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Infecciones por virus del grupo herpes
ACTUALIZACIÓN
Infecciones por virus del grupo herpes I. López Azkarreta y J. Baraiaetxaburu Artetxe Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Basurto. Bilbao. España.
Infecciones por el virus herpes tipo 1 Epidemiología El virus herpes simple tipo 1 (VHS-1) es un agente de distribución mundial. Se transmite de persona a persona a través del contacto directo de una forma relativamente estrecha con lesiones herpéticas o secreciones orales, sobre todo en infecciones activas. La infección se adquiere en edades tempranas, de forma que más del 90% de la población mundial resulta seropositiva para la cuarta década de la vida, especialmente en las clases sociales más desfavorecidas1.
Patogenia y clínica La inoculación del VHS-1 en las mucosas o la piel permite la entrada del virus en la epidermis, dermis y ocasionalmente en las terminaciones nerviosas sensitivas o autonómicas, provocando un efecto citopático con inflamación. La infección primaria característica aparece bruscamente, en forma de vesículas sobre una base inflamatoria eritematosa con la posibilidad de sintomatología sistémica. Sin embargo, la mayor parte de estas formas primarias son asintomáticas. Tras la primoinfección, el virus migra hasta los ganglios nerviosos, donde perdura en estado de latencia, reactivándose de manera ocasional. Las recurrencias son menos sintomáticas y van precedidas por un pródromo en forma de dolor, quemazón, hormigueo o desazón en la mayoría de los pacientes2. Los pacientes con pobre inmunidad celular padecen recurrencias con mayor frecuencia y gravedad. Además, poseen un mayor riesgo de formas diseminadas con una mortalidad elevada. Entre los factores de riesgo de gravedad para la infección por el VHS se incluyen: infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), neoplasia, trasplante, desnutrición, embarazo o edad avanzada3. La formas clínicas han sido revisadas de forma extensa en esta revista4. La gingivoestomatitis y la faringitis son las formas clínicas más frecuentes de primoinfección, presentándose en niños y adultos jóvenes. El diagnóstico diferencial en
PUNTOS CLAVE Virus herpes simple (VHS) tipos 1 y 2. Producen fundamentalmente infecciones mucocutáneas y su diagnóstico es clínico. El tratamiento antiviral del VHS-1 está justificado en las formas primarias, ante recurrencias frecuentes y en sujetos inmunodeprimidos. El VHS-2 se manifiesta clínicamente de 3 formas: primaria, no primaria y recurrente. Además de las formas primarias, precisan tratamiento antiviral las recurrencias, en forma episódica o supresiva crónica. Virus varicela-zoster. Produce varicela como primoinfección y herpes zoster en las reactivaciones posteriores. El objetivo fundamental del tratamiento del herpes zoster es reducir el riesgo y la gravedad de la neuralgia posherpética. La vacuna de la varicela ha variado sustancialmente la epidemiología, recomendándose actualmente la vacunación en niños. Virus Epstein-Barr. La mayoría de las infecciones son asintomáticas, pero en la adolescencia causan la mononucleosis infecciosa y en inmunodeprimidos se asocian a diversos tumores. El síndrome linfoproliferativo se trata con inmunoterapia. Citomegalovirus. Las manifestaciones clínicas dependen del tipo de paciente. La PCR cuantitativa facilita el diagnóstico y el tratamiento precoces de la enfermedad. Herpesvirus 6 y 7. Pueden producir cuadros leves de exantema súbito en niños y graves en trasplantados. Herpesvirus 8. Se asocia con 3 neoplasias (sarcoma de Kaposi, linfoma de cavidades serosas y enfermedad de Castleman) cuyo tratamiento incluye el tratamiento antirretroviral, los anticuerpos monoclonales y la quimioterapia.
esta fase se haría con úlceras aftosas recurrentes, estomatitis aftosa, sífilis, faringitis bacteriana, herpangina, virus de Epstein-Barr (VEB) y síndrome de Stevens-Johnson. En inmunodeprimidos habría que considerar lesiones ulceradas secundarias a infecciones fúngicas. Medicine. 2010;10(58):3949-57 3949
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Diagnóstico El diagnóstico de la infección por el VHS-1 en sus variedades mucocutáneas típicas es eminentemente clínico. Sin embargo, es en las formas atípicas donde un diagnóstico etiológico resulta necesario. En estas situaciones, el laboratorio nos proporciona varios métodos, como son el cultivo viral, la inmunofluorescencia, la serología y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El VHS puede aislarse en varias líneas celulares establecidas. Su característico efecto citopático puede ser evidente a las 24-48 horas, especialmente si el inóculo inicial es elevado5. El diagnóstico se puede obtener antes si se emplean métodos de inoculación por centrifugación (shell-vial) y posterior tinción con anticuerpos (Ac) monoclonales específicos. En general, su rendimiento es bajo (7-25% de lesiones activas), siendo mayor en vesículas o lesiones cutáneas y exudados. La inmufluorescencia con Ac monoclonales pone de manifiesto antígenos (Ag) víricos mediante la toma directa en lesiones activas. Resulta actualmente de elección, ya que es rápida (resultados hasta en una hora) y sencilla. La serología puede realizarse mediante diversos métodos que incluyen técnicas de enzimoinmunoanálisis (ELISA) o inmunofluorescencia. Los Ac IgM pueden ser útiles en el diagnóstico de infecciones neonatales, donde aparecen en las primeras 4 semanas. La técnica de la PCR a tiempo real está demostrando una gran sensibilidad en el diagnóstico de infecciones por el VHS en localizaciones de poca carga viral como el líquido cefalorraquídeo o a nivel ocular (necrosis retiniana aguda).
Tratamiento El tratamiento y la prevención del VHS-1 van a depender del lugar de la infección, la gravedad de los síntomas, la frecuencia de recurrencias y del estado inmunológico del paciente. El tratamiento estándar incluye varios derivados de nucleósidos que interfieren en la síntesis del DNA viral y son básicamente: aciclovir, valaciclovir y famciclovir. La gingivoestomatitis requiere, por lo general, analgésicos tópicos u orales y rehidratación intravenosa en los casos graves. El empleo de aciclovir oral en los tres primeros días desde el inicio de la sintomatología acorta tanto el periodo de todas las manifestaciones clínicas como el de infectividad. Así, la mayoría de los autores trata el herpes labial primario con aciclovir oral 200 mg 5 veces al día o 400 mg 3 veces al día durante 7 o 10 días6. En las recurrencias, sólo estaría indicado tratar con aciclovir oral o penciclovir crema durante 4 días los casos en que es posible identificar un claro periodo prodrómico antes de la aparición de las lesiones. Para su prevención, un tratamiento supresivo crónico puede ser eficaz en pacientes con tiempos de recaídas menores a 2-4 meses, asociadas a clínica sistémica o que interfieren con la vida laboral. En estos casos, las pautas incluirían aciclovir 200 mg 3-5 veces al día o valaciclovir 500 mg una vez al día. 3950 Medicine. 2010;10(58):3949-57
En sujetos inmunocomprometidos, las pautas recomendadas de tratamiento para el herpes mucocutáneo incluirían: aciclovir intravenoso (5 mg/kg cada 8 horas) 7-14 días u oral 400 mg 5 veces al día 7-10 días, famciclovir 500 mg 2 veces al día 7-10 días o valaciclovir 500-1.000 mg 2 veces al día 7-10 días.
Infecciones por el virus herpes tipo 2 Epidemiología Las infecciones genitales por el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2) resultan un problema de salud pública mundial. Al contrario de lo que sucede con el VHS-1, la seroprevalencia permanece muy baja hasta el inicio de las relaciones sexuales, a partir de las cuales aumenta. Además de representar una causa común de enfermedad de transmisión sexual, la infección genital por el VHS-2 se infradiagnostica, ya que suele ser subclínica7. Por último, la prevalencia de la infección genital por el VHS-2, sobre todo reciente, está ligada a un riesgo 3 veces mayor de adquisición de la infección por el VIH8.
Clínica Existen 3 formas clínicas de designación de la infección genital por el VHS: primaria, no primaria y recurrente. La infección primaria es aquella que se produce en una persona virgen desde el punto de vista serológico tanto para el VHS1 como el VHS-2. El periodo de incubación medio tras la exposición es de 4 días (rango, 2-12 días)9. Las manifestaciones clínicas son muy variables, desde formas subclínicas o por completo asintomáticas a graves con úlceras genitales dolorosas, disuria, fiebre, adenopatía dolorosa inguinal y cefalea. Se habla de infección no primaria cuando se adquiere una infección genital por el VHS-1, teniendo previamente una serología positiva para VHS-2 o viceversa. Se asocia a menor número de lesiones y un menor cortejo sintomático sistémico. Por último, la variedad recurrente hace referencia a la reactivación de un herpes genital en el que el tipo de virus aislado de la lesión es del mismo tipo que la serología. Estas recurrencias son frecuentes, pero de forma típica menos graves que las 2 anteriores. Además, se producen de manera más común asociadas al VHS-2 que al VHS-1. A su vez, las 3 formas pueden cursar de forma asintomática, aislándose el VHS mediante cultivo o PCR. La identificación del tipo de infección va a ser especialmente trascendente durante el embarazo, ya que la adquisición de la forma primaria o no primaria cerca del alumbramiento es el factor de riesgo más determinante en la transmisión neonatal10. Las complicaciones extragenitales más características son la retención urinaria, la meningitis y la proctitis. En esta última, que afecta sobre todo a los varones homosexuales, habría que hacer diagnóstico diferencial con la gonorrea y la sífilis. En inmunodeprimidos, la mayoría de las infecciones genitales por el VHS reflejan reactivaciones. Las presentaciones clínicas pueden ser más graves, atípicas y con mayor
Infecciones por virus del grupo herpes
número y gravedad de recurrencias.
Diagnóstico
TABLA 1
Tratamiento del herpes genital
Infección primaria
Tratamiento episódico intermitente Tratamiento supresivo crónico
Aciclovir
200 mg 5 veces al día (7-10 días)
200 mg 5 veces al día (5-10 días)
400 mg 2 veces al día
Valaciclovir
1 g 2 veces al día (7-10 días)
500 mg 2 veces al día (3 días)
500 mg al día
Famciclovir
250 mg 3 veces al día (5-10 días)
1 g 2 veces en un único día
250 mg 2 veces al día
El diagnóstico se puede efectuar mediante cultivo viral, PCR, inmunofluorescencia o serología. La elección de cada método vendrá dada por la presentación clínica11. El cultivo viral tiene una sensibilidad global del 50%2, con máximo rendimiento en fase vesiculosa inicial. La PCR es un método de confirmación de la infección por el VHS más sensible en úlceras genitales, herpes mucocutáneo y líquido cefalorraquídeo. Además, es particularmente útil para la detección de la eliminación viral asintomática. La inmunofluorescencia resulta una técnica específica y reproducible en el diagnóstico de la infección por el VHS. La serología para el VHS-1 y 2 puede ayudar en las siguientes situaciones: diagnóstico de infección en el pasado y presentación atípica, determinar la susceptibilidad de la pareja sexual de un paciente con infección documentada, identificar una infección asintomática en el embarazo y ayudar a predecir el riesgo de recurrencia.
Tratamiento Dejada a su libre evolución, los síntomas de la infección primaria pueden durar de 2 a 4 semanas. El comienzo del tratamiento antivírico en las primeras 72 horas del inicio de las lesiones puede disminuir en varios días la duración y la gravedad de la infección, así como el riesgo de complicaciones de ésta12. Las opciones de tratamiento oral más aceptadas serían: aciclovir 200 mg 5 veces al día, valaciclovir 1.000 mg 2 veces al día y famciclovir 250 mg 3 veces al día. En ausencia de tratamiento supresivo, la tasa media de recurrencias después del primer episodio de infección por el VHS-2 es de 4 por año. Además, casi el 40% de los pacientes experimentará al menos 6 recurrencias y el 20% más de 10 recurrencias en el primer año11. Sin embargo, con el paso del tiempo, tanto la frecuencia como la gravedad disminuyen. El manejo terapéutico de esta forma clínica dependerá de la frecuencia de las reactivaciones, la gravedad de los síntomas y signos y el riesgo de transmisión a la pareja sexual no infectada. Así, los pacientes con parca sintomatología o escaso número de episodios podrían pasar sin tratamiento. Los demás precisarán un tratamiento antivírico en 2 modalidades: tratamiento crónico supresivo o episódico. La primera modalidad estaría indicada para los pacientes con frecuentes recurrencias (6 o más al año), síntomas o signos graves, con vivencia estresante de su enfermedad o seropositivos para el VHS con parejas sexuales no infectadas. Las opciones de tratamiento incluirían: aciclovir 400 mg 2 veces al día, valaciclovir 500 mg al día o famciclovir 250 mg 2 veces al día. La duración del tratamiento supresivo crónico no se ha establecido y dependerá de cada paciente y del curso de la enfermedad. La mayoría de los casos con reactivaciones frecuentes van a requerir un año o más de tratamiento, ampliable para sujetos inmuno-
deprimidos con formas especiales (eritema multiforme, eczema herpeticum o queratitis). El tratamiento episódico es menos costoso que la terapia supresiva crónica y no depende de la adherencia de un régimen diario. Las pautas más reconocidas son: aciclovir 200 mg 5 veces al día 5-10 días, valaciclovir 500 mg 2 veces al día durante 3 días o famciclovir 1.000 mg 2 veces en un único día. El esquema del tratamiento de la infección por herpes genital se puede ver en la tabla 1.
Infecciones por el virus de la varicelazoster Epidemiología El virus de la varicela-zoster (VVZ) se transmite de persona a persona por contacto directo con las lesiones cutáneas o por transmisión aérea a partir de secreciones nasofaríngeas. La varicela aparece principalmente en los primeros años de la vida y es muy seroprevalente. Es una enfermedad sumamente contagiosa, con tasas de infección secundaria en contactos familiares susceptibles de hasta el 90%. En países donde se ha introducido la vacuna de la varicela, la epidemiología ha cambiado radicalmente, reduciéndose la incidencia, las complicaciones, los ingresos hospitalarios y la mortalidad13. Tras la primoinfección, el VVZ queda acantonado en estado de latencia en los ganglios de las raíces dorsales de los nervios raquídeos. Las reactivaciones posteriores serán en forma de cuadros de herpes zoster o zona.
Clínica y diagnóstico El periodo de incubación de la varicela es de 14-16 días (rango, 10-21 días). Se considera periodo de infectividad desde 48 horas antes del comienzo del exantema hasta que todas las lesiones están en fase de costra. Las manifestaciones clínicas comprenden un pródromo de fiebre, malestar general o faringitis, tras el que aparece el típico exantema pruriginoso generalizado en brotes. La formación de nuevas vesículas termina, por lo general, a los 4 días, y la mayor parte de las lesiones están en fase de costra para el día 6 en los sujetos sanos. El cuadro es benigno, siendo la sobreinfección bacteriana por estreptococos o estafilococos de las lesiones cutáneas la complicación mas frecuente. Como complicaciones más serias aparecen las neurológicas: encefalitis, en las formas difusa o ataxia cerebelosa y en el pasado el síndrome de Reye. La neumonía varicelosa es rara en niños sanos; sin embargo, copa la mayor parte de la morbilidad y mortalidad en los adultos. Se Medicine. 2010;10(58):3949-57 3951
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han identificado los siguientes factores de riesgo: fumadores, embarazo, inmunosupresión y sexo masculino. La neumonía aparece 1-6 días después del exantema con síntomas de disnea y tos seca. La radiografía de tórax muestra infiltrados difusos bilaterales y de inicio puede aparecer un componente micronodular típico14. En los sujetos inmunodeprimidos aparecen cuadros más graves y diseminados. La reactivación del VVZ produce herpes zoster, erupción vesiculosa dolorosa de distribución metamérica15. La edad, sobre todo a partir de los 50 años, y la inmunosupresión son los principales factores de riesgo. La complicación más frecuente es la neuralgia postherpética, cuya incidencia también aumenta con la edad. El diagnóstico de la infección por el VVZ es clínico y solo en casos atípicos (inmunodeprimidos) de duda se requiere del laboratorio.
Tratamiento y prevención El tratamiento de la varicela comprende medidas generales para los síntomas (antihistamínicos, antitérmicos y fomentos con sulfato de cobre o zinc) y antivirales. Resultaría recomendable el tratamiento con aciclovir en niños con mayor riesgo de infección complicada, como los de 12 o más años16, con trastornos cutáneos o pulmonares crónicos o en aquellos en tratamiento con corticoides o salicilatos. También probablemente en los casos secundarios de personas convivientes en el mismo domicilio, ya que en éstos la varicela puede ser mas grave. Debido al riesgo de complicaciones en el adulto, se recomienda el inicio de aciclovir (800 mg 4 veces al día durante 5 días) en las primeras 24 horas. Por último, en pacientes inmunodeprimidos o con enfermedad diseminada (neumonía o encefalitis) se recomienda el tratamiento con aciclovir intravenoso (10 mg/kg de peso cada 8 horas)17. El tratamiento del herpes zoster tiene como objetivo fundamental reducir el riesgo y la gravedad de la neuralgia postherpética15. Así, se recomienda el inicio del tratamiento con aciclovir 800 mg 5 veces al día, durante 7 días, o valaciclovir 1.000 mg 3 veces al día, durante 7 días, o famciclovir 500 mg 3 veces al día durante 7 días, en los pacientes mayores de 50 años con herpes zoster no complicado en las primeras 72 horas de clínica. Los glucocorticoides pueden ser de utilidad para el manejo de la neuralgia aguda no controlada con analgésicos opioides. El herpes zoster oftálmico en inmunocompetente y los casos leves en pacientes con infección por el VIH pueden ser tratados con valaciclovir oral. Se reserva el aciclovir por vía intravenosa para los casos de enfermedad diseminada o afectación oftálmica, rechazo en pacientes con trasplante o sida. Como se ha comentado anteriormente, en los países donde se ha introducido la vacunación ha variado la epidemiología de la varicela de manera sustancial13. Es por ello que el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría recomienda la administración de la vacuna dentro del calendario habitual, con una primera dosis entre los 12 y los 15 meses y una segunda entre los 3 y los 4 años de edad. Los niños entre 12 meses y 12 años deben recibir 2 dosis de vacuna frente a la varicela, separadas entre sí por al menos 3 3952 Medicine. 2010;10(58):3949-57
meses, salvo en los casos en que haya evidencia de inmunidad previa o contraindicaciones para recibir la vacuna. En cambio, las personas de 13 o más años pueden recibir las 2 dosis con una separación mínima de 28 días. En España existen 2 preparados comerciales: VARIBAX para niños mayores de 12 meses y VARILRIX para mayores de 12 años y menores de 12 años en situaciones especiales y en inmunodeficiencias18.
Infecciones por el virus de Epstein-Barr Epidemiología y patogenia El VEB es un virus poco contagioso que se adquiere por contacto íntimo a través de la saliva (la enfermedad del beso). Puede recuperarse intermitentemente de la saliva de personas sanas por periodos prolongados. Aproximadamente el 90-95% de los adultos son seropositivos frente al VEB. El VEB infecta a las células epiteliales de la orofaringe y a los linfocitos B del tejido linfoide. La infección no produce un efecto citopático sobre los linfocitos B sino su transformación, lo cual conlleva una respuesta de Ac frente a Ag virales y, por puro azar, frente a Ag no relacionados que se encuentran en hematíes de carneros y de otras especies (Ac heterófilos). La respuesta celular, con la activación de linfocitos T (CD8+) y células natural killer (NK), es esencial en el control de la infección y responsable de la linfocitosis atípica característica de esta infección. En pacientes con déficit funcional de los linfocitos T (sida, receptores de trasplante, etc.) puede producirse un síndrome linfoproliferativo de células B19.
Clínica La mayoría de las primoinfecciones se producen en la infancia y suelen ser asintomáticas. Cuando ocurren en la adolescencia o en la edad adulta precoz, en el 50-70% se desarrolla un cuadro de mononucleosis infecciosa (MI), que generalmente se autolimita en 2-3 semanas. El cuadro clínico típico incluye la tríada clásica (fiebre alta, faringitis y adenopatías). Con menor frecuencia aparece esplenomegalia (50%), hepatomegalia (15%), exantema en paladar y cutáneo (5%, pero hasta el 90% en los que toman ampicilina), hipertransaminasemia leve (8090%) y trombopenia leve. La linfocitosis es la regla, con linfocitos atípicos y con Ac heterófilos en el 90%19. Existe un 10% de cuadros de MI no debidos al VEB. De ellos, la causa más frecuente es la infección por el citomegalovirus (CMV), que habitualmente cursa con un síndrome tifoideo-like, generalmente sin dolor faríngeo ni adenopatías. Le siguen la infección por el VIH (exantema y úlceras mucocutáneas más frecuente), la toxoplasmosis aguda, los herpes virus humanos tipos 6 y 720, etc.
Complicaciones clínicas Rara vez los pacientes sufren alguna complicación grave que puede llegar a ser mortal.
Infecciones por virus del grupo herpes
Analíticas Trombopenia grave, anemia hemolítica autoinmune (0,53%), etc. Rotura esplénica Es una complicación rara (1-2/1.000), pero puede ser mortal. Ocurre espontáneamente en más del 50% de los casos, entre el 4º y el 21º día. Se sospecha por dolor abdominal. Algunos casos requieren esplenectomía. Se aconseja evitar deportes durante 3-4 semanas. Neurológicas Encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa (inferior al 1%). Infección crónica o persistente por virus de Epstein-Barr Es una infección rara. Se caracteriza por la persistencia de síntomas (más de 6 meses) de una MI debida a la infección activa prolongada del VEB y tiene mal pronóstico. No está relacionada con el síndrome de fatiga crónica (persistencia de astenia tras más de 6 meses del episodio de MI), una de cuyas causas es el VEB21. Otras Obstrucción de la vía aérea, leucoplaquia oral vellosa (en pacientes con infección por el VIH), hepatitis o colestasis, neumonitis, miocarditis, pancreatitis, glomerulonefritis, etc.
Asociación con tumores Enfermedad linfoproliferativa asociada al cromosoma X (síndrome de Duncan) Los varones con esta rara enfermedad desarrollan una MI grave o fatal e inmunodeficiencia. Enfermedad linfoproliferativa postrasplante Desde la proliferación policlonal de células B hasta el linfoma B. El riesgo es mayor en los receptores VEB-negativos (R-) que desarrollan una primoinfección por donante VEB-positivo (D+)22. Linfoma de Burkitt Afecta a niños, se localiza en la mandíbula y es endémico en África ecuatorial. Se detecta el genoma del VEB en más del 95% de las células tumorales. Linfoma no Hodgkin e infección por el VIH El 50-60% de los linfomas no Hodgkin (LNH) contienen el genoma del VEB y prácticamente todos los LNH del sistema nervioso central (SNC). Linfoma de Hodgkin Se observa ADN del VEB en células de Reed-Sternberg en el 40-60%. Es más frecuente en niños del tercer mundo y en pacientes con infección por el VIH21. Carcinoma nasofaríngeo Es frecuente en Asia y el norte de África y raro en Europa. Casi el 100% contienen el genoma del VEB.
Otros Linfohistiocitosis hemofagocítica, granulomatosis linfomatoidea, linfoma T.
Diagnóstico Hematológico Linfocitosis (> 4.500/mcl o > 50%) en el 70% y linfocitosis atípica (> 10% de linfocitos) en el 75% de las MI. La linfocitosis atípica no es patognomónica de la MI y puede darse en infección CMV, toxoplasma, hepatitis, VIH, reacción medicamentosa, etc. Serológico Los Ac heterófilos IgM (prueba Paul Bunell por aglutinación por látex) son positivos en el 90% de las MI durante 2 meses, por lo que, junto con un cuadro clínico compatible, establecen el diagnóstico de la enfermedad. Rara vez puede haber falsos positivos en casos de linfomas, hepatitis, VIH, lupus, etc. Los falsos negativos ocurren más a menudo en niños menores de 4 años, en estadios muy precoces de la MI o por problemas de la prueba. Cuando se sospeche una MI y los Ac heterófilos sean negativos, deben solicitarse los Ac específicos frente al VEB. La presencia de Ac IgM frente al Ag de la cápside (VCA), por su desarrollo precoz, junto con la ausencia de Ac IgG frente al Ag nuclear (EBNA), por su aparición tardía (más de 6 semanas), son sugestivas de infección aguda. Los Ac IgG contra Ag tempranos anti-D también sugieren una infección reciente. Los Ac IgG VCA y EBNA se mantienen toda la vida19. Prueba de la reacción en cadena de la polimerasa o cuantificación del ADN La PCR cuantitativa del VEB (carga viral) en sangre, suero o plasma es útil en el diagnóstico y seguimiento terapéutico de los síndromes linfoproliferativos en el postrasplante23. En pacientes con infección por el VIH con lesión cerebral, la PCR positiva a VEB tiene un alto valor predictivo para el LNH.
Tratamiento El tratamiento de la MI es sintomático con paracetamol o antiinflamatorios y no suele utilizarse tratamiento antiviral. Sólo se utilizarán corticoides (prednisona 60-80 mg al día en pauta descendente durante 1-2 semanas) en casos de obstrucción grave de la vía aérea o en trombopenia y anemia hemolítica graves. En pacientes trasplantados, el tratamiento de los síndromes linfoproliferativos incluye, además de la disminución de la inmunosupresión (cuando sea posible), la inmunoterapia. Recientemente se han utilizado con éxito un Ac monoclonal frente al receptor CD20 de los linfocitos B (rituximab) y la infusión pasiva de linfocitos T citotóxicos específicos frente al VEB. También se está demostrando eficaz la inmunoterapia en el tratamiento preventivo de la reactivación del VEB en los pacientes con mayor riesgo, monitorizado por PCR23. Medicine. 2010;10(58):3949-57 3953
Enfermedades infecciosas (X) TABLA 2
Tratamiento del virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV) y herpesvirus humano (HVH) 6, 7 y 8
Patología
VEB Mononucleosis infecciosa
Tratamiento Sintomático/corticoide sólo en obstrucción grave de la vía aérea
Síndrome linfoproliferativo en trasplantado Disminución de inmunosupresión e inmunoterapia: rituximabe e infusión LT específicos
CMV
Síndrome mononucleosis-like
Sintomático
Infección congénita
Prevención
Neumonitis, esofagitis, retinitis, etc. (inmunodeprimidos)
Ganciclovir o valganciclovir en tratamiento de enfermedad y prevención
HVH-6 y 7
Exantema súbito
Sintomático
Meningitis, encefalitis, etc. (inmunodeprimidos)
Posibilidad de ganciclovir
HVH-8
Sarcoma de Kaposi
1.o TARGA +/–; 2.o quimioterapia
Linfoma de cavidades
TARGA + antraciclina +/- bortezomib
Enfermedad de Castleman
1.o Rituximab; 2.o quimioterapia
El tratamiento antiviral no ha sido útil en el tratamiento o prevención de estos síndromes por su incapacidad para inhibir la proliferación de linfocitos B cuando ésta ya se hace autónoma (tabla 2). Están pendientes de evaluación clínica dos posibles vacunas frente al VEB que pretenden disminuir la incidencia de los tumores asociados24.
Infecciones por citomegalovirus Epidemiología y patogenia La infección se produce por contacto directo, estrecho y prolongado, a través de la sangre, la orina, la saliva, las secreciones genitales y la leche materna. La prevalencia del CMV en adultos en España es del 70-80%. El CMV representa la causa más frecuente de infección congénita en nuestro medio. La transmisión intrauterina (fundamentalmente en el primer trimestre) ocurre en el 0,52% de todos los recién nacidos vivos. Puede ocurrir por reactivación del CMV en la madre seropositiva (inferior al 1% de transmisión; la mayoría asintomáticos) o, sobre todo, tras la infección primaria de la madre (40% de transmisión; 50% sintomáticos). La infección perinatal durante el primer año de vida es frecuente, pero asintomática. Tras la infección primaria se produce una respuesta humoral (IgM, IgG e IgA) que no confiere protección frente al CMV. El control de la infección requiere la inmunidad celular mediada por linfocitos T citotóxicos y linfocitos NK. El CMV, como el resto de los virus herpes, queda en estado de latencia en polimorfonucleares, linfocitos T, endotelio vascular y epitelio renal. La reactivación de la infección ocurre en pacientes con deterioro de la inmunidad celular. Es muy frecuente (cercana al 100%) en los trasplantados de órgano sólido (TOS), sobre todo si se utiliza suero antilinfocitario y Ac monoclonales OKT3. La primoinfección en estos pacientes conllevaba una alta morbilidad que ha disminuido con la profilaxis. En los trasplantados de progenitores hematopoyéticos (TPH), el mayor riesgo lo padecen los alotrasplantados seropositivos (reactivación) y los que sufren la enfermedad 3954 Medicine. 2010;10(58):3949-57
del injerto contra huésped. La mayoría de los pacientes infectados por el VIH también lo están por CMV. La reactivación del CMV ocurre principalmente cuando los CD4 bajan por debajo de 50-100/mcl. Al alterar funcionalmente los linfocitos y los monocitos, el CMV produce a su vez un efecto inmunosupresor que explicaría las infecciones oportunistas simultáneas (P. jiroveci, Aspergillus, etc.), el mayor riesgo de enfermedad linfoproliferativa por el VEB y su probable participación en el rechazo de órgano25.
Clínica Es preciso diferenciar entre infección asintomática por CMV y enfermedad por CMV. La primera supone la detección del virus en una o más muestras y la segunda la presencia, además, de síntomas y signos de enfermedad. Aunque la mayoría de las infecciones por CMV son asintomáticas, el espectro de manifestaciones clínicas es amplísimo dependiendo del paciente. Inmunocompetentes La primoinfección suele ser asintomática, pero en adultos jóvenes puede producir un síndrome mononucleósico con Ac heterófilos negativos que hemos descrito previamente. Excepcionalmente da lugar a complicaciones como la hepatitis, la miocarditis, la encefalitis, el síndrome de Guillain-Barré y la trombosis venosa26. Infección congénita La infección perinatal es generalmente asintomática. Pero la infección congénita que padecen el 1% de los recién nacidos es sintomática en el 25% de los casos y grave en el 5%. Se manifiesta como hepatoesplenomegalia, ictericia, exantema petequial, trombopenia, anemia hemolítica, microcefalia, convulsiones y afectación multiorgánica. Fallecen el 30% de los casos graves y los supervivientes quedan con secuelas neurológicas graves. Receptores de trasplante de órgano sólido y de progenitores hematopoyéticos En los TOS y TPH, el CMV puede producir un síndrome vírico similar al mononucleósico que se autolimita en 3-4 semanas o progresa hacia la enfermedad invasora, que afecta al propio injerto o a otros órganos27. La neumonía por CMV se manifiesta con disnea subaguda e infiltrado intersticial bilateral y es habitualmente grave. En el tubo digestivo produce esofagitis, gastritis, colitis, etc. con fiebre, dolor abdominal o diarrea, a veces sanguinolenta. Son menos frecuentes la colangitis, la pancreatitis, la encefalitis, el síndrome de Guillain-Barré o la retinitis. La máxima incidencia de la enfermedad se produce durante el segundo o tercer mes
Infecciones por virus del grupo herpes
postrasplante. Los tratamientos preventivos han logrado disminuir la incidencia de la enfermedad por CMV (< 20% en R+ y < 2% en R-). La incidencia de neumonitis por CMV es inferior al 5%, pero su mortalidad sigue siendo elevada25. Pacientes con sida Antes de la era del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), la retinitis, la afectación del tubo digestivo y la enfermedad neurológica por CMV eran muy frecuentes en pacientes con infección por el VIH con CD4 < 50/mcl. La retinitis sin tratamiento producía la ceguera del paciente. El CMV puede producir una encefalitis o una polirradiculitis con dolor lumbar y alteración de esfínteres. Actualmente, estas complicaciones son poco frecuentes. Prácticamente sólo se observan en pacientes que no reciben o han fracasado con el TARGA. La retinitis por CMV debe distinguirse de la uveítis por reconstitución inmune secundaria al TARGA, que tiene un tratamiento distinto28.
Diagnóstico Histología Observación mediante Ac monoclonales del efecto citopático del CMV. Es útil en la infección sintomática en inmunodeprimidos (p. ej. colitis por CMV). Serología La detección de Ac mediante diferentes técnicas puede servir para el diagnóstico de la infección aguda (IgM o incremento de IgG) y de la infección pasada. Es útil en el cribado de donantes y receptores para conocer el riesgo de enfermedad. No sirve para el diagnóstico de infección activa por reactivación. Cultivo celular La prueba de shell vial que detecta Ag tempranos del CMV mediante Ac monoclonales sobre cultivo en fibroblastos es rápida (2-3 días) y muy específica. Confirma la infección pero no necesariamente la enfermedad activa. Puede ser útil en el estudio de resistencias. Antigenemia del citomegalovirus Detecta rápidamente (menos de 24 horas), mediante Ac monoclonales, las proteínas pp65 en los leucocitos, lo cual se correlaciona con la viremia. Prueba de la reacción en cadena de la polimerasa Detecta la viremia más precozmente que la antigenemia. La PCR cuantitativa (carga viral) se utiliza en pacientes trasplantados para indicar el tratamiento anticipado y para monitorizar su respuesta. La PCR cualitativa tiene un gran valor en la infección congénita (prenatal en líquido amniótico) y del SNC25.
Tratamiento El tratamiento del síndrome mononucleósico es exclusivamente sintomático. La enfermedad por CMV en los trasplantados (neumonitis, colitis, etc.) se trata disminuyendo el
nivel de inmunosupresión y con ganciclovir intravenoso (5 mg/kg cada 12 horas) hasta documentar la respuesta clínica y virológica; posteriormente, se cambia a valganciclovir oral (900 mg cada 12 horas), por su biodisponibilidad del 70%. En casos de neumonitis por CMV refractarios, se puede añadir la globulina hiperinmune pero la mortalidad persiste elevada (50%). Entre los efectos secundarios del ganciclovir destaca la neutropenia y, en menor medida, la trombopenia, la anemia, la insuficiencia renal, etc.29. En los pacientes con sida el tratamiento de elección de la retinitis por CMV, además del TARGA inmediato, es el valganciclovir oral (900 mg cada 12 horas) durante 3 semanas y, posteriormente, con dosis de mantenimiento (900 mg al día), que se suspenderá cuando se alcance una cifra de linfocitos CD4 > 100, durante al menos 6 meses. El tratamiento se reintroduce si los linfocitos CD4 recaen a < 50. Los pacientes con lesiones cercanas a la fóvea o al nervio óptico se tratan con ganciclovir intravenoso o local (inyección intravítrea o implante). Actualmente, el fracaso terapéutico o la recidiva son poco frecuentes, en general por falta de adherencia al tratamiento y, rara vez, por desarrollo de resistencia al ganciclovir (no disponemos de estudios de resistencia comercializados). El tratamiento de reinducción incluye el foscarnet (60 mg/kg cada 8 horas) o la combinación de ganciclovir y foscarnet. El foscarnet presenta como efectos adversos insuficiencia renal (el más frecuente), anemia e hipocalcemia. Actualmente, el cidofovir se utiliza rara vez por su elevada toxicidad renal28 (tabla 2).
Prevención El tratamiento preventivo es fundamental en los receptores de trasplante. Receptores de trasplante de órgano sólido Existen dos estrategias: la profiláctica, en pacientes con riesgo de infección, y el tratamiento anticipado o muy precoz en cuanto se detecta la viremia por PCR. Aunque ambas son igual de eficaces, se prefiere la primera por su comodidad y menor costo. La profilaxis se administra a todos los pacientes (con la excepción de receptor negativo/donante negativo [R/D-]) durante 100 días (6-12 meses en los D+/R- con OKT3), con valganciclovir oral (900 mg al día) o ganciclovir oral (1.000 mg cada 8 horas). En pacientes de muy alto riesgo (R+ con inmunospresión intensa) puede iniciarse con ganciclovir intravenoso y luego pasar a la forma oral. Actualmente, no se utilizan las globulinas hiperinmunes29. Receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos Se seleccionan D- para los R-. En los R+, para minimizar la toxicidad de la profilaxis universal, se prefiere la estrategia de tratamiento anticipado, mediante PCR cuantitativa, con ganciclovir intravenoso (5 mg/kg al día). También podría utilizarse el foscarnet (90 mg/kg cada 12 horas). El valganciclovir también parece eficaz pero debe confirmarse en estudios más amplios. La inmunoterapia adoptiva con linfocitos T citotóxicos anti-CMV podría ser útil en el futuro y las vacunas frente a CMV se encuentran actualmente en fase experimental. Medicine. 2010;10(58):3949-57 3955
Enfermedades infecciosas (X)
Infecciones por el herpesvirus humano tipo 6 y 7 Tanto el herpesvirus humano tipo 6 (HVH-6) como el 7 (HVH-7) infectan característicamente los linfocitos T CD4.
Herpesvirus humano tipo 6 Con sus variantes HVH-6A y HVH-6B, es un virus ubicuo que afecta al 95% de los niños y se transmite principalmente por la saliva. La primoinfección produce un síndrome febril inespecífico, pero en el 20% de los casos se manifiesta en forma de exantema súbito clásico (roseola infantum o 6ª enfermedad), el cual se inicia en el periodo de defervescencia. El HVH-6 produce frecuentemente convulsiones febriles y, rara vez, hepatitis, miocarditis y encefalitis30. En el postrasplante, puede producir un síndrome febril con leucopenia y exantema, y, en algunos casos, hepatitis, neumonitis y encefalitis. Puede actuar como cofactor en la enfermedad por CMV y en el rechazo agudo del injerto. El diagnóstico se realiza mediante la PCR cuantitativa en sangre31. En inmunocompetentes la serología ayuda en el diagnóstico de la infección aguda (IgM o seroconversión IgG). No existen indicaciones de tratamiento antivírico. Podría plantearse en pacientes inmunodeprimidos con enfermedad grave (p. ej. encefalitis) (patrón similar al del CMV) (tabla 2).
Herpesvirus humano tipo 7 El HVH tipo 7 (HVH-7) es un virus muy prevalente (9095% en adultos). Se transmite por vía oral y produce, además de síndromes febriles inespecíficos, convulsiones febriles y el 10% de los exantemas súbitos. En pacientes trasplantados, se desconoce si tiene un papel patogénico, pero puede favorecer la enfermedad por CMV. Se diagnostica por PCR y no se han establecido pautas terapéuticas30 (tabla 2).
Infecciones por herpesvirus humano tipo 8 El HVH tipo 8 (HVH-8) se identificó en 1994 en una lesión cutánea de sarcoma de Kaposi de un paciente con sida. A diferencia de otros herpesvirus, el HVH-8 presenta una diferente seroprevalencia geográfica: 5-20% en el sur de Europa (transmisión sexual) y más del 50% en África central (transmisión probablemente por saliva). La primoinfección en niños puede producir fiebre y exantema maculopapular. En inmunodeprimidos se ha descrito un cuadro de adenopatías, pancitopenia y rápida aparición de sarcoma de kaposi. El HVH-8 se asocia con 3 enfermedades neoplásicas: sarcoma de Kaposi, linfoma de cavidades serosas y enfermedad de Castleman30. El sarcoma de Kaposi es un tumor vascular de bajo grado que produce placas o nódulos de color rojo vinoso en la piel. 3956 Medicine. 2010;10(58):3949-57
Se presenta con 4 formas clínicas: clásico o mediterráneo, en ancianos de origen mediterráneo o judío; endémico, en África subsahariana, en adultos y niños inmunocompetentes; epidémico o asociado al VIH, siendo su tumor más frecuente y el criterio diagnóstico del sida y asociado al trasplante, donde el tumor generalmente remite con la reducción de la inmunosupresión32. La enfermedad de Castleman, asociada frecuentemente al VIH, en su forma multicéntrica se manifiesta con fiebre, múltiples adenopatías y hepatoesplenomegalia y puede progresar a LNH-B. El linfoma de cavidades (pleura, peritoneo y pericardio) ocurre fundamentalmente en pacientes con infección por el VIH y es poco frecuente (menos del 4 % de los LNH)33. Para el diagnóstico se utiliza la PCR, que es positiva en prácticamente todas las lesiones del síndrome de Kaposi, en el líquido de cavidades serosas con linfoma y en la enfermedad de Castleman. No se ha encontrado una línea celular para cultivar este virus. El tratamiento del sarcoma de Kaposi no incluye la terapia antiviral y es fundamental el TARGA en los pacientes con infección por el VIH. Cuando existe afectación cutánea localizada se recomiendan tratamientos tópicos y, si es extensa o visceral, quimioterapia con antraciclina liposomal32. El tratamiento de elección de la enfermedad de Castleman actualmente es el rituximab (Ac monoclonal anti-CD20). También puede utilizarse quimioterapia, tipo CHOP, vinblastina, etopósido o corticoides. El tratamiento del linfoma de cavidades incluye el TARGA, junto con antraciclina liposomal sola o con bortezomib y prednisona33 (tabla 2).
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Medicine. 2010;10(58):3949-57 3957
Infecciones por virus del grupo herpes I. López Azkarreta y J. Baraiaetxaburu Artetxe Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Basurto. Bilbao. España.
Infecciones por el virus herpes tipo 1 Epidemiología El virus herpes simple tipo 1 (VHS-1) es un agente de distribución mundial. Se transmite de persona a persona a través del contacto directo de una forma relativamente estrecha con lesiones herpéticas o secreciones orales, sobre todo en infecciones activas. La infección se adquiere en edades tempranas, de forma que más del 90% de la población mundial resulta seropositiva para la cuarta década de la vida, especialmente en las clases sociales más desfavorecidas1.
Patogenia y clínica La inoculación del VHS-1 en las mucosas o la piel permite la entrada del virus en la epidermis, dermis y ocasionalmente en las terminaciones nerviosas sensitivas o autonómicas, provocando un efecto citopático con inflamación. La infección primaria característica aparece bruscamente, en forma de vesículas sobre una base inflamatoria eritematosa con la posibilidad de sintomatología sistémica. Sin embargo, la mayor parte de estas formas primarias son asintomáticas. Tras la primoinfección, el virus migra hasta los ganglios nerviosos, donde perdura en estado de latencia, reactivándose de manera ocasional. Las recurrencias son menos sintomáticas y van precedidas por un pródromo en forma de dolor, quemazón, hormigueo o desazón en la mayoría de los pacientes2. Los pacientes con pobre inmunidad celular padecen recurrencias con mayor frecuencia y gravedad. Además, poseen un mayor riesgo de formas diseminadas con una mortalidad elevada. Entre los factores de riesgo de gravedad para la infección por el VHS se incluyen: infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), neoplasia, trasplante, desnutrición, embarazo o edad avanzada3. La formas clínicas han sido revisadas de forma extensa en esta revista4. La gingivoestomatitis y la faringitis son las formas clínicas más frecuentes de primoinfección, presentándose en niños y adultos jóvenes. El diagnóstico diferencial en
PUNTOS CLAVE Virus herpes simple (VHS) tipos 1 y 2. Producen fundamentalmente infecciones mucocutáneas y su diagnóstico es clínico. El tratamiento antiviral del VHS-1 está justificado en las formas primarias, ante recurrencias frecuentes y en sujetos inmunodeprimidos. El VHS-2 se manifiesta clínicamente de 3 formas: primaria, no primaria y recurrente. Además de las formas primarias, precisan tratamiento antiviral las recurrencias, en forma episódica o supresiva crónica. Virus varicela-zoster. Produce varicela como primoinfección y herpes zoster en las reactivaciones posteriores. El objetivo fundamental del tratamiento del herpes zoster es reducir el riesgo y la gravedad de la neuralgia posherpética. La vacuna de la varicela ha variado sustancialmente la epidemiología, recomendándose actualmente la vacunación en niños. Virus Epstein-Barr. La mayoría de las infecciones son asintomáticas, pero en la adolescencia causan la mononucleosis infecciosa y en inmunodeprimidos se asocian a diversos tumores. El síndrome linfoproliferativo se trata con inmunoterapia. Citomegalovirus. Las manifestaciones clínicas dependen del tipo de paciente. La PCR cuantitativa facilita el diagnóstico y el tratamiento precoces de la enfermedad. Herpesvirus 6 y 7. Pueden producir cuadros leves de exantema súbito en niños y graves en trasplantados. Herpesvirus 8. Se asocia con 3 neoplasias (sarcoma de Kaposi, linfoma de cavidades serosas y enfermedad de Castleman) cuyo tratamiento incluye el tratamiento antirretroviral, los anticuerpos monoclonales y la quimioterapia.
esta fase se haría con úlceras aftosas recurrentes, estomatitis aftosa, sífilis, faringitis bacteriana, herpangina, virus de Epstein-Barr (VEB) y síndrome de Stevens-Johnson. En inmunodeprimidos habría que considerar lesiones ulceradas secundarias a infecciones fúngicas. Medicine. 2010;10(58):3949-57 3949
Enfermedades infecciosas (X)
Diagnóstico El diagnóstico de la infección por el VHS-1 en sus variedades mucocutáneas típicas es eminentemente clínico. Sin embargo, es en las formas atípicas donde un diagnóstico etiológico resulta necesario. En estas situaciones, el laboratorio nos proporciona varios métodos, como son el cultivo viral, la inmunofluorescencia, la serología y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El VHS puede aislarse en varias líneas celulares establecidas. Su característico efecto citopático puede ser evidente a las 24-48 horas, especialmente si el inóculo inicial es elevado5. El diagnóstico se puede obtener antes si se emplean métodos de inoculación por centrifugación (shell-vial) y posterior tinción con anticuerpos (Ac) monoclonales específicos. En general, su rendimiento es bajo (7-25% de lesiones activas), siendo mayor en vesículas o lesiones cutáneas y exudados. La inmufluorescencia con Ac monoclonales pone de manifiesto antígenos (Ag) víricos mediante la toma directa en lesiones activas. Resulta actualmente de elección, ya que es rápida (resultados hasta en una hora) y sencilla. La serología puede realizarse mediante diversos métodos que incluyen técnicas de enzimoinmunoanálisis (ELISA) o inmunofluorescencia. Los Ac IgM pueden ser útiles en el diagnóstico de infecciones neonatales, donde aparecen en las primeras 4 semanas. La técnica de la PCR a tiempo real está demostrando una gran sensibilidad en el diagnóstico de infecciones por el VHS en localizaciones de poca carga viral como el líquido cefalorraquídeo o a nivel ocular (necrosis retiniana aguda).
Tratamiento El tratamiento y la prevención del VHS-1 van a depender del lugar de la infección, la gravedad de los síntomas, la frecuencia de recurrencias y del estado inmunológico del paciente. El tratamiento estándar incluye varios derivados de nucleósidos que interfieren en la síntesis del DNA viral y son básicamente: aciclovir, valaciclovir y famciclovir. La gingivoestomatitis requiere, por lo general, analgésicos tópicos u orales y rehidratación intravenosa en los casos graves. El empleo de aciclovir oral en los tres primeros días desde el inicio de la sintomatología acorta tanto el periodo de todas las manifestaciones clínicas como el de infectividad. Así, la mayoría de los autores trata el herpes labial primario con aciclovir oral 200 mg 5 veces al día o 400 mg 3 veces al día durante 7 o 10 días6. En las recurrencias, sólo estaría indicado tratar con aciclovir oral o penciclovir crema durante 4 días los casos en que es posible identificar un claro periodo prodrómico antes de la aparición de las lesiones. Para su prevención, un tratamiento supresivo crónico puede ser eficaz en pacientes con tiempos de recaídas menores a 2-4 meses, asociadas a clínica sistémica o que interfieren con la vida laboral. En estos casos, las pautas incluirían aciclovir 200 mg 3-5 veces al día o valaciclovir 500 mg una vez al día. 3950 Medicine. 2010;10(58):3949-57
En sujetos inmunocomprometidos, las pautas recomendadas de tratamiento para el herpes mucocutáneo incluirían: aciclovir intravenoso (5 mg/kg cada 8 horas) 7-14 días u oral 400 mg 5 veces al día 7-10 días, famciclovir 500 mg 2 veces al día 7-10 días o valaciclovir 500-1.000 mg 2 veces al día 7-10 días.
Infecciones por el virus herpes tipo 2 Epidemiología Las infecciones genitales por el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2) resultan un problema de salud pública mundial. Al contrario de lo que sucede con el VHS-1, la seroprevalencia permanece muy baja hasta el inicio de las relaciones sexuales, a partir de las cuales aumenta. Además de representar una causa común de enfermedad de transmisión sexual, la infección genital por el VHS-2 se infradiagnostica, ya que suele ser subclínica7. Por último, la prevalencia de la infección genital por el VHS-2, sobre todo reciente, está ligada a un riesgo 3 veces mayor de adquisición de la infección por el VIH8.
Clínica Existen 3 formas clínicas de designación de la infección genital por el VHS: primaria, no primaria y recurrente. La infección primaria es aquella que se produce en una persona virgen desde el punto de vista serológico tanto para el VHS1 como el VHS-2. El periodo de incubación medio tras la exposición es de 4 días (rango, 2-12 días)9. Las manifestaciones clínicas son muy variables, desde formas subclínicas o por completo asintomáticas a graves con úlceras genitales dolorosas, disuria, fiebre, adenopatía dolorosa inguinal y cefalea. Se habla de infección no primaria cuando se adquiere una infección genital por el VHS-1, teniendo previamente una serología positiva para VHS-2 o viceversa. Se asocia a menor número de lesiones y un menor cortejo sintomático sistémico. Por último, la variedad recurrente hace referencia a la reactivación de un herpes genital en el que el tipo de virus aislado de la lesión es del mismo tipo que la serología. Estas recurrencias son frecuentes, pero de forma típica menos graves que las 2 anteriores. Además, se producen de manera más común asociadas al VHS-2 que al VHS-1. A su vez, las 3 formas pueden cursar de forma asintomática, aislándose el VHS mediante cultivo o PCR. La identificación del tipo de infección va a ser especialmente trascendente durante el embarazo, ya que la adquisición de la forma primaria o no primaria cerca del alumbramiento es el factor de riesgo más determinante en la transmisión neonatal10. Las complicaciones extragenitales más características son la retención urinaria, la meningitis y la proctitis. En esta última, que afecta sobre todo a los varones homosexuales, habría que hacer diagnóstico diferencial con la gonorrea y la sífilis. En inmunodeprimidos, la mayoría de las infecciones genitales por el VHS reflejan reactivaciones. Las presentaciones clínicas pueden ser más graves, atípicas y con mayor
Infecciones por virus del grupo herpes
número y gravedad de recurrencias.
Diagnóstico
TABLA 1
Tratamiento del herpes genital
Infección primaria
Tratamiento episódico intermitente Tratamiento supresivo crónico
Aciclovir
200 mg 5 veces al día (7-10 días)
200 mg 5 veces al día (5-10 días)
400 mg 2 veces al día
Valaciclovir
1 g 2 veces al día (7-10 días)
500 mg 2 veces al día (3 días)
500 mg al día
Famciclovir
250 mg 3 veces al día (5-10 días)
1 g 2 veces en un único día
250 mg 2 veces al día
El diagnóstico se puede efectuar mediante cultivo viral, PCR, inmunofluorescencia o serología. La elección de cada método vendrá dada por la presentación clínica11. El cultivo viral tiene una sensibilidad global del 50%2, con máximo rendimiento en fase vesiculosa inicial. La PCR es un método de confirmación de la infección por el VHS más sensible en úlceras genitales, herpes mucocutáneo y líquido cefalorraquídeo. Además, es particularmente útil para la detección de la eliminación viral asintomática. La inmunofluorescencia resulta una técnica específica y reproducible en el diagnóstico de la infección por el VHS. La serología para el VHS-1 y 2 puede ayudar en las siguientes situaciones: diagnóstico de infección en el pasado y presentación atípica, determinar la susceptibilidad de la pareja sexual de un paciente con infección documentada, identificar una infección asintomática en el embarazo y ayudar a predecir el riesgo de recurrencia.
Tratamiento Dejada a su libre evolución, los síntomas de la infección primaria pueden durar de 2 a 4 semanas. El comienzo del tratamiento antivírico en las primeras 72 horas del inicio de las lesiones puede disminuir en varios días la duración y la gravedad de la infección, así como el riesgo de complicaciones de ésta12. Las opciones de tratamiento oral más aceptadas serían: aciclovir 200 mg 5 veces al día, valaciclovir 1.000 mg 2 veces al día y famciclovir 250 mg 3 veces al día. En ausencia de tratamiento supresivo, la tasa media de recurrencias después del primer episodio de infección por el VHS-2 es de 4 por año. Además, casi el 40% de los pacientes experimentará al menos 6 recurrencias y el 20% más de 10 recurrencias en el primer año11. Sin embargo, con el paso del tiempo, tanto la frecuencia como la gravedad disminuyen. El manejo terapéutico de esta forma clínica dependerá de la frecuencia de las reactivaciones, la gravedad de los síntomas y signos y el riesgo de transmisión a la pareja sexual no infectada. Así, los pacientes con parca sintomatología o escaso número de episodios podrían pasar sin tratamiento. Los demás precisarán un tratamiento antivírico en 2 modalidades: tratamiento crónico supresivo o episódico. La primera modalidad estaría indicada para los pacientes con frecuentes recurrencias (6 o más al año), síntomas o signos graves, con vivencia estresante de su enfermedad o seropositivos para el VHS con parejas sexuales no infectadas. Las opciones de tratamiento incluirían: aciclovir 400 mg 2 veces al día, valaciclovir 500 mg al día o famciclovir 250 mg 2 veces al día. La duración del tratamiento supresivo crónico no se ha establecido y dependerá de cada paciente y del curso de la enfermedad. La mayoría de los casos con reactivaciones frecuentes van a requerir un año o más de tratamiento, ampliable para sujetos inmuno-
deprimidos con formas especiales (eritema multiforme, eczema herpeticum o queratitis). El tratamiento episódico es menos costoso que la terapia supresiva crónica y no depende de la adherencia de un régimen diario. Las pautas más reconocidas son: aciclovir 200 mg 5 veces al día 5-10 días, valaciclovir 500 mg 2 veces al día durante 3 días o famciclovir 1.000 mg 2 veces en un único día. El esquema del tratamiento de la infección por herpes genital se puede ver en la tabla 1.
Infecciones por el virus de la varicelazoster Epidemiología El virus de la varicela-zoster (VVZ) se transmite de persona a persona por contacto directo con las lesiones cutáneas o por transmisión aérea a partir de secreciones nasofaríngeas. La varicela aparece principalmente en los primeros años de la vida y es muy seroprevalente. Es una enfermedad sumamente contagiosa, con tasas de infección secundaria en contactos familiares susceptibles de hasta el 90%. En países donde se ha introducido la vacuna de la varicela, la epidemiología ha cambiado radicalmente, reduciéndose la incidencia, las complicaciones, los ingresos hospitalarios y la mortalidad13. Tras la primoinfección, el VVZ queda acantonado en estado de latencia en los ganglios de las raíces dorsales de los nervios raquídeos. Las reactivaciones posteriores serán en forma de cuadros de herpes zoster o zona.
Clínica y diagnóstico El periodo de incubación de la varicela es de 14-16 días (rango, 10-21 días). Se considera periodo de infectividad desde 48 horas antes del comienzo del exantema hasta que todas las lesiones están en fase de costra. Las manifestaciones clínicas comprenden un pródromo de fiebre, malestar general o faringitis, tras el que aparece el típico exantema pruriginoso generalizado en brotes. La formación de nuevas vesículas termina, por lo general, a los 4 días, y la mayor parte de las lesiones están en fase de costra para el día 6 en los sujetos sanos. El cuadro es benigno, siendo la sobreinfección bacteriana por estreptococos o estafilococos de las lesiones cutáneas la complicación mas frecuente. Como complicaciones más serias aparecen las neurológicas: encefalitis, en las formas difusa o ataxia cerebelosa y en el pasado el síndrome de Reye. La neumonía varicelosa es rara en niños sanos; sin embargo, copa la mayor parte de la morbilidad y mortalidad en los adultos. Se Medicine. 2010;10(58):3949-57 3951
Enfermedades infecciosas (X)
han identificado los siguientes factores de riesgo: fumadores, embarazo, inmunosupresión y sexo masculino. La neumonía aparece 1-6 días después del exantema con síntomas de disnea y tos seca. La radiografía de tórax muestra infiltrados difusos bilaterales y de inicio puede aparecer un componente micronodular típico14. En los sujetos inmunodeprimidos aparecen cuadros más graves y diseminados. La reactivación del VVZ produce herpes zoster, erupción vesiculosa dolorosa de distribución metamérica15. La edad, sobre todo a partir de los 50 años, y la inmunosupresión son los principales factores de riesgo. La complicación más frecuente es la neuralgia postherpética, cuya incidencia también aumenta con la edad. El diagnóstico de la infección por el VVZ es clínico y solo en casos atípicos (inmunodeprimidos) de duda se requiere del laboratorio.
Tratamiento y prevención El tratamiento de la varicela comprende medidas generales para los síntomas (antihistamínicos, antitérmicos y fomentos con sulfato de cobre o zinc) y antivirales. Resultaría recomendable el tratamiento con aciclovir en niños con mayor riesgo de infección complicada, como los de 12 o más años16, con trastornos cutáneos o pulmonares crónicos o en aquellos en tratamiento con corticoides o salicilatos. También probablemente en los casos secundarios de personas convivientes en el mismo domicilio, ya que en éstos la varicela puede ser mas grave. Debido al riesgo de complicaciones en el adulto, se recomienda el inicio de aciclovir (800 mg 4 veces al día durante 5 días) en las primeras 24 horas. Por último, en pacientes inmunodeprimidos o con enfermedad diseminada (neumonía o encefalitis) se recomienda el tratamiento con aciclovir intravenoso (10 mg/kg de peso cada 8 horas)17. El tratamiento del herpes zoster tiene como objetivo fundamental reducir el riesgo y la gravedad de la neuralgia postherpética15. Así, se recomienda el inicio del tratamiento con aciclovir 800 mg 5 veces al día, durante 7 días, o valaciclovir 1.000 mg 3 veces al día, durante 7 días, o famciclovir 500 mg 3 veces al día durante 7 días, en los pacientes mayores de 50 años con herpes zoster no complicado en las primeras 72 horas de clínica. Los glucocorticoides pueden ser de utilidad para el manejo de la neuralgia aguda no controlada con analgésicos opioides. El herpes zoster oftálmico en inmunocompetente y los casos leves en pacientes con infección por el VIH pueden ser tratados con valaciclovir oral. Se reserva el aciclovir por vía intravenosa para los casos de enfermedad diseminada o afectación oftálmica, rechazo en pacientes con trasplante o sida. Como se ha comentado anteriormente, en los países donde se ha introducido la vacunación ha variado la epidemiología de la varicela de manera sustancial13. Es por ello que el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría recomienda la administración de la vacuna dentro del calendario habitual, con una primera dosis entre los 12 y los 15 meses y una segunda entre los 3 y los 4 años de edad. Los niños entre 12 meses y 12 años deben recibir 2 dosis de vacuna frente a la varicela, separadas entre sí por al menos 3 3952 Medicine. 2010;10(58):3949-57
meses, salvo en los casos en que haya evidencia de inmunidad previa o contraindicaciones para recibir la vacuna. En cambio, las personas de 13 o más años pueden recibir las 2 dosis con una separación mínima de 28 días. En España existen 2 preparados comerciales: VARIBAX para niños mayores de 12 meses y VARILRIX para mayores de 12 años y menores de 12 años en situaciones especiales y en inmunodeficiencias18.
Infecciones por el virus de Epstein-Barr Epidemiología y patogenia El VEB es un virus poco contagioso que se adquiere por contacto íntimo a través de la saliva (la enfermedad del beso). Puede recuperarse intermitentemente de la saliva de personas sanas por periodos prolongados. Aproximadamente el 90-95% de los adultos son seropositivos frente al VEB. El VEB infecta a las células epiteliales de la orofaringe y a los linfocitos B del tejido linfoide. La infección no produce un efecto citopático sobre los linfocitos B sino su transformación, lo cual conlleva una respuesta de Ac frente a Ag virales y, por puro azar, frente a Ag no relacionados que se encuentran en hematíes de carneros y de otras especies (Ac heterófilos). La respuesta celular, con la activación de linfocitos T (CD8+) y células natural killer (NK), es esencial en el control de la infección y responsable de la linfocitosis atípica característica de esta infección. En pacientes con déficit funcional de los linfocitos T (sida, receptores de trasplante, etc.) puede producirse un síndrome linfoproliferativo de células B19.
Clínica La mayoría de las primoinfecciones se producen en la infancia y suelen ser asintomáticas. Cuando ocurren en la adolescencia o en la edad adulta precoz, en el 50-70% se desarrolla un cuadro de mononucleosis infecciosa (MI), que generalmente se autolimita en 2-3 semanas. El cuadro clínico típico incluye la tríada clásica (fiebre alta, faringitis y adenopatías). Con menor frecuencia aparece esplenomegalia (50%), hepatomegalia (15%), exantema en paladar y cutáneo (5%, pero hasta el 90% en los que toman ampicilina), hipertransaminasemia leve (8090%) y trombopenia leve. La linfocitosis es la regla, con linfocitos atípicos y con Ac heterófilos en el 90%19. Existe un 10% de cuadros de MI no debidos al VEB. De ellos, la causa más frecuente es la infección por el citomegalovirus (CMV), que habitualmente cursa con un síndrome tifoideo-like, generalmente sin dolor faríngeo ni adenopatías. Le siguen la infección por el VIH (exantema y úlceras mucocutáneas más frecuente), la toxoplasmosis aguda, los herpes virus humanos tipos 6 y 720, etc.
Complicaciones clínicas Rara vez los pacientes sufren alguna complicación grave que puede llegar a ser mortal.
Infecciones por virus del grupo herpes
Analíticas Trombopenia grave, anemia hemolítica autoinmune (0,53%), etc. Rotura esplénica Es una complicación rara (1-2/1.000), pero puede ser mortal. Ocurre espontáneamente en más del 50% de los casos, entre el 4º y el 21º día. Se sospecha por dolor abdominal. Algunos casos requieren esplenectomía. Se aconseja evitar deportes durante 3-4 semanas. Neurológicas Encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa (inferior al 1%). Infección crónica o persistente por virus de Epstein-Barr Es una infección rara. Se caracteriza por la persistencia de síntomas (más de 6 meses) de una MI debida a la infección activa prolongada del VEB y tiene mal pronóstico. No está relacionada con el síndrome de fatiga crónica (persistencia de astenia tras más de 6 meses del episodio de MI), una de cuyas causas es el VEB21. Otras Obstrucción de la vía aérea, leucoplaquia oral vellosa (en pacientes con infección por el VIH), hepatitis o colestasis, neumonitis, miocarditis, pancreatitis, glomerulonefritis, etc.
Asociación con tumores Enfermedad linfoproliferativa asociada al cromosoma X (síndrome de Duncan) Los varones con esta rara enfermedad desarrollan una MI grave o fatal e inmunodeficiencia. Enfermedad linfoproliferativa postrasplante Desde la proliferación policlonal de células B hasta el linfoma B. El riesgo es mayor en los receptores VEB-negativos (R-) que desarrollan una primoinfección por donante VEB-positivo (D+)22. Linfoma de Burkitt Afecta a niños, se localiza en la mandíbula y es endémico en África ecuatorial. Se detecta el genoma del VEB en más del 95% de las células tumorales. Linfoma no Hodgkin e infección por el VIH El 50-60% de los linfomas no Hodgkin (LNH) contienen el genoma del VEB y prácticamente todos los LNH del sistema nervioso central (SNC). Linfoma de Hodgkin Se observa ADN del VEB en células de Reed-Sternberg en el 40-60%. Es más frecuente en niños del tercer mundo y en pacientes con infección por el VIH21. Carcinoma nasofaríngeo Es frecuente en Asia y el norte de África y raro en Europa. Casi el 100% contienen el genoma del VEB.
Otros Linfohistiocitosis hemofagocítica, granulomatosis linfomatoidea, linfoma T.
Diagnóstico Hematológico Linfocitosis (> 4.500/mcl o > 50%) en el 70% y linfocitosis atípica (> 10% de linfocitos) en el 75% de las MI. La linfocitosis atípica no es patognomónica de la MI y puede darse en infección CMV, toxoplasma, hepatitis, VIH, reacción medicamentosa, etc. Serológico Los Ac heterófilos IgM (prueba Paul Bunell por aglutinación por látex) son positivos en el 90% de las MI durante 2 meses, por lo que, junto con un cuadro clínico compatible, establecen el diagnóstico de la enfermedad. Rara vez puede haber falsos positivos en casos de linfomas, hepatitis, VIH, lupus, etc. Los falsos negativos ocurren más a menudo en niños menores de 4 años, en estadios muy precoces de la MI o por problemas de la prueba. Cuando se sospeche una MI y los Ac heterófilos sean negativos, deben solicitarse los Ac específicos frente al VEB. La presencia de Ac IgM frente al Ag de la cápside (VCA), por su desarrollo precoz, junto con la ausencia de Ac IgG frente al Ag nuclear (EBNA), por su aparición tardía (más de 6 semanas), son sugestivas de infección aguda. Los Ac IgG contra Ag tempranos anti-D también sugieren una infección reciente. Los Ac IgG VCA y EBNA se mantienen toda la vida19. Prueba de la reacción en cadena de la polimerasa o cuantificación del ADN La PCR cuantitativa del VEB (carga viral) en sangre, suero o plasma es útil en el diagnóstico y seguimiento terapéutico de los síndromes linfoproliferativos en el postrasplante23. En pacientes con infección por el VIH con lesión cerebral, la PCR positiva a VEB tiene un alto valor predictivo para el LNH.
Tratamiento El tratamiento de la MI es sintomático con paracetamol o antiinflamatorios y no suele utilizarse tratamiento antiviral. Sólo se utilizarán corticoides (prednisona 60-80 mg al día en pauta descendente durante 1-2 semanas) en casos de obstrucción grave de la vía aérea o en trombopenia y anemia hemolítica graves. En pacientes trasplantados, el tratamiento de los síndromes linfoproliferativos incluye, además de la disminución de la inmunosupresión (cuando sea posible), la inmunoterapia. Recientemente se han utilizado con éxito un Ac monoclonal frente al receptor CD20 de los linfocitos B (rituximab) y la infusión pasiva de linfocitos T citotóxicos específicos frente al VEB. También se está demostrando eficaz la inmunoterapia en el tratamiento preventivo de la reactivación del VEB en los pacientes con mayor riesgo, monitorizado por PCR23. Medicine. 2010;10(58):3949-57 3953
Enfermedades infecciosas (X) TABLA 2
Tratamiento del virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV) y herpesvirus humano (HVH) 6, 7 y 8
Patología
VEB Mononucleosis infecciosa
Tratamiento Sintomático/corticoide sólo en obstrucción grave de la vía aérea
Síndrome linfoproliferativo en trasplantado Disminución de inmunosupresión e inmunoterapia: rituximabe e infusión LT específicos
CMV
Síndrome mononucleosis-like
Sintomático
Infección congénita
Prevención
Neumonitis, esofagitis, retinitis, etc. (inmunodeprimidos)
Ganciclovir o valganciclovir en tratamiento de enfermedad y prevención
HVH-6 y 7
Exantema súbito
Sintomático
Meningitis, encefalitis, etc. (inmunodeprimidos)
Posibilidad de ganciclovir
HVH-8
Sarcoma de Kaposi
1.o TARGA +/–; 2.o quimioterapia
Linfoma de cavidades
TARGA + antraciclina +/- bortezomib
Enfermedad de Castleman
1.o Rituximab; 2.o quimioterapia
El tratamiento antiviral no ha sido útil en el tratamiento o prevención de estos síndromes por su incapacidad para inhibir la proliferación de linfocitos B cuando ésta ya se hace autónoma (tabla 2). Están pendientes de evaluación clínica dos posibles vacunas frente al VEB que pretenden disminuir la incidencia de los tumores asociados24.
Infecciones por citomegalovirus Epidemiología y patogenia La infección se produce por contacto directo, estrecho y prolongado, a través de la sangre, la orina, la saliva, las secreciones genitales y la leche materna. La prevalencia del CMV en adultos en España es del 70-80%. El CMV representa la causa más frecuente de infección congénita en nuestro medio. La transmisión intrauterina (fundamentalmente en el primer trimestre) ocurre en el 0,52% de todos los recién nacidos vivos. Puede ocurrir por reactivación del CMV en la madre seropositiva (inferior al 1% de transmisión; la mayoría asintomáticos) o, sobre todo, tras la infección primaria de la madre (40% de transmisión; 50% sintomáticos). La infección perinatal durante el primer año de vida es frecuente, pero asintomática. Tras la infección primaria se produce una respuesta humoral (IgM, IgG e IgA) que no confiere protección frente al CMV. El control de la infección requiere la inmunidad celular mediada por linfocitos T citotóxicos y linfocitos NK. El CMV, como el resto de los virus herpes, queda en estado de latencia en polimorfonucleares, linfocitos T, endotelio vascular y epitelio renal. La reactivación de la infección ocurre en pacientes con deterioro de la inmunidad celular. Es muy frecuente (cercana al 100%) en los trasplantados de órgano sólido (TOS), sobre todo si se utiliza suero antilinfocitario y Ac monoclonales OKT3. La primoinfección en estos pacientes conllevaba una alta morbilidad que ha disminuido con la profilaxis. En los trasplantados de progenitores hematopoyéticos (TPH), el mayor riesgo lo padecen los alotrasplantados seropositivos (reactivación) y los que sufren la enfermedad 3954 Medicine. 2010;10(58):3949-57
del injerto contra huésped. La mayoría de los pacientes infectados por el VIH también lo están por CMV. La reactivación del CMV ocurre principalmente cuando los CD4 bajan por debajo de 50-100/mcl. Al alterar funcionalmente los linfocitos y los monocitos, el CMV produce a su vez un efecto inmunosupresor que explicaría las infecciones oportunistas simultáneas (P. jiroveci, Aspergillus, etc.), el mayor riesgo de enfermedad linfoproliferativa por el VEB y su probable participación en el rechazo de órgano25.
Clínica Es preciso diferenciar entre infección asintomática por CMV y enfermedad por CMV. La primera supone la detección del virus en una o más muestras y la segunda la presencia, además, de síntomas y signos de enfermedad. Aunque la mayoría de las infecciones por CMV son asintomáticas, el espectro de manifestaciones clínicas es amplísimo dependiendo del paciente. Inmunocompetentes La primoinfección suele ser asintomática, pero en adultos jóvenes puede producir un síndrome mononucleósico con Ac heterófilos negativos que hemos descrito previamente. Excepcionalmente da lugar a complicaciones como la hepatitis, la miocarditis, la encefalitis, el síndrome de Guillain-Barré y la trombosis venosa26. Infección congénita La infección perinatal es generalmente asintomática. Pero la infección congénita que padecen el 1% de los recién nacidos es sintomática en el 25% de los casos y grave en el 5%. Se manifiesta como hepatoesplenomegalia, ictericia, exantema petequial, trombopenia, anemia hemolítica, microcefalia, convulsiones y afectación multiorgánica. Fallecen el 30% de los casos graves y los supervivientes quedan con secuelas neurológicas graves. Receptores de trasplante de órgano sólido y de progenitores hematopoyéticos En los TOS y TPH, el CMV puede producir un síndrome vírico similar al mononucleósico que se autolimita en 3-4 semanas o progresa hacia la enfermedad invasora, que afecta al propio injerto o a otros órganos27. La neumonía por CMV se manifiesta con disnea subaguda e infiltrado intersticial bilateral y es habitualmente grave. En el tubo digestivo produce esofagitis, gastritis, colitis, etc. con fiebre, dolor abdominal o diarrea, a veces sanguinolenta. Son menos frecuentes la colangitis, la pancreatitis, la encefalitis, el síndrome de Guillain-Barré o la retinitis. La máxima incidencia de la enfermedad se produce durante el segundo o tercer mes
Infecciones por virus del grupo herpes
postrasplante. Los tratamientos preventivos han logrado disminuir la incidencia de la enfermedad por CMV (< 20% en R+ y < 2% en R-). La incidencia de neumonitis por CMV es inferior al 5%, pero su mortalidad sigue siendo elevada25. Pacientes con sida Antes de la era del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), la retinitis, la afectación del tubo digestivo y la enfermedad neurológica por CMV eran muy frecuentes en pacientes con infección por el VIH con CD4 < 50/mcl. La retinitis sin tratamiento producía la ceguera del paciente. El CMV puede producir una encefalitis o una polirradiculitis con dolor lumbar y alteración de esfínteres. Actualmente, estas complicaciones son poco frecuentes. Prácticamente sólo se observan en pacientes que no reciben o han fracasado con el TARGA. La retinitis por CMV debe distinguirse de la uveítis por reconstitución inmune secundaria al TARGA, que tiene un tratamiento distinto28.
Diagnóstico Histología Observación mediante Ac monoclonales del efecto citopático del CMV. Es útil en la infección sintomática en inmunodeprimidos (p. ej. colitis por CMV). Serología La detección de Ac mediante diferentes técnicas puede servir para el diagnóstico de la infección aguda (IgM o incremento de IgG) y de la infección pasada. Es útil en el cribado de donantes y receptores para conocer el riesgo de enfermedad. No sirve para el diagnóstico de infección activa por reactivación. Cultivo celular La prueba de shell vial que detecta Ag tempranos del CMV mediante Ac monoclonales sobre cultivo en fibroblastos es rápida (2-3 días) y muy específica. Confirma la infección pero no necesariamente la enfermedad activa. Puede ser útil en el estudio de resistencias. Antigenemia del citomegalovirus Detecta rápidamente (menos de 24 horas), mediante Ac monoclonales, las proteínas pp65 en los leucocitos, lo cual se correlaciona con la viremia. Prueba de la reacción en cadena de la polimerasa Detecta la viremia más precozmente que la antigenemia. La PCR cuantitativa (carga viral) se utiliza en pacientes trasplantados para indicar el tratamiento anticipado y para monitorizar su respuesta. La PCR cualitativa tiene un gran valor en la infección congénita (prenatal en líquido amniótico) y del SNC25.
Tratamiento El tratamiento del síndrome mononucleósico es exclusivamente sintomático. La enfermedad por CMV en los trasplantados (neumonitis, colitis, etc.) se trata disminuyendo el
nivel de inmunosupresión y con ganciclovir intravenoso (5 mg/kg cada 12 horas) hasta documentar la respuesta clínica y virológica; posteriormente, se cambia a valganciclovir oral (900 mg cada 12 horas), por su biodisponibilidad del 70%. En casos de neumonitis por CMV refractarios, se puede añadir la globulina hiperinmune pero la mortalidad persiste elevada (50%). Entre los efectos secundarios del ganciclovir destaca la neutropenia y, en menor medida, la trombopenia, la anemia, la insuficiencia renal, etc.29. En los pacientes con sida el tratamiento de elección de la retinitis por CMV, además del TARGA inmediato, es el valganciclovir oral (900 mg cada 12 horas) durante 3 semanas y, posteriormente, con dosis de mantenimiento (900 mg al día), que se suspenderá cuando se alcance una cifra de linfocitos CD4 > 100, durante al menos 6 meses. El tratamiento se reintroduce si los linfocitos CD4 recaen a < 50. Los pacientes con lesiones cercanas a la fóvea o al nervio óptico se tratan con ganciclovir intravenoso o local (inyección intravítrea o implante). Actualmente, el fracaso terapéutico o la recidiva son poco frecuentes, en general por falta de adherencia al tratamiento y, rara vez, por desarrollo de resistencia al ganciclovir (no disponemos de estudios de resistencia comercializados). El tratamiento de reinducción incluye el foscarnet (60 mg/kg cada 8 horas) o la combinación de ganciclovir y foscarnet. El foscarnet presenta como efectos adversos insuficiencia renal (el más frecuente), anemia e hipocalcemia. Actualmente, el cidofovir se utiliza rara vez por su elevada toxicidad renal28 (tabla 2).
Prevención El tratamiento preventivo es fundamental en los receptores de trasplante. Receptores de trasplante de órgano sólido Existen dos estrategias: la profiláctica, en pacientes con riesgo de infección, y el tratamiento anticipado o muy precoz en cuanto se detecta la viremia por PCR. Aunque ambas son igual de eficaces, se prefiere la primera por su comodidad y menor costo. La profilaxis se administra a todos los pacientes (con la excepción de receptor negativo/donante negativo [R/D-]) durante 100 días (6-12 meses en los D+/R- con OKT3), con valganciclovir oral (900 mg al día) o ganciclovir oral (1.000 mg cada 8 horas). En pacientes de muy alto riesgo (R+ con inmunospresión intensa) puede iniciarse con ganciclovir intravenoso y luego pasar a la forma oral. Actualmente, no se utilizan las globulinas hiperinmunes29. Receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos Se seleccionan D- para los R-. En los R+, para minimizar la toxicidad de la profilaxis universal, se prefiere la estrategia de tratamiento anticipado, mediante PCR cuantitativa, con ganciclovir intravenoso (5 mg/kg al día). También podría utilizarse el foscarnet (90 mg/kg cada 12 horas). El valganciclovir también parece eficaz pero debe confirmarse en estudios más amplios. La inmunoterapia adoptiva con linfocitos T citotóxicos anti-CMV podría ser útil en el futuro y las vacunas frente a CMV se encuentran actualmente en fase experimental. Medicine. 2010;10(58):3949-57 3955
Enfermedades infecciosas (X)
Infecciones por el herpesvirus humano tipo 6 y 7 Tanto el herpesvirus humano tipo 6 (HVH-6) como el 7 (HVH-7) infectan característicamente los linfocitos T CD4.
Herpesvirus humano tipo 6 Con sus variantes HVH-6A y HVH-6B, es un virus ubicuo que afecta al 95% de los niños y se transmite principalmente por la saliva. La primoinfección produce un síndrome febril inespecífico, pero en el 20% de los casos se manifiesta en forma de exantema súbito clásico (roseola infantum o 6ª enfermedad), el cual se inicia en el periodo de defervescencia. El HVH-6 produce frecuentemente convulsiones febriles y, rara vez, hepatitis, miocarditis y encefalitis30. En el postrasplante, puede producir un síndrome febril con leucopenia y exantema, y, en algunos casos, hepatitis, neumonitis y encefalitis. Puede actuar como cofactor en la enfermedad por CMV y en el rechazo agudo del injerto. El diagnóstico se realiza mediante la PCR cuantitativa en sangre31. En inmunocompetentes la serología ayuda en el diagnóstico de la infección aguda (IgM o seroconversión IgG). No existen indicaciones de tratamiento antivírico. Podría plantearse en pacientes inmunodeprimidos con enfermedad grave (p. ej. encefalitis) (patrón similar al del CMV) (tabla 2).
Herpesvirus humano tipo 7 El HVH tipo 7 (HVH-7) es un virus muy prevalente (9095% en adultos). Se transmite por vía oral y produce, además de síndromes febriles inespecíficos, convulsiones febriles y el 10% de los exantemas súbitos. En pacientes trasplantados, se desconoce si tiene un papel patogénico, pero puede favorecer la enfermedad por CMV. Se diagnostica por PCR y no se han establecido pautas terapéuticas30 (tabla 2).
Infecciones por herpesvirus humano tipo 8 El HVH tipo 8 (HVH-8) se identificó en 1994 en una lesión cutánea de sarcoma de Kaposi de un paciente con sida. A diferencia de otros herpesvirus, el HVH-8 presenta una diferente seroprevalencia geográfica: 5-20% en el sur de Europa (transmisión sexual) y más del 50% en África central (transmisión probablemente por saliva). La primoinfección en niños puede producir fiebre y exantema maculopapular. En inmunodeprimidos se ha descrito un cuadro de adenopatías, pancitopenia y rápida aparición de sarcoma de kaposi. El HVH-8 se asocia con 3 enfermedades neoplásicas: sarcoma de Kaposi, linfoma de cavidades serosas y enfermedad de Castleman30. El sarcoma de Kaposi es un tumor vascular de bajo grado que produce placas o nódulos de color rojo vinoso en la piel. 3956 Medicine. 2010;10(58):3949-57
Se presenta con 4 formas clínicas: clásico o mediterráneo, en ancianos de origen mediterráneo o judío; endémico, en África subsahariana, en adultos y niños inmunocompetentes; epidémico o asociado al VIH, siendo su tumor más frecuente y el criterio diagnóstico del sida y asociado al trasplante, donde el tumor generalmente remite con la reducción de la inmunosupresión32. La enfermedad de Castleman, asociada frecuentemente al VIH, en su forma multicéntrica se manifiesta con fiebre, múltiples adenopatías y hepatoesplenomegalia y puede progresar a LNH-B. El linfoma de cavidades (pleura, peritoneo y pericardio) ocurre fundamentalmente en pacientes con infección por el VIH y es poco frecuente (menos del 4 % de los LNH)33. Para el diagnóstico se utiliza la PCR, que es positiva en prácticamente todas las lesiones del síndrome de Kaposi, en el líquido de cavidades serosas con linfoma y en la enfermedad de Castleman. No se ha encontrado una línea celular para cultivar este virus. El tratamiento del sarcoma de Kaposi no incluye la terapia antiviral y es fundamental el TARGA en los pacientes con infección por el VIH. Cuando existe afectación cutánea localizada se recomiendan tratamientos tópicos y, si es extensa o visceral, quimioterapia con antraciclina liposomal32. El tratamiento de elección de la enfermedad de Castleman actualmente es el rituximab (Ac monoclonal anti-CD20). También puede utilizarse quimioterapia, tipo CHOP, vinblastina, etopósido o corticoides. El tratamiento del linfoma de cavidades incluye el TARGA, junto con antraciclina liposomal sola o con bortezomib y prednisona33 (tabla 2).
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