Infections respiratoires basses de l’enfant. Efficacité comparée de la céfuroxime axetil et du cefpodoxime proxétil

Med Mal Infect 2000: 30: 581-7

© 2000 Editions scientifiques et medicates Elsevier SAS. Tous droits reserves

Article original

Infections respiratoires basses de I'enfant. Efficacite comparee de la cefuroxime axetil et du cefpodoxime proxetil 1. Boulesteix ', e. Olivier-, Ie. Mselati-', M. Guillot", V. Chauveau> *, N. Bougon>, F. Leblanc1 Servicepediatrie, hOpital Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042Limoges .. 2 servicepediatrie, hopital Louis-Mourier; 178, rue des Renouillers; 92701 Colombes .. 3 urgencespediatriques; centrehospitalierd'Orsay, 4,placedu General-Leclerc, 91401 Orsay.. 4 servicepediatric, centrehospitalierRobert-Bisson, 4, rue Roger-Aini, 14100Lisieux . 5departement medical, laboratoire Glaxo Wellcome, 100, route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi cedex, France

(Recu Ie 4 janvier 2000; accepte Ie 20juin 2000)

Resume Objectif - Nous avons voulu demontrer qu'un traitement de dix jours de ceturoxime axetil en deux prises par jour) avait une efflcaclte au moins equlvalente celie du cefpo(30 mg· kg- 1 • doxime proxetil (8 mg . kg- 1 • en deux prises par jour) et une tolerance simi/aire. Materiel et methodes - Une etude randornisee, comparative, a ete reallsee chez 121 enfants, ages de trois mois a 15 ans, ayant une pneumopathie aigue communautaire. lis ont ete randomlses et inclus dans I'analyse en intention de traiter. Resultats - La pneumopathie a ete confrrnee, dans 94 % des cas. par un cornlte independant d'experts. Le succes clinique et radiologique observe en fin de traitement 012-j14) chez 84 observations evaluables a ete de 92,5 % (37/40) dans Ie groupe ceturoxlrne axetil et de 93,2 % (41/44) dans I'autre groupe (difference: - 0,5 % ; intervalle de confiance a90 % [IC90 %]: [- 7,9 % 6,5 %]). Un mois apres la fin du traitement, les succes cliniques et radiologiques etaient de 92 % (35/38) dans Ie groupe cefuroxirne axetil et de 91 % (40/44) dans Ie groupe cefpodoxime proxetil (difference: 1,2 % ; IC90 % : [- 6,7 % 9,1 %]). Une bacterle a ete isolee dans les expectorations bronchiques dans environ un quart des cas: Streptococcus pneumoniae (13 %) et Haemophilus influenzae (11,5 %). Le profil de tolerance a ete simi/aire dans les deux groupes: trois enfants traltes par ceturoxime axetil et deux par cefpodoxime proxetil ont eu un effet lndeslraote. Conclusion - Chez les enfants ayant une pneumopathie aigue communautaire, un traitement de dix jours par cefuroxlrne axetil (30 mg . kg- 1 • j-1 en deux prises par jour) est une alternative therapeutique efficace et bien toleree, © 2000 Editions scientifiques et medicates Elsevier SAS

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cefpodoxime proxetill cefuroxime axetill pneumopathie aigue communautaire de I'enfant

Summary - Lower respiratory tract infections in children: compared efficacy of cefuroxime axetil and cefpodoxime proxetil. Objective - We had for aim to show the equivalent efficacy of cefuroxime axetil (30 mg/kgld) and cefpodoxime proxetil (8 mg/kg/d), administrated orally twice daily for ten days.

• Correspondance et tires Ii part: V. Chauveau, meme adresse.

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J. Boulesteix et aI.

Material and methods - A randomized comparative study was carried out in 121 children (aged three months to 15 years) with community-acquired pneumonia. The children were included in this study if they had a fever> 38°C, abnormal auscultation and pneumonia confirmed by chest X-ray. The equivalence was admitted if the low limit of interval confidence 90% was> - 10%. The primary end point was the clinical and radiographic response evaluated at the end of treatment (D12-D14). Results - The success rate reached 92.5% (37/40) in the cefuroxime axetil group and 93.2% (41/44) in the comparative group (difference: - 0.5%, C190% [- 7.9%; 6.5%J). At follow up, one month after treatment, the success rate reached 92% (35/38) in the cefuroxime axetil group and 91% (40/44) in the comparative group (difference: 1.2%, C190% [- 6.7%; 9.1 %J). Blood cultures were collected in 94% of the children: none was positive. Potential bacterial pathogens were isolated from sputum in approximately 1/4 of patients. S. pneumoniae (13%) and H. influenzae (11.5%) were the two pathogens most frequently isolated. The safety profile of cefuroxime axetil was similar to that of cefpodoxime proxetil: an adverse effect was reported in three and two children respectively treated by cefuroxime axetil and cefpodoxime proxetil. Conclusion - These results demonstrated that cefuroxime axetil (30 mg/kg/d) was a suitable therapy for the treatment of community-acquired pneumonia in children. © 2000 tditions scientifiques et mediceles Elsevier SAS cefpodoxime proxetill cefuroxime axetill community-acquired pneumonia in children

Les indications de l'antibiotherapie font partie des preoccupations lors de la prise en charge des pneumopathies aigues communautaires de I'enfant. Malgre la grande frequence des infections virales, une antibiotherapie probabiliste est tres souvent prescrite en pratique ambulatoire et hospitaliere, Les particularites cliniques biologiques et radiologiques se revelent peu discriminatives et nous ne disposons pas encore de marqueurs bacteriologiques ni virologiques fiables dans les situations d'urgence [1, 2]. Chez I'enfant en pratique quotidienne, il n'est pas envisageable d'avoir recours systematiquement a des explorations invasives dans I'objectif d'isoler un agent pathogene responsable de la pneumopathie [1]. La decision est Ionde.e sur la crainte de meconnaitre une pneumopathie a pneumocoques responsable de formes severes ou cornpliquees et sur la difficulte de faire la part entre infection virale ou bacterienne, d'autant que les co-infections ne sont pas rares [1,3,4]. L'antibiotherapie probabiliste doit tenir compte du contexte clinique, de l'age, des facteurs de risque, de la gravite de la symptomatologie et du contexte epiderniologique local. L'emergence de souches de Streptococcus pneumoniae de sensibilite diminuee a la penicilline et de Haemophilus influenzae secreteurs de betalactamases est un element essentiel du choix de l'antibiotique initial [5-7]. L'objectif de cette etude est de com parer l'efficacite et la tolerance de la cefuroxime axetil a celles du cefpodoxime proxetil chez l'enfant ayant une pneumopathie aigue communautaire.

PATIENTS ET METHODES

Populations et evaluation initiale De decernbre 1996 a mai 1997,49 centres pediatriques (43 services hospitaliers d'urgence pediatrique et six pediatres liberaux) ont participe a l'etude. Pour etre indus dans l'etude, les enfants devaient etre ages de trois mois a 15 ans et avoir une suspicion de pneumopathie aigue febrile acquise en ville (temperature corporelie superieure a 38°C et image d'atteinte alveolaire sur une radiographie thoracique datant de moins de 48 heures). Des exam ens complementaires etaient realises systematiquernent : hernogramme, dosage de la proteine C reactive, hernoculture, examen cytobacteriologique des crachats apres kinesitherapie respiratoire ou aspiration nasopharyngee, Etaient exclus de l'ttude les patients ayant une allergie aux betalactamines, une pneumopathie nosocomiale, un etat clinique severe justifiant une antibiotherapie par voie parenterale, une pathologie chronique sous-jacente ou ayant recu un traitement antibiotique dans les 24 heures precedentes (a l'exception de macrolides en situation d'echec). L'etude a recu l'approbation du Comite consultatif pour la protection des personnes dans la recherche biomedicale de Limoges, et Ie consentement ecrit et eclaire des parents etait obligatoire.

Infections respiratoires basses de l'enfant

Description de l'etudc

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probable, presque certaine ou improbable avec Ie produit etudie.

II s'agissait d'une etude prospective randomisee comparative, ouverte et multicentrique, Les patients recevaient pendant dix jours soit de la cefuroxime axetil en suspension buvable dosee a 125 mg/5 mL a la posologie de 30 rng : kg-I. en deux prises, soit du cefpodoxime proxetil en suspension buyable dosee it 8 mglmL it la posologie de 8 mg . kg-I. j-I en deux prises. L'attribution du traitement suivait une procedure de randomisation centralisee utilisant un serveur vocal. Les agents antipyretiques (paracetamol, acide acetylsalicylique, ibuprofene) etaient les seuls traitements associes autorises. Les patients etaient revus entre Ie 12e et Ie 14e jour (visite de fin de traitement V2) et entre Ie 20e et Ie 30e jour (visite V3) apres Ie debut du traitement. Chaque visite comportait une evaluation de la symptomatologie c1inique et de la tolerance du traitement. La radiographic thoracique de controle etait systematique a la deuxieme visite et realisee it la troisieme visite uniquement en cas de persistance de l'opacite alveolaire sur Ie cliche fait a la fin du traitement. Les examens biologiques et bacteriologiques etaient repetes en cas d'echec ou de rechute clinique dans l'objectif d'isoler ou de mettre en evidence un agent pathogene, en particulier Mycoplasma pneumoniae par la recherche d'agglutinines froides seriques et S. pneumoniae par I'isolement et la recherche d'antigenes solubles urinaires. Toutes les radiographies realisees a I'inclusion ont etc revues en procedure d'insu par un comite independant d'experts.

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Evaluation cliniquc et radiologique Le critere principal d'evaluation de l'efficacite, choisi dans eet essai , etait un critere combine : taux de succes evalue sur les reponses c1inique et radiologique deux a quatre jours apres l'arret du traitement (visite V2). La guerison etatt definie par la disparition complete des signes cliniques constates a l'inclusion associee a la normalisation du cliche radiologique. Tout patient ayant une persistance ou une aggravation des signes c1iniques et/ou une image radiologique non modifiee etait considere en echec, Les memes criteres d'evaluation ont ete utilises lors de l'evaluation en fin d'essai, soit 20 it 30 jours apres l'arret du traitement. La tolerance a ete appreciee chez chaque patient ayant pris au moins une dose d'antibiotique. Tout evenement indesirable devait etre note. L'investigateur devait apprecier pour ehaque evenement indesirable, sa gravite et/ou sa relation possible,

Analyse statistique L'objectif de l'etude etait de demontrer, en matiere d'efficacite c1inique, une non-inferiorite entre la cefuroxime axetil (CAE) et le cefpodoxime proxetil (CPO) chez les enfants ayant une pneumopathie aigue febrile communautaire certaine, suspectee d'origine bacterienne. La difference maximaIe ad mise entre les taux de succes des deux produits etait de 10 %. L'efficacite de la cefuroxime axetil etait consideree comme au moins non inferieure a celIe du cefpodoxirne proxetil si la borne inferieure de I'intervalle de confiance unilateral it 90 % de la difference des taux de succes etait superieure a la borne d'equivalence unilaterale moins dix pour cent. RESULTATS Population etudiee Apres randomisation, 121 enfants ont ete inclus dans cette etude: 61 enfants (ages en moyenne de 5,2 ± 3,6 ans) traites par cefuroxime axetil et 60 (ages en moyenne de 4,3 ± 3,4 ans) traites par cefpodoxime proxetil. . L'objectif de I'essai etant d'obtenir une evaluation chez des patients ayant respecte tous les criteres d'inclusion et de non-inclusion definis par le protocole, 94 observations (45 du groupe cefuroxirne axetil et 49 du groupe cefpodoxime proxetil) etaient evaluables en fin de traitement. La figure 1 resume les populations de l'essai de I'inclusion a la visite de fin de traitement. Le diagnostic de pneumopathie a ete confirrne par Ie comite independant de relecture des radiographies thoraciques chez 114 des 121 enfants indus, soit dans 94 % des cas. Tous les enfants dont les observations etaient evaluables (94) avaient une pneumopathie confirrnee par Ie comite, Les deux groupes de traitement etaient similaires sur les donnees demographiques et la symptomatologie c1inique lors de leur inclusion dans l'etude (tableau I). Une majorite d'enfants (71 %) a ete suivie en ambulatoire, 29 % des enfants ont ete inclus dans l'etude dans les 48 heures suivant leur admission a l'hopital, S. pneumoniae et H. influenzae ont ere les germes les plus frequernment isoles dans les prelevernents de crachats chez respectivement 13 et 12 % des patients. Les souches de S. pneumoniae et de H. infiuenzae isolees representent environ les deux tiers des souches identifiees (tableau 1/).

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J. Boulesteix et al.

125enfants recrutes

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Figure 1. Schema simplifie des populations de I'essai de I'inclusion au moment de la visite de fin de traitement (V2). Population PP : population per protocole ; population lIT: population incluse dans I'analyse en intention de traiter.

Les hemocultures realisees chez 94,7 % (89/94) des enfants ont toutes ere negatives. Une pneumopathie a M. pneumoniae a ete diagnostiquee, apres 48 heures de traitement, chez un enfant du groupe cefuroxime axetil, au regard de l'inefficacite du traitement et d'une recherche positive d'agglutinines froides. Aucun prelevement ulterieur n'a ete pratique chez ce patient.

une mise en evidence de M. pneumoniae par l'obtention d'une recherche positive d'agglutinines froides (groupe cefuroxime axetil), isolement de S. pneumoniae de sensibilite intermediaire a la penicilline dans les secretions nasopharyngees (groupe cefpodoxime proxetil) et mise en evidence de S. pneumoniae par la recherche positive d'antigenes solubles pneumococciques (groupe cefuroxime axetil).

Efficacite en fin de traitement

Delais de disparition des signes cliniques La fievre et de la douleur thoracique ont disparu tres rapidement dans un delai median d'un jour. La toux et l'expectoration presentes chez respectivement 96 % et 34,5 % des enfants des deux groupes ont persiste pendant une duree mediane respectivement de six et cinq jours.

Reponse cllnlque et radlologique Deux a quatre jours apres l'arret du traitement, parmi les 84 patients evaluables, Ie taux de succes observe a ete de 92,5 % (37/40) chez les enfants traites par cefuroxime et de 93,2 % (41/44) chez ceux traites par cefpodoxime axetil (tableau III). Six enfants (trois dans chaque groupe de traitement), ages de quatre mois a trois ans, ont ete consideres en echec clinique lors de l'evaluation en fin de traitement. La documentation bacteriologique (isolement par prelevement ou mise en evidence par la serologic) a permis d'etayer la moitie des echecs :

Reponse clinique et radioIogique it Ia fin de Ia periode de suivi (20e it 30e jour) Un mois apres l'arret du traitement, 38 patients dans Ie groupe cefuroxime axetil et 44 patients dans Ie groupe cefpodoxime etaient evaluables :92 % (35/38)

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Infections respiratoires basses de I'enfant

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des enfants traites par cefuroxime axetil et 91 % (40/44) de ceux traites par cefpodoxime proxetil etaient gueris sur Ie critere combine clinique et radiologique. La difference entre les taux de succes est de 1 % (intervalle de confiance it 90 %: [- 6,7 % it 9,1 % J). La cefuroxirne axetil apparait done comme non inferieure au cefpodoxime proxetil, Pendant la periode de suivi, une seule rechute a ete observee chez un enfant, age de trois ans, traite par cefpodoxime proxetil. Cet enfant avait a l'inclusion une pneumopathie a pneumocoque sensible it la penicilline ; une amelioration des signes cliniques avait ere observee lors de l'evaluation en fin de traitement. Trois semaines apres le debut du traitement, une fievre (39,7 DC) et des expectorations reapparaissaient, associees it des signes radiologiques.

Tolerance L'analyse de la tolerance a porte sur un total de 123 patients (61 traites par cefuroxime axetil et 62 par cefpodoxime proxetil), Aucun effet indesirable grave n'a ete notifie. Trois patients traites par cefuroxime axetil et deux patients traites par cefpodoxime proxetil ont souffert de diarrhees, vomissements, perte de l'appetit et dysgueusie. Ces effets indesirables, connus des produits a l'etude, se sont rapidement resolus, Un enfant traite par cefuroxime axetil est sorti prematurement de l'essai en raison d'une perte de l'appetit et de vomissements. DISCUSSION

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La mise en place d'etudes cliniques chez l'enfant ayant une pneumopathie aigue communautaire se heurte a differentes difficultes : -la faible incidence des pneumopathies communautaires de I'enfant en comparaison des autres infections respiratoires basses [8] ; -Ia realisation de prelevements chez l'enfant permettant une documentation bacteriologique fiable: la realisation d'un lavage bronchoalveolaire ou d'une aspiration bronchique n'est pas frequente chez les jeunes enfants. L'hemoculture realisee chez presque 95 % des patients s'est revelee negative dans tous les cas, L'examen des crachats fait dans 50 % des cas a permis d'isoler une bacterie chez plus d'un tiers des enfants inclus dans l'essai. Ces difficultes expliquent Ie faible nombre de patients qui peuvent etre indus dans ces etudes, limitant ainsi la puissance des tests statistiques utilises. Un enfant ne pouvait etre inclus dans notre etude s'il n'avait pas une opacite alveolaire sur la radiographie thoracique d'inclusion. Par ailleurs, la relecture des radiographies par un comite independant

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J. Boulesteix et al.

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est un moyen de confirmer la pneumopathie. Ainsi dans notre etude, le comite a valide le diagnostic de pneumopathie dans 94 % des cas pour l'ensemble des patients randomises et chez tous les patients evaluables. Le caractere communautaire de la pneumopathie est conforte par les donnees bacteriologiques, Les deux principaux germes isoles dans les crachats ou dans les secretions nasopharyngees etaient S. pneumoniae dans 13 % des cas, H. infiuenzae dans 12 % des cas et Moraxella catarrhalis dans 4 % des cas. Leur frequence et leur niveau de resistance correspondent a l'epiderniologie actuelle en France [8-10]. La recherche serologique de Mycoplasma pneumoniae realisee dans quatre cas pour documenter un echec clinique s'est revelee positive chez un seul enfant. Le critere principal choisi combine guerison elinique et radiologique, tout en sachant que la guerison radiologique survient plus tardivement que la guerison clinique [4,8, 11]. Les resultats de cette etude ont rnontre une efficacite equivalente de la cefuroxirne axetil a celIe du cefpodoxime proxetil dans le traitement des pneumopathies algues communautaires suspectees d'origine bacterienne chez l'enfant (efficacite evaluee en fin de traitement et un mois plus tard). Le choix du comparateur (cefpodoxime proxetil) s'explique par son efficacite reconnue dans ce type d'indication avec 95,2 % de reponses cliniques satisfaisantes en fin de traitement [12] ; mais aussi parce qu'il fait partie, en France, des antibiotiques retenus par certains groupes de travail dans Ie traitement probabiliste de premiere intention des pneumopathies aigues communautaires chez l'enfant de moins de trois ans [11]. Le taux de succes observe sous cefuroxime axetil (92,5 % en fin de traitement et 91,4 % en fin de periode de suivi), consolide les resultats precedemment obtenus dans d'autres etudes cliniques evaluant l'efficacite de la cefuroxime dans Ie traitement des infections respiratoires basses de l'enfant. Les comparateurs etaient l'amoxicilline, l'association amoxicilline-acide clavulanique et l'azithromycine

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[13-16]. II est a noter que ces essais, publics en 1995 pour les plus recents, etaient ouverts, randomises a l'exception d'un [15]. Les patients inclus avaient soit des infections respiratoires basses, essentiellement des bronchites algues [12], soit des pneumopathies ou bronchopneumopathies [14-16]. Aucun comite independant d'experts ne relisait les radiographies thoraciques. Compte tenu de l'evolution du profil de resistance de I'epiderniologie bacterienne actuellement en France, les resultats de notre etude montrent la bonne efficacite de la cefuroxime axetil et son interet dans le traitement des pneumopathies aigues communautaires de l'enfant. Les resultats de cet essai confirment le bon profil de tolerance de la cefuroxime axetil, comparable a celui du cefpodoxime proxetil et ne mettent en evidence ni effet indesirable inattendu ni effet indesirable grave [14-16]. CONCLUSION

Les resultats de cette etude, r e a lis e e chez 121 enfants atteints de pneumopathie aigue cornmunautaire suspectee d'origine bacterienne, revelent l'efficacite et la bonne tolerance de la cefuroxime en axetil en suspension a la dose de 30 mg . kg-I. deux prises. lis confirment les resultats obtenus dans des etudes anterieures realisees chez l'adulte et I'enfant et permettent de proposer cet antibiotique dans la prise en charge probabiliste des pneumopathies aigues de l'enfant apres l'age de trois mois.

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