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Incidencia de cáncer cutáneo distinto del melanoma en pacientes tratados con PUVA oral
G Model MEDCLI-4675; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2018;xxx(xx):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
Incidencia de cáncer cutáneo no melanoma en pacientes tratados con PUVAterapia oral José María Ortiz Salvador a,∗ , Amparo Pérez-Ferriols a,b , Víctor Alegre de Miquel a,b , Martina Saneleuterio Temporal c y Juan José Vilata Corell a,b a
Servicio de Dermatología, Hospital General Universitario de Valencia, Valencia, Espa˜ na Facultad de Medicina, Universitat de València, Valencia, Espa˜ na c Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Espa˜ na b
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 14 de julio de 2017 Aceptado el 27 de septiembre de 2018 On-line el xxx
Introducción: Los trabajos que determinan la incidencia de cáncer cutáneo no melanoma (CCNM) en la población tratada con psoralenos orales + UVA son heterogéneos, dependen de la localización geográfica de la población estudiada y tienen períodos de seguimiento cortos. El objetivo del trabajo es determinar la seguridad a largo plazo de la PUVAterapia y en concreto determinar la incidencia de CCNM en los pacientes tratados con PUVAterapia oral en el área mediterránea. Material y método: Se ha realizado un estudio longitudinal de seguimiento retrospectivo, recogiendo 234 pacientes tratados con PUVA sistémico entre 1982 y 1996 con un seguimiento hasta mayo de 2017. Se ha calculado la densidad de incidencia de CCNM bruta y ajustada por edad mediante estandarización directa. Resultados: En 22 pacientes se diagnosticaron 50 neoplasias. La prevalencia de CCNM en pacientes tra˜ tados con fototerapia fue del 10,3%. El tiempo medio de seguimiento fue de 21 anos. la densidad de ˜ La densiincidencia bruta-ajustada de CCNM fue de 554,4-183,9 casos/100.000 pacientes tratados-ano. dad de incidencia bruta-ajustada de carcinoma basocelular fue de 352,3-111,2 casos/100.000 pacientes y la de carcinoma epidermoide de 229-77,7 casos/100.000 pacientes. Conclusión: La incidencia de cáncer cutáneo en los pacientes tratados con PUVAterapia es superior a la descrita en la población mediterránea.
Palabras clave: PUVAterapia Fototerapia Cáncer de piel Carcinoma basocelular Carcinoma epidermoide Carcinoma
˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2018 Elsevier Espana,
Incidence of non-melanoma skin cancer in patients treated with psoralen and ultraviolet A therapy a b s t r a c t Keywords: PUVA therapy Phototherapy Skin cancer Basal cell carcinoma Squamous cell carcinoma Carcinoma
Introduction: Studies reporting incidences of non-melanoma skin cancer (NMSC) are heterogeneous, depend on the geographic area of the studied population and are often short-term. The aim of this study is to determine the incidence of NMSC in patients treated with oral PUVA therapy in the Mediterranean area. Material and methods: A retrospective, observational study was carried out with a sample of 234 patients treated with systemic PUVA between 1982 and 1996, carrying out a historical follow-up until May 2017. The incidencedensity rate of CCNM (crude and adjusted) was calculated by direct standardisation. The incidence of CCNM was compared with that reported in the general population in a similar geographical area. Results: 50 neoplasms were diagnosed in 22 patients. The prevalence of CCNM in patients treated with phototherapy was 10.3%. The mean follow-up time was 21 years. The crude-adjusted incidence density rate of CCNM was 554.4-183.9 cases/100,000 treated patients per year. The crude-adjusted incidence
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.M. Ortiz Salvador). https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.09.018 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2018 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Ortiz Salvador JM, et al. Incidencia de cáncer cutáneo no melanoma en pacientes tratados con PUVAterapia oral. Med Clin (Barc). 2018. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.09.018
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density rate of basal cell carcinoma was 352.3-111.2 cases/100.000 patients and of squamous cell carcinoma was 229-77.7 cases /100,000 patients. Conclusion: PUVA therapy is associated with an increased risk of CCNM inthe Mediterranean population. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2018 Elsevier Espana,
Introducción La fototerapia con psoralenos orales + UVA (PUVAterapia oral) es una modalidad de terapia física basada en el aprovechamiento de los beneficios de este espectro de la luz. Se utiliza en diversas enfermedades dermatológicas como la psoriasis, la dermatitis atópica o la micosis fungoide1 . Aunque los efectos carcinogénicos de la luz ultravioleta en general y de la fototerapia en particular son ya conocidos, los trabajos que determinan la incidencia de cáncer cutáneo no melanoma (CCNM) en la población tratada con PUVAterapia son heterogéneos y con períodos de seguimiento cortos2 . La incidencia de CCNM es muy variable en función de la región geográfica estudiada. Esto es debido a la variabilidad en los factores de riesgo típicos de esta neoplasia (irradiancia UV ambiental, fototipo cutáneo, hábitos de exposición solar...). La diferente tasa de incidencia de CCNM en los distintos trabajos dificulta la extrapolación de los resultados a poblaciones con características diferentes a las estudiadas. El empleo de tasas estandarizadas ajustadas a una población común permite la comparabilidad de los resultados obtenidos en diferentes poblaciones2 . El objetivo principal de este estudio es determinar la incidencia bruta y ajustada por edad de CCNM en los pacientes tratados con PUVAterapia.
Material y método Se realizó un estudio longitudinal de seguimiento retrospectivo seleccionando una cohorte de pacientes tratados con PUVA sistémico entre 1982 y 1996 en la Unidad de Fotobiología y Fototerapia del Hospital General Universitario de Valencia. Los criterios de inclusión fueron: Pacientes con enfermedades dermatológicas tratados mediante PUVA oral en la Unidad de Fotobiología y Fototerapia del Hospital ˜ 1982 y 1996. General Universitario de Valencia entre los anos ˜ Disponer de datos de seguimiento durante al menos 4 anos. No haber recibido otras modalidades de fototerapia distintas a PUVA oral en cualquier momento antes del tratamiento o durante el período de estudio. Entre 1982 y 1996 se trataron con PUVA oral 1.012 pacientes, de los cuales 234 (el 23,1%) cumplieron los criterios de inclusión y exclusión y fueron incluidos en el estudio. Las causas de exclusión se muestran en la figura 1. Los pacientes con datos incompletos o ausentes en el registro fueron excluidos del estudio. Los pacientes con psoriasis o micosis fungoide fueron tratados con PUVAterapia oral según indicación clínica siguiendo los protocolos recogidos por Carrascosa et al.3 . La elegibilidad de los pacientes para recibir el tratamiento fue considerada por el profesional a cargo de la Unidad de Fotobiología y Fototerapia durante el período de estudio. Se accedió a la historia clínica de los pacientes y se hizo un seguimiento hasta la última visita conocida del paciente en la Unidad de Fotobiología, realizándose el último acceso en mayo de 2017. La información referente al cáncer cutáneo fue recogida por profesionales ajenos al presente estudio y se recuperó de la base de datos de dermatopatología del Hospital General de Valencia (centro de
Figura 1. Diagrama de flujo con los pacientes seleccionados para participar en el estudio.
referencia para toda la población atendida) y de la historia clínica unificada de la Comunidad Valenciana ABUCASIS II. Se consideraron casos de neoplasias cutáneas los pacientes con carcinoma basocelular (CBC) o con carcinoma epidermoide cutáneo (CEC) recogidos en la historia clínica y para los que constara confirmación histológica mediante biopsia o extirpación. Se siguieron las recomendaciones de la International Agency for Research on Cancer definiendo como caso el primer tumor de cada tipo histológico en cada paciente. Las variables registradas en el estudio fueron sexo, edad de inicio de la fototerapia, patología dermatológica motivo del tratamiento y tiempo de seguimiento del paciente. Las variables resultado fueron prevalencia de neoplasias cutáneas según tipo histológico al final del período de observación, incidencia de CCNM y sus subtipos, localización de las neoplasias, edad en el momento de aparición de la primera neoplasia y tiempo hasta el desarrollo de la primera neoplasia. Se determinó la prevalencia de cáncer cutáneo al final del período de seguimiento y la densidad de incidencia estandarizada de neoplasias cutáneas durante el período de seguimiento. La incidencia estandarizada por edad y sexo se realizó mediante ajuste directo por la población mundial estudiada por Segi et al. para 18 grupos de edad y ambos sexos4 . Se obtuvo el dictamen favorable del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital General de Valencia para la realización del estudio. Resultados De los 234 pacientes estudiados, 131 pacientes eran hombres (el 56%) y 103 mujeres (el 44%). La edad (media [desviación típica]) ˜ de los pacientes al inicio del tratamiento fue de 41,8 (17,4) anos. La edad al final del período de seguimiento fue de 62,8 (15,5) ˜ ˜ (rango entre anos. El tiempo medio de seguimiento fue de 21 anos ˜ con un período de seguimiento acumulado de 4,1 y 34,5 anos) ˜ 4.912 pacientes/ano. En 22 pacientes se diagnosticaron 50 neoplasias. La prevalencia de CCNM en pacientes tratados con fototerapia fue del 10,3% contabilizando un único tumor por tipo histológico y paciente, y del 22,2% teniendo en cuenta todos los tumores. Las 50 neoplasias
Cómo citar este artículo: Ortiz Salvador JM, et al. Incidencia de cáncer cutáneo no melanoma en pacientes tratados con PUVAterapia oral. Med Clin (Barc). 2018. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.09.018
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J.M. Ortiz Salvador et al. / Med Clin (Barc). 2018;xxx(xx):xxx–xxx Tabla 1 Densidad de incidencia bruta y ajustada por edad de CCNM en la población tratada con PUVAterapia
CCNM CBC CEC MM
DI bruta (casos/ 100.000 habitantes) (IC 95%)
DI ajustada (casos/ 100.000 habitantes) (IC 95%)
554,4 (345,3-763,5) 352,3 (184,8-519,8) 229 (93,7-364,3) 40,7 (−15,7-97,13)
183,9 (114,6-253,2) 111,2 (58-164,4) 77,7 (31,6-123,8) 18,4 (−7,4-44,2)
˜ para el CCNM en la aparición de la primera lesión fue de 18 anos ˜ para CBC y de 12,6 anos ˜ para CEC. La mediana general, de 18,3 anos ˜ para de edad de aparición de la primera neoplasia fue de 67,5 anos ˜ para CBC y de 68,4 anos ˜ para CEC. el CCNM en general, de 67,5 anos
Discusión
se correspondieron con 23 CBC y 27 CEC. Teniendo en cuenta un tumor por tipo histológico y paciente, la prevalencia de CBC en la muestra fue del 7,3% y la prevalencia de CEC del 4,7% Respecto a la localización de las lesiones, la localización más frecuente fue los miembros inferiores (el 52,8%) seguida por la cabeza y el cuello (el 34%), el tronco (el 11,3%) y el miembro inferior (el 1,9%). Teniendo en cuenta un solo caso por tumor y tipo histológico, la densidad de incidencia de CCNM en nuestro estudio ˜ (tabla 1) fue de 554,4 casos/100.000 pacientes tratados-ano (IC 95% 345,3-763,5). La densidad de incidencia de CBC fue ˜ (IC 95% 184,8de 352,3 casos/100.000 pacientes tratados-ano ˜ 519,8 casos/100.000 pacientes tratados-ano). La densidad de inci˜ (IC dencia de CEC fue de 229 casos/100.000 pacientes tratados-ano ˜ 95% 93,7-364,3 casos/100.000 pacientes tratados-ano). Tras realizar una estandarización directa ajustada a la edad de la población mundial, la densidad de incidencia ajustada de CCNM ˜ La densidad de fue de 183,9 casos/100.000 pacientes tratados-ano. incidencia ajustada de CBC fue de 111,2 casos/100.000 pacientes ˜ La densidad de incidencia ajustada de CEC fue de tratados-ano. ˜ 77,7 casos/100.000 pacientes tratados-ano. La edad de aparición de la primera lesión en los pacientes que presentaron neoplasias y el tiempo de latencia hasta el desarrollo de la misma se representa en la figura 2. La mediana de tiempo hasta
Nuestro estudio, con 234 pacientes estudiados y un período ˜ constituye el registro más amplio medio de seguimiento de 21 anos conocido según nuestro conocimiento en el área mediterránea. Se trata además del primer estudio que define la densidad estandarizada de incidencia de CCNM, lo cual supone una medida mucho más fiable del riesgo de carcinogénesis y facilita la comparabilidad con otros trabajos de incidencia de cáncer cutáneo. Desde Stern en 1979, hasta la actualidad, han sido numerosos los países que han publicado estudios para discernir el riesgo potencial de neoplasias cutáneas en pacientes que han recibido PUVAterapia para el tratamiento de diferentes enfermedades cutáneas2 . En EE. UU. la mayoría de los estudios prospectivos han encontrado una relación directa entre la con PUVAterapia y el riesgo de carcinogénesis5–9 . El riesgo ha sido mayor para el desarrollo de carcinomas epidermoides con un aumento de la incidencia incluso con dosis bajas de radiación y una relación directamente proporcional entre el número de sesiones y el riesgo de desarrollar CCNM7 . En Europa se han realizado estudios en Suecia, Reino Unido, Francia, Finlandia, Austria, Holanda e Irlanda entre otros10–16 . En los 4 estudios prospectivos y en la mayoría de los estudios retrospectivos no se ha logrado encontrar un riesgo aumentado de CCNM en los pacientes en tratamiento con PUVA. Solo los estudios de cohortes más recientes han encontrado una incidencia algo superior de CCNM en los pacientes tratados con PUVA en comparación con los registros nacionales de tumores de cada trabajo10,11,13 . El riesgo de CCNM ha sido inferior al encontrado en los estudios prospectivos de EE. UU. CEC 100%
90%
90%
Pacientes con neoplasias (%)
Pacientes con neoplasias (%)
CBC 100%
80% 70% 60% 50% 40% 30%
80% 70% 60% 50% 40% 30%
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Edad de aparición (años)
Edad de aparición (años)
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Pacientes con neoplasias (%)
3
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80% 70% 60% 50% 40% 30% 20%
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0% 0
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Tiempo hasta la aparición (años)
Figura 2. Edad de aparición de la primera lesión y tiempo hasta aparición de la primera lesión. Se representa el porcentaje de pacientes con lesión diagnosticada al principio y al final del período de seguimiento.
Cómo citar este artículo: Ortiz Salvador JM, et al. Incidencia de cáncer cutáneo no melanoma en pacientes tratados con PUVAterapia oral. Med Clin (Barc). 2018. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.09.018
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el período de estudio, así como el carácter retrospectivo del seguimiento. Del mismo modo, no existe una cohorte de pacientes no expuestos a fototerapia UV en nuestro medio con el que se pueda comparar directamente la incidencia de neoplasias cutáneas y establecer medidas de fuerza de asociación. En conclusión, la incidencia de CCNM en los pacientes tratados con PUVAterapia fue superior a la encontrada en la población general. El riesgo parece ser mayor para el desarrollo de CEC que para el CBC. Son fundamentales estudios con un prolongado período de seguimiento para determinar con precisión el efecto carcinogénico de la PUVAterapia a largo plazo.
300 250 200 150 100 50 0 CCNM PG
CCNM PUVA
CBC PG
CBC PUVA
CEC PG
CEC PUVA
Figura 3. Incidencia de CCNM en los pacientes tratados con PUVAterapia en comparación con la población general de Girona (PG)17 .
La incidencia de CCNM encontrada en nuestro estudio ha sido superior a la encontrada por Vilar-Coromina et al.17 en la población general de Girona, con una densidad de incidencia estandarizada 3 veces superior a la descrita en la población de este trabajo (fig. 3). El riesgo fue todavía mayor para el desarrollo de CEC, con una incidencia ajustada en pacientes tratados con PUVA 7 veces superior a la de la población no expuesta. Estos hallazgos están en consonancia con otros estudios que defienden el riesgo carcinogénico de la PUVAterapia, sobre todo en relación con el CEC9 . En nuestro trabajo hemos encontrado una prevalencia de CCNM similar a la encontrada en otras cohortes de pacientes tratados con PUVA de los estudios americanos5,9 y superior a la encontrada en la mayoría de los pacientes en estudios europeos18–20 . En cuanto al efecto sobre la población mediterránea, la prevalencia global de neoplasias ajustada al tiempo de seguimiento es similar a la encontrada por Maiorino et al. en la población italiana21 . Sin embargo, la mayoría de los estudios de riesgo carcinogénico asociado a PUVA son antiguos, con diferentes criterios de inclusión y no estudian la incidencia asociada al tiempo de seguimiento sino únicamente la prevalencia al final del período, por lo que son muy sensibles a las diferencias en el tiempo de seguimiento2 . La elevada edad media de aparición y el tiempo hasta el desarrollo de la neoplasia ponen de manifiesto la necesidad de realizar estudios con un tiempo de seguimiento prolongado. Estos hallazgos son acordes con estudios previos, en los que la prolongación ˜ de un aumento en la predel tiempo de observación se acompana valencia de neoplasias9 . Del mismo modo, valida la observación de que el riesgo carcinogénico asociado al PUVA se mantiene a lo largo ˜ de los anos tras finalizar el tratamiento22 . La edad media de aparición de CCNM en nuestro estudio fue inferior a la encontrada en la población general por Vilar-Coromina et al.17 . Esto indica que la PUVAterapia no solo aumenta el riesgo de desarrollar CCNM sino que además adelanta la edad de aparición de las neoplasias cutáneas. Como se aprecia en la figura 2, la incidencia de neoplasias cutáneas no fue homogénea durante el período de estudio, estando íntimamente relacionada con la edad de la población. Por este motivo, se debe ser cauteloso al definir la incidencia de cáncer cutáneo como un único valor. Si bien en nuestro estudio se ha encontrado una incidencia de CCNM superior a la descrita en la población mediterránea, esta asociación no implica necesariamente una relación causal demostrada con la PUVAterapia, pudiendo deberse a diferencias no detectadas en las distintas poblaciones de estudio o a factores causales ajenos a la radiación UV. Las principales limitaciones de nuestro estudio son las pérdidas de seguimiento durante el reclutamiento de los pacientes y durante
Financiación Ninguno de los autores refiere ninguna ayuda económica en relación con este manuscrito. Conflicto de intereses Ninguno de los autores refiere ningún conflicto de intereses en relación con este manuscrito. Bibliografía 1. Wolf P. Psoralen–ultraviolet A endures as one of the most powerful treatments in dermatology: reinforcement of this “triple-product therapy” by the 2016 British guidelines. Br J Dermatol. 2016;174:11–4, http://dx.doi.org/10.1111/bjd.14341. 2. Archier E, Devaux S, Castela E, Gallini A, Aubin F, Le Maitre M, et al. Carcinogenic risks of psoralen UV-A therapy and narrowband UV-B therapy in chronic plaque psoriasis: A systematic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26 Suppl 3:22–31, http://dx.doi.org/10.1111/j.1468-3083.2012.04520.x. 3. Carrascosa JM, Gardeazábal J, Pérez-Ferriols A, Alomar A, Manrique P, Jones-Caballero M, et al. Consensus document on phototherapy: PUVA therapy and narrow-band UVB therapy. Actas Dermosifiliogr. 2005;96: 635–58. ¯ 4. Segi M, Tohoku, Daigaku, Nippon Taigan, Kyokai. Cancer mortality for selected sites in 24 countries. Sendai Tohoku Univ Sch Public Health. 1960. 5. Stern RS, Lunder EJ. Risk of squamous cell carcinoma and methoxsalen (psoralen) and UV-A radiation (PUVA). A meta-analysis. Arch Dermatol.;. 1998;134:1582–5. 6. Stern RS, Nichols KT, Väkevä LH. Malignant melanoma in patients treated for psoriasis with methoxsalen (psoralen) and ultraviolet A radiation (PUVA). The PUVA Follow-Up Study. N Engl J Med. 1997;336:1041–5, http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199704103361501. 7. Stern RS, Liebman EJ, Väkevä L. Oral psoralen and ultraviolet-A light (PUVA) treatment of psoriasis and persistent risk of nonmelanoma skin cancer. PUVA follow-up study. J Natl Cancer Inst. 1998;90:1278–84. 8. Stern RS. The risk of melanoma in association with longterm exposure to PUVA. J Am Acad Dermatol. 2001;44:755–61, http://dx.doi.org/10.1067/mjd.2001.114576. 9. Stern RS. The risk of squamous cell and basal cell cancer associated with psoralen and ultraviolet A therapy: A 30-year prospective study. J Am Acad Dermatol. 2012;66:553–62, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2011 04.004. 10. Henseler T, Christophers E, Hönigsmann H, Wolff K, Skin tumors in the European PUVA Study. Eight-year follow-up of 1,643 patients treated with PUVA for psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1987;16 1 Pt 1:108–16. 11. Henseler T, Christophers E. Risk of skin tumors in psoralen- and ultraviolet Atreated patients. Natl Cancer Inst Monogr. 1984;66:217–9. 12. Cox NH, Jones SK, Downey DJ, Tuyp EJ, Jay JL, Moseley H, et al. Cutaneous and ocular side-effects of oral photochemotherapy: Results of an 8-year follow-up study. Br J Dermatol. 1987;116:145–52. 13. Hönigsmann H, Wolff K, Gschnait F, Brenner W, Jaschke E. Keratoses and nonmelanoma skin tumors in long-term photochemotherapy (PUVA). J Am Acad Dermatol. 1980;3:406–14. 14. Lassus A, Reunala T, Idänpää-Heikkilä J, Juvakoski T, Salo O. PUVA treatment and skin cancer: A follow-up study. Acta Derm Venereol. 1981;61:141–5. 15. Lobel E, Paver K, King R, Le Guay J, Poyzer K, Wargon O. The relationship of skin cancer to PUVA therapy in Australia. Australas J Dermatol. 1981;22:100–3. 16. Lindskov R. Skin carcinomas and treatment with photochemotherapy (PUVA). Acta Derm Venereol. 1983;63:223–6. 17. Vilar-Coromina N, Miró-Queralt J, Cano-Bautista A, Vilardell-Gil L, Torres Babié P, Marcos-Gragera R. Non-melanoma skin cancer: Incidence time trends analysis in Girona Spain, 1994-2007. Med Clin (Barc). 2011;137:145–51, http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2011.03.023. 18. Lindelöf B, Sigurgeirsson B, Tegner E, Larko O, Johannenson A, Berne B, et al. PUVA and cancer risk: The Swedish follow-up study. Br J Dermatol. 1999;141: 108–12.
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Introducción: Los trabajos que determinan la incidencia de cáncer cutáneo no melanoma (CCNM) en la población tratada con psoralenos orales + UVA son heterogéneos, dependen de la localización geográfica de la población estudiada y tienen períodos de seguimiento cortos. El objetivo del trabajo es determinar la seguridad a largo plazo de la PUVAterapia y en concreto determinar la incidencia de CCNM en los pacientes tratados con PUVAterapia oral en el área mediterránea. Material y método: Se ha realizado un estudio longitudinal de seguimiento retrospectivo, recogiendo 234 pacientes tratados con PUVA sistémico entre 1982 y 1996 con un seguimiento hasta mayo de 2017. Se ha calculado la densidad de incidencia de CCNM bruta y ajustada por edad mediante estandarización directa. Resultados: En 22 pacientes se diagnosticaron 50 neoplasias. La prevalencia de CCNM en pacientes tra˜ tados con fototerapia fue del 10,3%. El tiempo medio de seguimiento fue de 21 anos. la densidad de ˜ La densiincidencia bruta-ajustada de CCNM fue de 554,4-183,9 casos/100.000 pacientes tratados-ano. dad de incidencia bruta-ajustada de carcinoma basocelular fue de 352,3-111,2 casos/100.000 pacientes y la de carcinoma epidermoide de 229-77,7 casos/100.000 pacientes. Conclusión: La incidencia de cáncer cutáneo en los pacientes tratados con PUVAterapia es superior a la descrita en la población mediterránea.
Palabras clave: PUVAterapia Fototerapia Cáncer de piel Carcinoma basocelular Carcinoma epidermoide Carcinoma
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Incidence of non-melanoma skin cancer in patients treated with psoralen and ultraviolet A therapy a b s t r a c t Keywords: PUVA therapy Phototherapy Skin cancer Basal cell carcinoma Squamous cell carcinoma Carcinoma
Introduction: Studies reporting incidences of non-melanoma skin cancer (NMSC) are heterogeneous, depend on the geographic area of the studied population and are often short-term. The aim of this study is to determine the incidence of NMSC in patients treated with oral PUVA therapy in the Mediterranean area. Material and methods: A retrospective, observational study was carried out with a sample of 234 patients treated with systemic PUVA between 1982 and 1996, carrying out a historical follow-up until May 2017. The incidencedensity rate of CCNM (crude and adjusted) was calculated by direct standardisation. The incidence of CCNM was compared with that reported in the general population in a similar geographical area. Results: 50 neoplasms were diagnosed in 22 patients. The prevalence of CCNM in patients treated with phototherapy was 10.3%. The mean follow-up time was 21 years. The crude-adjusted incidence density rate of CCNM was 554.4-183.9 cases/100,000 treated patients per year. The crude-adjusted incidence
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.M. Ortiz Salvador). https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.09.018 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2018 Elsevier Espana,
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density rate of basal cell carcinoma was 352.3-111.2 cases/100.000 patients and of squamous cell carcinoma was 229-77.7 cases /100,000 patients. Conclusion: PUVA therapy is associated with an increased risk of CCNM inthe Mediterranean population. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2018 Elsevier Espana,
Introducción La fototerapia con psoralenos orales + UVA (PUVAterapia oral) es una modalidad de terapia física basada en el aprovechamiento de los beneficios de este espectro de la luz. Se utiliza en diversas enfermedades dermatológicas como la psoriasis, la dermatitis atópica o la micosis fungoide1 . Aunque los efectos carcinogénicos de la luz ultravioleta en general y de la fototerapia en particular son ya conocidos, los trabajos que determinan la incidencia de cáncer cutáneo no melanoma (CCNM) en la población tratada con PUVAterapia son heterogéneos y con períodos de seguimiento cortos2 . La incidencia de CCNM es muy variable en función de la región geográfica estudiada. Esto es debido a la variabilidad en los factores de riesgo típicos de esta neoplasia (irradiancia UV ambiental, fototipo cutáneo, hábitos de exposición solar...). La diferente tasa de incidencia de CCNM en los distintos trabajos dificulta la extrapolación de los resultados a poblaciones con características diferentes a las estudiadas. El empleo de tasas estandarizadas ajustadas a una población común permite la comparabilidad de los resultados obtenidos en diferentes poblaciones2 . El objetivo principal de este estudio es determinar la incidencia bruta y ajustada por edad de CCNM en los pacientes tratados con PUVAterapia.
Material y método Se realizó un estudio longitudinal de seguimiento retrospectivo seleccionando una cohorte de pacientes tratados con PUVA sistémico entre 1982 y 1996 en la Unidad de Fotobiología y Fototerapia del Hospital General Universitario de Valencia. Los criterios de inclusión fueron: Pacientes con enfermedades dermatológicas tratados mediante PUVA oral en la Unidad de Fotobiología y Fototerapia del Hospital ˜ 1982 y 1996. General Universitario de Valencia entre los anos ˜ Disponer de datos de seguimiento durante al menos 4 anos. No haber recibido otras modalidades de fototerapia distintas a PUVA oral en cualquier momento antes del tratamiento o durante el período de estudio. Entre 1982 y 1996 se trataron con PUVA oral 1.012 pacientes, de los cuales 234 (el 23,1%) cumplieron los criterios de inclusión y exclusión y fueron incluidos en el estudio. Las causas de exclusión se muestran en la figura 1. Los pacientes con datos incompletos o ausentes en el registro fueron excluidos del estudio. Los pacientes con psoriasis o micosis fungoide fueron tratados con PUVAterapia oral según indicación clínica siguiendo los protocolos recogidos por Carrascosa et al.3 . La elegibilidad de los pacientes para recibir el tratamiento fue considerada por el profesional a cargo de la Unidad de Fotobiología y Fototerapia durante el período de estudio. Se accedió a la historia clínica de los pacientes y se hizo un seguimiento hasta la última visita conocida del paciente en la Unidad de Fotobiología, realizándose el último acceso en mayo de 2017. La información referente al cáncer cutáneo fue recogida por profesionales ajenos al presente estudio y se recuperó de la base de datos de dermatopatología del Hospital General de Valencia (centro de
Figura 1. Diagrama de flujo con los pacientes seleccionados para participar en el estudio.
referencia para toda la población atendida) y de la historia clínica unificada de la Comunidad Valenciana ABUCASIS II. Se consideraron casos de neoplasias cutáneas los pacientes con carcinoma basocelular (CBC) o con carcinoma epidermoide cutáneo (CEC) recogidos en la historia clínica y para los que constara confirmación histológica mediante biopsia o extirpación. Se siguieron las recomendaciones de la International Agency for Research on Cancer definiendo como caso el primer tumor de cada tipo histológico en cada paciente. Las variables registradas en el estudio fueron sexo, edad de inicio de la fototerapia, patología dermatológica motivo del tratamiento y tiempo de seguimiento del paciente. Las variables resultado fueron prevalencia de neoplasias cutáneas según tipo histológico al final del período de observación, incidencia de CCNM y sus subtipos, localización de las neoplasias, edad en el momento de aparición de la primera neoplasia y tiempo hasta el desarrollo de la primera neoplasia. Se determinó la prevalencia de cáncer cutáneo al final del período de seguimiento y la densidad de incidencia estandarizada de neoplasias cutáneas durante el período de seguimiento. La incidencia estandarizada por edad y sexo se realizó mediante ajuste directo por la población mundial estudiada por Segi et al. para 18 grupos de edad y ambos sexos4 . Se obtuvo el dictamen favorable del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital General de Valencia para la realización del estudio. Resultados De los 234 pacientes estudiados, 131 pacientes eran hombres (el 56%) y 103 mujeres (el 44%). La edad (media [desviación típica]) ˜ de los pacientes al inicio del tratamiento fue de 41,8 (17,4) anos. La edad al final del período de seguimiento fue de 62,8 (15,5) ˜ ˜ (rango entre anos. El tiempo medio de seguimiento fue de 21 anos ˜ con un período de seguimiento acumulado de 4,1 y 34,5 anos) ˜ 4.912 pacientes/ano. En 22 pacientes se diagnosticaron 50 neoplasias. La prevalencia de CCNM en pacientes tratados con fototerapia fue del 10,3% contabilizando un único tumor por tipo histológico y paciente, y del 22,2% teniendo en cuenta todos los tumores. Las 50 neoplasias
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J.M. Ortiz Salvador et al. / Med Clin (Barc). 2018;xxx(xx):xxx–xxx Tabla 1 Densidad de incidencia bruta y ajustada por edad de CCNM en la población tratada con PUVAterapia
CCNM CBC CEC MM
DI bruta (casos/ 100.000 habitantes) (IC 95%)
DI ajustada (casos/ 100.000 habitantes) (IC 95%)
554,4 (345,3-763,5) 352,3 (184,8-519,8) 229 (93,7-364,3) 40,7 (−15,7-97,13)
183,9 (114,6-253,2) 111,2 (58-164,4) 77,7 (31,6-123,8) 18,4 (−7,4-44,2)
˜ para el CCNM en la aparición de la primera lesión fue de 18 anos ˜ para CBC y de 12,6 anos ˜ para CEC. La mediana general, de 18,3 anos ˜ para de edad de aparición de la primera neoplasia fue de 67,5 anos ˜ para CBC y de 68,4 anos ˜ para CEC. el CCNM en general, de 67,5 anos
Discusión
se correspondieron con 23 CBC y 27 CEC. Teniendo en cuenta un tumor por tipo histológico y paciente, la prevalencia de CBC en la muestra fue del 7,3% y la prevalencia de CEC del 4,7% Respecto a la localización de las lesiones, la localización más frecuente fue los miembros inferiores (el 52,8%) seguida por la cabeza y el cuello (el 34%), el tronco (el 11,3%) y el miembro inferior (el 1,9%). Teniendo en cuenta un solo caso por tumor y tipo histológico, la densidad de incidencia de CCNM en nuestro estudio ˜ (tabla 1) fue de 554,4 casos/100.000 pacientes tratados-ano (IC 95% 345,3-763,5). La densidad de incidencia de CBC fue ˜ (IC 95% 184,8de 352,3 casos/100.000 pacientes tratados-ano ˜ 519,8 casos/100.000 pacientes tratados-ano). La densidad de inci˜ (IC dencia de CEC fue de 229 casos/100.000 pacientes tratados-ano ˜ 95% 93,7-364,3 casos/100.000 pacientes tratados-ano). Tras realizar una estandarización directa ajustada a la edad de la población mundial, la densidad de incidencia ajustada de CCNM ˜ La densidad de fue de 183,9 casos/100.000 pacientes tratados-ano. incidencia ajustada de CBC fue de 111,2 casos/100.000 pacientes ˜ La densidad de incidencia ajustada de CEC fue de tratados-ano. ˜ 77,7 casos/100.000 pacientes tratados-ano. La edad de aparición de la primera lesión en los pacientes que presentaron neoplasias y el tiempo de latencia hasta el desarrollo de la misma se representa en la figura 2. La mediana de tiempo hasta
Nuestro estudio, con 234 pacientes estudiados y un período ˜ constituye el registro más amplio medio de seguimiento de 21 anos conocido según nuestro conocimiento en el área mediterránea. Se trata además del primer estudio que define la densidad estandarizada de incidencia de CCNM, lo cual supone una medida mucho más fiable del riesgo de carcinogénesis y facilita la comparabilidad con otros trabajos de incidencia de cáncer cutáneo. Desde Stern en 1979, hasta la actualidad, han sido numerosos los países que han publicado estudios para discernir el riesgo potencial de neoplasias cutáneas en pacientes que han recibido PUVAterapia para el tratamiento de diferentes enfermedades cutáneas2 . En EE. UU. la mayoría de los estudios prospectivos han encontrado una relación directa entre la con PUVAterapia y el riesgo de carcinogénesis5–9 . El riesgo ha sido mayor para el desarrollo de carcinomas epidermoides con un aumento de la incidencia incluso con dosis bajas de radiación y una relación directamente proporcional entre el número de sesiones y el riesgo de desarrollar CCNM7 . En Europa se han realizado estudios en Suecia, Reino Unido, Francia, Finlandia, Austria, Holanda e Irlanda entre otros10–16 . En los 4 estudios prospectivos y en la mayoría de los estudios retrospectivos no se ha logrado encontrar un riesgo aumentado de CCNM en los pacientes en tratamiento con PUVA. Solo los estudios de cohortes más recientes han encontrado una incidencia algo superior de CCNM en los pacientes tratados con PUVA en comparación con los registros nacionales de tumores de cada trabajo10,11,13 . El riesgo de CCNM ha sido inferior al encontrado en los estudios prospectivos de EE. UU. CEC 100%
90%
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Pacientes con neoplasias (%)
Pacientes con neoplasias (%)
CBC 100%
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80% 70% 60% 50% 40% 30% 20%
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Tiempo hasta la aparición (años)
Figura 2. Edad de aparición de la primera lesión y tiempo hasta aparición de la primera lesión. Se representa el porcentaje de pacientes con lesión diagnosticada al principio y al final del período de seguimiento.
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el período de estudio, así como el carácter retrospectivo del seguimiento. Del mismo modo, no existe una cohorte de pacientes no expuestos a fototerapia UV en nuestro medio con el que se pueda comparar directamente la incidencia de neoplasias cutáneas y establecer medidas de fuerza de asociación. En conclusión, la incidencia de CCNM en los pacientes tratados con PUVAterapia fue superior a la encontrada en la población general. El riesgo parece ser mayor para el desarrollo de CEC que para el CBC. Son fundamentales estudios con un prolongado período de seguimiento para determinar con precisión el efecto carcinogénico de la PUVAterapia a largo plazo.
300 250 200 150 100 50 0 CCNM PG
CCNM PUVA
CBC PG
CBC PUVA
CEC PG
CEC PUVA
Figura 3. Incidencia de CCNM en los pacientes tratados con PUVAterapia en comparación con la población general de Girona (PG)17 .
La incidencia de CCNM encontrada en nuestro estudio ha sido superior a la encontrada por Vilar-Coromina et al.17 en la población general de Girona, con una densidad de incidencia estandarizada 3 veces superior a la descrita en la población de este trabajo (fig. 3). El riesgo fue todavía mayor para el desarrollo de CEC, con una incidencia ajustada en pacientes tratados con PUVA 7 veces superior a la de la población no expuesta. Estos hallazgos están en consonancia con otros estudios que defienden el riesgo carcinogénico de la PUVAterapia, sobre todo en relación con el CEC9 . En nuestro trabajo hemos encontrado una prevalencia de CCNM similar a la encontrada en otras cohortes de pacientes tratados con PUVA de los estudios americanos5,9 y superior a la encontrada en la mayoría de los pacientes en estudios europeos18–20 . En cuanto al efecto sobre la población mediterránea, la prevalencia global de neoplasias ajustada al tiempo de seguimiento es similar a la encontrada por Maiorino et al. en la población italiana21 . Sin embargo, la mayoría de los estudios de riesgo carcinogénico asociado a PUVA son antiguos, con diferentes criterios de inclusión y no estudian la incidencia asociada al tiempo de seguimiento sino únicamente la prevalencia al final del período, por lo que son muy sensibles a las diferencias en el tiempo de seguimiento2 . La elevada edad media de aparición y el tiempo hasta el desarrollo de la neoplasia ponen de manifiesto la necesidad de realizar estudios con un tiempo de seguimiento prolongado. Estos hallazgos son acordes con estudios previos, en los que la prolongación ˜ de un aumento en la predel tiempo de observación se acompana valencia de neoplasias9 . Del mismo modo, valida la observación de que el riesgo carcinogénico asociado al PUVA se mantiene a lo largo ˜ de los anos tras finalizar el tratamiento22 . La edad media de aparición de CCNM en nuestro estudio fue inferior a la encontrada en la población general por Vilar-Coromina et al.17 . Esto indica que la PUVAterapia no solo aumenta el riesgo de desarrollar CCNM sino que además adelanta la edad de aparición de las neoplasias cutáneas. Como se aprecia en la figura 2, la incidencia de neoplasias cutáneas no fue homogénea durante el período de estudio, estando íntimamente relacionada con la edad de la población. Por este motivo, se debe ser cauteloso al definir la incidencia de cáncer cutáneo como un único valor. Si bien en nuestro estudio se ha encontrado una incidencia de CCNM superior a la descrita en la población mediterránea, esta asociación no implica necesariamente una relación causal demostrada con la PUVAterapia, pudiendo deberse a diferencias no detectadas en las distintas poblaciones de estudio o a factores causales ajenos a la radiación UV. Las principales limitaciones de nuestro estudio son las pérdidas de seguimiento durante el reclutamiento de los pacientes y durante
Financiación Ninguno de los autores refiere ninguna ayuda económica en relación con este manuscrito. Conflicto de intereses Ninguno de los autores refiere ningún conflicto de intereses en relación con este manuscrito. Bibliografía 1. Wolf P. Psoralen–ultraviolet A endures as one of the most powerful treatments in dermatology: reinforcement of this “triple-product therapy” by the 2016 British guidelines. Br J Dermatol. 2016;174:11–4, http://dx.doi.org/10.1111/bjd.14341. 2. Archier E, Devaux S, Castela E, Gallini A, Aubin F, Le Maitre M, et al. Carcinogenic risks of psoralen UV-A therapy and narrowband UV-B therapy in chronic plaque psoriasis: A systematic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26 Suppl 3:22–31, http://dx.doi.org/10.1111/j.1468-3083.2012.04520.x. 3. Carrascosa JM, Gardeazábal J, Pérez-Ferriols A, Alomar A, Manrique P, Jones-Caballero M, et al. Consensus document on phototherapy: PUVA therapy and narrow-band UVB therapy. Actas Dermosifiliogr. 2005;96: 635–58. ¯ 4. Segi M, Tohoku, Daigaku, Nippon Taigan, Kyokai. Cancer mortality for selected sites in 24 countries. Sendai Tohoku Univ Sch Public Health. 1960. 5. Stern RS, Lunder EJ. Risk of squamous cell carcinoma and methoxsalen (psoralen) and UV-A radiation (PUVA). A meta-analysis. Arch Dermatol.;. 1998;134:1582–5. 6. Stern RS, Nichols KT, Väkevä LH. Malignant melanoma in patients treated for psoriasis with methoxsalen (psoralen) and ultraviolet A radiation (PUVA). The PUVA Follow-Up Study. N Engl J Med. 1997;336:1041–5, http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199704103361501. 7. Stern RS, Liebman EJ, Väkevä L. Oral psoralen and ultraviolet-A light (PUVA) treatment of psoriasis and persistent risk of nonmelanoma skin cancer. PUVA follow-up study. J Natl Cancer Inst. 1998;90:1278–84. 8. Stern RS. The risk of melanoma in association with longterm exposure to PUVA. J Am Acad Dermatol. 2001;44:755–61, http://dx.doi.org/10.1067/mjd.2001.114576. 9. Stern RS. The risk of squamous cell and basal cell cancer associated with psoralen and ultraviolet A therapy: A 30-year prospective study. J Am Acad Dermatol. 2012;66:553–62, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2011 04.004. 10. Henseler T, Christophers E, Hönigsmann H, Wolff K, Skin tumors in the European PUVA Study. Eight-year follow-up of 1,643 patients treated with PUVA for psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1987;16 1 Pt 1:108–16. 11. Henseler T, Christophers E. Risk of skin tumors in psoralen- and ultraviolet Atreated patients. Natl Cancer Inst Monogr. 1984;66:217–9. 12. Cox NH, Jones SK, Downey DJ, Tuyp EJ, Jay JL, Moseley H, et al. Cutaneous and ocular side-effects of oral photochemotherapy: Results of an 8-year follow-up study. Br J Dermatol. 1987;116:145–52. 13. Hönigsmann H, Wolff K, Gschnait F, Brenner W, Jaschke E. Keratoses and nonmelanoma skin tumors in long-term photochemotherapy (PUVA). J Am Acad Dermatol. 1980;3:406–14. 14. Lassus A, Reunala T, Idänpää-Heikkilä J, Juvakoski T, Salo O. PUVA treatment and skin cancer: A follow-up study. Acta Derm Venereol. 1981;61:141–5. 15. Lobel E, Paver K, King R, Le Guay J, Poyzer K, Wargon O. The relationship of skin cancer to PUVA therapy in Australia. Australas J Dermatol. 1981;22:100–3. 16. Lindskov R. Skin carcinomas and treatment with photochemotherapy (PUVA). Acta Derm Venereol. 1983;63:223–6. 17. Vilar-Coromina N, Miró-Queralt J, Cano-Bautista A, Vilardell-Gil L, Torres Babié P, Marcos-Gragera R. Non-melanoma skin cancer: Incidence time trends analysis in Girona Spain, 1994-2007. Med Clin (Barc). 2011;137:145–51, http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2011.03.023. 18. Lindelöf B, Sigurgeirsson B, Tegner E, Larko O, Johannenson A, Berne B, et al. PUVA and cancer risk: The Swedish follow-up study. Br J Dermatol. 1999;141: 108–12.
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