogenèse. Les rares déficits génétiques qui causent des taux plasmatiques extrêmement élevés d’homocystéine causent des pathologies cardiovasculaires et coronaires graves et précoces [22,23]. Il en a été extrapolé qu’une augmentation même modérée de l’homocystéine pourrait être un facteur de risque cardiovasculaire et coronaire [24]. L’association des hyperhomocystéinémies modérées à la pathologie artérielle a été avancée par de nombreuses petites études qui vont toutes à peu près dans le même sens et donc une « confirmation » par les méta-analyses mais même là, la potentialisation du risque est faible, inférieure à un facteur 2 fois. L’intérêt clinique d’une supplémentation en vitamines du groupe B en particulier en vitamine B9 pour diminuer les taux d’homocystéine est toujours l’objet de controverses. Dans les formes particulières d’évènements ischémiques coronaires comme le takotsubo, l’implication des thrombophilies en particulier de l’hyperhomocystéinémie a été soulignée [25]. L’implication d’une augmentation modérée de l’homocystéine et/ou l’association d’un taux bas de folates et de l’homozygotie pour le polymorphisme délétère de thermolabilité sur le gène de la MTHFR ont été dans de nombreuses petites études associées à un risque coronaire accru mais dont la causalité n’est pas établie et les grandes études de randomisation mendélienne de tels patients ont été inconclusives [26]. Le manque de cohérence entre de telles études récentes et les données antérieures est probablement en rapport avec des biais de publication et/ou des problèmes méthodologiques. Un exemple de problème méthodologique qui n’est pas souvent pris en compte est que l’homocystéine sérique peut être artificiellement augmentée par le syndrome inflammatoire à la phase aiguë donc quand on la teste : le prélèvement doit être décalé d’au moins six semaines par rapport à l’accident aigu [27]. On est peu convaincu de l’effet du traitement de masse des populations par les vitamines du groupe B diminuant le taux d’homocystéine qui n’apporte pas de bénéfice clinique (sauf si associé à un antihypertenseur agissant sur le système de

Pour citer cet article : Bal dit Sollier C, Drouet L. Implication des thrombophilies dans les thrombus coronaires. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2017), https://doi.org/10.1016/j.ancard.2017.10.015

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l’angiotensine) comme le confirme la dernière analyse (qui est la troisième) de la Cochrane [28] mais il ne faut pas confondre prévention de masse et prise en charge des patients présentant une hyperhomocystéinémie. Encore plus discutée que l’hyperhomocystéinémie est la mutation homozygote sur le gène de la MTHR retrouvée [29] mais pas toujours et surtout dans les associations de thrombophilies [30]. 5. Sérotonine Un pourcentage aussi élevé qu’un tiers des patients ayant une coronarographie pour syndrome coronarien aigu n’ont pas de lésions coronaires significatives, cette proportion est d’autant plus importante que ces patients sont plus jeunes et que ces patients sont des femmes [31]. Une des hypothèses qui prévaut est celles d’une atteinte vasospastique des coronaires épicardiques ou de la microcirculation coronaire ou des deux. La sérotonine qui, dans la circulation, est essentiellement véhiculée par les plaquettes sanguines et qui est libérée des plaquettes quand elles s’activent, est un puissant agent vasomoteur qui agit par interaction avec ses récepteurs spécifiques situés sur les cellules musculaires lisses vasculaires et sur les cellules endothéliales [32]. Il est connu depuis presque 20 ans que la concentration plasmatique de sérotonine était augmentée dans les coronaropathies en particulier dans les angors spastiques [33,34]. Il vient d’être montré que ce pool plasmatique de sérotonine était augmenté chez les patients ayant développé un syndrome coronarien aigu à coronaires épicardiques saines donc potentiellement spastiques et d’autant plus qu’il s’associait à une dysfonction microvasculaire coronaire. La sérotonine plasmatique devenant à la fois un agent de spasme et un biomarqueur de ce risque [35]. Cette implication de la sérotonine dans la pathologie spastique est à rapprocher d’un autre domaine où intervient la sérotonine qui est particulièrement associée aux syndromes coronariens : la dépression. Les études observationnelles prospectives ont démontré de manière consistante que les patients coronariens présentaient une incidence élevée de dépression et que cette dépression augmentait de manière significative le risque de récidive des évènements coronariens aigus et la mortalité précoce [36]. Malgré les progrès faits dans la prise en charge cardiologique, l’incidence de la dépression post-infarctus ne se réduit pas [37]. Les recherches sur les mécanismes de ces dépressions ont évoqué de nombreux mécanismes mais aucun jusqu’à présent n’a fait sa preuve [38]. Les patients déprimés et coronariens présentent un défaut de perfusion myocardique en cas choc psychologique et l’on peut comprendre que dépressions et choc psychologique augmentent le risque de récidive de SCA et donc la moralité de ces patients [39]. 6. Syndrome des antiphospholipides Parmi les thrombophilies acquises la plus fréquemment représentée est le syndrome des antiphospholipides (SAPL) en

commenc¸ant par rappeler les critères de SAPL primitif (Critères Sapporo 1999, révisés en 2006 à Sydney) [40] il faut l’association : • d’au moins un critère clinique de thrombose vasculaire : artérielle, veineuse ou capillaire, confirmée par l’histologie ou l’imagerie et/ou complications obstétricales : ≥ 3 FCS précoces < 10 SA ou MFIU > 10 SA ou accouchement prématuré < 34 SA associé à prééclampsie, éclampsie ou insuffisance placentaire ; • et d’au moins un critère biologique, mais confirmé sur un 2◦ prélèvement à 12 semaines d’intervalle (et moins de cinq ans) : ◦ anticoagulant circulant de type lupique, ◦ et/ou anticorps anticardiolipine (IgG et/ou IgM) > 40 UGPM ou > 99e percentile et/ou anticorps anti-␤2GPI (IgG et/ou IgM) > 99e percentile. Le rapport entre SAPL et thrombose coronaire est le plus souvent à l’occasion de « case report » [41] ou de petites séries. Le SAPL peut déjà être connu chez le patient qui développe la thrombose coronaire [42] ou qui peut être découvert à l’occasion de l’évènement coronaire [43]. Le pourcentage de patients chez lesquels on peut incriminer un SAPL est plus significatif chez les sujets jeunes et en particulier s’ils ont des stigmates d’une autre pathologie thrombotique comme une élévation des pressions pulmonaires [44]. Un des sous-types des anticardiolipines les plus thrombogènes, et aussi les mieux standardisées entre les labos, sont les anti-beta2GP1 qui sont 7 à 10 fois fréquemment représentées chez les coronariens que dans la population générale. Avec un point intéressant à noter qui est que l’on recherche habituellement les isotypes IgG et IgM et que la sous-classe IgA qui n’est pas souvent recherchée est représentée dans les STEMI (peu dans les non STEMI), ce qui fait sens car le caractère thrombogène de l’anomalie favorise les thromboses occlusives donc les STEMI [45]. L’implication du SAPL peut être pour l’accident inaugural mais aussi pour l’augmentation du risque secondaire de récidive et de thrombose de stent [46] avec en corollaire que l’existence d’un SAPL peut influencer le type stent à apposer [47]. D’un point de vue physio-pathogénique, il existe de nombreuses hypothèses pour expliquer le mécanisme par lequel les antiphospholipides peuvent être thrombogènes ; beaucoup de ces hypothèses impliquent la beta2GP1 [48]. Mais une nouveauté importante et intéressante : est que les antiphospholipides font le lien avec un mécanisme de thrombose récemment identifié : celui de la nétose [49]. On a découvert depuis moins d’une dizaine d’années une nouvelle voie d’initiation de la thrombogenèse : la nétose. Les premiers, les infectiologues et bactériologistes ont décrit un phénomène d’intervention des neutrophiles pour limiter et éviter la dispersion des infectons bactériennes : la formation du NET (pour Neutrophil Extra-cellular Trap). Les proliférations bactériennes attirent les neutrophiles qui s’activent à la surface des bactéries dans un mécanisme cellulaire nouvellement découvert : en intracellulaire le contenu nucléaire (DNA

Pour citer cet article : Bal dit Sollier C, Drouet L. Implication des thrombophilies dans les thrombus coronaires. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2017), https://doi.org/10.1016/j.ancard.2017.10.015

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et histones) et granulaire (par exemple myélopéroxydase) des polynucléaires impliqués se liquéfient, se mélangent et sont libérés en extracellulaire formant un réseau fibrillaire qui emprisonne les bactéries. Ce réseau fortement chargé (les histones sont chargés positivement) est très cytotoxique : cytotoxicité qui participe à la bactéricidie des neutrophiles. Ce réseau avait été observé de longue date mais les fibrilles étaient considérées comme formées par de la fibrine et pas reconnues comme étant du matériel nucléaire des polynucléaires. Ce matériel fortement chargé négativement (DNA) et positivement (histones) est aussi extrêmement attractif et activateur pour les plaquettes, le facteur Willebrand, le facteur tissulaire et va réaliser une voie d’induction de la thrombogenèse. Ce processus de thrombogenèse est impliqué dans les évènements thrombotiques macrovasculaires veineux et artériels en général et en particulier des cancers actifs mais aussi dans les thromboses microvasculaires (cérébrales, pulmonaires, myocardiques) plus spécifiques des états cancéreux. Or les héparines (HNF comme HBPM) chaînes glycanniques hautement chargées négativement viennent neutraliser les charges positives (des histones) et inhiber cette activité thrombogène spécifique des cancers. Ceci participe à expliquer que les héparines soient beaucoup plus efficaces que les AVK pour la prise en charge et la prévention de la récidive des évènements thromboemboliques des patients cancéreux. De la même fac¸on la possibilité des antiphospholipides d’initier la nétose et ses réactions thrombotiques serait une fac¸on de comprendre que les AVK et les AODs ne sont pas toujours efficaces dans la prévention de la récidive des thromboses des SAPL en particulier des thromboses artérielles et que l’héparine pourrait être une alternative des cas les plus graves. 7. Hémoglobinurie nocturne paroxystique Une autre étiologie de thrombose coronaire envisagée mais exceptionnellement retrouvée est l’hémoglobinurie nocturne paroxystique ([50]) à laquelle on va penser surtout s’il y a des anomalies hématologiques associées. 8. JAK2 Pouvant être classé comme thrombophilie mais intervenant par un mécanisme essentiellement plaquettaire est la mutation somatique V691F de JAK2 substratum de syndromes myéloprolifératifs (polyglobulie et thrombocytémie essentielle) [51]. Avec des associations exceptionnelles comme les mutations sur le gène d’hémoglobine responsable d’hémoglobine à affinité modifiée pour l’oxygène [52]. Dans la thrombocytémie essentielle, des mutations somatiques autres que V691F de JAK2 peuvent être impliquées (autre mutations de JAK2, mais aussi sur le récepteur MPL ou sur la calréticuline) qui ont aussi été associées à des syndromes coronariens aigus [53]. 9. Marqueurs des états d’activation de la coagulation et SCA Les états d’activation de la coagulation s’accompagnent d’un risque augmenté d’évènements coronaires par exemple

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l’augmentation du taux plasmatique fragment 1 + 2 de la prothrombine qui est le marqueur d’une activation de la génération de thrombine est plus élevé chez les survivants d’un SCA (à distance de l’évènement aigu) que chez les patients ayant un angor stable [54]. Plus récemment le taux plasmatique des D-dimères utilisé comme un marqueur d’activation de la coagulation a été montré être prédictif de la survenue du SCA et que comme marqueurs biologiques de la charge thrombotique, cette augmentation des D-dimères est prédictive du type de SCA (STEMI/non STEMI) et du devenir des patients postrevascularisation en particulier de la fréquence du no-reflow post-réouverture de l’artère [55–57]. Parmi les états chroniques d’activation de la coagulation, on va en distinguer deux plus particulièrement : les cancers et les états inflammatoires. 10. États thrombogènes des cancers L’association entre cancer et pathologie thromboembolique veineuse est bien connue. La mise en évidence des mécanismes d’hypercoagulabilité liés au cancer ont permis d’expliquer comment le cancer favorisait les évènements thromboemboliques veineux mais aussi les accidents artériels SCA et AVC [58]. Récemment le recours aux bigdata a démontré [59] l’association entre pathologie thrombotique artérielle et cancer grâce à de larges données longitudinales de bases données de patients au programme medicare de la sécurité sociale nordaméricaine. Chez les patients cancéreux le risque à six mois d’un évènement cardiovasculaire majeur était de 4,7 % contre 2,2 % dans le groupe témoin. L’incidence d’IdM était de 2 % chez les patients cancéreux contre 0,7 % dans le groupe témoin avec le même type d’augmentation pour les AVC ischémiques. Ce risque est maximal en cas de cancer en phase évoluée/terminale et ce sur-risque disparaît après une année prouvant bien que c’est l’activité du cancer qui confère ce risque mais peut aussi faire évoquer le rôle thrombogène du traitement actif du cancer. Beaucoup des thérapies ciblées qui sont dirigées contre les facteurs de croissance potentiellement impliqués sont thrombogènes mais le pourcentage des patients ayant bénéficié de ces nouvelles thérapies dans cette étude n’est pas connu. Ce type d’étude ne permet de savoir les liens avec les facteurs de risque classiques mais permet de montrer que les cancers les plus thrombogènes sont pulmonaires, colorectaux, vésicaux, les lymphomes non hodgkiniens, pancréatiques et gastriques et que les moins thrombogènes sont le sein et la prostate. Cette différence dans l’incidence d’IdM en fonction du type de cancer signifie probablement que les mécanismes thrombogènes (dans leur type ou dans leur importance) sont différents en fonction du type de cancer qu’il s’agisse des facteurs procoagulant anciennement proposés d’activation des facteurs de coagulation et en particulier du facteur tissulaire, des mécanismes qui ont été d’actualité il y a quelques années comme les microparticules et leur expression de sélectines et les exosomes ou les mécanismes les plus récemment identifiés comme la nétose déjà évoquée plus avant dans cette revue. À côté de l’augmentation d’incidence des accidents ischémiques en rapport avec les cancers il faut ajouter le pronostic plus péjoratif des évènements ischémiques chez les cancéreux du fait de retard de diagnostic, d’interférence des

Pour citer cet article : Bal dit Sollier C, Drouet L. Implication des thrombophilies dans les thrombus coronaires. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2017), https://doi.org/10.1016/j.ancard.2017.10.015

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prises en charge thérapeutiques (par exemple de l’influence des thrombopénies des chimiothérapies sur le choix et le dosage des antithrombotiques) qui font que les patients qui présentent un SCA et une histoire de cancer sont moins à même d’être pris en charge selon les recommandations et qu’en conséquence ils ont un pronostic cardiovasculaire à la fois en hospitalier comme en post-hospitalier moins favorable que ce que l’on observe chez les patients non cancéreux [60].

bilan type qui pourrait être recherché (Tableau 1) mais l’intérêt de cette recherche et des implications thérapeutiques qu’il peut impliquer sont évidents pour les conséquences thérapeutiques des formes majeures comme les syndromes des antiphospholipides mais demande à être validé par des études spécifiques pour les anomalies ou les conduites thérapeutiques qui sont moins bien établies. Déclaration de liens d’intérêts

11. État thrombogène des conditions inflammatoires Potentielles relations d’intérêts : Depuis les années 80, le fibrinogène a été considéré comme un marqueur majeur du risque d’évènements cardiovasculaires plus puissant que par exemple la dyslipidémie [61]. La dépendance du fibrinogène de l’inflammation et la place du fibrinogène dans le processus thrombotique a fait considérer le fibrinogène à la fois comme un facteur et/ou un marqueur du risque cardiovasculaire [62]. En plus de traduire l’état inflammatoire, le fibrinogène intervient dans la structuration du caillot [63] et dans sa sensibilité à la thrombolyse. Au quotidien le taux de fibrinogène est prédictif des évènements per- et post-angioplastie ([64]) plus prédictif que la réactivité plaquettaire sous antiagrégant à tel point que certaines équipes contre-indiquent l’angioplastie si le fibrinogène est très élevé avec une valeur seuil souvent de 7 g/L. L’intérêt de l’inflammation en pathologie cardiovasculaire renaît avec des développements de thérapeutiques directement anti-inflammatoires pour réduire les évènements cardiovasculaires chez les patients avec des études qui sont de vrais miles stones : l’étude Jupiter sur l’utilisation de l’effet antiinflammatoire des statines ([65]) et très récemment de l’étude Cantos d’un antagoniste d’IL1 [66]. 12. Conclusions en pratique Le développement récent des anticoagulants en pathologie coronaire et le focus sur les accidents ischémiques coronaires des sujets jeunes à coronaires saines soulignent la participation de la coagulation en pathologie coronaire et l’intérêt qu’il y a potentiellement à rechercher des anomalies de la coagulation : donc des thrombophilies, chez les patients coronariens aiguës en particulier de présentation inhabituelle. On peut envisager un Tableau 1 Devant une thrombose coronaire inexpliquée un bilan de thrombophilie étendue associe. NFS + plaquettes Fibrinogène et D-dimères Déficit en inhibiteurs (AT, PC, PS) Polymorphismes fréquents (FV, FII, MTHFR) Recherche antiphospholipides (anticoagulant circulant type lupique) (indice de Rosner et dRVVT) et anticardiolipines et anti-beta2GP1 (IgG, IgM et IgA) Mutations somatiques JAK2, CalR, MPL HPN (hémoglobinurie nocturne paroxystique) Homocystéine Sérotonine plasmatique

• industrie pharmaceutique ; • participations occasionnelles à des boards nationaux/internationaux de conseil pour Sanofi, BMS-Pfizer, Bayer, Lilly-Daiichi, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, MSD ; • occasionnelles invitations pour conférence par Sanofi, BMSPfizer, Lilly-Daiichi, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Bayer, Servier, GSK, Merck-Serono, The Medicines Company, Aspen, Leo Pharma ; • études pharmacologiques soutenues par Sanofi, Lilly-Daiichi, The Medicine Company ; • industrie du matériel ; • participations occasionnelles à des boards nationaux/internationaux de conseil pour Stryker. Industrie du diagnostic biologique ; • collaborations occasionnelles Stago, Hyphen, Roche. Références [1] Silvain J, Collet JP, Nagaswami C, Beygui F, Edmondson KE, BellemainAppaix A, et al. Composition of coronary thrombus in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2011;57(12):1359–67. [2] Higuma T, Soeda T, Abe N, Yamada M, Yokoyama H, Shibutani S, et al. A combined optical coherence tomography and intravascular ultrasound study on plaque rupture, plaque erosion, and calcified nodule in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: incidence, morphologic characteristics, and outcomes after percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv 2015;8(9):1166–76, http://dx.doi.org/10.1016/j.jcin.2015.02.026. Epub 2015 Jun 24. [3] Jia H, Dai J, Hou J, Xing L, Ma L, Liu H, et al. Effective anti-thrombotic therapy without stenting: intravascular optical coherence tomographybased management in plaque erosion (the EROSION study). Eur Heart J 2017;38(11):792–800. [4] Jolly SS, Faxon DP, Fox KA, Afzal R, Boden WE, Widimsky P, et al. Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes treated with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors or thienopyridines: results from the OASIS 5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) trial. J Am Coll Cardiol 2009;54(5):468–76. [5] van Rees Vellinga TE, Peters RJ, Yusuf S, Afzal R, Chrolavicius S, O’Donnell M, et al. Efficacy and safety of fondaparinux in patients with STsegment elevation myocardial infarction across the age spectrum. Results from the Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6 (OASIS-6) trial. Am Heart J 2010;160(6):1049–55. [6] Smith P, et al. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1990;323:147–52. [7] Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) Research Group. Effect of long-term oral anticoagulant treatment on mortality and cardiovascular morbidity after myocardial infarction. Lancet 1994;343:499–503.

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