Infecciones por el virus del herpes simple



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Infecciones por el virus del herpes simple S. Hantz, S. Alain Los virus del herpes simple (VHS-1 y VHS-2) causan infecciones muy frecuentes, de distribución mundial, y permanecen latentes después de la infección primaria. Su transmisión es estrictamente interhumana por contacto directo cutáneo o mucoso, y está favorecida por reactivaciones que pueden ser completamente asintomáticas. El VHS-1 está sobre todo involucrado en el herpes orolabial, pero está aumentando su prevalencia en el herpes genital, hasta ahora provocado predominantemente por el VHS-2. Los virus del herpes simple también son responsables de encefalitis y de infecciones neonatales de pronóstico muy sombrío a pesar de un tratamiento adecuado, así como de formas clínicas más graves en pacientes inmunodeprimidos. El diagnóstico se basa esencialmente en la búsqueda del virus en las lesiones por detección antigénica directa, cultivo o PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Esta última prueba ha demostrado su eficacia para un diagnóstico rápido de meningoencefalitis herpética, con una excelente sensibilidad. El tratamiento siempre se basa en aciclovir (ACV) por vía oral o intravenosa según la situación clínica, que inhibe la polimerasa viral después de fosforilación inicial por la timidina cinasa viral. El valaciclovir (VACV), un profármaco de mejor biodisponibilidad, es una alternativa interesante para el tratamiento por vía oral. Sin embargo, ningún tratamiento tiene efecto sobre la infección latente y, por lo tanto, sólo un tratamiento profiláctico con VACV o ACV limita las reactivaciones y recurrencias, aunque sin bloquearlas de manera definitiva. El uso prolongado de ACV puede conducir a la aparición de cepas virales resistentes que requieren el uso de foscarnet, cuya nefrotoxicidad puede limitar significativamente su uso y conducir a un conflicto terapéutico. Nuevos antivirales inhibidores del complejo helicasa-primasa se están desarrollando actualmente con ensayos de fase II altamente prometedores para el pritelivir. De forma paralela, se prueban muchas estrategias de vacunas profilácticas o terapéuticas, pero ninguna ha permitido ver emerger una vacuna eficaz en humanos a pesar de las muy alentadoras pruebas con animales. © 2018 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Virus del herpes simple; Primoinfección; Recurrencia; Latencia; Herpes neonatal; Aciclovir

Plan ■

Características generales de los virus del herpes simple

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Fisiopatología Primoinfección Infección latente Reactivación

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Respuesta inmunitaria

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Epidemiología Epidemiología de la infección por VHS-1 Epidemiología de la infección por VHS-2

3 3 3

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Manifestaciones clínicas Herpes oral Herpes genital Herpes ocular Meningitis herpética Formas clínicas graves Herpes neonatal Formas clínicas particulares

3 3 4 4 5 5 5 6

EMC - Pediatría Volume 53 > n◦ 2 > junio 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(18)89722-0

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Diagnóstico de las infecciones por el virus del herpes simple Diagnóstico indirecto: serología Diagnóstico directo

7 7 7

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Tratamiento Agentes antivirales Indicaciones

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Prevención Prevención de la transmisión maternofetal del VHS Vacunación

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Conclusión

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 Características generales de los virus del herpes simple Los virus del herpes simple de tipo 1 y 2 (VHS-1 y 2) pertenecen a la familia Herpesviridae, dentro de la cual los distintos herpesvirus comparten una estructura idéntica así como la capacidad de

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persistir en forma latente después de la primoinfección y reactivarse. Con el virus de la varicela y el herpes zóster (VVZ), se agrupan en la subfamilia de α-herpesvirinae, debido a su neurotropismo [1, 2] . La estructura de los VHS es común a la de todos los herpesvirus. La partícula viral, de 120-200 nm de diámetro, está constituida por una cápside icosaédrica. Está rodeada por una envoltura formada por una bicapa fosfolipídica, derivada por la gemación de la membrana nuclear y las membranas citosólicas de la célula infectada, que lleva glucoproteínas de superficie (gB a gM). Entre la cápside y la envoltura se encuentra el tegumento, constituido por una docena de proteínas [3] . El genoma viral está constituido por un ácido desoxirribonucleico (ADN) lineal bicatenario de alrededor de 152.000 pares de bases que codifican 84 proteínas. Está compuesto por dos fragmentos, uno largo, UL (unit long) y uno corto, US (unit short), enmarcados por secuencias repetidas e invertidas. Esta característica conduce a la existencia de cuatro isómeros posibles para el mismo virus sin que se conozca el significado de esta particularidad. Las secuencias nucleotídicas están particularmente conservadas entre VHS-1 y VHS-2, con una tasa de homología de alrededor del 50% [4] .

 Fisiopatología Primoinfección Después de la exposición inicial al virus, la invasión de las células epiteliales permite su replicación en el lugar de la primoinfección. Durante la etapa inicial del ciclo replicativo, el virus se une a glucosaminoglucanos ubicados en la superficie de la célula a través de sus glucoproteínas de envoltura gB (gpUL27) y gC (gpUL44). Después se une a receptores celulares a través de su glucoproteína gD (gpUS6). La unión a los receptores de la familia de receptores TNF (factor de necrosis tumoral) (mediador de entrada al herpesvirus) y de la superfamilia de las inmunoglobulinas (nectina 1 y 2) proporciona anclaje a la célula para desencadenar la fusión entre la membrana citoplasmática y la envoltura viral a través de glucoproteínas gB, gD, gH (gpUL22) y gL (gpUL1). La entrada del virus se puede lograr por fusión con la membrana plasmática o con la membrana de una vesícula endocítica [5, 6] . Después de la fusión, la cápside y las proteínas del tegumento son liberadas en el citoplasma. La cápside es transportada entonces a lo largo de los microtúbulos del citoesqueleto hasta el núcleo, donde libera el genoma viral que penetra en el núcleo por un poro nuclear y se circularizan gracias a sus secuencias repetidas terminales invertidas. Entre las proteínas del tegumento, la proteína VHS (virion host shutoff) degrada los ácidos ribonucleicos mensajeros (ARNm) celulares y así interrumpe las síntesis proteínicas, mientras que la proteína VP16 o ␣-TIF (alpha trans-inducing protein), transactivador de la transcripción, permite iniciar la transcripción de los genes de expresión inmediata temprana o genes que codifican proteínas involucradas en la regulación del ciclo viral [7] . Entre las proteínas ␣, la ICP4 (infected cell protein 4) asegura la progresión a la fase ␤, mientras reprime la transcripción de los genes ␣. Los genes de expresión temprana o genes ␤ codifican proteínas que intervienen en la replicación viral, como la polimerasa viral (pUL30). Esta polimerasa tiene actividad exonucleasa, capaz de garantizar una acción autocorrectiva durante la replicación lo que explica la estabilidad relativa del genoma del herpesvirus. La replicación se realiza de acuerdo con un modelo de círculo rodante que permite la producción de concatémeros de ADN viral [8] . La transcripción de genes tardíos (late [L]) o genes ␥ conduce a la producción de las proteínas estructurales (nucleocápside y envoltura). Las proteínas de la cápside se autoensamblan en el núcleo para formar una cápside icosaédrica vacía y madura dentro de la cual se incorporará una molécula de ADN. Después de su síntesis, los concatémeros de ADN viral serán escindidos por un complejo de proteínas virales en unidades de genoma que serán encapsuladas en las cápsides neoformadas gracias a la proteína VP6. La

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nucleocápside se moverá a través de la membrana nuclear. Después de la glucosilación en el aparato de Golgi, las glucoproteínas de envoltura se insertarán en las membranas celulares, permitiendo que la nucleocápside que brota a través de las membranas del retículo endoplasmático adquiera sus glucoproteínas de superficie y así forme partículas virales infecciosas. Los viriones salen de la célula por exocitosis después de un ciclo replicativo de aproximadamente 18 horas [4] . Dado que los virus del herpes simple son virus líticos, su multiplicación conduce a la destrucción de la célula infectada. Durante la primoinfección, el virus infecta las terminaciones sensoriales de una neurona. La nucleocápside, las proteínas del tegumento y las glucoproteínas de envoltura retroceden luego a lo largo de la vaina periaxonal hasta el cuerpo neuronal ubicado a nivel del ganglio sensorial correspondiente al territorio de inoculación.

Infección latente El virus persiste de por vida en el núcleo de las neuronas en forma de ADN episómico. El ganglio del trigémino, o ganglio de Gasser, y los ganglios sacros son los sitios preferidos de latencia de VHS-1 y VHS-2, respectivamente. Los diferentes estudios han demostrado que, en este estadio, el virus no replica su ADN y que las proteínas virales no se expresan globalmente. Sólo se producen ARN antisentido LAT (transcripciones asociadas a latencia), proteínas muy tempranas y algunos micro-ARNs (miARNs) [9] . Además, está ampliamente admitido que células T CD8 (+) y facnan un papel crucial en el tores celulares del huésped desempe˜ mantenimiento de la latencia. Al menos en el modelo animal, el interferón (IFN) ␥ y la secreción de la granzima B de las célunar un papel importante en el control de la las T parecen desempe˜ latencia viral [10] .

Reactivación Diversos factores pueden promover una reactivación que desencadenará un nuevo ciclo de replicación, durante el cual los genes ␤ y ␥ se transcribirán nuevamente bajo el impulso de la proteína ␣ ICP0. La disminución de los miARNs y LAT necesita la síntesis contemporánea de las proteínas ␤ y ␥, lo que plantea la posibilidad de que LAT y miARNs hayan sido degradados por el producto de un gen viral. Además, la expresión de genes virales en un experimento sobre ganglios explantados en fase de reactivación es desordenada, mientras que en las células infectadas en cultivo se observa un orden secuencial [11] . Después de que se reanuda el ciclo replicativo, el virus migra de forma centrífuga a lo largo de las fibras sensoriales axonales hasta el territorio cutaneomucoso correspondiente. El ciclo lítico se reanuda y conduce a la producción de nuevas partículas virales infecciosas, definiendo una recurrencia que puede ser clínicamente sintomática o no. La migración de partículas virales al sistema nervioso central (SNC) durante esta reactivación no está claramente documentada hasta la fecha. La existencia de inmunidad intrínseca del SNC en el bloqueo de la infección del SNC es un mecanismo que hay que considerar. Dado que el mantenimiento en latencia es inducido por las células T CD8 (+), es obvio que los déficits de inmunidad celular (tratamiento inmunosupresor, déficit inmunitario congénito o adquirido, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) favorecen la reactivación de los VHS. Aunque las recurrencias espontáneas son posibles, numerosas circunstancias como exposición a ultravioletas (UV), estrés, astenia, hipertermia, tratamiento hormonal o incluso el traumatismo de un ganglio sensitivo se mencionan como factores inductores de reactivación, lo que sugiere una estrecha participación del sistema nervioso central en los mecanismos de latencia y reactivación [12, 13] . Las reactivaciones, en particular la del VHS-2, son fenómenos frecuentes (uno de cada 5 días durante un período de 30-60 días) y la mayoría de las veces asintomáticos (ausencia de lesiones dos tercios de las veces) [14, 15] . Sin embargo, el riesgo de transmisión es alto y esta producción de partículas virales sin lesión visible es responsable de una gran cantidad de contaminaciones. EMC - Pediatría

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 Respuesta inmunitaria La primera línea de defensa contra las infecciones por VHS se basa en las células de la inmunidad innata, macrófagos y linfocitos asesinos naturales (NK). Se ha demostrado que VHS-1 y 2 pueden desencadenar la activación de TLR (receptores de tipo Toll) como TLR9 por reconocimiento de su genoma, induciendo así la síntesis de citocinas por las células dendríticas necesarias para el establecimiento de la respuesta inmunitaria [16] . TLR9 sería esencial en el desencadenamiento de las respuestas IFN de tipo I después de una infección por VHS in vivo [17] . Así, la inmadurez de la inmunidad innata en el recién nacido explica la gravedad de las infecciones herpéticas a esta edad. Respecto a la respuesta inmunitaria específica, la inmunidad celular interviene de forma predominante induciendo respuestas T CD4+ y CD8+ contra las glucoproteínas de envoltura y las proteínas tegumentarias VP16 y ␣TIF. Los linfocitos T CD8+ son los principales efectores de esta respuesta inmunitaria celular como en numerosas infecciones virales. Sin embargo, los VHS tienen un mecanismo de escape para esta respuesta. La proteína viral ICP47 inhibe el transporte de los péptidos virales a través del retículo endoplasmático uniéndose a las proteínas TAP1/2 (transportador asociado con la presentación del antígeno), bloqueando así la presentación de estos péptidos a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase 1 [18] . Este bloqueo de la respuesta T CD8+ estaría involucrado en la neurovirulencia de las cepas de herpes en el ratón [19] . La respuesta inmunitaria celular na un papel primordial en el control de la reactambién desempe˜ tivación, en particular una subpoblación de linfocitos (LT) CD8+ , los CD8␣␣ (+) de la unión dermoepidérmica que controlarían la reactivación de VHS-2 en los tejidos periféricos [20] . Durante la infección herpética también se desarrolla una respuesta humoral dirigida contra las glucoproteínas de envoltura. Las glucoproteínas de superficie llevan epítopos comunes a los dos tipos de VHS, o específicos de tipo, que se expresan por una inmunidad cruzada parcial entre ambos tipos. Por lo tanto, una reinfección por el otro tipo es posible después de una primoinfección. Se produce entonces una síntesis de inmunoglobulinas M (IgM) y de IgG. Aunque los anticuerpos neutralizantes de tipo IgG persisten de por vida, no impiden la recurrencia, cualquiera que sea su concentración. En caso de reactivación, se puede observar una síntesis transitoria de IgM y una elevación del título de IgG.

 Epidemiología Los virus del herpes simple tienen una distribución mundial pero se reparten de forma variable según el tipo y la región geográfica considerada; la prevalencia de VHS-1 es globalmente más alta que la de VHS-2. Desde el punto de vista clínico, VHS-1 predomina en las lesiones orofaciales y clásicamente establece su latencia en el ganglio del trigémino, mientras que VHS-2 se encuentra más a menudo en las lesiones genitales y establece su latencia en los ganglios sacros. Sin embargo, los dos virus pueden infectar estas dos localizaciones anatómicas. Los VHS se transmiten por contacto directo con una persona que excreta el virus durante una primoinfección, una recurrencia o una excreción viral asintomática. La transmisión vertical también es posible, pero más rara. Los deportes de contacto (lucha, rugby) pueden ser circunstancias de contaminación por VHS-1, pero de forma ocasional. Después de una primoinfección oral, la duración de la excreción es en promedio de 8 días, pero puede alcanzar los 20 días, y es más corta en caso de recurrencia.

Epidemiología de la infección por VHS-1 La seroprevalencia de la infección por VHS-1 en el adulto es del 70-80% en algunas regiones de bajo nivel socioeconómico, y la adquisición del virus tiene lugar temprano en la infancia. Dado que en Europa la adquisición es más tardía, la prevalencia por ejemplo en Francia está más cerca del 60-70% [21] , como en Alemania [22] . En Estados Unidos, la seroprevalencia de VHS-1 ha nos anteriores, con sido más baja en el período 2005-2010 que en a˜ EMC - Pediatría

Figura 1. Gingivoestomatitis herpética. Principal manifestación de la primoinfección por VHS-1 (reproducida con autorización del Prof. J. M. Bonnetblanc, servicio de dermatología, CHU de Limoges).

un valor del 53,9%. Este descenso es más marcado en el grupo de nos, donde hay una disminución del 23% adolescentes de 14-19 a˜ (del 39% en 1999-2004 al 30% en 2005-2010) [23] . Al lado de las formas orofaciales, que siguen siendo las más frecuentes, hay un aumento significativo en el herpes genital relacionado con el VHS-1 (el 15-40% según los estudios), particularmente en las mujeres, en relación con prácticas sexuales orogenitales [24] . Esta evolución epidemiológica aumenta el riesgo de primoinfección genital por VHS-1 durante el embarazo y, en teoría, de infección neonatal por VHS-1. Además, la primoinfección genital por VHS-1 es más sintomática que la relacionada con VHS-2.

Epidemiología de la infección por VHS-2 En la población general, el 60-85% de los herpes genitales (recurrencias y primoinfecciones) son imputables a VHS-2. Las infecciones por VHS-2 ocurren al comienzo de la actividad sexual y en su mayoría continúan durante las dos primeras décadas de la vida sexual. En Francia, por ejemplo, la seroprevalencia se ha nos, es evaluado en el 15,5% en una población adulta de 35-60 a˜ decir, un valor ligeramente inferior al 21% de un estudio estadounidense de la década de 1990 [25] . Puede ser más alta en algunos grupos de riesgo como los homosexuales o en otros continentes, donde puede alcanzar el 30-40% en el África subsahariana o hasta el 80% en trabajadoras sexuales [26] . En un estudio efectuado en Estados Unidos entre 1989 y 2010 con mujeres embarazadas, se ha demostrado una disminución significativa de la seroprevalencia de VHS-2, fuera cual fuera el origen étnico de las pacientes, con un descenso más pronunciado en las mujeres blancas [27] . Los factores de riesgo de infección por VHS-2 son el sexo femenino, la precocidad de la primera relación sexual, la cantidad de parejas sexuales, los antecedentes de enfermedades de transmisión sexual, la infección por el VIH y un bajo nivel socioeconómico. La primoinfección genital por VHS-2 es más a menudo asintomática o desconocida. Ocurre entre 2-20 días (en promedio 6-7 días) después del contacto infectante. Los síntomas de la primoinfección son más graves en mujeres. La frecuencia de las recurrencias es más elevada en caso de herpes genital por VHS-2 que por VHS-1.

 Manifestaciones clínicas

[28]

Herpes oral La primoinfección herpética por VHS-1 ocurre más a menudo nos de 6 meses a 4 a˜ nos tras la desaparición de anticueren ni˜ pos maternos y es asintomática en casi el 90% de los casos. La forma sintomática es una gingivoestomatitis aguda que comienza 3-5 días después de la contaminación y se caracteriza por un considerable dolor bucal que dificulta la alimentación, sialorrea, alteración del estado general y fiebre alta (> 39 ◦ C) (Fig. 1). Las lesiones, inicialmente vesiculosas, son muy transitorias

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Figura 2. Herpes genital, el 30% de las formas asintomáticas (reproducida con autorización del Prof. J. M. Bonnetblanc, servicio de dermatología, CHU de Limoges). A. Vulvovaginitis. B, C. Formas de herpes genital masculino.

y evolucionan rápidamente hacia erosiones e incluso ulceraciones que pueden afectar a toda la mucosa bucal. Las ulceraciones tienen un revestimiento untuoso amarillento o grisáceo y están rodeadas por un borde rojo brillante. Con frecuencia se asocian lesiones cutáneas alrededor de la boca y las fosas nasales. Consisten en vesículas agrupadas en racimo que se ulceran rápidamente hasta la aparición de una costra parduzca. Muchas adenopatías son contemporáneas con estas lesiones en los territorios de drenaje correspondientes. La evolución es clásicamente hacia la curación en 2-3 semanas. Se han descrito otras lesiones: rinitis, glositis, laringitis o faringitis. Una localización secundaria, el «panadizo nos que se chupan el pulgar. Una herpético», se encuentra en ni˜ contaminación por VHS-2 también es posible, sobre todo en caso de relaciones orogenitales. Después de la primoinfección viene una fase de latencia durante la cual el virus se localiza en el ganglio del trigémino. Bajo el efecto de diversos estímulos, el virus se puede reactivar a pesar de la respuesta inmunitaria. Estas recurrencias pueden ser sintomáticas en forma de herpes labial, denominado clásicamente «grano de fiebre», o asintomáticas en forma de excreción salival, no obstante contaminante. Los síntomas son mucho menos graves que en la primoinfección con vesículas periorificiales, en general limitadas a un racimo situado en el borde de un labio. Sin embargo, a veces es posible una localización ectópica. La frecuencia y los mecanismos moleculares de estas recurrencias aún son poco conocidos. Sin embargo, los pródromos y los factores desencadenantes han sido ampliamente descritos: fiebre, exposición solar, estrés, cansancio, período de menstruaciones y causas iatrogénicas (exfoliación, extracciones dentales, cirugía del ganglio de Gasser). Todos estos factores están más o menos directamente relacionados con el sistema nervioso central, sitio de latencia viral.

Herpes genital El herpes genital es una enfermedad de transmisión sexual (ETS) altamente contagiosa, con un tercio de los casos asintomáticos en una primoinfección, que puede ocurrir a la edad de la primera relación sexual. Además, las lesiones que pueden resultar son factores agravantes para la transmisión de otras ETS como el VIH, en particular en países de alta prevalencia. La primoinfección herpética genital se debe esencialmente al VHS-2. Sin embargo, el lugar del VHS-1 está lejos de ser insignificante, ya que se encuentra en el 1540% de los casos, con una tendencia a aumentar probablemente debida a un cambio en las prácticas sexuales. Una contaminación oral previa por el VHS-1 no impide una infección genital por el

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VHS-2. Así, la infección genital será considerada como «inicial no primaria» que, en general, se expresa con síntomas más moderados. Los síntomas de una primoinfección herpética genital no difieren según esté provocada por los VHS-1 o 2. Las manifestaciones clínicas aparecen tras una incubación de 2-20 días y en general comienzan con pródromos en forma de malestar general o fiebre. A los signos cutaneomucosos suelen asociarse adenopatías satélites inguinales. A veces, se encuentran otros signos namiento como retención urinaria e incluso una de acompa˜ meningitis linfocítica pura (la mayoría de las veces benigna, que debe distinguirse de la meningoencefalitis necrosante aguda por VHS-1). En la mujer, la vulvovaginitis es la manifestación más frecuente (Fig. 2A). Se traduce por un edema inflamatorio considerable de la mucosa de los labios mayores y menores, en la que aparecen vesículas confluentes que se erosionan con rapidez y evolucionan hacia ulceraciones. Estas lesiones son muy dolorosas, por lo que a menudo dificultan la exploración física, y pueden extenderse por toda la pared vaginal hasta el cuello uterino. Las lesiones se extienden de forma progresiva durante alrededor de 1 semana y después regresan hasta la cicatrización espontánea al cabo de 23 semanas. En el varón, la evolución es similar a la observada en la mujer, a namiento más moderados. Más fremenudo con signos de acompa˜ cuentemente, las lesiones se localizan en el prepucio o el glande. Sin embargo, es posible observar lesiones en el meato uretral o la uretra (Fig. 2B). A veces se encuentran lesiones ectópicas en las nalgas, los muslos o el ano que corresponden a una extensión perineal por contigüidad durante una primoinfección genital. Sin embargo, se han descrito primoinfecciones anorrectales reales, a veces asociadas a lesiones cutáneas del margen anal. Síntomas de proctitis se encuentran más a menudo en varones homosexuales. Hay que tener en cuenta que lesiones menores menos características como las grietas o el prurito pueden ser una fuente de diagnóstico erróneo.

Herpes ocular La infección ocular se suele deber al VHS-1. Es la primera causa de ceguera de origen infeccioso en países desarrollados [29] . En no, con un riesgo Francia, por ejemplo, hay casi 90.000 casos por a˜ nos posteriores al primer epide recurrencia del 25-40% en los 5 a˜ sodio [30] . Comienza con conjuntivitis folicular, que se traduce EMC - Pediatría

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en sensación de cuerpo extra˜ no, lagrimeo, fotofobia y, a veces, edema palpebral. Se puede complicar por queratitis superficial, con ulceración dendrítica clásica con aspecto de hoja de helecho. La incidencia de la queratitis herpética en Francia es de 31,5 casos no cada 100.000 habitantes (intervalo de confianza [IC] 95%, por a˜ 25,5-37,5) [31] . La queratitis puede curar sin secuelas, pero también evolucionar a una forma profunda que amenaza el pronóstico visual por opacificación de la córnea (queratitis disciforme). También se pueden observar lesiones oftálmicas de herpes, a menudo asociadas a conjuntivitis.

Meningitis herpética El VHS-2 es una etiología frecuente de meningitis virales (5-20%). Esta entidad clínica ocurre más a menudo durante una primoinfección genital, pero también se observa durante una reactivación, con más frecuencia en la mujer que en el varón y probablemente asociada a una replicación viral intensa y a viremia. La evolución suele ser benigna, pero pueden producirse recurrencias (el 20% durante la vida) y complicaciones como meningorradiculitis o, de manera más excepcional, una mielitis ascendente, una rombencefalitis o una encefalitis [32, 33] .

Formas clínicas graves Meningoencefalitis herpética Esta manifestación puede presentarse a cualquier edad, pero nos. generalmente se describe una frecuencia máxima a los 50 a˜ Su incidencia, de 1-4 casos cada millón de habitantes, es baja comparada con la seroprevalencia de la infección herpética en la población general [34] . Sin embargo, el VHS sigue siendo la primera causa de meningoencefalitis del adulto [35] . En la mayoría de los casos se debe al VHS-1, pero el VHS-2 también se encuentra, sobre todo en las formas neonatales. La puerta de entrada en el SNC clásicamente descrita es una reactivación con migración desde el ganglio del trigémino, pero de forma más reciente se ha sugerido una puerta de entrada por vía olfatoria con migración directa hacia la corteza temporal. La meningoencefalitis nos de corta herpética por VHS-1 también puede observarse en ni˜ edad, pero de forma más frecuente durante la primoinfección. nala como responsable a una deficienEn estos casos, se se˜ cia de la inmunidad intrínseca/innata, en particular de la vía TLR3-IFN [36] . Se trata de una forma gravísima de infección herpética que se manifiesta por una encefalitis aguda necrosante y hemorrágica, típicamente unilateral, de predominio temporal o temporofrontal. Las manifestaciones clínicas a menudo comienzan en el adulto no mayor con una fase prodrómica de algunos días de duray el ni˜ ción con fiebre, cefaleas, signos otorrinolaringológicos (ORL) y nan a la fiedigestivos, mientras que las convulsiones que acompa˜ bre suelen observarse en lactantes. En la fase de estado se detecta fiebre y un síndrome meníngeo, asociados a diversos signos de compromiso cerebral (cefaleas, trastornos de la conciencia, de la conducta, episodios convulsivos, alucinaciones). Ante este cuadro debe efectuarse con urgencia una punción lumbar, que revela un líquido cefalorraquídeo (LCR) de celularidad variable, predominio linfocítico y glucorraquia normal. La proteinorraquia está moderadamente elevada. El electroencefalograma suele ser anormal, con un trazado de ondas lentas de corta periodicidad en la región temporal o seudoperiódicas en la frontotemporal. La tomonal grafía computarizada (TC) cerebral muestra en general una se˜ hipodensa en la región temporal, que orienta hacia un edema, pero este aspecto puede ser tardío (> 48 horas), mientras que la nales de resonancia magnética (RM) es más sensible, con hiperse˜ las regiones temporales en T2. En la fase precoz se puede detectar una secreción intratecal de interferón que, si bien es inespecífica, refuerza el diagnóstico. La evolución sin tratamiento conduce a la muerte en casi el 80% de los casos, con serias secuelas neurológicas en los supervivientes. El pronóstico es más favorable cuando de forma precoz se inicia un tratamiento con aciclovir por vía intravenosa (i.v.), aunque se pueden observar secuelas en casi el 30% de los casos. EMC - Pediatría

Hepatitis herpética La lesión del parénquima hepático por un virus del herpes es infrecuente, pero las consecuencias son gravísimas. La mayoría de las veces se observa en pacientes inmunodeprimidos, pero también puede afectar a pacientes inmunocompetentes. Puede ocurrir narse durante una primoinfección o una recurrencia y acompa˜ de una lesión diseminada que agrava el pronóstico (60-86% de mortalidad). Este cuadro se observa también en la mujer embarazada e influye sobre el pronóstico obstétrico: en una lesión durante el tercer trimestre, la muerte fetal intrauterina ocurre en el 60% de los casos. El diagnóstico a veces se ve dificultado por la ausencia de lesiones cutáneas contemporáneas de la lesión hepática. Por lo tanto, ante la menor sospecha clínica y/o biológica, se debe iniciar un tratamiento antiviral sin demora.

Síndrome de Kaposi-Juliusberg (eccema herpético) Corresponde a la sobreinfección herpética de una dermatosis preexistente como el eccema. A menudo se asocia una diseminación de la infección herpética. Esta entidad afecta con más nos más peque˜ nos en un contexto de dermatifrecuencia a los ni˜ tis atópica, pero otras dermatosis y en particular las quemaduras amplias pueden favorecer su aparición. El síndrome se caracteriza por el desarrollo de múltiples lesiones papulovesiculosas e incluso papulopustulosas de extensión rápida, asociadas a una alteración considerable del estado general con hipertermia (Fig. 3). Las lesiones predominan en las áreas de dermatosis subyacente y luego desbordan sobre la piel sana. Se pueden fusionar y causar un despegamiento cutáneo extenso. La afectación de la córnea, la diseminación visceral y las sobreinfecciones bacterianas pueden complicar el cuadro clínico. En caso de evolución favorable, las lesiones avanzan hacia la formación de costras. Después de que las lesiones desaparezcan en 2-3 semanas, las cicatrices pueden persistir de forma definitiva.

Formas clínicas de los inmunodeprimidos En pacientes que reciben órganos sólidos o células madre hematopoyéticas y pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), las manifestaciones clínicas de una infección herpética pueden ser más aparatosas que en el inmunocompetente. Las lesiones pueden ser extensas, ulcerativas y necróticas con riesgo de diseminación en forma de hepatitis, de neumonía o de encefalitis, e incluso complicarse con sobreinfecciones bacterianas (Fig. 4). Además, las reactivaciones son más frecuentes y más graves cuando la inmunodepresión se relaciona con un déficit de la inmunidad celular T.

Herpes neonatal Epidemiología y fisiopatología La incidencia del herpes neonatal se estima, según los estudios, entre 6 y 60 por cada 100.000 nacimientos (Canadá y Estados Unidos) [37] . La contaminación es de origen materno en el 90% de los casos: habitualmente es una infección genital, incluso si la madre no tiene síntomas en el momento del nacimiento (dos no en tercios de los casos) [38, 39] . El riesgo es máximo para el ni˜ el caso de una primoinfección después de la semana 34 de amenorrea. En general se trata del VHS-2, aunque esta cifra quizá deba volver a considerarse porque el VHS-1 es responsable del 30% de no se infecta durante el las primoinfecciones genitales [40] . El ni˜ parto en el momento del paso por las vías genitales en el 90% de los casos. Más raramente puede contaminarse en el útero (el 5% de los casos), por vía ascendente en caso de ruptura de las membranas ovulares o por viremia durante una primoinfección herpética materna. El entorno familiar o el personal sanitario también son una fuente potencial de contaminación (el 5% de los casos). El riesgo de transmisión depende de cuatro factores principales: primoinfección o recurrencia, magnitud de la inmunidad pasiva, duración de la ruptura de membranas (> 6 horas) y posible monitorización de sufrimiento fetal [41] . La prematuridad también puede ser un factor de riesgo para desarrollar herpes neonatal [42] . La

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Figura 3. Síndrome de Kaposi-Juliusberg (eccema herpeticum) (A, B). Múltiples lesiones papulovesiculosas o papulopustulosas con una extensión rápida que predomina en las áreas de dermatosis subyacente y se extienden a áreas de piel sana (reproducida con autorización del Prof. J. M. Bonnetblanc, servicio de dermatología, CHU de Limoges).

Figura 4. Herpes de la persona inmunodeprimida. Forma ulceronecrótica (reproducida con autorización del Prof. J. M. Bonnetblanc, servicio de dermatología, CHU de Limoges).

primoinfección sigue siendo el factor de riesgo más importante, ya que el riesgo varía del 50-75% en caso de primoinfección con lesiones visibles (el 33% en ausencia de síntomas) a menos del 2% en caso de recurrencia [43, 44] . Algunas circunstancias explican la gravedad particular del herpes del recién nacido: ausencia de protección por los anticuerpos en caso de primoinfección materna, carga viral masiva durante la contaminación en el parto, tipo viral (tropismo neurológico del VHS-2) y retraso en la adquisición de la inmunidad celular.

Manifestaciones clínicas El herpes neonatal es temible, es sintomático en caso todos los casos y la mortalidad sin tratamiento se estima en el 35-50% [40, 45] . Sin embargo, a veces es difícil de diagnosticar en ausencia de lesiones vesiculosas, con muchos diagnósticos diferenciales posibles (infecciones bacterianas, por enterovirus, etc.) [46] . El diagnóstico de herpes neonatal debe sospecharse ante la aparición de vesículas cutáneas y/o mucosas en los primeros días de vida. En la piel sana generalmente se observan vesículas umbilicadas, que pueden estar aisladas o agrupadas en racimo (Fig. 5). Las vesículas se ubican preferentemente en el sitio de inoculación, es decir, según la presentación fetal, pero en la práctica se observa en cualquier parte del tegumento. Las lesiones mucosas pueden estar presentes, en particular en la boca y la conjuntiva: en este caso, se observan más bien ulceraciones que vesículas. Sin embargo, la afectación cutaneomucosa está presente en sólo dos tercios de todas las formas de herpes neonatal. Se distinguen tres formas de herpes neonatal: • la forma cutaneomucosa superficial representa en la actualidad el 50% de los casos de herpes neonatal. Los signos dermatológicos están en primer plano, mientras que la afectación aislada de la mucosa es posible pero muy rara. La diseminación del

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virus en el sistema nervioso central u otros órganos es posible y completamente imprevisible. Sin embargo, esta forma es la nos se recupera con el más benigna y más del 85% de los ni˜ tratamiento con aciclovir; • la forma localizada en el sistema nervioso central es la más tardía, se manifiesta en promedio a los 10 días de vida, y a veces tarda hasta 4 semanas en hacerlo. En un 50% de los casos se observa una lesión cutánea y/o mucosa. En la actualidad, representa el 40% de los casos de herpes neonatal. Las secuelas se observan en más del 45% de los casos, a pesar de un tratamiento apropiado; • la forma diseminada representa el 10% de los casos restantes y se manifiesta desde la primera semana de vida. Los signos clínicos son variados y poco específicos: fiebre, irritabilidad, letargo, rechazo a beber, hepatomegalia, ictericia. El exantema vesiculoso sólo está presente en el 50% de los casos, pero su valor semiológico es primordial. Los trastornos viscerales, sobre todo neurológicos y hepáticos, deben buscarse de manera sistemática porque constituyen factores de gravedad temibles. La mortalidad espontánea es muy elevada (más del 80%). Sin embargo, incluso con el tratamiento con aciclovir, el herpes neonatal diseminado sigue siendo extremadamente grave, con mortalino del 50% y más de la mitad de los supervivientes con dad a 1 a˜ secuelas (microcefalia, coriorretinitis, tetraplejía espástica) [47] . Los factores de mal pronóstico de un herpes neonatal son la existencia de fiebre, trastornos neurológicos que hacen sospechar una encefalitis (en su mayoría relacionada con la infección por VHS-2) y el aumento de las transaminasas, que hace temer una hepatitis (hepatitis agudas fulminantes por VHS-1). Las recurrencias herpéticas, cutáneas y neurológicas son freno de vida, sobre todo con VHS-2 (10 cuentes durante el primer a˜ veces más frecuentes que con VHS-1). Las recurrencias neurológicas pueden ser subclínicas, pero aun así dar lugar a secuelas [48] .

Formas clínicas particulares Los virus del herpes simple también causan presentaciones clínicas particulares que generalmente carecen de gravedad. El herpes digital se caracteriza por lesiones vesiculosas localizadas en el extremo de los dedos o en forma de panadizo después de una contaminación profesional (dentista) o de succión digital durante la primoinfección oral. Herpes gladiatorum se describe en personas que practican deportes de contacto (lucha, rugby) y se caracteriza por lesiones herpéticas que aparecen predominantemente en áreas de fricción. Por último, las infecciones por el virus del herpes narse de eritema multiforme durante las simple pueden acompa˜ recurrencias: se caracteriza por la aparición de lesiones cutáneas maculopapulosas, a veces ampollosas con o sin afectación de la mucosa. El eritema multiforme tiene muchas etiologías, pero en la mayoría de los casos se debe a la infección herpética. Desde el punto de vista clínico se caracteriza por maculopápulas rojo EMC - Pediatría

Infecciones por el virus del herpes simple  E – 4-295-A-10

A

B

C

Figura 5. Herpes neonatal (A-D). Las lesiones vesiculosas son un signo muy orientador, pero son inconstantes. En dos tercios de los casos se acompa˜ nan de una diseminación sistémica o encefalítica (reproducida con autorización del Prof. J. M. Bonnetblanc, servicio de dermatología, CHU de Limoges).

D oscuro de 1-3 cm de diámetro en forma de escarapela. Las lesiones son simétricas y afectan a las palmas, el dorso de las manos y los pies y las caras de extensión de los miembros. Se han descrito formas más amplias. Por lo general, las lesiones remiten en 2-4 semanas.

 Diagnóstico de las infecciones por el virus del herpes simple Diagnóstico indirecto: serología La detección de los anticuerpos antiherpes simple se basa actualmente en la técnica ELISA (análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas), que permite detectar IgM e IgG. Sin embargo, la mayoría de los kits no discriminan entre anticuerpos anti-VHS-1 y antiVHS-2. El interés diagnóstico de la serología es bastante limitado en el contexto de la primoinfección por VHS. En efecto, sólo la seroconversión permitiría el diagnóstico de primoinfección (de ahí la necesidad de disponer de dos sueros separados 2-3 semanas), ya que la presencia de IgM no es característica de la primoinfección. Además, una primoinfección por VHS-2 puede ocurrir en presencia de una serología anteriormente positiva o, por el contrario, con un aumento de anticuerpos a veces difícil de demostrar. Sin embargo, la serología puede ser útil en algunas formas atípicas de herpes genital y permite determinar el estado inmunitario de personas de riesgo, como los receptores de células madre hematopoyéticas, para implementar la profilaxis. La serología también se puede usar en situaciones particulares. Durante la meningoencefalitis herpética, se puede demostrar una síntesis intratecal de anticuerpos y permitir un diagnóstico indirecto y retrospectivo de infección herpética. Sin embargo, su interpretación requiere la realización simultánea de la serología sanguínea, la determinación de las Ig totales en la sangre y el LCR, EMC - Pediatría

y la relación Ig específicas/Ig totales en el LCR e Ig específicas/Ig totales en la sangre para distinguir una síntesis intratecal real de un paso de anticuerpos séricos.

Diagnóstico directo Distintos enfoques hacen posible la demostración directa del virus (Cuadro 1). Algunos, históricos, como el citodiagnóstico de Tzanck, han sido abandonados debido a una sensibilidad y especificidad insuficientes. Otros, como la microscopia electrónica, permiten un diagnóstico rápido pero sin distinción entre VHS, VVZ y citomegalovirus (CMV) y requieren equipo pesado, razón por la cual no se usan para el diagnóstico de rutina. El diagnóstico directo requiere algunas precauciones en cuanto a la calidad y la conservación de los especímenes. El uso de un medio de transporte basado en medio de cultivo y antibióticos que limitan la proliferación bacteriana permite conservar la muestra hasta 24 horas a +4 ◦ C. Para tiempos de almacenamiento más largos, se recomienda congelar a –80 ◦ C para mantener la infectividad. Cuando el diagnóstico se realiza a partir de lesiones cutáneas o mucosas, la muestra debe incluir secreciones ricas en virus y frotis de células infectadas del piso de una vesícula o una ulceración. En las lesiones cicatriciales también se pueden incluir las costras que forman el techo de la vesícula.

Cultivo celular Esta técnica sigue siendo la técnica de referencia porque permite el aislamiento del virus mediante inoculación en células in vitro permisivas a la infección por VHS, como las células MRC5 (fibroblastos embrionarios humanos) o las células Hep. También permite la tipificación y el estudio de la sensibilidad a los antivirales. Requiere muestras de buena calidad, un medio de transporte adecuado y una inoculación rápida para garantizar la mejor sensibilidad. Según la carga viral del inóculo inicial, el efecto citopático

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E – 4-295-A-10  Infecciones por el virus del herpes simple

Cuadro 1. Diagnóstico de laboratorio de la infección por el virus del herpes simple (VHS). Muestras

Técnica de detección directa Cultivo

PCR

Immunocitodiagnóstico

Herpes oral o genital

Lesiones

++

+

+

Comentarios

Interés del cultivo para aislamiento de la cepa, la tipificación y el fenotipo de resistencia

Queratoconjuntivitis

Lesiones

++

++

+

Uveítis, iridociclitis, necrosis retiniana aguda

Humor acuoso

+

++

0

Muestra específica obtenida por el oftalmólogo

Encefalitis aguda

LCR

±

++

0

El diagnóstico no debe retrasar el tratamiento

Herpes neonatal

Lesiones

++

+

+

LCR

+

++

0

En ausencia de lesiones cutáneas, extraer LCR de forma sistemática

Sangre

+

++

0

Secreciones faríngeas, conjuntivales y nasales

±

++

0

La PCR es la técnica más sensible para detectar el transporte de VHS después de la transmisión maternofetal Complicación rarísima, esencialmente observada en la mujer embarazada

Detección herpes neonatal Hepatitis herpética

Sangre

+

++

0

Saliva

+

++

0

Secreciones genitales

+

++

0

LCR: líquido cefalorraquídeo; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; ++: examen primordial; +: examen útil; ±: examen a menudo negativo; 0: examen inútil.

(ECP) puede ocurrir dentro de las 24 horas, pero con mayor frecuencia en 48-72 horas. La especificidad del ECP se debe confirmar con técnicas de inmunofluorescencia directa con ayuda de anticuerpos monoclonales específicos de VHS-1 y 2. El diagnóstico precoz se puede realizar mediante la detección de antígenos muy tempranos utilizando técnicas inmunoenzimáticas o de inmunofluorescencia.

Detección de antígenos virales o inmunocitodiagnóstico La muestra se toma con un hisopo seco en las lesiones para recuperar las células infectadas. El hisopo se extiende luego en un portaobjetos con dos depresiones. Los antígenos virales se detectan con anticuerpos monoclonales específicos de VHS-1 y VHS-2 por inmunofluorescencia. Este enfoque permite un diagnóstico rápido con una sensibilidad de más del 90% [49] . En cambio, se debe tener en cuenta la posibilidad de falsos positivos por marcación inespecífica.

Detección del ADN viral por biología molecular La detección de ADN viral por PCR (reacción en cadena de la polimerasa) permite un diagnóstico rápido de la infección por VHS con alta sensibilidad [50] . Actualmente, la técnica más utilizada es la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) para amplificar, detectar y posiblemente cuantificar copias de genoma viral en un solo paso, reduciendo el riesgo de contaminación de una PCR tradicional. También permite, mediante el uso de dos sondas específicas, distinguir al mismo tiempo VHS-1 y VHS-2. Sin embargo, un resultado positivo de RTPCR no significa necesariamente que la muestra contenga virus infeccioso. Por lo tanto, es común encontrar una PCR positiva después de comenzar el tratamiento antiviral, mientras que la inoculación de esta misma muestra en cultivo celular no conducirá a la aparición de un ECP. Muchos laboratorios han implementado la PCR del VHS en tiempo real (RT-PCR) para el diagnóstico de meningoencefalitis herpéticas y asegurar así una respuesta en menos de 24 horas, aunque cabe recordar que el tratamiento de esta patología no debe esperar el resultado de la PCR. El diagnóstico de infecciones neonatales por VHS y la detección de contaminaciones maternofetales también pueden beneficiarse de la considerable sensibilidad de este enfoque diagnóstico [51] .

Estudio de la sensibilidad a los agentes virales En un contexto de resistencia clínica al tratamiento antiviral, se recomienda efectuar una búsqueda de resistencia. Se pueden considerar dos enfoques: fenotípico y genotípico.

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El diagnóstico fenotípico de resistencia se basa en la medición de la concentración de un antiviral que inhibe en el 50-90% la replicación de una cepa determinada de VHS en cultivo (concentración inhibidora del 50% [CI50]). Este enfoque también permite evaluar la capacidad replicativa de las cepas estudiadas, pero adolece de algunas desventajas porque necesita aislamiento y cultivo de la cepa viral, lo que requiere plazos más prolongados, además de que falta una estandarización entre los laboratorios. El valor de la CI50 del aciclovir (ACV) es de 0,02-0,9 ␮g/ml para el VHS-1 y de 0,03- 2,2 ␮g/ml para el VHS-2. Una cepa puede considerarse resistente cuando su CI50 es al menos 3-5 veces mayor que la de referencia [52] . El enfoque genotípico consiste en buscar mutaciones de resistencia mediante el análisis de la secuencia de nucleótidos de los genes UL23 (timidina cinasa [TK]) y UL30 (polimerasa). Estas técnicas genotípicas tienen la ventaja de reducir en gran medida el plazo de análisis y permitir una buena estandarización de los ensayos. Sin embargo, tienen la desventaja de no dar información sobre la capacidad de replicación y el nivel de resistencia de las cepas estudiadas. Los enfoques fenotípico y genotípico son, por tanto, complementarios.

 Tratamiento El tratamiento de las infecciones por VHS se basa en el uso de moléculas virostáticas, de las cuales la principal es un análogo nucleósido, el aciclovir (Cuadro 2). Estas moléculas no impiden la instauración de una infección latente ni el desarrollo de recurrencias. Sin embargo, siguen siendo indispensables para el tratamiento de infecciones graves por VHS o infecciones en personas inmunodeprimidas. Debido a su uso a veces repetido, se han identificado resistencias a estas moléculas que pueden conducir a un bloqueo terapéutico.

Agentes antivirales Aciclovir (ACV) y valaciclovir (VACV) El ACV o 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil) guanina, es un análogo acíclico de la desoxiguanosina. El ACV es un inhibidor competitivo, específico e irreversible de la ADN polimerasa viral. Bloquea de forma definitiva el sitio catalítico de las polimerasas, a las que se une, y previene el alargamiento del ADN viral. El ACV es activo sólo en su forma trifosfato. Por lo tanto, necesita ser monofosforilado por una cinasa viral y luego ser bi y trifosforilado por cinasas celulares. Por eso, la actividad del ACV depende de la proteína timidina cinasa pUL23. EMC - Pediatría

Infecciones por el virus del herpes simple  E – 4-295-A-10

Cuadro 2. Actitud terapéutica para las diversas manifestaciones clínicas del herpes. Primoinfección

Recurrencia

Otros casos

Herpes oral (gingivoestomatitis) ACV v.o. 200 mg × 5/día durante 10 días no de menos de 2 a˜ nos ACV v.o. 200 mg × 4/día durante 10 días ante ni˜ ACV i.v. 5 mg/kg/8 h ante vía oral imposible VACV 500 mg × 2/día durante 10 días

Herpes oral (herpes labial) Sin indicación de tratamiento

Prevención Ante > 6 episodios/a˜ no VACV 500 mg/día durante 6-12 meses y nueva evaluación

Herpes genital ACV v.o. 200 mg × 5/día durante 10 días ACV i.v. 5 mg/kg/8 h si formas graves durante 5 días y después relevo v.o. VACV 500 mg × 2/día durante 10 días

Herpes genital (desde los pródromos) ACV v.o. 200 mg × 5/día durante 5 días VACV 500 mg × 2/día durante 5 días

Prevención no Ante > 6 episodios/a˜ VACV 500 mg/día durante 6-12 meses y nueva evaluación

Herpes neonatal ACV i.v. 15-20 mg/kg/8 h en la urgencia: – durante 14 días ante forma localizada – durante 21 días ante forma diseminada Encefalitis aguda necrosante ACV i.v. 10 mg/kg/8 h en la urgencia y luego durante 14-21 días (20 mg/kg/8 h en el recién nacido) Herpes ocular Formas superficiales: ACV en tópico 6-8 veces/día durante 7 días Formas profundas; ACV v.o. 200 mg × 5/día durante 10 días + corticoterapia + midriático

Prevención ACV 400 mg × 2/día durante 12 meses o VACV 500 mg/día durante 12 meses

Herpes de los inmunodeprimidos Tratamiento del acceso 5-10 días, incluso más según la intensidad de la inmunodepresión y la gravedad de las lesiones ACV v.o. 400 mg × 3/día ACV i.v. 10 mg/kg/8 h ante vía oral imposible o forma diseminada VACV 500 mg × 2/día durante 10 días

Prevención ACV v.o. 400-800 mg × 2/día VACV 500 mg × 2/día Resistencia PFA i.v. 40 mg/kg/8 h CDV i.v. como 2.a elección

v.o.: vía oral; i.v.: vía intravenosa; ACV: aciclovir; VACV: valaciclovir; PFA: foscarnet; CDV: cidofovir.

El ACV y su profármaco, el VACV, tienen una biodisponibilidad oral del 15% y el 54%, respectivamente. Su semivida plasmática es de 2-3 horas y su eliminación es renal. El ACV es con mucha frecuencia muy bien tolerado, aunque pueden ocurrir algunos efectos adversos raros, como nefropatía irreversible y trastornos digestivos o neurológicos. La prescripción de ACV se debe evitar en principio durante el primer trimestre del embarazo, aunque no se ha observado ningún riesgo particular después de la administración por una indicación más importante a mujeres embarazadas. Se han comunicado tres mecanismos de resistencia al ACV. Los más frecuentes (el 95% de las cepas) resultan de la producción de una TK defectuosa o de una TK alterada, respectivamente, por inserción/deleción que ocurre en el nivel de repetición de poliG/poliC y por mutación de sentido erróneo. El tercer mecanismo es una alteración de la ADN polimerasa por mutación puntual dentro de los dominios conservados de la proteína. Esto último puede contribuir a la aparición de un alto nivel de resistencia y posiblemente resistencia cruzada al ACV y al foscarnet (FOS).

de la década de 2000, y dos compuestos de esta clase de inhibidores han dado resultados interesantes en ensayos clínicos de fase II. El amenamevir (ASP2151) ha demostrado eficacia sobre las cepas de VHS-1, VHS-2 e incluso VVZ in vitro [53] , y el ensayo de fase II frente a placebo o VACV demostró un beneficio sobre el tiempo de curación en pacientes con episodios de recurrencia [54] . Un segundo antiviral dirigido a este complejo, el pritelivir (BAY 57-1293), eficaz contra las cepas de VHS-1 y 2 in vitro, también ha sido evaluado en un ensayo de fase II, durante el cual la dosis de 75 mg/día dio como resultado una reducción significativa en la excreción viral y el número de lesiones en comparación con otras dosis probadas y placebo [55] . La eficacia de esta molécula también se ha demostrado en cepas de virus resistentes al ACV [56] . Se están realizando otros estudios para definir el perfil de tolerabilidad de estas moléculas y permitirles encontrar un lugar en la estrategia terapéutica antiherpética.

Foscarnet

Las formas sintomáticas justifican un tratamiento con aciclovir, que debe administrarse tan pronto como sea posible y sólo por vía sistémica (oral o i.v.). En caso de gingivoestomatitis herpética o de primoinfección genital, el tratamiento se basa en la administración de aciclovir a la dosis de 200 mg cinco veces al día por vía oral nos menores de 2 a˜ nos) o 5 mg/kg cada 8 horas (200 mg × 4 en ni˜ por vía intravenosa en formas graves, con relevo por la vía oral lo más pronto posible. El VACV también se puede usar en esta indicación con la posología de 500 mg dos veces al día. La duración de tratamiento es de 5-10 días (10 días de forma sistemática para las formas genitales).

El FOS, o fosfonoformato (PFA), es un análogo de pirofosfato inorgánico. Es un inhibidor competitivo selectivo y reversible de la ADN polimerasa viral. Al unirse al nivel del sitio catalítico de la ADN polimerasa viral, el PFA evita la división de los desoxirribonucleósidos trifosfatos en desoxirribonucleósidos difosfatos y en pirofosfatos inorgánicos. Está reservado para el tratamiento de infecciones por cepas resistentes al ACV. El FOS se administra en perfusión intravenosa de 90-120 minutos. Su semivida plasmática varía en 2,4-6 horas. Los principales efectos adversos afectan a la función renal (hipercreatinemia e insuficiencia renal). La adminada por una hidratación nistración de PFA debería ir acompa˜ importante y una mayor vigilancia del aclaramiento de la creatinina. También se han informado trastornos digestivos de tipo náuseas y vómitos.

Inhibidores del complejo helicasa-primasa Esta nueva clase terapéutica se dirige a una etapa viral específica, indispensable para el buen progreso de la replicación del ADN viral. Estas moléculas están en desarrollo desde principios EMC - Pediatría

Indicaciones Primoinfección

Recurrencias En el caso del herpes orofacial, ningún estudio ha demostrado el beneficio de un tratamiento sistémico durante un acceso. En cuanto a los tratamientos tópicos, ninguna molécula ha sido objeto de un ensayo clínico que permita recomendar su uso. Sin embargo, en caso de recurrencias herpéticas frecuentes (> 6 no), se puede considerar un tratamiento preventivo. En por a˜ esta indicación, los estudios han demostrado el efecto del ACV (400 mg × 2/día) sobre la reducción del número de recurrencias

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E – 4-295-A-10  Infecciones por el virus del herpes simple

y el plazo de aparición. Se debe realizar una evaluación cada 6-12 meses, pero no se ha establecido la duración óptima del tratamiento. Las recurrencias de localización genital se pueden tratar con ACV a la dosis de 200 mg cinco veces al día durante 5 días o valaciclovir (1.000 mg al día en una o dos dosis durante 5 días) en caso de molestia intensa o riesgo de contagio. El tratamiento es mucho más eficaz si es precoz. También en este caso, los tratamientos tópicos no han demostrado su eficacia. En caso de recurrencias genitales frecuentes, se puede considerar un tratamiento preventivo de acuerdo con las modalidades preconizadas para la prevención del herpes orofacial con el ACV. El uso de VACV también es posible en esta localización a la dosis de 500 mg/día con una reevaluación cada 6-12 meses.

Herpes neonatal Cualquier recién nacido con sospecha de herpes neonatal con o sin lesiones cutaneomucosas debe ser tratado con urgencia. El tratamiento inicial actualmente recomendado es aciclovir intravenoso (60 mg/kg/día dividido en tres inyecciones cada 8 horas), 14 días si es una forma localizada y 21 días para una forma no debe estar aislado por el riesgo de contadiseminada [57, 58] . El ni˜ minación de otros recién nacidos. Recientemente, la continuación del tratamiento con aciclovir oral a la dosis de 300 mg/m2 de superficie corporal tres veces al día ha demostrado, frente a placebo, una mejora en el desarrollo neurológico [59] . La demora en la implementación del tratamiento tiene un impacto significativo en la mortalidad: a cualquier edad, el tratamiento temprano (< 24 horas después del ingreso) reduce la tasa de mortalidad al 6,6%, frente al 9,5% para un tratamiento retrasado (> 24 horas hasta 7 días después del ingreso), diferencia aún más marcada en los recién nacidos con menos de 7 días de edad (el 8,8% frente al 16,1%) [60] .

Encefalitis herpética También es una emergencia terapéutica que requiere la introducción urgente del tratamiento intravenoso con ACV sin esperar los resultados de los análisis de laboratorio. La dosis recomendada es de 10 mg/kg cada 8 horas en el adulto y de 20 mg/kg cada 8 horas en el recién nacido durante 14-21 días frente al fracaso terapéutico tras 10 días de tratamiento [61] .

Síndrome de Kaposi-Juliusberg Ante la posibilidad de una extensión rápida de las lesiones, se recomienda un tratamiento intravenoso basado en ACV a la dosis de 10 mg/kg cada 8 horas durante 10 días.

Herpes en pacientes inmunodeprimidos Las infecciones por herpes en pacientes inmunodeprimidos tienen un peor pronóstico en términos de gravedad, de frecuencia de reactivación y de potencial de diseminación de las lesiones. Además, la duración y la frecuencia de los tratamientos puestos en práctica en estos pacientes favorecen la aparición de cepas resistentes. Por lo tanto, se recomienda implementar un tratamiento preventivo en pacientes con órganos sólidos trasplantados, seropositivos para VHS, con ACV a la dosis de 5 mg/kg por vía intravenosa cada 8 horas o 400 mg por vía oral 3-4 veces al día [62] . También se pueden administrar dosis más altas (400800 mg, × 2/día), como las prescritas en el alotrasplante de células madre [63] . La dosis debe adaptarse al aclaramiento renal. El VACV también se puede usar a la dosis de 500 mg dos veces al día. Dado que el riesgo máximo se corre en el primer mes después del trasplante, la duración recomendada de la profilaxis es del orden de 1 mes. Hay que tener en cuenta que, en el caso de la profilaxis del CMV, no es necesario administrar profilaxis contra el VHS [64] . En cuanto al tratamiento curativo de un herpes cutaneomucoso, se basa en el uso del ACV o del VACV a posologías idénticas a las del paciente inmunocompetente. La duración del tratamiento suele ser de 10 días, y lo principal es comenzar el tratamiento lo antes posible.

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Herpes ocular Las formas superficiales (conjuntivitis y queratitis dendrítica superficial) requieren tratamiento tópico. Se pueden usar varias moléculas antivirales con eficacia probada en ensayos clínicos: trifluridina (colirio), aciclovir (pomada) o ganciclovir (gel). La duración del tratamiento es de 7-14 días. Para las formas profundas (queratitis estromal y queratouveítis) se debe instituir tratamiento oral (aciclovir o valaciclovir), asociado a corticoterapia tópica y un midriático [65] . Se debe considerar el tratamiento preventivo con ACV o VACV si se describen más de tres reactivaciones epiteliales o dos estrono, o durante la exposición a un factor de riesgo males por a˜ conocido. La duración del tratamiento aún está mal codificada, no durante las recurrenpero se acepta una duración mínima de 1 a˜ cias frecuentes o durante el tiempo de exposición a un factor de riesgo. El riesgo de este tratamiento es naturalmente la aparición de cepas resistentes al ACV, con datos que van del 6,5 al 26% de las cepas según los estudios [66, 67] . Los factores de riesgo para la aparición de una cepa resistente son la profilaxis de más de 12 meses (cociente de probabilidades [OR] = 3,42) y una duración de la recurrencia sin curación de más de 45 días (OR = 2,23) [67] .

Eritema multiforme postherpético En el caso de formas recurrentes e incapacitantes, se puede proponer un tratamiento con ACV oral a la dosis de 400 mg dos veces al día, siempre que la etiología herpética de la patología se haya demostrado claramente.

Tratamiento de infecciones con cepa resistente a antivirales La mayoría de las veces, son cepas que surgen en pacientes inmunodeprimidos: por ejemplo, en la cohorte retrospectiva de Lyon de 1.535 pacientes, desarrollaron resistencia el 5% de los ni˜ nos y el 9,7% de los adultos inmunodeprimidos, frente al 0,5% de los inmunocompetentes [68] . En el paciente inmunodeprimido, la frecuencia varía según el tipo de inmunosupresión: el 2,5-8% durante la infección por VIH o después de aloinjerto de órgano, que puede alcanzar el 30-40% después de aloinjerto de células madre hematopoyéticas según el tipo de acondicionamiento [68] . En las personas inmunocompetentes, la resistencia es infrecuente. Se han descrito algunos casos durante herpes genital, ocular, neonatal [69] o encefalitis [70] , en particular bajo tratamiento antiTNF [71] . Cuando la mutación se relaciona con el gen de la timidina cinasa, el ACV y el VACV ya no se pueden usar. La alternativa de primera línea es el foscarnet, que actúa directamente sobre la polimerasa viral a la dosis de 80-120 mg/kg por día en perfusión lenta acompa˜ nada de una buena hidratación. Más raramente, las mutaciones pueden estar en el gen de la polimerasa y, en este caso, afectar a la susceptibilidad al foscarnet. El último recurso terapéutico será entonces el cidofovir intravenoso. Para elegir el antiviral más apropiado cuando se sospecha resistencia clínica, es muy recomendable dirigirse a laboratorios especializados en la búsqueda de resistencia virológica por método genotípico e incluso fenotípico.

 Prevención Prevención de la transmisión maternofetal del VHS En caso de primoinfección durante el embarazo, es aconsejable implementar un tratamiento con ACV frente al riesgo materno y fetal, por un lado, y la ausencia de riesgo de malformación, por otro lado, demostrado por la importante colección de datos del registro de mujeres embarazadas tratadas con ACV durante el embarazo [72] . Las recomendaciones especifican, según el término, las modalidades de tratamiento y la actitud terapéutica obstétrica adecuada. Así, entre el comienzo del embarazo y la 34.a semana, el tratamiento con ACV se debe administrar a una dosis de 200 mg cinco veces al día por vía oral o 5 mg/kg cada 8 horas por vía intravenosa durante 10 días, dependiendo de la intensidad de los EMC - Pediatría

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síntomas para limitar las complicaciones de una infección por herpes en una mujer embarazada. Si la infección ocurre en el último mes, el tratamiento será el mismo pero se prolongará hasta el momento del parto. En cuanto al tratamiento obstétrico, la cesárea se realiza de forma sistemática en presencia de lesiones visibles durante el parto. Cuando la primoinfección se produce antes de la 34.a semana del embarazo, se puede proponer un parto vaginal después de la desinfección del tracto genital materno antes del parto con un antiséptico yodado. Después de las 34 semanas, la cesárea se realiza de forma sistemática, incluso en ausencia de lesiones visibles en el momento del parto. En caso de recurrencia herpética durante el embarazo, el tratamiento con ACV se propone después de las 34 semanas de embarazo durante 10 días a la dosis de 200 mg cinco veces al día por vía oral. En el plano obstétrico, la cesárea es sistemática en presencia de lesiones en el momento del parto. El parto vaginal se propone cuando la recurrencia ocurrió en un plazo superior a 7 días respecto al parto. En caso de recurrencia dentro de un período inferior a 7 días y en ausencia de lesiones, se puede discutir una cesárea. En general, es necesario recordar que, en caso de ruptura de membranas de más de 6 horas, la realización de una cesárea ya no aporta ningún beneficio sobre el riesgo de transmisión maternofetal del VHS debido a la posible contaminación ascendente. El tratamiento del recién nacido con ACV se considera de forma sistemática a la dosis de 20 mg/kg cada 8 horas por vía intravenosa. En caso de antecedentes de infección genital en la madre o el cónyuge, pero sin lesión preparto, se recomienda usar preservativos durante todo el embarazo. El parto puede ocurrir por vía vaginal después de la desinfección del tracto genital. Se realizará nos al nacer. una búsqueda sistemática de VHS en ni˜ Por último, no deben desestimarse los riesgos de la transmisión posparto. Hay que evitar el contacto del recién nacido con cualquier lesión de herpes (evitar besos en particular y contraindicar la lactancia materna si hay lesiones del pezón).

Vacunación Dada la gravedad de algunas formas clínicas de infección por herpes y una seroprevalencia superior al 80% (seropositividades VHS-1 y 2 acumuladas), la búsqueda de una vacuna antiherpes siempre ha despertado gran interés. Se han considerado muchos enfoques de vacunas, pero sin ir más allá del estadio de los ensayos experimentales o de fase I, a excepción de una vacuna de subunidad basada en glucoproteína recombinante [73] . Esta vacuna, desarrollada por GlaxoSmithKline, se administró contra el herpes genital para profilaxis a personas cuyos cónyuges tenían antecedentes de herpes genital. Estaba compuesta por glucoproteína de envoltura D de virus del herpes simple de tipo 2 (gD2), en forma recombinante truncada con inclusión de un adyuvante de tipo Th1 y asociación de hidróxido de aluminio y lípido A monofosforil 3-O-deacilado (3d-MPL-A). La eficacia de esta vacuna se evaluó en un ensayo de fase III con dos estudios, el primero dirigido sólo a personas sin anticuerpos séricos contra los dos tipos de virus del herpes (VHS-1 y VHS-2) y el segundo sin implicación de ninguna selección según el estado serológico [74] . Se demostró que sólo las mujeres seronegativas para VHS-1 y 2 estaban significativamente protegidas contra VHS-2, con una eficacia respectiva del 73 y del 74% según los estudios. No se pudo demostrar eficacia en varones y mujeres previamente infectados con VHS-1, y la eficacia general de esta vacuna fue insuficiente para pensar en la vacunación generalizada. Más recientemente, se ha realizado un ensayo clínico con la misma vacuna con doble anonimato en nos, seronegativas para VHS-1 y 2. La efi8.323 mujeres de 18-30 a˜ cacia de la vacuna era del 20% (IC 95%, –29-50) contra el herpes genital. Sin embargo, la eficacia contra la infección genital debida a VHS-1 era del 58% (IC 95%, 12-80). La eficacia de la vacuna contra la infección por VHS-1 (con o sin enfermedad) era del 35% (IC 95%, 13-52), pero no se observó eficacia contra la infección por VHS-2 (–8%, IC 95%, –59-26) [75] . Estos datos reforzaron las conclusiones de la primera prueba de vacunación y permitieron demostrar que, en una población general seronegativa para VHS-1 EMC - Pediatría

y 2, la vacuna brinda protección contra la infección por VHS-1 y las lesiones genitales debidas a VHS-1, pero no previene en absoluto las infecciones y lesiones debidas a VHS-2. Actualmente, se están estudiando nuevas vías de administración, así como el uso de otros adyuvantes dirigidos a receptores de tipo Toll (por ejemplo, TLR9), para tratar de estimular la inmunidad mediada por células de manera más eficaz [76] . En personas ya infectadas se consideran otras estrategias cuyo objetivo es bloquear el escape inmunitario del VHS, lo que limita las reactivaciones virales. Ésta es conocida como vacunación terapéutica. Algunos enfoques se basan en la administración local de quimiocinas (CXCL9 y CXCL10) para atraer a los LT CD8+ hasta los sitios de recurrencia y potenciar la inmunidad celular local [77] . Dado que la gC del VHS tiene una acción inhibidora contra el complemento (unión gC-C3b), una vacuna basada en gC2 acoplada a gD2 y adyuvante ha permitido inducir un refuerzo de anticuerpos neutralizando VHS-1 y 2 y una reducción del número de infecciones genitales por VHS-2 en cobayas seropositivas para VHS [78] . Otra vía que se desarrolla actualmente es la adición de un potente inmunoestimulante como ICP4 a una vacuna de subunidad gD2 (estudio de fase I/II Gen-003): se ha demostrado una reducción del número de recurrencias y de excreción viral genital en la cobaya [79] . Se están realizando muchos ensayos de fase I/II para tratar de encontrar la estrategia de vacunación óptima, pero los resultados a menudo prometedores en el modelo animal no siempre son tan satisfactorios en humanos. Esto es un indicio de la interacción compleja entre el virus y el sistema inmunitario humano.

 Conclusión La prevalencia de las infecciones por el virus del herpes simple en la población general es muy alta. Aunque la gran mayoría de las manifestaciones clínicas son benignas en el paciente inmunocompetente, son responsables de diversos inconvenientes que van no estético a las repercusiones psicológicas. Además, desde el da˜ algunas infecciones herpéticas pueden conducir a una morbilidad y mortalidad significativas en organismos debilitados o con

“ Puntos esenciales • Los VHS son virus cuya envoltura los hace frágiles en el medio externo y sensibles a los desinfectantes. Su transmisión se lleva a cabo esencialmente por contacto cercano. • Después de la primoinfección, el virus permanece latente a nivel del ganglio sensitivo del territorio de inoculación, lo que limita cualquier erradicación del virus por el sistema inmunitario o la acción de antivirales. • La existencia de reactivaciones virales asintomáticas expone al riesgo de transmisión, incluso en ausencia de lesiones (riesgo de contaminación del recién nacido por besos). • La evolución clínica es más grave en pacientes frágiles (inmunodeprimidos, recién nacidos, lactante eccematoso) con lesiones más amplias y formas viscerales (encefalitis, hepatitis, neumopatía). • El diagnóstico se basa esencialmente en cultivo y examen directo para las lesiones cutáneas y PCR para el diagnóstico de encefalitis. • El tratamiento de referencia sigue siendo el aciclovir y su profármaco, el valaciclovir. Debe administrarse de inmediato por vía intravenosa antes de cualquier confirmación virológica en las formas potencialmente mortales (infección neonatal, encefalitis). Se ha descrito la resistencia a los antivirales, pero sigue siendo un fenómeno relativamente poco frecuente.

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una respuesta inmunitaria insatisfactoria. A pesar del considerable progreso en la comprensión de la fisiopatología de estas infecciones, su prevención sigue siendo difícil debido a la persistencia del virus en forma latente, de la frecuencia de las excreciones virales asintomáticas y de la falta de una vacuna eficaz hasta la fecha. Por lo tanto, el tratamiento de las lesiones de herpes se basa esencialmente en una molécula antiviral, el aciclovir, un nucleósido análogo dirigido a la polimerasa viral que permite tratar las lesiones activas pero que sigue siendo ineficaz contra el virus latente.

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