Innovations thérapeutiques hors ATU

Actualités pharmaceutiques hospitalières Ř n° 29 Ř Février 2012 Nouveautés thérapeutiques 2010-2011

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Innovations thérapeutiques hors ATU En antalgie PecFent®, citrate de fentanyl

© Archimedes Pharma

Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Archimedes Pharma. Solution pour administration nasale 100 et 400 μg par pulvérisation. Liste Stupéfiant. Prescription sur ordonnance sécurisée, limitée à 28 jours, et délivrance fractionnée de 7 jours maximum. Code ATC : N02AB03. Le fentanyl est un opioïde fort déjà disponible pour le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) en pulvérisation nasale (Instanyl®) ou par voie transmuqueuse buccale (Actiq®, Abstral®, Effentora®). La particularité de PecFent® tient à une technologie gélifiante à base de pectine. Ce système délivre le principe actif au sein d’une brume de fines gouttelettes de pectine qui forment un gel au contact de la muqueuse nasale par interaction avec les ions calcium. En termes de pharmacocinétique, le gel pectiné permet d’obtenir des concentrations maximales (Cmax) sériques de fentanyl supérieures à celles des applicateurs buccaux et permet une atténuation du pic plasmatique précoce observé après instillation d’une solution nasale aqueuse.

Indications-posologie PecFent® est indiqué dans le traitement des accès douloureux paroxystiques chez l’adulte recevant déjà un traitement de fond opioïde pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse. La posologie de PecFent® doit être augmentée progressivement jusqu’à atteindre une dose “efficace” (titration). La dose initiale à utiliser est toujours de 100 μg en une pulvérisation nasale. Si cette dose s’avère insuffisante pour soulager les douleurs paroxystiques, il sera demandé au patient de procéder lors du prochain accès douloureux à une instillation de 100 μg dans chaque narine. Si cette dose est à nouveau sans effet ou insuffisante, il sera nécessaire de pratiquer une installation de PecFent® 400 μg. La dose maximale est d’une pulvérisation de 400 μg dans chaque narine, soit 800 μg/j. Une fois la dose efficace établie lors de la titration, les patients doivent continuer en utilisant cette dose sans dépasser quatre administrations par jour. La persistance d’épisodes algiques paroxystiques à dose maximale doit conduire à reconsidérer le traitement de fond de la douleur. En raison d’une possible modification du profil d’absorption du fentanyl, PecFent® est déconseillé en cas d’épistaxis, de congestion nasale, d’utilisation de vasoconstricteurs. En raison de profils pharmacocinétiques différents, il n’est pas souhaitable d’effectuer un relais d’une forme

nasale ou buccale de fentanyl vers PecFent® ou inversement. Il est recommandé de refaire une titration.

Essais cliniques L’évaluation clinique de PecFent® a été effectuée sur la base de deux études d’efficacité et d’une étude de tolérance. Dans l’étude CP042, contrôlée, randomisée, en double aveugle versus placebo, le fentanyl sous forme de gel s’est avéré capable de réduire l’intensité de la douleur dès la 5e minute et de manière significativement plus importante que le placebo dès la 30e minute (pain intensity difference : PID 30 : 6,57 vs 4,45). L’objectif de l’étude CP044, contrôlée, randomisée, en double aveugle a été de démontrer la supériorité de PecFent® par rapport au sulfate de morphine à libération immédiate dans le traitement des ADP chez les patients cancéreux recevant déjà un traitement par opioïdes. Le critère de jugement principal de cette étude était la différence d’intensité douloureuse par rapport à la douleur initiale 15 minutes après la prise du traitement (PID15). La réduction de l’intensité douloureuse lors des ADP a été effectivement significativement supérieure chez les patients traités par PecFent® (PID15 3,02 vs 2,69, p = 0,039) mais cette différence d’effet reste très modeste. Aucune étude n’a comparé l’efficacité de PecFent® par rapport aux autres formes de fentanyl d’action rapide. Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés dans les études et en particulier dans l’étude ouverte (CP045) sont ceux attendus d’un traitement par antalgique morphinique à savoir des troubles gastro-intestinaux (vomissements, nausées, constipation) d’intensité faible à modérée. Les examens cliniques des parois nasales n’ont révélé aucune conséquence du traitement même au long court sur la muqueuse nasale.

Commission de la transparence-conclusion PecFent® est un des traitements des accès douloureux avec les autres formes d’action rapide de morphine et de fentanyl. Cette spécialité constitue une alternative aux spécialités de fentanyl destinées à la voie transmuqueuse buccale. Dans ce contexte, la commission de la transparence a considéré que PecFent® n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V).

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Qutenza®, capsaïcine Laboratoire titulaire de l’AMM : laboratoire Astellas Pharma SAS. Patch cutané, 179 mg. Boîte de 1 ou 2 patchs. Liste I. Médicament réservé à l’usage hospitalier (RH). Spécialité agréée aux collectivités. Code ATC : N01BX04. La capsaïcine ou 6-nonénamide est un alcaloïde, composant actif du piment (Capsicum). C’est un agoniste hautement sélectif du récepteur vanilloïde 1 à potentiel de récepteur transitoire (TRPV1 : transient receptor potential vanilloid 1). Le TRPV1 est impliqué dans la thermoception (à partir de 45 °C). La capsaïcine se lie au récepteur membranaire vanilloïde sous-type 1 (TRPV1). Ceci induit une dépolarisation de la membrane plasmique par entrée calcique et sodique et provoque une dégénérescence des fibres nerveuses. Son action est biphasique : – l’effet initial de la capsaïcine est l’activation de nocicepteurs cutanés exprimant le TRPV1, dont résultent le piquant et l’érythème dus à la libération de neuropeptides vasoactifs ; – l’effet retardé suite à une exposition prolongée à la capsaïcine, les nocicepteurs cutanés deviennent moins sensibles. Ces effets retardés de la capsaïcine correspondent à la phase de “désensibilisation” et sont supposés être à l’origine du soulagement de la douleur, par régulation négative de l’expression du TRPV1. Les modifications induites par la capsaïcine au niveau des nocicepteurs cutanés sont réversibles.

Indications-posologie Qutenza® est indiqué pour le traitement des douleurs neuropathiques périphériques chez les adultes non diabétiques, seul ou en association avec d’autres médicaments antidouleur. Il s’agit d’un patch cutané à forte concentration de capsaïcine (8 %). Chaque patch cutané mesure 14 cm x 20 cm et contient au total 179 mg de capsaïcine soit 640 μg/cm2 de patch. Patch à usage unique, il doit être appliqué sur les zones cutanées les plus douloureuses en respectant un maximum de 4 patchs par cure. La zone douloureuse doit être délimitée par marquage par le médecin. La peau doit être intacte, non irritée et sèche (en cas de poils, ne pas raser mais couper au ras). La pose des patchs doit être obligatoirement réalisée par du personnel qualifié et formé (plan de gestion des risques) qui doit également assurer la surveillance du traitement. Le personnel doit porter des gants en nitrile (pas en latex, de protection insuffisante) lors de chaque manipulation. La préparation de la peau doit comporter un nettoyage minutieux, suivi de l’application d’un anesthésique local topique (en respectant un temps de contact d’une heure, afin de lutter efficacement contre la douleur provoquée par le patch. Le patch doit être laissé en place pendant 30 minutes au niveau des pieds et/ou 60 minutes pour les autres localisations. La dépose du

patch doit être lente afin d’éviter toute aérosolisation de capsaïcine. Un gel nettoyant, fourni par le laboratoire, doit être appliqué sur la région traitée et laissé en place quelques minutes. Une fois le gel essuyé avec une gaze sèche, la région traitée doit faire l’objet d’un lavage doux avec du savon et de l’eau. La douleur provoquée par l’application du patch peut également être soulagée par des méthodes de refroidissement local (compresse froide) ou par l’administration d’analgésiques opioïdes per os. Les applications de Qutenza® peuvent, si besoin, être répétées tous les 90 jours.

Essais cliniques Le dossier d’AMM repose sur 12 études de phases II et III, 4 études non comparatives et 8 études comparatives, randomisées, en double aveugle comparant le patch de capsaïcine (8 %) seul ou en association aux traitements habituels (antidépresseurs, antiépileptiques, opioïdes versus patch de capsaïcine placebo (0,04 %). Globalement, les résultats sont décevants et peu pertinents cliniquement même s’il existe des résultats positifs dans trois études. Deux études pivots concernant les douleurs postzostériennes et une étude pivot concernant les douleurs neuropathiques associées au sida n’ont pas montré de différence significative entre la pose du patch de capsaïcine à 8 % et celle du patch placebo à 0,04 %. L’AMM européenne a été octroyée sur les résultats “poolés” de l’ensemble des études. Les principaux effets indésirables rapportés au cours des différents essais ont été des réactions locales au niveau du site d’application à type d’érythème, de douleur, de papules, d’œdème ou de prurit. Il n’y a pas eu de manifestation systémique à part une élévation modérée de la pression artérielle lors de la pose du patch.

Commission de la transparence-conclusion La commission de la transparence dans son avis du 15 décembre 2010 a indiqué : – que le service médical rendu de Qutenza® est modéré, – que Qutenza® n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des douleurs neuropathiques, autres que diabétiques, chez les patients en échappement thérapeutique aux traitements disponibles et recommandés en première intention. Des interrogations persistent quant aux bénéfices cliniques réels à court, moyen et long termes de Qutenza® par rapport aux alternatives thérapeutiques disponibles

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comme l’emplâtre de lidocaïne (Versatis®) et les autres traitements habituels : antidépresseurs imipraminiques et antiépileptiques. De plus, la pose du patch de Qutenza® nécessite une formation préalable rigoureuse d’un personnel qualifié (médecins et infirmiers diplômés d’État) du fait des risques potentiels pour le personnel et le patient en cas de mauvaise manipulation. Enfin, la pose doit être réalisée en hospitalisation de jour, ce qui alourdit de façon non négligeable, le coût global du traitement (direct et indirect).

© Astellas Pharma

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En cancérologie Gliolan®, acide 5-aminolévulinique (5-ALA) Laboratoire titulaire de l’AMM : laboratoire Medac. Poudre pour solution buvable 1,5 g. Liste I. Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée aux médecins spécialistes en neurochirurgie. Statut de médicament orphelin. Code ATC : L01XD04. L’acide 5-aminolévulinique (5-ALA) s’accumule de manière sélective dans les tissus du gliome malin où il se transforme en porphyrines fluorescentes. L’irradiation par une lumière bleue à l’aide d’un microscope chirurgical spécialement équipé procure aux cellules cancéreuses une fluorescence rouge qui permet la visualisation des cellules néoplasiques et facilite leur exérèse.

Indications-posologie Gliolan® est indiqué chez les patients adultes dans la visualisation des tissus malins au cours du traitement chirurgical du gliome malin de grades III et IV de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). La prescription de ce médicament est réservée aux neurochirurgiens expérimentés maîtrisant le traitement chirurgical du gliome malin. La posologie préconisée est de 20 mg de 5-ALA par kg de poids corporel à administrer par voie orale deux à quatre heures avant l’induction de l’anesthésie.

Essais cliniques L’efficacité et la tolérance de Gliolan® ont été évaluées dans une étude de phase III (étude MC-ALS.3/GLI) ouverte ayant inclus 349 patients devant subir une chirurgie en raison d’une suspicion radiologique de gliome malin. Les résultats de l’intervention chirurgicale obtenus chez les patients ayant reçu Gliolan® et opérés sous lumière bleue ont été comparés à ceux obtenus dans un bras témoin de patients opérés sous lumière conventionnelle. Les deux critères principaux d’évaluation prévus dans le protocole étaient le pourcentage de patients n’ayant plus de tumeur visible à l’IRM, 72 heures après la chirurgie, et le pourcentage de survie sans progression 6 mois après l’exérèse chirurgicale.

Soixante-douze heures après la chirurgie, le pourcentage de tumeurs visibles à l’IRM était significativement plus faible dans le groupe Gliolan® (63,6 %) par rapport au groupe témoin (37,6 %). Le pourcentage de patients en survie sans progression, 6 mois après l’intervention était également significativement plus important dans le groupe traité par Gliolan® (20,5 % vs 11 %) mais cette différence n’est plus observée au-delà du 9e mois. Par ailleurs, l’utilisation de cette technique ne permet pas d’améliorer la survie globale 1 an après l’intervention (58 % dans les deux groupes). L’incidence globale des effets indésirables a été similaire dans les deux groupes traités ou non par Gliolan®. La plupart des effets indésirables graves ont été de nature neurologique (convulsions, aphasie) et se sont produits avec des fréquences comparables dans les deux groupes.

Commission de la transparence-conclusion Au final, l’utilisation de Gliolan® permet d’améliorer la visualisation de la masse tumorale lors de l’exérèse des gliomes malins de haut grade et donc d’augmenter les possibilités d’exérèse complète de ces tumeurs. Cette méthode vient en complément d’autres aides techniques comme l’IRM intraopératoire et la neuronavigation. Cependant, cette technique a des limites : – liées à des échecs de visualisation : présence d’une tumeur radiologique résiduelle chez 2 des 10 patients ayant en théorie bénéficié d’une résection tumorale totale, – liées à la présence de cellules tumorales dans les biopsies prélevées dans le tissu adjacent non fluorescent. Sur ces bases, la commission de la transparence a estimé que Gliolan® apporte une amélioration mineure du service médical rendu (ASMR IV).

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Halaven®, éribuline

L’éribuline est un macrocycle synthétique, analogue de l’halicondrine B, puissant inhibiteur mitotique présent dans les éponges marines du genre Halichondria. L’éribuline agit comme inhibiteur de la polymérisation des microtubules en se fixant sur des sites de haute affinité situés à l’extrémité des microtubules. Ce principe actif entraîne une apoptose cellulaire suite au blocage irréversible de la mitose.

Indications-posologie Halaven® est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé après au moins deux protocoles de chimiothérapie pour le traitement d’un stade avancé et ayant comporté (sauf contre-indication) une anthracycline ou un taxane. La dose recommandée est de 1,23 mg par m2 (soit 1,4 mg d’éribuline mésylate par m2) administrés par voie intraveineuse directe. Le schéma thérapeutique comporte deux administrations consécutives à J1 et J8 de chaque cycle de 21 jours.

Essais cliniques Le dossier d’évaluation d’éribuline dans le cancer du sein métastasé repose sur un essai clinique de phase III (étude Embrace) ouvert, randomisé, portant sur 762 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ou localement avancé en échec d’au moins deux lignes de traitement (et ayant comporté un taxane et une anthracycline). Ces patientes ont reçu, après tirage au sort, soit un traitement habituel au choix du médecin (groupe TCM de référence de 254 patientes), soit de l’éribuline à la posologie de 1,23 mg/m2 à J1 et J8 de chaque cycle de 21 jours (508 patientes).

Le profil général des patientes était le suivant : âge médian 55 ans, 76 % de femmes ménopausées, 82 % de patientes HER négatives, 19,8 % de patientes dont les trois récepteurs (HER, œstrogènes et progestérone) sont négatifs. Les patientes incluses dans le groupe de référence TCM ont bénéficié d’une chimiothérapie dans 97 % des cas à base de vinorelbine, taxane, anthracycline, gemcitabine. La durée médiane de survie globale qui constituait le critère principal d’évaluation a été statistiquement plus longue dans le groupe traité par éribuline que dans le groupe TCM de référence (13,2 mois vs 10,5 mois). Le pourcentage de réponses objectives a également été significativement supérieur sous éribuline (12,2 % vs 4,7 %). En revanche, la durée médiane de survie sans progression n’a pas été statistiquement différente entre les groupes (3,7 vs 2,2 mois). Une analyse en sous-groupes a montré une supériorité du traitement par éribuline dans les sous-groupes des patientes réfractaires à la capécitabine et dans le sous-groupe des patientes HER2 positives.

© Esai

Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Esai SAS. Solution injectable 0,44 mg/mL. Flacon 5 mL. Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie et en hématologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière. Code ATC : L01XX41.

Commission de la transparence-conclusion Il n’existe actuellement pas de recommandations sur la prise en charge des patientes souffrant d’un cancer du sein et ayant reçu au moins deux lignes de chimiothérapie par anthracycline et taxane. La capécitabine est indiquée en deuxième ligne métastatique, associée au lapatinib en cas de surexpression des récepteurs HER2. La commission de la transparence a considéré que Halaven® apporte une amélioration mineure (ASMR IV) du service médical rendu. En l’absence d’étude comparative versus capécitabine, il est difficile de conclure sur la place de l’éribuline dans la stratégie thérapeutique. Ce principe actif est cependant recommandé aux États-Unis par le National comprehensive cancer network dans cette indication.

Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Mundi Pharma. Poudre pour solution à perfuser. Flacon 25 et 100 mg. Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie et en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Code ATC : L01AA09. La bendamustine est un agent antitumoral alkylant créant des ponts intra- et interbrins entre nucléotides bloquant ainsi la réplication de l’ADN.

Indications-posologie Levact® a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans les trois indications suivantes :

– traitement en première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n’est pas appropriée ; – traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien, indolent en progression dans les 6 mois, chez des patients préalablement traités par rituximab, seul ou en association ;

© MundiPharma

Levact®, bendamustine

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– traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie et Salmon) en association avec de la prednisone chez les patients de plus de 65 ans non éligibles à la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic excluant l’utilisation de thalidomide (Thalidomide Celgène®) ou de bortézomib (Velcade®). Les posologies recommandées de bendamustine en perfusion IV sont différentes en fonction de la pathologie traitée : – 100 mg/m2 de surface corporelle à J1 et J2 en monothérapie toutes les quatre semaines dans la leucémie lymphoïde chronique ; – 120 mg/m2 de surface corporelle à J1 et J2 en monothérapie toutes les trois semaines dans le lymphome non hodgkinien indolent chez les patients réfractaires au rituximab ; – 120 à 150 mg/m2 de surface corporelle à J1 et J2 toutes les quatre semaines en association avec la prednisone 60 mg/m2 de J1 à J4 dans le myélome multiple.

Essais cliniques Ř'DQVODOHXF«PLHO\PSKR±GHFKURQLTXHle dossier clinique comporte deux études de phase II et une étude comparative de phase III (étude 02CLLIII). L’étude 02CLLIII randomisée et ouverte a comparé chez 319 patients porteurs d’une leucémie lymphoïde chronique, l’efficacité et la tolérance de la bendamustine, administrée à la posologie de 100 mg à J1 et J15 toutes les quatre semaines, à celle du chlorambucil administré per os à la posologie quotidienne de 0,8 mg/kg. Les critères principaux d’efficacité étaient dans cette étude le pourcentage de réponses globales et la médiane de survie sans progression. Les résultats de cette étude ont démontré une efficacité significativement supérieure de la bendamustine par rapport au chlorambucil en termes de pourcentage de réponse globale (68 % de réponse complète vs 31 % pour le chlorambucil) ; de médiane de survie sans progression (21,5 mois vs 8,3 mois pour le chlorambucil). En revanche, l’analyse intermédiaire n’a pas permis de mettre en évidence de différence concernant la survie globale. Ř 'DQVOHO\PSKRPHQRQKRGJNLQLHQl’efficacité et la tolérance de la bendamustine ont été évaluées dans une étude de phase III non comparative portant sur 100 patients souffrant d’un lymphome non hodgkinien indolent ou en progression. Les patients ont reçu 120 mg/m2 de bendamustine par voie IV à J1 et J2 tous les 21 jours durant 6 mois. Le pourcentage de réponse globale a été de 75 % (14 % de réponse complète) et la médiane de survie de quarante semaines.

Ř 'DQVOHP\«ORPHPXOWLSOHl’efficacité de la bendamustine a été évaluée dans une étude de phase III randomisée, ouverte, en association à la prednisone (bras BP) versus l’association melphalan-prednisolone (bras MP) chez des patients souffrant d’un myélome de stade III ou de stade II en progression. L’étude a été interrompue de manière prématurée en raison d’un recrutement trop lent et l’analyse n’a porté que sur 131 patients. Dans le groupe traité par bendamustine (150 mg/m2 à J1 et J2) et prednisone (60 mg/m2 de J1 à J4) le temps médian jusqu’à échec du traitement a été significativement plus long (14 mois vs 9 mois) que dans le groupe MP. En revanche, aucune différence n’a été mise en évidence entre les deux bras de traitement concernant le pourcentage de réponse globale, la médiane de survie sans progression et la médiane de survie globale. Enfin, dans une analyse en sous-groupe, une différence d’efficacité en faveur de la bendamustine portant sur le temps médian jusqu’à échec du traitement et la médiane de survie sans progression a été mise en évidence pour les sujets âgés de plus de 65 ans. Ř Les événements indésirables de grades 3 et 4 observés dans les différentes études cliniques sont : – des troubles hématologiques de type leucopénie, thrombopénie, neutropénie ; – des troubles digestifs comme des nausées, vomissements ; – des infections ; – des réactions d’hypersensibilité.

Commission de la transparence-conclusion Ř 'DQVODOHXF«PLHO\PSKR±GHFKURQLTXHla décision de traiter n’est pas systématique et dépend de l’état général du patient, de l’existence de facteurs de risque et du stade de la maladie. Lorsqu’un traitement est entrepris : – chez les patients présentant peu de comorbidités le traitement de référence en première ligne est l’association rituximab-fludarabine-cyclophosphamide et l’alemtuzumab est utilisé en cas de maladie réfractaire ou progression ; – chez les patients présentant des comorbidités, le traitement habituel de première ligne repose sur le chlorambucil avec comme alternative possible l’association fludarabine-cyclophosphamide. La bendamustine (Levact®) représente une nouvelle possibilité thérapeutique pour la prise en charge des patients atteints de LLC, non éligibles à une chimiothérapie à base de fludarabine. Dans cette situation, la commission de la transparence a estimé que Levact® apporte une amélioration modérée du service médical rendu (ASMR III). Ř 'DQV OH O\PSKRPH QRQ KRGJNLQLHQ /1+  les patients présentant une masse tumorale importante relè-

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vent d’une poly-immunochimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide, ifosfamide, vincristine, prednisone) ou CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) associée au rituximab. En cas d’échec ou de récidive rapide, on peut recourir à diverses associations ou au rituximab en monothérapie. La bendamustine représente une nouvelle alternative thérapeutique validée pour la prise en charge des LNH en progression après traitement par rituximab. La commission de la transparence a estimé que dans cette indication Levact® apporte une amélioration modérée du service médical rendu (ASMR III).

Ř /HWUDLWHPHQWGXP\«ORPHPXOWLSOHV\PSWRPDWLTXH chez les patients de plus de 65 ans ou inéligibles à un traitement intensif, repose sur l’association melphalanprednisone-thalidomide (MPT) ou melphalan-prednisone-bortézomib (MPV), Levact® représente une alternative pour la prise en charge des patients d’âge supérieur à 65 ans inéligibles à un traitement par bortézomib ou thalidomide (neuropathie). Dans cette indication, la commission de la transparence a considéré qu’en raison de la faible qualité des données scientifiques, Levact® n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V).

Yervoy®, ipilimumab Laboratoire titulaire de l’AMM : laboratoire Bristol-Myers Squibb. Solution pour perfusion 50 mg/10 mL et 200 mg/40 mL. Liste I. Médicament en réserve hospitalière (RH). Prescription réservée aux médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer (PRS). Médicament à surveillance particulière (SP). Code ATC : L01XC11.

Indications-posologie Yervoy® est indiqué dans le traitement du mélanome avancé non résécable ou métastatique chez les patients adultes ayant déjà reçu un traitement. Le traitement d’induction par Yervoy® se fait à la dose de 3 mg/kg de poids corporel toutes les trois semaines pour un total de quatre doses. Les fonctions hépatique et thyroïdienne doivent être évaluées avant le début du traitement. L’administration de Yervoy® se fait en perfusion lente sur une durée de 90 minutes (la voie IV directe est à proscrire). Dans la mesure du possible, les patients doivent recevoir l’intégralité des quatre doses, l’efficacité ne pouvant être jugée qu’en fin de traitement d’induction. Les effets indésirables inflammatoires (voir plus loin) peuvent être à l’origine d’effets secondaires dont la gravité peut conduire à une interruption totale du traitement ou à une suspension provisoire.

Essais cliniques L’efficacité de l’ipilimumab dans le traitement du mélanome a été évaluée dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle (étude MDX10-20) ayant inclus 676 patients, atteints d’un mélanome malin non résécable ou métastatique et ayant bénéficié de pre-

mières lignes de traitement (interleukine 2, dacarbazine, carboplatine, témozolomide, etc.). Les patients inclus ont reçu de manière aléatoire soit l’ipilimumab seul (137 patients, quatre administrations de 3 mg/kg à 21 jours d’intervalle), soit le vaccin peptidique expérimental gp100 (136 patients), soit l’association ipilimumab-vaccin (403 patients). Les patients des trois bras avaient des caractéristiques comparables en début de traitement d’induction. Ils ont été suivis sur une durée maximale de 55 mois. Les critères principaux de jugement de l’efficacité du traitement étaient la médiane de survie globale et les taux de survie à 1 et 2 ans. Les patients traités par ipilimumab seul ou associé ont bénéficié d’un avantage statistiquement significatif en termes d’allongement de la durée médiane de survie et de pourcentage de survie globale, 1 et 2 ans après mise en œuvre du traitement. Ainsi, dans le groupe ipilimumab seul, la médiane de survie globale a atteint 10 mois alors qu’elle n’a été que de 6 mois dans le groupe gp100. L’analyse des résultats en sous-groupes a montré que le bénéfice était homogène en termes de survie globale parmi les différents sous-groupes de patients (grade métastatique, traitements préalables, âge) avec cependant un bénéfice discutable chez les femmes âgées de plus de 50 ans. Ces résultats favorables ont été confirmés dans d’autres études en association avec des chimiothérapies. /őDGPLQLVWUDWLRQGH
L’ipilimumab est un anticorps monoclonal humain ciblant l’antigène CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4 ou CD152) associé aux lymphocytes T cytotoxiques. La neutralisation par l’ipilimumab de l’antigène CTLA-4 entraîne une activation des lymphocytes T cytotoxiques qui alors prolifèrent, infiltrent la tumeur, attaquent les cellules cancéreuses et entraînent leur lyse. Il s’agit donc d’un principe actif agissant par stimulation de l’immunité cellulaire.

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résultant d’une réponse immunitaire élevée ou excessive, vraisemblablement en rapport avec son mécanisme d’action immunostimulant. Ces effets indésirables sont : – des troubles digestifs pouvant aller jusqu’à des perforations gastro-intestinales. Il est donc nécessaire de surveiller l’apparition de symptômes comme des douleurs abdominales, des diarrhées, la présence de sang dans les selles – et d’interrompre le traitement en cas de symptômes très sévères ; – une atteinte hépatique pouvant déboucher sur des insuffisances hépatiques fatales, justifiant une surveillance biologique (ASAT, ALAT) ;

– des rashs cutanés incluant des cas de nécrolyse épidermique ; – des troubles neurologiques de type neuropathies ; – des troubles endocriniens tels qu’insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie.

Commission de la transparence-conclusion La commission de la transparence n’a pas à ce jour émis d’avis concernant cette nouvelle spécialité. Son positionnement dans la stratégie de prise en charge du mélanome reste à préciser. Un plan de gestion des risques accompagne la mise à disposition de cette spécialité.

En endocrinologie Jalra®, Galvus®, vildagliptine

© Novartis

Laboratoire titulaire de l’AMM : Novartis Pharma SAS. Comprimés : 50 mg. Boîte de 30, 60 ou 90. Liste I. Spécialité remboursée à 65 % et agréée aux collectivités. Code ATC : A10BH02. Jalra® et Galvus® sont deux spécialités identiques en comarketing. La vildagliptine est un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4). Elle amplifie l’effet incrétine sur les îlots de Langerhans, entraîne une inhibition rapide et complète de l’activité de la DPP-4 entraînant une augmentation des taux endogènes à jeun et postprandiaux des hormones incrétines GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). En augmentant les taux endogènes de ces hormones incrétines, elle améliore la sensibilité des cellules bêta au glucose, améliorant ainsi la sécrétion d’insuline glucosedépendante.

Indications-posologie La vildagliptine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2 en bithérapie orale, en association avec : – la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine en monothérapie ; – un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de sulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pas appropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication. Ř(QDVVRFLDWLRQ¢ODPHWIRUPLQHODGRVHTXRWLGLHQQHUHFRPmandée de vildagliptine est de 100 mg, administrée en une dose de 50 mg le matin et une dose de 50 mg le soir. Ř(QDVVRFLDWLRQ¢XQVXOIDPLGHK\SRJO\F«PLDQWODGRVH recommandée de vildagliptine est de 50 mg par jour en une prise le matin. Chez ces patients, 100 mg de vilda-

gliptine par jour ne sont pas plus efficaces que 50 mg de vidagliptine une fois par jour. Les doses supérieures à 100 mg ne sont pas recommandées. La tolérance et l’efficacité de la vildagliptine en trithérapie orale, en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, n’ont pas été établies. Jalra® peut être administré pendant ou en dehors des repas.

Essais cliniques S’agissant d’un comarketing de la spécialité Galvus®, il convient de se reporter aux études menées dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché de Galvus® en 2008. Les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés ont été : – des tremblements, des céphalées, des sensations vertigineuses, de la fatigue et des nausées lorsque la vildagliptine est associée à la metformine ; – des tremblements, une prise de poids, des céphalées, des sensations vertigineuses, de l’asthénie, une constipation et des rhinopharyngites lorsque la vildagliptine est associée à un sulfamide hypoglycémiant.

Commission de la transparence-conclusion La commission de la transparence, dans son avis du 7 septembre 2011, précise que Jalra® n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) pour une prise en charge optimale des patients diabétiques de type 2 (DT2) au regard des thérapies existantes. Il est important de préciser à nouveau que les glitazones ont été retirées du marché en fin d’année 2011 et donc

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qu’elles ne figurent plus dans les recommandations de prise en charge du patient diabétique de type 2. Les autres médicaments de même classe pharmacothérapeutique sont Januvia® (sitagliptine) et Onglyza® (saxagliptine)1. La place de ces inhibiteurs de la DPP-4 ainsi que les analogues de la GLP-1 n’est toujours pas bien définie en 2011. Les principaux risques liés à l’utilisation de la vildagliptine, outre ceux cités ci-dessus, sont des troubles hépatiques (cytolyse avec augmentation des ASAT et ALAT), des angio-œdèmes (surtout si associée aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion [IEC] ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II [ARA II]) et des lésions

cutanées (vésicules, ulcérations). Ces dernières doivent faire l’objet d’une attention particulière lors du suivi des patients (par exemple lors d’une consultation dermatologique pour examen de l’état cutané et des pieds). Jalra® n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère ou une insuffisance cardiaque (stades III ou IV de la New York Heart Association-NYHA) et ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance hépatique (taux ALAT > 3 fois la normale) pour les raisons évoquées précédemment. Note 1. Voir Actualités Pharmaceutiques Hospitalières. 2011;25:20-1.

En hémostase Arganova®, argatroban monohydrate Laboratoire titulaire de l’AMM : laboratoire LFB Biomédicaments. Solution à diluer pour perfusion 100 mg/mL. Flacons 2,5 mL. Boîte de 1 ou 6 flacons. Liste I. Médicament à prescription hospitalière. Excipients à effets notoires : sorbitol et éthanol. Code ATC : B01AE03. L’argatroban est un dérivé synthétique de la L-arginine, inhibiteur direct et sélectif de la thrombine (masse moléculaire 526,65). Il exerce son effet anticoagulant indépendamment de l’antithrombine et inhibe la formation de fibrine, l’activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l’activation de la protéine C et l’agrégation plaquettaire. Cette molécule est capable d’inhiber l’action de la thrombine libre et liée à un caillot. Elle n’interagit pas avec les anticorps induits par l’héparine.

Indications-posologie Arganova® est indiqué chez l’adulte ayant une thrombopénie induite à l’héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale. Le diagnostic doit être confirmé par un test d’activation plaquettaire (TAP) induite par l’héparine ou un test équivalent. Une mise en place d’un traitement immédiat ne doit pas être retardée par le résultat des tests. Le traitement par argatroban monohydrate doit être initié par la surveillance attentive d’un médecin ayant l’expérience des troubles de la coagulation. Une prise en charge globale médicamenteuse d’un patient suspecté ou atteint de TIH-II peut faire l’objet, suivant la politique de chaque établissement de santé, d’un protocole avalisé par le comité du médicament et connu par l’ensemble des médecins dudit établissement. Avant toute administration d’Arganova®, il faut arrêter toute héparinothérapie et déterminer le temps de céphaline activé (TCA) initial.

La dose initiale d’argatroban dans la TIH de type II chez les adultes sans insuffisance hépatique est de 2 μg/kg/min, administrés en perfusion continue. Le suivi du traitement se fait par la surveillance du TCA qui doit se situer entre 1,5 fois à 3 fois la valeur initiale sans dépasser les 100 secondes. Le TCA doit être réalisé 2 heures après le début du traitement. Par la suite, il est conseillé de vérifier le TCA une fois par jour. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de 7 à 11) ou présentant des facteurs de risque de saignements une dose initiale de 0,5 μg/kg/min est préconisée. L’argatroban est par ailleurs contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. En cas de surdosage, il faut arrêter le traitement durant 2 heures et le reprendre à moitié dose. Inversement, en cas de sous-dosage, prévoir une augmentation de 20 % de la dose. Il est rappelé : – qu’il n’existe pas d’antidote, mais que l’effet de l’argatroban est réversible et la demi-vie d’élimination du produit courte (52 minutes) ; – que le relais par AVK est une période très délicate qui nécessite un arrêt de l’argatroban lorsque l’INR dépasse 4 et une vérification de l’INR 4 heures plus tard. La dose d’argatroban doit donc être toujours adaptée et ajustée selon l’évolution clinique jusqu’à atteindre la valeur cible du TCA. La dose maximale recommandée est de 10 μg/kg/min et la durée maximale de traitement de 14 jours.

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Essais cliniques L’évaluation de l’efficacité clinique de l’argatroban repose sur les résultats de deux études cliniques comparatives versus groupe contrôle historique. Il s’agit des études ARG-911 et ARG-915. Ř'DQVOő«WXGH$5*SURVSHFWLYHQRQUDQGRPLV«H ouverte, multicentrique avec un groupe contrôle historique (rétrospectif), 304 patients atteints de TIH (antécédents prouvés dans les quatre ans avant l’inclusion) avec ou sans complications thrombotiques ont reçu de l’argatroban (environ 2 μg/kg/min) pendant 6 jours. Ces 304 patients ont été comparés aux 193 patients du groupe témoin historique (traitement anticoagulant oral). Une amélioration significative du critère principal de jugement composite (nombre de décès, amputation et nouvelles thromboses) à 37 jours a été constatée dans le groupe argatroban par rapport au groupe contrôle historique. La réduction de l’incidence du critère d’évaluation principal a été notée dans les sous-groupes de patients atteints de TIH de type II sans complications (25,6 % versus 38,8 % ; p = 0,014) mais n’a pas été significative dans les sous-groupes de patients atteints d’une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43,8 % versus 56,5 %, p = 0,131). Ř'DQV Oő«WXGH $5* TXL D LQFOXV  SDWLHQWV (264 patients exploitables) des résultats similaires à l’étude ARG-911 ont été obtenus. Compte tenu du faible niveau méthodologique de l’étude, ces résultats ne seront pas détaillés et ne pourront être exploités qu’à titre d’information. Une réduction significative de l’incidence du critère d’évaluation principal n’a été constatée que dans les sous-groupes de patients atteints de TIH de type II sans complications (26 % versus 39 % ; p = 0,021).

ŘEffets indésirables. L’analyse des études ARG-911, ARG-915 et ARG-915X (extension d’étude) a montré que les effets indésirables principaux, fréquemment retrouvés, concernaient la sphère digestive (diarrhée, nausées, douleurs), cutanée (rashs et purpuras) et hématologique (hémorragies sans précision, thrombophlébites, anémie). Ř Contre-indications. Arganova® est contre-indiqué chez les patients ayant une hémorragie en cours non contrôlée, en cas d’hypersensibilité à l’argatroban et à ses excipients et en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Commission de la transparence-conclusion La commission de la transparence a considéré qu’Arganova® (avis du 16 novembre 2011) : – constitue une alternative au danaparoïde (Orgaran®) et à la lépirudine (Refludan®) malgré l’absence de comparaison directe avec ces deux médicaments de référence ; – est intéressant en cas d’insuffisance rénale des patients atteints de TIH de type II (la lépirudine étant alors contreindiquée) du fait de son métabolisme hépatique ; – présente un intérêt dans le cas d’hémorragie constituée et dans les contextes de prise en charge médicamenteuse en chirurgie malgré l’absence d’un antidote, compte tenu de sa demi-vie d’élimination courte. L’insuffisance hépatocellulaire impose obligatoirement une adaptation posologique et une surveillance accrue de l’argatroban, mais ceci est également vrai pour la lépirudine et le danaparoïde. Le service médical rendu est important, mais Arganova® n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V).

Revolade®, eltrombopag olamine Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire GlaxoSmithKline. Comprimé pelliculé 25 et 50 mg. Boîte de 14 ou 28 comprimés. Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou en médecine interne. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Médicament orphelin. Spécialité agréée aux collectivités. Code ATC : B02BX05. Revolade® est le premier agoniste des récepteurs à la thrombopoïétine (TPO) administré per os. Le récepteur de la thrombopoïétine appartient à la famille des récepteurs de cytokines. La fixation de la cytokine provoque la dimérisation du récepteur qui entraîne la dimérisation des kinases de la famille JAK, préassociées à ces récepteurs, et leur activation par transphosphorylation. L’eltrombopag est une molécule non peptidique, active par voie buccale, qui stimule la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes avec pour conséquence une augmentation des plaquettes sanguines ou thrombocytes. L’originalité réside dans la nature même de cette

molécule puisqu’il s’agit d’une molécule organique simple, de synthèse, remplaçant un polypeptide endogène pour activer des récepteurs.

Indications-posologie Revolade® est indiqué chez l’adulte splénectomisé présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI ; idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines). Revolade® peut être envisagé comme traitement de seconde intention chez l’adulte non splénectomisé quand la chirurgie est contre-indiquée.

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Le traitement par eltrombopag doit être sous la surveillance d’un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques. Chez l’adulte, la dose initiale recommandée d’eltrombopag est de 50 mg une fois par jour sauf pour les patients originaires de l’Asie de l’Est, où l’eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour. Le schéma posologique de l’eltrombopag dépend du taux plaquettaire du patient. L’objectif du traitement par eltrombopag n’est pas de normaliser le taux plaquettaire, mais de le maintenir au-dessus du seuil associé à un risque hémorragique (> 50 000/μL). Chez la plupart des patients, les augmentations des taux de plaquettes sont mesurables en 1 à 2 semaines. La dose journalière ne doit pas dépasser 75 mg/j. Ř En pratique : les comprimés doivent être pris au moins 4 heures avant ou après la prise de produits tels que les antiacides, produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium) ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple, fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc)2.

Essais cliniques Le dossier d’AMM repose principalement sur cinq études de phases II et III ; trois études randomisées versus placebo (TRA 100773 A et B) et deux études ouvertes (extension en ouvert, non comparatives ; études REPEAT TRA 108057 et EXTEND TRA 105325). ŘÉtude TRA 100773B de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée en deux groupes parallèles comparant eltrombopag (50 mg/j à 75 mg/j) versus placebo chez 114 patients adultes. Après 6 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant satisfait statistiquement au critère principal (obtention d’une réponse plaquettaire avec taux de plaquettes ≥ 50 x 109/L à J43 ou ayant atteint un taux de plaquettes > 200 x 109/L en cours d’étude) a été significativement plus élevé dans le groupe des patients traités, splénectomisés ou non (58,9 % versus 16,2 % dans le groupe placebo, odds-ratio actif/placebo de 9,6 [IC à 95 % : 3,3-27,9]). Ř‹WXGH5$,6(75$ GHSKDVH,,,, randomisée, en double aveugle, contrôlée en deux groupes parallèles comparant eltrombopag (50 mg/j à 75 mg/j) versus placebo chez 197 patients adultes pendant 6 mois. L’objectif principal était de comparer entre les deux groupes les profils de réponse au cours des 6 mois de traitement. Le nombre de plaquettes a été mesuré toutes les semaines pendant 6 semaines puis 1 fois/mois. L’odds-ratio verum/placebo a été de 8,2 (IC à 99 % : 3,59-18,73). Au cours des 6 mois de traitement, le pourcentage de répondeurs a été compris entre 37 et 56 % dans le

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groupe traité par eltrombopag et entre 7 et 19 % dans le groupe placebo. Les principaux effets indésirables rapportés au cours de ces cinq essais ont été des perturbations du bilan hépatique, des événements thromboemboliques, la réapparition de la thrombopénie à l’arrêt du traitement. À noter également le risque de formation de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse, de myélofibrose, le risque de progression d’hémopathies malignes et de survenue d’une cataracte. Le plan de gestion des risques qui accompagne la commercialisation de Revolade® prévoit au cours du traitement, une surveillance ophtalmologique obligatoire, une surveillance par examen clinique, des tests hépatiques réguliers (ASAT, ALAT, bilirubine) et des hémogrammes, chaque semaine en début du traitement puis mensuel en entretien.

Commission de la transparence-conclusion La commission de la transparence dans son avis du 30 juin 2010 accorde à Revolade®, dans cette indication, une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) comme pour Nplate® (romiplostim). Rappellons qu’en phase aiguë, la première ligne de traitement repose toujours sur l’administration de corticoïdes et/ou d’immunoglobulines intraveineuses. Les transfusions de plaquettes ne sont réalisées que dans des cas exceptionnels mettant en jeu le pronostic vital. Lorsque le purpura thrombopénique auto-immun (PTI) est chronique, l’objectif du traitement est d’obtenir un taux de plaquettes suffisant pour éviter toute hémorragie (au-delà de 30 à 50 x 109/L). À noter également que le rituximab (MabThera®) fait l’objet d’un protocole temporaire d’utilisation (PTT) dans la prise en charge du PTI. Note 2. Voir Actualités pharmaceutiques. 2001;504:pp 11-12.

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En infectiologie Incivo®, télaprévir Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Janssen Cilag. Comprimés pelliculés 375 mg de télaprévir. Boîte de 4 flacons (PEHD) contenant chacun 42 comprimés pelliculés. Excipient à effet notoire : sodium. Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière (PH) réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie. (PRS). Spécialité agréée aux collectivités. Inscrit sur la liste des rétrocessions hospitalières (RH). Code ATC : non encore attribué. Disponibilité ville courant 2012.

Incivo® appartient à une nouvelle classe d’antiviraux à cible spécifique, inhibant une étape précise du cycle viral. Il s’agit d’un inhibiteur de la sérine protéase NS3/4A du VHC, enzyme, qui est essentielle dans la réplication virale et qui est impliquée dans plusieurs mécanismes inhibant la réponse antivirale. La protéine NS3-4A est une protéase hétérodimérique constituée du domaine N-terminal de la protéine NS3 et du cofacteur NS4A. Cette protéine est nécessaire à la formation du complexe de réplication de l’ARN viral du VHC. En effet, cette protéine clive la polyprotéine virale en quatre sites avec une séquence temporelle précise. De plus, elle bloque l’activation de la réponse immunitaire innée de l’hôte. Ainsi, les inhibiteurs de NS3-4A permettraient d’une part de bloquer la réplication virale et d’autre part d’augmenter l’efficacité de la réponse antivirale de l’hôte. Le télaprévir est en fait un analogue des peptides mimant les produits de clivage de NS3-4A.

Indications-posologie Incivo® est indiqué, en association avec le peg-interféron α2a (Pegasys®) et la ribavirine (Copegus® ou Rebetol®), dans le traitement de l’hépatite C chronique de génoW\SH en cas de maladie hépatique compensée et de cirrhose documentée (F4), chez des patients adultes soit naïfs de tout traitement soit en rechute ou non répondeurs ou avec réponse partielle à un traitement préalable par l’interféron α (pégylé ou non pégylé) associé à la ribavirine. Le profil des patients est défini comme suit : – en rechute : ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et ARN du VHC détectable pendant la période de suivi ; – non-répondeur avec réponse partielle : diminution > 2 log de la charge virale VHC à la semaine 12 mais ARN VHC détectable à la semaine 24 ; – répondeur nul : pas de diminution de la charge virale sous traitement. En pratique Le traitement par Incivo® doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite C chronique.

Il doit toujours être associé avec le peg-interféron α2a (Pegasys®) ou 2b (ViraferonPeg®) et la ribavirine (Copegus® ou Rebetol®). La dose d’Incivo® recommandée est de 750 mg (soit 2 comprimés) par prise, 3 fois par jour (soit toutes les 8 heures). La dose quotidienne totale est de 6 comprimés (ou 2 250 mg). Les comprimés doivent être pris impérativement avec de la nourriture. Une liste d’exemples de collation correspondant à la quantité de lipides nécessaires pour accompagner chaque prise d’Incivo® peut être remise au patient après avoir expliqué l’intérêt de cette prise alimentaire associée au médicament. Ils doivent être avalés en entier, sans être mâchés, croqués ou dissous. Sans nourriture ou sans respect de l’intervalle de temps entre deux doses, une diminution des concentrations plasmatiques du télaprévir entraînerait une réduction de l’effet thérapeutique du médicament. En cas d’oubli d’une dose : – constaté dans les 4 heures qui suivent l’horaire de la prise habituelle, les patients doivent prendre la dose prescrite d’Incivo® avec de la nourriture aussi vite que possible ; – constaté plus de 4 heures après l’horaire de la prise habituelle d’Incivo®, la dose omise ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel. Durée de traitement Ř $GXOWHVQD±IVGHWUDLWHPHQWRXHQUHFKXWHGőXQSU«cédent traitement Incivo® doit être administré, en association avec le peginterféron α2a et la ribavirine pendant une durée de 12 semaines. – Si le taux d’ARN du VHC est indétectable aux semaines 4 et 12, les patients reçoivent 12 semaines supplémentaires de peg-interféron α et de ribavirine pour une durée totale du traitement de 24 semaines. – Si le taux d’ARN du VHC est détectable aux semaines 4 et/ou 12, les patients reçoivent 36 semaines supplémentaires de peg-interféron α et de ribavirine seuls pour une durée totale du traitement de 48 semaines. – Si le statut viral (indétectabilité de l’ARN du VHC) n’est pas connu aux semaines 4 ou 12 du traitement,

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les patients recevront 36 semaines supplémentaires de peg-interféron α et de ribavirine seuls pour une durée totale du traitement de 48 semaines. Ř Adultes préalablement traités répondeurs partiels ou répondeurs nuls au précédent traitement Incivo® doit être administré, en association avec le peg-interféron α2a et la ribavirine pendant une durée de 12 semaines suivi d’un traitement par peg-interféron α et ribavirine seuls jusqu’à une durée totale de 48 semaines. Ř 3RXUWRXVOHVW\SHVGHSDWLHQWVFLGHVVXV, si les taux d’ARN sont supérieurs à 1 000 UI/mL à la semaine 4 ou à la semaine 12, le traitement doit être entièrement arrêté. Chez les patients recevant un traitement d’une durée totale de 48 semaines, le peg-interféron α et la ribavirine doivent être arrêtés, si le taux d’ARN du VHC est détectable à la semaine 24 ou à la semaine 36. Il n’y a pas d’intérêt à réduire la dose de télaprévir, en cas d’intolérance ou d’effets secondaires sévères ; le traitement par Incivo® doit alors être arrêté.

Essais cliniques Dans les études cliniques préliminaires, le télaprévir utilisé seul a montré une efficacité antivirale, mais certains patients traités par monothérapie ont connu rapidement un échec virologique lié à la sélection de mutants de résistance. La combinaison du télaprévir avec l’IFN-α2a a montré une meilleure efficacité. Enfin, une trithérapie associant en plus la ribavirine (RBV) a conduit à une augmentation conséquente des taux de réponse au traitement et a permis de prévenir le développement de résistances. Le dossier d’AMM est donc basé sur des études évaluant télaprévir en association avec une bithérapie composée d’IFN-α et de RBV. Ř/ő«WXGH$GYDQFH GHSKDVH,,,, randomisée en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée recevant Incivo® versus placebo a été menée chez 1 088 patients, naïfs de tout traitement, pendant les 8 premières semaines (schéma T8/PR) ou les 12 premières semaines (schéma T12/PR) en association avec l’IFN pégylé α2a et la RBV. La suite du traitement, identique dans les deux bras, comportait une association classique IFN pégylé α2a et RBV, pour une durée totale des deux phases de traitement de 24 ou 48 semaines. Les patients inclus dans les bras avec télaprévir ont présenté des taux de réponse virologique soutenue VS à S8 et S12, significativement plus élevés (72 % [S8]-79 % [S12]) que ceux des patients du bras contrôle (46 % à S12). Ř/ő«WXGH,OOXPLQDWH GHSKDVH,,,, randomisée, en ouvert, a été menée chez 540 patients naïfs de tout traitement. Il s’agissait d’une étude de non-infériorité visant

à comparer l’efficacité de deux schémas posologiques différents chez des patients naïfs, traités par Incivo®, associé à l’IFN-α et la RBV, et indétectables après 4 et 12 semaines de traitement. Les patients ont été répartis en deux groupes à S20 et ont reçu l’association IFN-α2a et RBV jusqu’à la 24e ou la 48e semaine. La différence entre les taux de VS, de 2 % entre les deux groupes, permet de conclure qu’il n’y a pas de bénéfice à traiter cette catégorie de patients indétectables à S4 et S12 sur 48 semaines au lieu de 24 semaines. Ř/ő«WXGH5HDOL]H& GHSKDVH,,,randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 662 patients non répondeurs ou en rechute, a été menée chez des patients préalablement traités par IFN-α (2a ou 2b) et RBV et n’ayant pas obtenu une VS. L’étude a donc inclus des patients non répondeurs répartis en deux sous-groupes (répondeurs partiels et répondeurs nuls) et des patients en rechute. Les patients inclus ont reçu Incivo® ou un placebo de S1 à S12 associé à l’IFNα2a et la RBV puis l’IFN-α2a et la RBV seuls jusqu’à la 48e semaine. Les taux de VS dans les groupes de patients traités par Incivo® ont été supérieurs à ceux du groupe placebo quel que soit le sous-groupe de patients et quel que soit le stade de fibrose. Ř/ő«WXGH&GHSKDVH,,Drandomisée, en ouvert, comparant l’efficacité d’Incivo® associé à deux interférons différents : – Incivo® associé à l’IFN-α2a pégylé (Pegasys®) et la ribavirine pendant 12 semaines suivi d’un traitement par l’IFN-α2a pégylé (Pegasys®) et la ribavirine (posologies des RCP) jusqu’à la 48e semaine ; – Incivo® associé à l’IFN-α2b pégylé (ViraferonPeg®) et la ribavirine pendant 12 semaines suivi d’un traitement par l’IFN-α2b pégylé (ViraferonPeg®) et la ribavirine (posologies des RCP) jusqu’à la 48e semaine. Les taux de VS, après 48 semaines de traitement, étaient comparables dans les deux groupes : 83,8 % (groupe IFN-α2a) et 81,5 % (groupe IFN-α2b). Par contre, dans le sous-groupe des patients indétectables à S4 et S20, les taux de VS étaient significativement supérieurs dans le groupe IFN-α2a (73,8 %) par rapport au groupe IFNα2b (61,7 %). Cette différence explique que seul l’INF-α2a a été retenu dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) d’Incivo®. Ř Les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés dans les études de phase II et III présentées à la commission d’AMM et ayant inclus plus de 2 500 patients ont été : – des troubles digestifs très fréquents comme les diarrhées, nausées, vomissements, hémorroïdes, proctalgie ; – des troubles hématologiques fréquents à très fréquents (thrombopénie, lymphopénie et anémie) ;

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– des troubles cutanés modérés à sévères très fréquents (prurit, éruption cutanée) ; fréquents (eczéma, gonflement du visage, éruption cutanée exfoliative) ; peu fréquents à rares : tels le DRESS syndrome ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse, le syndrome de Stevens-Johnson ; – des troubles divers : hyperuricémie, hypokaliémie, hyperbilirubinémie. Les toxidermies rencontrées lors des essais cliniques font l’objet d’une information remise à chaque prescripteur spécialiste initiant un traitement par télaprévir, portant sur l’établissement du diagnostic d’une réaction cutanée sévère, les modalités de prise en charge, les coprescriptions préventives à associer voire les modalités d’arrêt d’Incivo® dans les formes les plus sévères. Les problèmes anorectaux font l’objet également de conseils de prise en charge médicamenteuse et hygiénique.

Commission de la transparence-conclusion La commission de la transparence n’a pas encore émis d’avis quant au SMR et à l’ASMR du télaprévir. Cet avis devrait être rendu au cours du premier semestre 2012. Cette nouvelle spécialité offre de nouvelles perspectives thérapeutiques. Le télaprévir est en effet le premier représentant d’une nouvelle voie d’inhibition de protéines virales indispensables à la réplication du VHC en particulier du génotype 1, jusque-là peu sensible aux traitements existant.

De plus, la combinaison d’inhibiteurs de la sérine protéase NS3-4A comme le télaprévir avec les traitements habituels à base d’IFN-α et de ribavirine puis par la suite avec les futurs inhibiteurs de la polymérase NS5B en développement devrait permettre de réduire le risque d’acquisition de résistance et d’améliorer encore l’efficacité des traitements. Cependant, le profil de tolérance du télaprévir est problématique nécessitant une information avertie et préalable des patients qui doivent impérativement adhérer à leur traitement jusqu’à la fin prévue de sa durée. Des conseils de prise en charge des effets secondaires devront être prodigués systématiquement par exemple pour lutter contre les effets secondaires dermatologiques (emploi préventif ou curatif de crèmes hydratantes, de dermocorticoïdes forts, d’antihistaminiques H1), pour lutter contre les symptômes anorectaux (utilisation de lingettes humides non parfumées et non colorées, port de sousvêtements en fibres naturelles [coton], utilisation de pâtes à l’eau comme Aloplastine®, de Saforelle® crème, du permanganate de potassium voire de corticoïdes locaux). Enfin, le métabolisme intense du télaprévir par le cytochrome P450 3A4 et le fait que cette molécule soit un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) exposent à de nombreuses interactions médicamenteuses. Celles-ci obligent à adapter la posologie de nombreux principes actifs qui pourraient lui être associés voire à une adaptation posologique du télaprévir lui-même.

Victrelis®, bocéprévir Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Merck-Sharp & Dohme. Gélule 200 mg de bocéprévir. Conditionnement multiple contenant 336 (4 étuis pliants de 84) gélules. Excipients à effets notoires : lactose. Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière (PH) réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie (PRS). Spécialité agréée aux collectivités. Inscrit sur la liste des rétrocessions hospitalières. Code ATC : non encore attribué. Victrélis® est le second inhibiteur de la sérine protéase NS3/4A du VHC. Le bocéprévir est un inhibiteur peptidomimétique. Le mécanisme d’action s’apparente à celui présenté pour le télaprévir.

Victrelis® est indiqué dans le traitement de l’hépatite C chronique due au virus VHC de génotype 1, en association avec le peg-interféron α et la ribavirine, chez le patient adulte atteint d’une maladie hépatique compensée, non préalablement traitée ou en échec avec un précédent traitement.

nourriture (un repas ou une collation) pour les raisons qui ont été évoquées dans le paragraphe consacré à Incivo®. En l’absence d’apports lipidiques, une perte d’efficacité du produit peut être observée par diminution de la résorption et des concentrations sériques de bocéprévir. En cas d’oubli d’une dose : – s’il reste moins de 2 heures avant l’horaire prévu de la prochaine prise, la dose oubliée ne doit pas être prise ; – s’il reste plus de 2 heures avant l’horaire prévu de la prochaine prise, le patient doit prendre la dose oubliée avec de la nourriture et reprendre le schéma habituel des administrations.

En pratique Le traitement par Victrelis®, comme pour Incivo®, doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite C chronique. La posologie recommandée de Victrelis® est de 800 mg administrés par voie orale trois fois par jour avec de la

Durée de traitement Ř $GXOWHVQD±IVGHWUDLWHPHQW Dans tous les cas, les patients commencent une bithérapie antivirale anti-VHC de génotype 1, associant peginterféron α (2a ou 2b) et ribavirine pendant 4 semaines (de S0 à S4, voir schéma 1).

Indications-posologie

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© MSD

Le bocéprévir est débuté en début de la 5e semaine et jusqu’à la fin de la 24e semaine à la posologie de 2 400 mg/j. La suite du traitement est conditionnée par la réponse : – si le taux d’ARN du VHC est indétectable aux semaines 8 et 24, Victrelis® ainsi que la bithérapie peg-IFNα et RBV sont arrêtés au bout de 28 semaines ; – si le taux d’ARN du VHC est détectable en semaine 8 et indétectable en semaine 24, Victrelis® est arrêté à la fin de la semaine 36. La bithérapie peg-IFN-α-ribavirine est poursuivie jusqu’à la fin de la semaine 48. La durée totale du traitement est donc de 48 semaines. Ř Adultes en échec à un précédent traitement Les patients commencent une bithérapie antivirale antiVHC de génotype 1 associant peg-interféron alpha 2a ou 2b et la ribavirine pendant 4 semaines avant l’introduction du bocéprévir à S5. Le bocéprévir sera arrêté à S36 que le taux d’ARN du VHC soit détectable ou non à S8. Le peg-interféron alpha 2a ou 2b et la ribavirine sont, en revanche, poursuivis jusqu’à la semaine S48 (de S0 à S4, voir schéma 2). Dans tous les cas, si le patient à un taux d’ARN-VHC plasmatique supérieur ou égal à 100 UI/mL à S12, il faut arrêter le traitement par trithérapie. De même, si le patient à S24 a un ARN du VHC détectable confirmé. Ř Adultes cirrhotiques et répondeurs nuls Les patients commencent une bithérapie antivirale anti-VHC associant peg-interféron α (2a ou 2b) et ribavirine pendant 4 semaines puis suivent une trithérapie associant peg-interféron α, ribavirine et Victrelis® pendant 44 semaines. La durée totale de traitement est donc de 48 semaines et celle de la trithérapie ne doit pas être inférieure à 32 semaines. En cas d’effets indésirables importants sous Victrelis®, les 12 dernières semaines de traitement peuvent cependant se faire en bithérapie sous peg-IFN α et ribavirine. Dans aucun des cas, il ne faut pas diminuer les doses de Victrelis®.

1 500 patients. Ces deux études ont permis de montrer l’apport du bocéprévir ajouté au traitement de référence actuel associant peg-interféron α et ribavirine en termes de réponse virologique prolongée (RVP). Ř/ő«WXGH 635,17 GH SKDVH ,,,, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée chez 1 097 patients adultes non préalablement traités par IFN-α (2a ou 2b). Deux schémas thérapeutiques ont été comparés : – le schéma Victrelis® 800 mg per os 3 fois/jour associé au peg-interféron α2b (ViraferonPeg®) 1,5 μg/kg/semaine par voie sous-cutanée (SC) et à la ribavirine (Rebetol®) per os en 2 prises quotidiennes à une posologie adaptée en fonction du poids (600-1 400 mg/j) ; – le même schéma posologique mais sans ajout de Victrelis®. La réponse virologique prolongée (RVP) au traitement était définie par un taux d’ARN du VHC plasmatique indétectable à S24. L’ajout de Victrelis® au schéma classique associant peginterféron α2b et ribavirine a significativement augmenté les taux de RVP par rapport à l’association seule sans ajout de bocéprévir (62 % versus 38 %). Ř/ő«WXGH5(6321'GHSKDVH,,,randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, versus placebo, a été menée chez des patients adultes en échec (en rechute et non répondeurs) à un précédent traitement. Elle comparait deux schémas thérapeutiques : – le schéma Victrelis® 800 mg per os 3 fois/jour associé au peg-interféron α2b (ViraferonPeg®) 1,5 μg/kg/semaine par voie sous-cutanée (SC) et à la ribavirine (Rebetol®) per os en 2 prises quotidiennes à une posologie adaptée en fonction du poids (600-1 400 mg/j) ;

Essais cliniques Le dossier d’AMM comporte deux essais cliniques de phase III, SPRINT-2 et RESPOND-2, regroupant plus de

S0

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Taux ARN VHC indétectables S8 et S24 Peg IFN α + RBV Taux ARN VHC détectables ou indétectables à S8

Bocéprévir Taux ARN VHC détectables S8 et indétectables à S24 Peg IFN α + RBV

Peg IFN α + RBV Bocéprévir

Bocéprévir

Ř Schéma 1. Bithérapie antivirale anti-VHC de génotype 1, peginterféron α (2a ou 2b) et ribavirine, adultes naïfs de traitement.

Ř Schéma 2. Bithérapie antivirale anti-VHC de génotype 1, peginterféron α (2a ou 2b) et ribavirine, pour les adultes en échec à un précédent traitement.

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– le même schéma posologique mais sans ajout de Victrelis®. L’ajout de Victrelis® au peg-interféron α2b et à la ribavirine a significativement augmenté les taux de RVP par rapport à la bithérapie sans ajout de bocéprévir (59 % versus 21 %). ŘLes effets secondaires les plus fréquemment rencontrés dans les études de phase II et III regroupant plus de 1 500 patients ont été : – des troubles métaboliques très fréquents (perte de l’appétit, hyperglycémie, hyperuricémie, hypertriglycéridémie, perte de poids) ; – des troubles psychiatriques fréquents à très fréquents (anxiété, dépression, insomnie, changement d’humeur, troubles du sommeil) ; – des troubles hématologiques très fréquents (anémie et neutropénie voire leucopénie et thrombopénie) ; – des troubles digestifs très fréquents (diarrhées, nausées, vomissements, dysgueusie) ; – des troubles divers (céphalées, étourdissements, acouphènes, troubles visuels, toux, dyspnée, prurit, sécheresse cutanée, rash, arthralgie, myalgie, fièvre, syndrome pseudo-grippal, asthénie, dysfonctionnement érectile).

Commission de la transparence-conclusion La commission de la transparence ne s’est pas encore prononcée sur le SMR et l’ASMR du bocéprévir dans cette indication. Cet avis devrait être également rendu au cours du premier semestre 2012. Comme pour le télaprévir, le bocéprévir est une nouvelle molécule inhibitrice de la protéase NS3/4A impliquée dans la réplication du VHC. La trithérapie utilisant le bocéprévir (ou le télaprévir) va devenir le traitement de référence chez les malades

infectés par un virus de génotype 1, surtout s’ils ont une fibrose modérée à sévère et un polymorphisme non CC de l’IL-28B (variant génétique situé à proximité du gène codant pour l’interféron α3 ; IL-28B C/C ou C/T ou T/T). Des études complémentaires sont menées pour déterminer l’intérêt de connaître le polymorphisme génétique de l’IL-28B avant la mise en place d’une trithérapie à base de bocéprévir et des traitements habituels. Chez les malades en rechute ou répondeurs partiels, cette trithérapie sera sans doute le traitement de référence à venir. Compte tenu du nombre de prises médicamenteuses élevé, la surveillance doit être rigoureuse et la compliance parfaite au traitement. L’éducation thérapeutique du malade est donc nécessaire. Il doit, en particulier, être prévenu des effets indésirables qui sont différents de ceux observés avec le télaprévir. L’utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques (facteur de croissance de la lignée granulocytaire et érythropoïétines) sera recommandée et justifiée chez les malades traités par bocéprévir, ayant en particulier une fibrose sévère et une anémie/neutropénie sévères. Enfin, les nombreuses interactions médicamenteuses en rapport avec les caractéristiques pharmacocinétiques du bocéprévir imposent un ajustement posologique de nombreuses molécules qui peuvent être associées y compris une adaptation posologique du bocéprévir lui-même. On surveillera particulièrement l’association avec les inhibiteurs de protéases du VIH, les antifongiques systémiques, les immunosuppresseurs, les benzodiazépines administrées par voie parentérale, certains inhibiteurs de l’HMG CoA réductase, les contraceptifs hormonaux, les analgésiques opioïdes comme la méthadone.

Maladies héréditaires Ruconest®, conestat alpha Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Swedish Orphan Biovitrum (SOBI). Poudre pour solution injectable 2 100 U. Boîte de 1. Excipient à effet notoire : saccharose. Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Le médecin devant avoir une expérience dans la prise en charge des angio-œdèmes non histaminiques (AOH). Habilitation obligatoire par le Centre de Référence Français des AOH. Médicament agréé aux collectivités. Médicament inscrit sur la liste des molécules onéreuses HT2A. Inscrit sur la liste de rétrocession hospitalière. Code ATC : B06AC04. Le conestat alpha est une forme recombinante de l’inhibiteur C1 humain (rhC1-INH). Il est produit par la technique de l’ADN recombinant à partir du lait de lapines transgéniques. La protéine plasmatique C1-INH est le principal régulateur de l’activation des systèmes contact et de complément in vivo. Les patients atteints d’AOH présentent un

déficit hétérozygote de la protéine plasmatique C1-INH. Il en résulte une potentielle activation non contrôlée des systèmes de contact et de complément avec formation de médiateurs inflammatoires. Le rhC1-INH exerce un effet inhibiteur sur plusieurs protéases du système de contact et de complément, en particulier C1s activé, kallicréine, facteur XIIa, facteur XIa.

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Le composant du complément (protéine) C4 est un substrat pour le C1s activé. Les patients atteints d’AOH présentent de faibles taux de C4 dans la circulation. Le conestat alpha permet une restauration dose-dépendante de l’homéostasie du complément chez les patients atteints d’AOH à un niveau d’activité de C1-INH dans le plasma supérieur à 0,7 U/mL. À la posologie 50 U/kg, le niveau d’activité de C1-INH atteint ce seuil de 0,7 U/mL et se maintient pendant au moins 2 heures.

Indications-posologie Ruconest® est indiqué dans le traitement des crises aiguës d’angio-œdème chez les adultes présentant un angio-œdème héréditaire (AOH) en raison d’un déficit en inhibiteur de la C1-estérase. Les posologies de Ruconest® sont les suivantes : – adultes pesant jusqu’à 84 kg, une injection intraveineuse de 50 U/kg de poids corporel ; – adultes pesant 84 kg ou plus, une injection intraveineuse de 4 200 U. Dans la majorité des cas, une seule dose de Ruconest® suffit à traiter une crise aiguë d’angio-œdème. En cas de réponse clinique insuffisante, une dose supplémentaire (50 U/kg de poids corporel, jusqu’à 4 200 U) peut être administrée. Il convient de ne pas administrer plus de deux doses en 24 heures. L’administration intraveineuse doit être lente sur environ 5 minutes.

Essais cliniques Les données de six études cliniques sont disponibles : – quatre études de phase I, II et II/III, ouvertes, de recherche de doses chez des volontaires sains et des patients atteints d’AOH ; – deux études pivots de phase II (étude 1205) et III (étude 1304) randomisées en double aveugle, comparatives versus placebo. Ř /ő«WXGH, de faible effectif, a inclus 38 patients répartis en trois groupes recevant soit le conestat alpha à la posologie de 50 U/kg soit le conestat alpha à la posologie de 100 U/kg soit un placebo. Ont été inclus les patients âgés de plus de 12 ans avec un taux d’inhibiteur C1 estérase inférieur à 50 % de la normale, présentant une crise d’AOH depuis moins de 5 heures, d’intensité définie par EVA (échelle visuelle analogique) > 50 mm à H–1, sans amélioration des symptômes d’AOH entre H–1 et H0. Le critère principal de jugement de l’efficacité était le délai médian (minutes) jusqu’à amélioration des symptômes de la crise après une seule dose du traitement (amélioration = EVA ≤ 20 mm). Les deux dosages de conestat alpha ont réduit de manière statistiquement significative par rapport au pla-

cebo le délai d’amélioration des symptômes : 122 min (bras 50 U/kg), 68 min (bras100 U/kg) contre 258 min (bras contrôle). ŘL’étude 1304, également de faible effectif, a inclus 32 patients répartis en deux groupes traités soit par conestat alpha à la posologie de 100 U/kg soit par placebo. Ont été inclus des patients âgés de plus de 16 ans avec un taux d’inhibiteur C1 estérase inférieur à 50 % de la normale, présentant une crise d’AOH depuis moins de 5 heures d’intensité définie par EVA > 50 mm à H–1, sans amélioration des symptômes d’AOH entre H–1 et H0. Le critère principal de jugement de l’efficacité était le délai médian en minutes jusqu’à amélioration des symptômes de la crise après une seule dose du traitement (amélioration = EVA ≤ 20 mm). Le délai médian jusqu’à amélioration des symptômes a été significativement plus court sous conestat par rapport au placebo : 61,5 minutes (conestat 100 U/kg) versus 508 min (placebo). À noter que le délai médian d’amélioration sous placebo était dans cette étude plus long que celui de l’étude 1205 (débuts de symptômes semble-t-il plus anciens). Ř Les principaux effets indésirables rapportés dans les essais ont été des céphalées, des douleurs abdominales, des troubles du système reproducteur (menstruations irrégulières, gonflement du scrotum) et des troubles cutanés (érythème, prurit et rash).

Commission de la transparence-conclusion En termes de stratégie thérapeutique dans l’angioœdème héréditaire, les crises légères sont traitées par Exacyl® (acide tranexamique) hors AMM ; les crises modérées à sévères sont traitées prioritairement par voie sous-cutanée par icatibant (Firazyr®) ou par voie intraveineuse lente par un inhibiteur de la C1 estérase (Bérinert®). Ruconest® constitue une alternative au traitement par Berinert®. La commission de la transparence a conclu dans son avis du 9 mars 2011 à une absence d’amélioration du service médical rendu par rapport aux autres thérapeutiques déjà existantes pour le traitement des crises aiguës d’AOH de type I, en particulier le Berinert® (inhibiteur de la C1 estérase humaine). La gestion de la crise d’AOH de type I par Ruconest® semble délicate du fait de ses exigences lors de la préparation de la dose à administrer (reconstitution lente avec volume adéquat) et des conditions d’administration du produit (personnel qualifié médecins ou IDE– référence au résultat d’un test biologique négatif aux IgE anti-épithélium de lapins pas toujours disponible). Une surveillance attentive lors des administrations intraveineuses lentes par le personnel médical ou paramédical est obligatoire (risque de choc anaphylactique).

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En néphrologie Nulojix®, bélatacept

© BMS

Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Bristol-Myers Squibb. Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Flacon 250 mg. Liste I. Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes expérimentés dans l’utilisation des traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des transplantés rénaux. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Code ATC : L04AA28.Disponibilité du médicament prévue courant premier semestre 2012. Le bélatacept est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié de l’antigène CTLA-4 humain du lymphocyte T, liée à un fragment Fc d’immunoglobuline humaine. Le bélatacept se fixe sur les récepteurs CD86 et CD80 sur la surface des cellules présentatrices d’antigènes bloquant la costimulation des lymphocytes et empêchant l’activation de ces cellules qui constituent le principal médiateur de la réponse immunitaire contre le greffon rénal. La substitution de deux acides aminés au niveau de l’antigène CTLA-4 a permis d’augmenter l’affinité du bélatacept pour les récepteurs CD 86 et CD 80 et donc son efficacité immunosuppressive.

Indications-posologie Nulojix® en association avec l’acide mycophénolique et les corticoïdes est indiqué en prévention du rejet du greffon chez les adultes ayant bénéficié d’une transplantation rénale. Le traitement par bélatacept comporte deux phases successives : – une phase initiale d’induction. Durant cette phase, le bélatacept est administré à la posologie de 10 mg/kg. Les administrations ont lieu le jour de la transplantation avant l’implantation du greffon (J1 du traitement) puis à J5, J14, J28, 8 semaines et 12 semaines ; – une phase de traitement d’entretien. Au-delà de la 16e semaine faisant suite à la greffe, le bélatacept doit être administré toutes les quatre semaines à la posologie de 5 mg/kg de poids corporel. Nulojix® doit être administré par perfusion intraveineuse à vitesse constante sur une durée d’environ 30 minutes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec l’âge ou la fonction rénale.

Essais cliniques Le dossier clinique de Nulojix® dans le traitement préventif du rejet de greffe rénale repose sur deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en aveugle partiel dans lesquelles ont été comparés deux schémas posologiques de bélatacept à un traitement classique par ciclosporine. Ces deux études différaient par les caractéristiques des greffons. Dans l’étude 1, les 666 patients inclus ont bénéficié d’un greffon de donneur vivant ou de donneur décédé avec un temps d’ischémie froide inférieur à 24 heures. Dans l’étude 2, les greffons des 543 transplantés étaient issus de donneurs à critères élargis.

Le schéma posologique L1 correspondait à celui décrit dans le paragraphe précédent. Le schéma posologique M1, plus intensif, comportait des doses plus élevées et plus rapprochées aboutissant à une exposition finale double au bélatacept. Les critères principaux de jugement d’efficacité portaient sur le pourcentage de survie du patient et du greffon 1 an et 3 ans après la greffe, sur le pourcentage de patients répondant un an après greffe au critère composite d’insuffisance rénale et sur la fréquence des rejets aigus. Dans les études cliniques, les pourcentages de survie des patients et des greffons à 1 et 3 ans, étaient identiques dans les deux groupes traités par bélatacept et par ciclosporine. Un rejet aigu est apparu plus fréquemment sous bélatacept que sous ciclosporine dans l’étude 1 mais cette observation n’a pas été retrouvée dans la 2nde étude. Dans les groupes bélatacept, le pourcentage de patients répondant au critère composite d’insuffisance rénale était significativement moindre que sous ciclosporine et le débit de filtration glomérulaire moyen plus élevé. L’efficacité similaire des deux schémas posologiques et la meilleure tolérance du schéma L1 ont conduit à le retenir comme schéma posologique recommandé. Le profil de tolérance du bélatacept est satisfaisant à la posologie préconisée. Néanmoins, ce traitement est susceptible d’induire un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation, pathologie cancéreuse affectant le cerveau et pouvant conduire au décès. Le risque est accru chez les personnes qui n’ont pas été exposées au virus Epstein-Barr et au cytomégalovirus qui constituent des contre-indications à l’utilisation de Nulojix®. Comme tous les traitements immunosuppresseurs, le bélatacept augmente le risque d’infections graves en particulier la tuberculose, les infections à cytomégalovirus, les infections herpétiques, le zona. Des cas exceptionnels de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) mortelle ont été décrits sous bélatacept mais à des doses supérieures à celles préconisées dans la prévention du rejet de greffe rénale.

Commission de la transparence-conclusion La commission de la transparence n’a pas encore émis d’avis Nulojix® dans l’indication de prévention du rejet de greffe.

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En neurologie Gilenya®, fingolimod

Le fingolimod est un dérivé de la myoricine, issue d’une plante médicinale chinoise. La myoricine possède des propriétés immunosuppressives mais elle se révèle trop toxique pour être utilisée telle quelle en thérapeutique. Les modifications structurales apportées à la myoricine ont permis d’aboutir au fingolimod, molécule qui a un meilleur profil toxicologique. Le fingolimod est un modulateur des récepteurs à la sphingosine-1-phosphate. (S1P). Les sphingosines sont des composants moléculaires de la structure des membranes cellulaires et sont la source de nombreux lipides bioactifs dérivés. La S1P est un dérivé actif terminal du métabolisme de la sphingosine résultant en particulier de l’action de la sphingosine kinase, enzyme qui peut être activée par de nombreuses hormones, immunoglobulines, facteurs trophiques et cytokines. Ř $FWLRQVXUOHVO\PSKRF\WHVLe métabolite du fingolimod, le phosphate de fingolimod, se lie aux récepteurs S1P de type 1 (S1P1) présents sur les lymphocytes. En agissant comme antagoniste fonctionnel des récepteurs à la S1P de type 1 sur les lymphocytes, le phosphate de fingolimod provoque leur séquestration dans les ganglions lymphatiques, ce qui n’entraîne pas de déplétion de ces cellules mais une redistribution tissulaire à l’origine d’une lymphopénie. Cette redistribution réduit l’infiltration des lymphocytes T auto-agressifs dans le système nerveux central où ils seraient impliqués dans des processus inflammatoires à l’origine de lésions du tissu nerveux dans la sclérose en plaques. Ř$FWLRQVXUOHVDVWURF\WHVROLJRGHQGURF\WHVHWPLFURglies. Traversant la barrière hémato-encéphalique, le fingolimod pénètre dans le système nerveux central et y exerce des effets directs sur le parenchyme cérébral. En modulant le fonctionnement des oligodendrocytes, il favoriserait la remyélinisation ou, tout au moins, ralentirait la démyélinisation. Il exerce également des effets neuroprotecteurs ainsi qu’un effet sur les cellules souches neuronales avec des conséquences en termes de neuroréparation. Par ailleurs, le fingolimod diminue la neuro-inflammation par son action sur les astrocytes et la microglie. Ř Action sur la perméabilité vasculaire. Le fingolimod exerce également des effets cardiovasculaires (baisse

©Novartis

Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Novartis. Gélules 0,5 mg. Plaquettes thermoformées unidoses perforées. Boîte de 7 ou plaquettes thermoformées. Boîte de 28. Liste I. Prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription réservée aux spécialistes en neurologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. La première administration per os doit être effectuée en milieu hospitalier. Inscrit sur la liste de rétrocession pour la délivrance des 7 premiers jours de traitement (boîte de 7 gélules). Disponible en ville pour son traitement ambulatoire (boîte de 28 gélules). Médicament d’exception. Code ATC : L04AA27.

transitoire de la fréquence cardiaque, diminution de la conduction auriculoventriculaire en début de traitement) et peut provoquer des œdèmes maculaires liés à ses effets sur la perméabilité vasculaire. Ces propriétés pharmacologiques seront à l’origine d’effets secondaires potentiellement importants surtout en début de traitement.

Indications-posologie Le fingolimod est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très sévères de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente (RR) pour les groupes de patients suivants : – patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta (INF-β). Ce sont des patients qui n’ont pas “répondu” à un traitement complet et bien conduit par INF-β sur une durée d’au moins un an. Les patients doivent avoir présenté au moins une poussée au cours de l’année précédente alors qu’ils étaient sous traitement, associée à au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l’IRM cérébrale ou à au moins 1 lésion rehaussée après injection de gadolinium. Un patient non répondeur peut également être défini comme un patient dont le taux de poussées n’a pas changé ou a augmenté par rapport à l’année précédente ou qui continue à présenter des poussées sévères ; – patients présentant une SEP-RR sévère et d’évolution rapide, définie par deux poussées invalidantes au cours d’une année associées à 1 ou plusieurs lésions rehaussées après injection de gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente. La posologie de Gilenya® est de 0,5 mg par jour. Compte tenu du profil de tolérance de cette spécialité et des récents décès rapportés par la FDA et l’EMEA (enquêtes en cours pour déterminer l’imputabilité du

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médicament dans ces 7 décès), l’Afssaps a émis le 20 janvier 2012 les recommandations suivantes : – pratiquer un ECG avant la première administration ; – respecter l’administration de la première dose en établissement de santé et de surveiller le patient pendant 24 heures ; – pratiquer un monitoring cardio-vasculaire durant les 24 premières heures avec un enregistrement continu de l’électrocardiogramme et une surveillance de la tension artérielle toutes les heures ; – poursuivre la période d’observation au-delà de 24 heures en cas de trouble cardiaque significatif jusqu’à complète résolution ; – alerter les patients sur la nécessité de consulter immédiatement en cas de survenue de symptômes pouvant faire évoquer un problème cardiaque.

Essais cliniques Le dossier clinique de Gilenya® repose sur deux études comparatives versus placebo (étude FREEDOMS) et interféron β1a (étude TRANSFORMS). Ř/ő«WXGH)5(('206GHVXS«ULRULW«UDQGRPLV«HHQ double aveugle a comparé l’efficacité et la tolérance du fingolimod aux posologies de 0,5 mg et 1,25 mg à celle du placebo chez 1 272 patients souffrant d’une SEP-RR et ayant eu au moins une poussée au cours de l’année précédant l’inclusion ou au moins deux dans les deux ans précédant l’inclusion. Le critère principal de jugement était le taux annualisé de poussées à 2 ans. Ces taux ont été respectivement de 0,16 sous fingolimod 1,25 mg, 0,18 sous fingolimod 0,5 mg et 0,40 sous placebo. Les pourcentages de patients indemnes de poussées ont été respectivement dans ces trois groupes de 75 %, 70 % et 46 %. L’efficacité de 0,5 mg/j de fingolimod est supérieure au placebo sur le taux annualisé des poussées à 2 ans. Ces résultats n’ont pas permis de mettre en évidence une différence d’efficacité entre les deux dosages testés (0,5 et 1,25 mg). Le risque de progression du handicap a également été mesuré dans cette étude mais ne diffère pas entre les 3 groupes. À noter qu’il aurait été intéressant de disposer de plus d’informations concernant les “perdus de vue” relativement nombreux dans cette étude. Ř /ő«WXGH75$16)2506 UDQGRPLV«HHQGRXEOH DYHXJOHcomparative versus interféron β1a (Avonex®) a été réalisée sur 1 292 patients atteints d’une SEP-RR ayant eu au moins une poussée au cours de l’année précédant l’inclusion ou au moins deux dans les deux années précédant l’inclusion. Le taux annualisé de poussées à 1 an a été de  dans le groupe fingolimod 1,25 mg,  dans le groupe fingolimod 0,5 mg et de  dans le groupe interféron β1a. Les

pourcentages de patients indemnes de poussées ont été respectivement dans ces trois groupes de 81 %, 83 % et 70 %. Le pourcentage de patients sans progression du handicap a été estimé à 93 %, 94 % et 92 %. Même si elle est significative, la supériorité du fingolimod 0,5 mg par rapport à l’interféron β1a reste modeste et les pourcentages de patients sans progression du handicap n’ont pas différé entre les deux traitements. À noter également dans cette étude, un nombre important de “perdus de vue” ou de patients ayant arrêté prématurément l’essai. Ř En termes de tolérance, les événements indésirables les plus fréquents, rapportés dans les études de phase II, de phase III et d’extension, sont d’ordre infectieux : infections herpétiques, grippales ; hématologiques : lymphopénies, leucopénies ; psychiatriques : dépression ; ophtalmologiques : vision trouble, douleur, œdème maculaire ; cardiaques : bradycardie, bloc auriculoventriculaire, tachycardie ; respiratoires : toux, dyspnée ; gastro-intestinaux : diarrhées et hépatiques : élévation des transaminases. Ont également été fréquemment mentionnées des céphalées, de l’asthénie et des dorsalgies.

Commission de la transparence-conclusion La commission de la transparence a estimé, dans son avis du 20 juillet 2011, que dans les indications retenues : – le service médical rendu de Gilenya® est modéré (rapport efficacité/effets indésirables à 2 ans). À plus long terme, ce rapport devra être réévalué par des études complémentaires qui ont été demandées dans le cadre du plan de prévention et de gestion des risques ; – l’amélioration du service médical rendu est jugée mineure (ASMR de niveau IV). Ce médicament est positionné comme une alternative médicamenteuse pour les patients atteints de SEP-RR très actives. Il serait intéressant de disposer d’études versus les deux molécules de référence utilisées dans le traitement de fond des formes très actives de SEP à savoir le natalizumab (Tysabri®) et la mitoxantrone (Elsep®). Enfin, des interrogations persistent quant à la survenue de cancers cutanés ou de néoplasies malignes à long terme. Celles-ci devront être levées par des études supplémentaires. À noter le potentiel tératogène de la molécule nécessitant une information à délivrer obligatoirement à la patiente au moment de l’instauration du traitement par le médecin. On peut s’étonner de l’absence de recommandations concernant les résultats des tests de grossesse lors des renouvellements de traitement par le pharmacien. De plus, un plan de gestion des risques accompagne la commercialisation de ce médicament. Il prévoit des modalités et formulaires de mise en route du traitement par Gilenya®, un guide de prescription, un carnet de liaison Hôpitalville et une carte patient que ce dernier doit présenter.

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En ophtalmologie Lucentis®, ranibizumab Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Novartis. Solution injectable 2,3 mg pour administration intravitréenne. Liste I. Prescription réservée aux spécialistes en ophtalmologie. Code ATC : S01LA04. Le ranibizumab est un anticorps monoclonal agissant comme inhibiteur du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF). Ce principe actif est déjà commercialisé sous le nom de Lucentis® dans le traitement de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l’âge.

Indications-posologie Lucentis® s’est vu attribuer une nouvelle autorisation de mise sur le marché dans l’indication de traitement de la baisse d’acuité visuelle due à l’œdème maculaire chez le diabétique. Lucentis® doit être prescrit et administré par un ophtalmologiste qualifié. La dose recommandée est de 0,5 mg en une injection intravitréenne unique d’un volume de 0,05 mL. Chez les patients souffrant d’un œdème maculaire associé à une baisse d’acuité visuelle, l’administration doit être réalisée tous les mois et poursuivie jusqu’à ce qu’une acuité visuelle maximale soit atteinte et stabilisée (identique au cours de trois évaluations mensuelles successives). Les injections sont alors interrompues et l’acuité visuelle contrôlée tous les mois. En cas de nouvelle baisse d’acuité visuelle, le traitement pourra être réinstauré. À noter que Lucentis® peut être administré seul ou de façon concomitante à une photocoagulation au laser. Dans ce cas, il sera nécessaire de respecter un intervalle de 30 minutes entre la photocoagulation et l’injection.

Essais cliniques Le dossier d’évaluation du ranibizumab dans cette indication repose principalement sur deux essais randomisés en double aveugle. L’étude RESOLVE de phase II a inclus 100 patients diabétiques souffrant d’une baisse d’acuité visuelle due à un œdème maculaire répartis en deux groupes égaux recevant soit une injection intravitréenne mensuelle de ranibizumab soit une injection simulée. Dans cette étude, l’efficacité du ranibizumab a été démontrée par rapport au placebo au bout de 12 mois de traitement, par une augmentation significative de la variation moyenne d’acuité visuelle (MAVC) dans le groupe traité (6,42 lettres vs –0,1 lettre, p < 0,01). Une deuxième étude randomisée, en double aveugle (étude RESTORE), menée sur 345 patients atteints d’œdème maculaire diabétique focal ou diffus a eu pour objectif de comparer le ranibizumab 0,5 mg au laser seul et au laser associé au ranibizumab 0,5 mg. La variation

de la MVAC au bout de 12 mois de traitement a été comparable dans les groupes traités par ranibizumab (avec ou sans photocoagulation au laser) (+ 6 lettres) et significativement plus importante que dans le groupe traité seulement par laser. Une troisième étude menée de manière indépendante a comparé sur 854 yeux atteints d’œdème maculaire diabétique impliquant la partie centrale de la macula, les traitements par laser seul, par ranibizumab seul et par ranibizumab associé au laser pratiqué de manière concomitante ou différée. Dans cette étude, la variation de la MVAC a été à nouveau statistiquement supérieure dans les groupes recevant du ranibizumab. Le profil de tolérance du ranibizumab chez les patients diabétiques est comparable à celui observé dans le traitement de la DMLA. Les principaux effets secondaires observés sont oculaires : douleurs, augmentation de la pression intraoculaire, hémorragies. Le ranibizumab peut être à l’origine de malformations congénitales en cas de grossesse. Lucentis® fait l’objet d’un plan de gestion des risques (PGR) visant à surveiller les risques identifiés au niveau oculaire mais également les risques potentiels en particulier cardiovasculaires : thrombose, hypertension, infarctus.

Commission de la transparence-conclusion L’œdème maculaire diabétique est une complication de la rétinopathie diabétique qui s’accompagne d’une baisse sévère de l’acuité visuelle. Jusqu’à présent la photocoagulation est le seul traitement qui a fait la preuve d’une efficacité pour limiter la baisse d’acuité visuelle en particulier dans les atteintes focales sans toutefois permettre une récupération de la vision. En l’absence de données sur l’efficacité à long terme de Lucentis® en monothérapie et compte tenu de la lourdeur de son utilisation, la photocoagulation reste en l’état actuel le traitement de référence de l’œdème maculaire du diabétique. Le ranibizumab est à réserver aux patients ayant des contre-indications à l’utilisation du laser. Sur la base des données disponibles, la commission de la transparence a considéré que cette spécialité n’apporte qu’une amélioration mineure du service médical rendu (ASMR IV). Cette commission a demandé au laboratoire Novartis de fournir des données supplémentaires sur l’évolution de l’acuité visuelle à long terme sous ranibizumab et sur son efficacité comparée aux autres alternatives thérapeutiques.

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En otorhinolaryngologie Bilaska®, bilastine Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire A Menarini Farmaceutica Internazionale SRL. Comprimés de 20 mg. Boîte de 10 ou 30 comprimés. Liste II. Code ATC : R06AX29. La bilastine est un antihistaminique de seconde génération, non sédatif, non anticholinergique, d’action prolongée, exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques. Administrée en dose unique quotidienne, la bilastine inhibe pendant 24 heures les réactions érythématopapuleuses induites par l’histamine. Bilaska® est un médicament strictement comparable à la cétirizine, la desloratadine, l’ébastine, l’oratadine, la lévocétirizine, la mizolastine et la rupatadine.

Indications-posologie Bilaska® est indiqué dans le traitement symptomatique de la rhinoconjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle) et de l’urticaire. La posologie est de 20 mg une fois par jour chez l’adulte et l’adolescent de plus de 12 ans. La barre sur le comprimé n’est pas une barre de sécabilité mais une barre d’aide à la prise. Le comprimé doit être pris 1 heure avant ou 2 heures après la prise de nourriture ou de jus de fruit.

Essais cliniques Le développement clinique de Bilaska® dans l’indication de la rhinite allergique saisonnière repose sur trois études, une étude de phase II de recherche de dose, une étude de phase III comparative versus desloratadine (Aerius®) à la posologie habituelle recommandée de 5 mg/j et une étude versus cétirizine (Virlix® ou génériques) à la posologie habituelle de 10 mg/j. L’étude versus desloratadine a été réalisée chez 720 patients atteints de rhinoconjonctivite allergique saisonnière (233 dans le groupe bilastine 20 mg/j et 242 dans le groupe desloratadine 5 mg/j). La durée totale du traitement a été de 14 jours. Le critère de jugement principal était l’aire sous la courbe du score total des symptômes nasaux et non nasaux (TSS). Aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée entre

les deux principes actifs. L’autre étude versus cétirizine (10 mg/j) conclut dans les mêmes termes. Concernant l’indication de rhinite allergique perannuelle, l’étude randomisée en double aveugle bilastine 20 mg/j versus cétirizine 10 mg/j versus placebo chez des patients âgés de 12 à 70 ans traités pendant quatorze jours a conclu à l’absence de différence significative entre la bilastine et la cétirizine. Un biais concernant l’inclusion des patients au niveau des deux hémisphères Nord et Sud expliquerait ces résultats décevants. L’étude randomisée en double aveugle menée chez des patients âgés de 18 à 70 ans atteints d’urticaire chronique idiopathique comparant bilastine 20 mg une fois/j, lévocétirizine (Xyzall®) 5 mg une fois/j et le placebo a conclu à une supériorité de la bilastine sur le placebo au bout de 28 jours de traitement mais à l’absence de différence significative entre les deux molécules. Effets indésirables. Les études de phase II et III ont permis de mettre en évidence des effets indésirables essentiellement au niveau neurosensoriel : vertiges, somnolence et maux de tête. La somnolence a été notifiée chez environ 3,5 % des patients malgré les propriétés pharmacologiques intrinsèques du produit. Aucun allongement de l’intervalle QTc n’a été observé et, de ce fait, aucune interaction médicamenteuse avec les médicaments pro-arythmogènes n’est a priori à envisager.

Commission de la transparence-conclusion Selon l’avis de la commission de la transparence, rendu le 8 juin 2011, aucune amélioration du service médical rendu n’est attendue par rapport aux médicaments comparables stricts, préalablement cités (ASMR niveau V). Pour les établissements de santé et les collectivités, Bilaska®, peut être mis en concurrence avec les antihistaminiques H1 non sédatifs déjà commercialisés (princeps et génériques).

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En pédiatrie Numetah G13%E®, Numetah G16%E®, Numetah G19%E® ; mélange ternaire : glucose, acides aminés et électrolytes, lipides Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Baxter SAS. Émulsions pour perfusion. Liste I. Spécialité agréée aux collectivités. Code ATC : B05BA10 – solutions pour nutrition parentérale. Les spécialités Numetah® sont les premières poches tricompartimentées de mélanges ternaires, destinés à l’alimentation parentérale pédiatrique, à avoir une autorisation de mise sur le marché. Chaque poche contient une solution de glucose à 50 %, une solution d’acides aminés à 5,9 % avec des électrolytes et une émulsion lipidique à 12,5 %. Le mélange nutritif peut donc, si besoin, être administré avec ou sans lipides. L’administration des mélanges Numetah® ne peut se faire que par voie centrale du fait de leur forte osmolarité.

qu’un intérêt restreint. Aucun véritable critère de jugement n’était défini. L’évaluation portait juste sur des paramètres de prise de poids des enfants prématurés après 10 jours de perfusion et 5 jours chez les nouveau-nés. ŘLes données de tolérance ont montré des effets indésirables métaboliques essentiellement à type d’hyperglycémie (dans environ 8 % des cas), d’hypertriglycéridémie (5 % des cas), d’hyponatrémie et d’hypophosphatémie (dans 4 % des cas).

Commission de la transparence-conclusion Indications-posologie Ř Numetah G13%E® est indiqué pour la nutrition parentérale des nouveau-nés prématurés lorsque l’alimentation orale ou entérale est impossible, insuffisante ou contre-indiquée. Ř1XPHWDK*(® est indiqué pour la nutrition parentérale des nouveau-nés à terme et des enfants de moins de 2 ans lorsque l’alimentation orale ou entérale est impossible, insuffisante ou contre-indiquée. Ř1XPHWDK*(® est indiqué pour la nutrition parentérale des enfants de plus de 2 ans et des adolescents GH¢DQV lorsque l’alimentation orale ou entérale est impossible, insuffisante ou contre-indiquée. Les solutions d’acides aminés des spécialités Numetah® correspondent à une solution diluée de Primène® à 10 %, spécialité destinée à la nutrition parentérale des nouveau-nés à terme ou prématurés, du nourrisson et de l’enfant. Les apports sont conformes aux recommandations internationales. Les émulsions de lipides correspondent à une émulsion diluée de Clinoléic® 20 %, spécialité adaptée à tout patient indépendamment de son âge. Les compositions en «OHFWURO\WHV diffèrent dans les trois présentations. Elles correspondent aux besoins en sodium et calcium des catégories de patients pour lesquels elles sont destinées, définis par les recommandations européennes du Parenteral Nutrition Guidelines Working Group (qui regroupe l’European Society for Clinical Nutrition and Metabolism et l’European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition).

Essais cliniques Ř/HGRVVLHUFOLQLTXHGő«YDOXDWLRQGH1XPHWDK® repose sur une étude (PedMCB), observationnelle, non comparative, réalisée en ouvert et incluant 159 patients de moins de 18 ans. Cette étude, de faible méthodologie, ne présente

La commission de la transparence a considéré dans son avis du 19 octobre 2011 que le service médical rendu par Numetah® est important. Il existe des alternatives thérapeutiques représentées par les spécialités Pediaven® et les préparations magistrales hospitalières. Ces dernières sont réalisées dans les diverses unités centralisées de fabrication des préparations nutritives parentérales stériles « à la carte ou à façon » dans les établissements de santé habilités et équipés. La commission de la transparence a estimé que ce médicament apportait une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR niveau IV) due à une plus importante sécurité et qualité pharmaceutique que celles préparées magistralement par les hôpitaux du fait de leur réalisation dans des enceintes industrielles. Cependant, les préparations magistrales nutritives pédiatriques hospitalières sont fabriquées au quotidien en adaptant les compositions en électrolytes selon les résultats des ionogrammes des patients, en supplémentant les poches nutritives en oligoéléments et vitamines selon les recommandations internationales et les besoins, constamment variables, selon le poids des nouveau-nés et enfants. Ces poches hospitalières affranchissent, par ailleurs, les infirmiers de toute manipulation au sein des services pédiatriques, souvent à risques comme les réanimations ou unités protégées d’oncohématologie. Numetah®, dépourvu d’oligoéléments et de vitamines, nécessite des ajouts et donc des manipulations supplémentaires au sein des unités de soins. Ces poches de nutrition « prêtes à l’emploi » présentent un intérêt incontestable durant les périodes de fermeture des unités de préparation ou pour les établissements qui n’en disposent pas. Par ailleurs, il serait utile de disposer d’essais comparant directement les poches de de Numetah® aux poches de Pediaven®.

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En pneumologie Aridol®, mannitol Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Praxis Pharmaceutical France. Poudre pour inhalation en gélule. Boîte de 19 gélules avec inhalateur. Liste I. Médicament réservé à l’usage hospitalier. Code ATC : V04CX. Le mannitol en inhalation permet de réaliser des tests indirects de provocation bronchique. Il augmente l’osmolarité au sein des voies aériennes respiratoires entraînant la libération de différents médiateurs de bronchoconstriction (histamine, prostaglandines, leucotriènes...) à partir des cellules inflammatoires présentes dans les voies aériennes et permet donc de tester la réactivité bronchique.

Indications-posologie Aridol® est à usage diagnostique uniquement. Il est indiqué dans l’identification de l’hyperréactivité bronchique chez les patients adultes dont le VEMS (volume expiratoire maximum au cours de la première seconde) basal est supérieur ou égal à 70 % des valeurs théoriques. La réponse des voies aériennes aux effets cumulatifs du mannitol inhalé par le patient est mesurée par spirométrie (évaluation des VEMS). Le VEMS basal est d’abord déterminé en dehors de toute inhalation, deux fois de suite. L’inhalation de mannitol est ensuite réalisée à doses croissantes (gélules dosées à 10 mg, 20 mg, 40 mg). Pour cette inhalation, nez fermé par un pince-nez, le patient inspire profondément par la bouche la totalité du contenu de la gélule puis doit bloquer sa respiration au moins pendant 5 secondes avant d’expirer. Une minute plus tard, le patient doit souffler à nouveau dans le spiromètre. Deux mesures de VEMS sont nécessaires à chaque étape et seule la valeur la plus élevée sera retenue pour le test. La dose cumulative maximale est de 635 mg de mannitol. La réponse est positive si la valeur du VEMS mesurée est inférieure au VEMS basal de 15 % ou plus ou si la valeur du VEMS à une dose donnée de mannitol est inférieure à 10 % ou plus à la valeur mesurée à la dose mesurée immédiatement précédente. Chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans, le test par mannitol ne doit pas être utilisé.

asthmatiques, non fumeurs, répondeurs au test à l’eau salée hypertonique. Quarante-deux de ces patients ont répondu au test de provocation par le mannitol en poudre. Le deuxième test comparant le mannitol au test par hyperventilation et/ou test par exercice physique intense a été concluant. Vingt-deux des 23 patients ayant un test mannitol positif ont réagi au test d’exercice intense et 22 des 28 patients ayant un test mannitol positif ont réagi positivement au test d’hyperventilation eucapnique. La troisième étude de phase II a concerné 24 enfants asthmatiques ayant eu une réduction de 20 % du VEMS basal à l’inhalation de métacholine à la concentration de 16 mg/mL. Sur ces 24 patients, 21 enfants ont répondu positivement au test par mannitol. L’intérêt de ce test réside dans le gain de temps par rapport au test utilisant la métacholine (durée 14 minutes versus 29 minutes). Les autres essais de phase II ont comparé le test au mannitol avec le test à la métacholine et avec le test à l’adénosine monophosphate et ont permis de conclure à une équivalence en termes diagnostiques. L’étude de phase III, randomisée, en simple aveugle, en cross-over, réalisée chez des patients asthmatiques et non asthmatiques âgés de 6 à 83 ans a permis de conclure à l’efficacité du test au mannitol. La sensibilité du test au mannitol (corrigée après exclusion des patients prenant des corticoïdes inhalés) par rapport à l’examen clinique a été de 88,7 % et sa spécificité de 95 %. Pour comparaison, la sensibilité du test à l’eau salée par rapport à l’examen clinique a été de 65,1 % et sa spécificité de 95,2 %. Effets indésirables. L’étude de phase III a permis de mettre en évidence des effets indésirables de même type qu’avec le test à l’eau salée hypertonique ; à savoir céphalées, nausées, douleurs pharyngiennes et toux ayant pu entraîner un arrêt du test.

Commission de la transparence-conclusion Essais cliniques Le dossier d’AMM d’Aridol® repose sur six études de phase II ayant comparé le test au mannitol aux autres tests de provocation bronchique (test à l’eau salée hypertonique, test par hyperventilation, par exercice physique intense, à la métacholine et au monophosphate d’adénosine) et sur une étude de phase III ayant comparé le test au mannitol au test à l’eau salée hypertonique. Le premier essai de phase II ayant comparé le mannitol à l’eau salée hypertonique a été effectué sur 43 patients

L’avis de la Commission de la transparence du 16 juin 2010 a conclu qu’Aridol® apportait une amélioration mineure du service médical rendu (ASMR niveau IV) par rapport aux autres tests disponibles et utilisés dans le diagnostic de l’hyperréactivité bronchique en particulier le test à la métacholine, le plus fréquemment utilisé en pratique. L’intérêt d’Aridol® réside dans son statut de médicament, dans la rapidité du test et dans la présentation pratique du kit prêt à l’emploi, ne nécessitant aucun autre matériel supplémentaire pour la réalisation du test.

Actualités pharmaceutiques hospitalières Ř n° 29 Ř Février 2012 Nouveautés thérapeutiques en 2010-2011 (hors ATU)

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En rhumatologie Prolia®, dénosumab

Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain qui interagit avec le Rank ligand (Receptor activator of nuclear Kappa B ligand : Rankl) en se liant de façon spécifique avec une forte affinité. Par ce mécanisme, le dénosumab empêche l’activation des récepteurs Rank à la surface des ostéoclastes, inhibant ainsi la formation, l’activité et la survie des ostéoclastes. Il en résulte une diminution de la résorption osseuse dans l’os cortical et trabéculaire.

Indications-posologie Prolia® est indiqué dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique chez les femmes à risques élevés de fractures et dans le traitement de la perte osseuse associée à un traitement hormonal ablatif chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate à risque élevé de fracture. La posologie recommandée de Prolia® consiste en une administration sous-cutanée au niveau de la cuisse, de l’abdomen ou en arrière du bras, de 60 mg de dénosumab tous les semestres. Une supplémentation par vitamine D et calcium doit être associée au traitement si besoin. Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les sujets âgés ou insuffisants rénaux.

Essais cliniques Traitement de l’ostéoporose chez la femme ménopausée Le dossier clinique de Prolia ® dans cette indication repose sur un essai clinique versus placebo ayant inclus 7 808 femmes dont le T-score initial de densité minérale osseuse (DMO) était compris entre –2,5 et –4 et qui pour 23,6 % avaient déjà présenté des fractures vertébrales. Le dénosumab a augmenté de manière significative la densité minérale osseuse quels que soient le site de mesure et la durée du traitement (1 an, 2 ans, 3 ans). À l’arrêt du traitement, la DMO tend à diminuer, ce qui indique la nécessité de poursuivre le traitement pour en

© Amgen

Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Amgen. Solution injectable sous-cutanée. Seringue 60 mg. Liste I. Code ATC : M05BX04.

maintenir les effets. Dans cet essai, Prolia® a diminué de manière significative le risque de nouvelles fractures vertébrales et de fractures du col du fémur. Après 3 ans de traitement, la réduction relative du risque de fracture vertébrale est de 69 %, du risque de fracture non vertébrale de 20 %. Aucune étude comparative n’est disponible versus biphosphonates. Traitement de la perte osseuse associée à un traitement androgénique L’efficacité et la tolérance du dénosumab ont été évaluées après administration de 60 mg en dose unique tous les 6 mois pendant 3 ans sur un échantillon de 1 468 hommes souffrant d’un cancer de la prostate non métastatique et recevant un traitement antiandrogénique. Le traitement par Prolia® a été associé après 3 ans de traitement à une augmentation de la densité minérale osseuse quel que soit le site mesuré. De plus, Prolia® a entraîné une réduction significative du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales à 1 an (85 %), 2 ans (69 %) et 3 ans (62 %). La tolérance du dénosumab a été évaluée à partir des essais cliniques de phase II et de phase III sur 10 543 patientes atteintes d’ostéoporose postménopausique ou de patients souffrant de cancer de la prostate. Les effets indésirables les plus fréquents ont consisté en des infections (urinaires, respiratoires, endocardites) ; à noter également des risques de troubles osseux à long terme (retard de consolidation de fractures, ostéonécroses de la mâchoire), d’hypocalcémie, de cataractes.

Commission de la transparence-conclusion La commission de la transparence n’a pas à ce jour formulé d’avis concernant cette nouvelle spécialité. Le positionnement de Prolia® dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique reste à préciser.

Actualités pharmaceutiques hospitalières Ř n° 29 Ř Février 2012 Nouveautés thérapeutiques 2010-2011

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Divers Chlorure de méthylthioninium Proveblue®, chlorure de méthylthioninium Laboratoire titulaire de l’AMM : Laboratoire Inresa. Solution injectable 5 mg/mL. Boîte de 5 ampoules en verre. Liste I. Spécialité agréée aux collectivités. Code ATC : V03AB17. Antidote. Le chlorure de méthylthioninium est un antidote indispensable utilisé en première intention dans la prise en charge des intoxications entraînant des méthémoglobinémies plus ou moins sévères, induites par des médicaments ou des produits chimiques (comme les poppers). Proveblue® remplace le Bleu de Méthylène® des laboratoires Aguettant dont la commercialisation a cessé le 17 novembre 2010. Il remplace également la spécialité anglaise Bleu de Méthylène Martindale®, importée mais n’ayant pas obtenu d’AMM et momentanément disponible sous ATU de cohorte. L’originalité de Proveblue® réside dans son mode de production qui n’utilise pas, dans sa voie de synthèse chimique, de métaux lourds.

Indications-posologie Proveblue® est indiqué chez l’adulte, l’enfant et l’adolescent dans le traitement symptomatique aigu de la méthémoglobinémie induite par des médicaments ou produits chimiques. La posologie recommandée chez l’adulte est 1 à 2 mg par kg de poids corporel, soit 0,2 à 0,4 mL/kg, administrés sur une durée de 5 minutes. La dose peut être répétée à la même posologie 1 heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent très supérieurs à ceux de l’intervalle clinique normal. La dose cumulée maximale pour la durée du traitement est de 7 mg/kg. Elle peut être réduite à 4 mg/kg au maximum en cas d’intoxications à la dapsone ou à l’aniline. Pour les nourrissons de plus de 3 mois, enfants et adolescents, les posologies sont les mêmes que pour les adultes. Les nourrissons âgés de moins de 3 mois recevront une posologie de 0,3 à 0,5 mg/kg de poids corporel, soit 0,06 à 0,1 mL/kg de poids corporel administrées sur 5 minutes.

Essais cliniques L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance de Proveblue® repose sur une revue de la littérature comprenant 57 articles publiés entre 1935 et 2010 et sur une enquête des centres antipoison non disponible dans la littérature. Les événements indésirables relevés et fréquents ont été d’ordre neurosensoriel (nausées, céphalées, vertiges), psychologiques (anxiété, état de confusion), cardiopulmonaires (dyspnée, tachycardie, hypertension). Quelques douleurs abdominales et thoraciques complètent le tableau des effets indésirables.

Commission de la transparence-conclusion La commission de la transparence, dans son avis du 20 juillet 2011, a noté que le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est élevé et donc que le service médical rendu par Proveblue® est important. Cette spécialité, remplaçant le Bleu de Méthylène Aguettant®, apporte une amélioration du service médical rendu jugée importante (ASMR de niveau II) dans l’indication retenue. Le chlorure de méthylthioninium est également utilisé, hors AMM, comme colorant injectable stérile, à visée d’exploration radiologique diagnostique. Olivier Gerbouin Pharmacien praticien hospitalier pharmacie du groupe hospitalier Pellegrin, CHU de Bordeaux (33) [email protected]

Jean Grellet Maître de conférences-pharmacien hospitalier, chef de service, pharmacie du groupe hospitalier Pellegrin, CHU de Bordeaux (33) [email protected]

Les auteurs n’ont pas déclaré de conflit d’intérêt.