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Interacciones farmacológicas potenciales entre antihipertensivos y otros medicamentos de uso crónico
ORIGINALES Interacciones farmacológicas potenciales entre antihipertensivos y otros medicamentos de uso crónico M. Á. Martínez Vergaraa, J. M. Álvarez Gutiérreza y E. M. García Ruizb b
a Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Universitario. Zona IV. Albacete. España. Farmacéutica Oficial de Salud Pública. Distrito de Almansa. Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha. España
Objetivo. Determinar en el ámbito de Atención Primaria la frecuencia de las potenciales interacciones farmacológicas de los medicamentos antihipertensivos. Diseño. Estudio observacional transversal. Emplazamiento. Centro de salud de características urbanas. Participantes. Trescientos veintitrés pacientes seleccionados mediante muestreo consecutivo a partir de tarjetas de largo tratamiento. Nivel de confianza del 95 %; precisión ± 5 %; proporción esperada de interacciones del 30 %. Sujetos: pacientes hipertensos que consumen medicación antihipertensiva. Variables: medicación antihipertensiva, otros fármacos de uso crónico y datos sociodemográficos. Para valorar las combinaciones inadecuadas se utilizó la Guía de Interacciones de Fármacos 2002 de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Análisis de datos: descripción de variables, pruebas de comparación de medias y proporciones en grupos independientes. Mediciones principales. Consumo de antihipertensivos, medicación concomitante, presencia de interacciones según las fichas técnicas de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria y variables sociodemográficas. Resultados. Edad media de 64,33 años ± 12,24 DE (rango: 32-97), porcentaje de mujeres del 57 %. Número medio de otros medicamentos 3,56 ± 1,45 DE. La distribución con porcentajes de medicamentos antihipertensivos fue: calcioantagonistas: 29 (13,2 %); inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina: 225 (70 %); antagonistas del receptor de la angiotensina II: 47 (19,6%); betabloqueantes: 24 (7,2%); alfabloqueantes: 47 (14,6%); alfa-betabloqueantes: 4 (1,2%), y diuréticos: 75 (38,7%). Presentaron alguna interacción moderada o grave el 19,5 % de los pacientes (IC 95 %: 15,2-23,8). Las principales interacciones fueron: enalapril y diuréticos ahorradores de potasio: 8 (2,4 %); captopril y ácido acetilsalicílico: 7 (2,2%); captopril y alopurinol: 3 (0,9 %); nifedipino y omeprazol: 4 (1,2%); nifedipino y antidiabéticos orales: 2 (0,6 %); verapamil y calcio: 2 (0,6 %); doxazosina y diuréticos: 11 (3,4 %); doxazosina y digoxina: 1 (0,3 %); inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina II y diuréticos como enalapril y tiacidas: 20 (6,2%). La proporción de interacciones no fue significativamente diferente en ambos sexos y tampoco la edad media fue diferente desde el punto de vista estadístico en los pacientes con o sin alguna interacción. Conclusiones. Es elevada la proporción de pacientes consumidores de medicación antihipertensiva que presentan interacciones moderadas o graves, especialmente en el caso del enalapril, captopril, nifedipino, verapamil y doxazosina. Determinadas interacciones pueden ser la causa de un mal control de las cifras tensionales o descompensación de otras patologías. Frente al riesgo potencial de las interacciones de los medicamentos antihipertensivos el médico de Atención Primaria debe considerar, cada vez más por su mayor utilización, la compatibilidad de los mismos con el resto de los fármacos. Palabras clave: antihipertensivos, interacciones farmacológicas, polimedicación, hipertensión arterial.
Correspondencia: J. M. Álvarez Gutiérrez. Avda. José Rodríguez Ruano, 22, 2.º A. 02640 Almansa. Albacete. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido: 20 de mayo de 2004. Aceptado: 16 de julio de 2004.
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Potential drug interactions between antihypertensive drugs and other chronic use drugs Objective. To determine the frequency of potential drug interactions of antihypertensive drugs in the Primary Health Care Setting. Design. Cross-sectional observational study. Site. Urban health care center. Participants. 323 patients selected by consecutive sampling from long treatment cards. 95 % confidence interval. Accuracy ± 5 %. Expected proportion of interactions 30 %. Subjects: hypertensive patients who take antihypertensive drugs. Endpoints: antihypertensive drugs, other chronic use drugs, and sociodemographic data. To assess inadequate combinations, the 2002 Drug Interactions Guide of the Spanish Society of Hospital Drugs was used. Data analysis: description of endpoints, mean comparison tests and proportions in independent groups. Main measurements. Use of antihypertensive drugs, concomitant medications, presence of interactions according to Spanish Society of Hospital Drug data sheets and sociodemographic endpoints. Results. Mean age of 64.33 years ± 12.24 SD (range: 32-97), percentage of women 57 %. Mean number of other drugs 3.56 ± 1.45 SD. Distribution with percentages of antihypertensive drugs was: calcium antagonists: 29 (13.2 %); ACEIs: 225 (70 %); ARA II: 47 (19.6 %); beta blockers: 24 (7.2 %); alpha blockers: 47 (14.6%); alpha-beta blockers: 4 (1.2 %) and diuretics: 75 (38.7%). A total of 19.5 % of the patients had some moderate or serious interaction (95 % CI: 15.2-23.8). The main interactions were: enalapril and potassium saving diuretics: 8 (2.4 %); captopril and ASA: 7 (2.2%); captopril and allopurinol: 3 (0.9 %); nifedipine and omeprazole: 4 (1.2 %); nifedipine and oral antidiabetics: 2 (0.6 %); verapamil and calcium 2 (0.6 %); doxazosine and diuretics: 11 (3.4%); doxazosine and digoxine 1 (0.3 %), ACEI or ARA II and diuretics as enalapril and thiazides: 20 (6.2 %). The proportion of interactions was not significantly different in both genders and the mean age was also not different from the statistical point of view in patients with or without some interaction. Conclusions. The percentage of patients using antihypertensive drugs who have moderate or serious interactions is high, especially in the case of enalapril, captopril, nifedipine, verapamil and doxazosine. Certain interactions may be the cause of poor control of tension values or decompensation of other diseases. Faced with the potential risk of the interactions of antihypertensive drugs, the Primary Health care physician should increasingly consider the compatibility of these with the remaining drugs due to its greater use. Key words: pantihypertensive drugs, pharmacological interactions, high blood pressure.
Introducción Con frecuencia deben utilizarse combinaciones de dos o más antihipertensivos, unas veces para Hipertensión. 2005;22(4):146-50
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obtener el control de la presión arterial y otras para minimizar los efectos secundarios de cada uno de ellos por separado. Por otro lado, los fármacos antihipertensivos deben administrarse de forma crónica, por lo que, a menudo, se utilizan asociados con otro tipo de medicamentos prescritos para patologías concomitantes. Por ello es importante reconocer las principales interacciones farmacológicas, tanto beneficiosas como perjudiciales, de los fármacos antihipertensivos1. Según el Joint National Committee en su séptimo informe, la mayoría de los hipertensos requieren dos o más antihipertensivos; especialmente cuando la presión arterial excede de 20/10 mmHg debería considerarse ya desde el inicio el uso de dos fármacos2. Una de las causas de hipertensión arterial resistente es la administración de medicamentos por vía oral que elevan la presión arterial como esteroides, fármacos antiinflamatorios, anticonceptivos orales y otros3. Los estudios epidemiológicos sobre el grado de control de la presión arterial en la población hipertensa han demostrado que, con las cifras estrictas de normalidad propuestas en la mayoría de guías clínicas4, el grado de control5 de la población hipertensa dista mucho de ser el deseable y en ningún caso alcanza en países desarrollados cifras superiores al 25 %6. El análisis de este fenómeno pone de manifiesto una utilización masiva de tratamientos antihipertensivos en monoterapia y, por el contrario, una utilización marginal de terapia en asociación. Esto contrasta con estudios controlados en los que para conseguir la normotensión el grado de utilización de asociaciones de antihipertensivos supera en todos ellos el 50 % y alcanza en pacientes de alto riesgo el 75 %. Las interacciones entre fármacos son responsables de casi el 25 % de las reacciones adversas a los medicamentos que presentan los pacientes y cerca del 7 % de los ingresos hospitalarios pueden ser debidos a dichos efectos adversos7, 8. Como factor predisponente cabe señalar el problema de la polimedicación, sobre todo en ancianos con múltiples patologías, que son precisamente los mayores consumidores de medicamentos antihipertensivos. Recordaremos que los ancianos presentan mayor riesgo de interacciones por tener disminuidas las funciones hepática y renal, de las cuales depende el aclaramiento de los fármacos. El objetivo del estudio es determinar, en el ámbito de Atención Primaria, las asociaciones de fármacos antihipertensivos que presentan riesgo de interacciones en pacientes que consumen fármacos de uso prolongado.
Material y métodos Se trata de un estudio observacional transversal diseñado para estimar la prevalencia de interac00
ciones farmacológicas de los medicamentos antihipertensivos en los pacientes del Centro de Salud Zona IV de Albacete. En él se integran once consultas de medicina general que atienden a una población de 22.915 usuarios, entre los que predomina una clase social media-baja. Durante los meses de septiembre a diciembre de 2003 un total de 323 pacientes, consumidores de antihipertensivos, fueron seleccionados mediante muestreo sistemático a partir de las cartillas de largo tratamiento (nivel de confianza del 95 %, precisión ± 5 % y proporción esperada de interacciones del 26 %)1. En cada caso, siguiendo las interacciones descritas en la Guía de Interacciones de Fármacos 2002 de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria de los diferentes antihipertensivos, se comprobó la existencia o no de las denominadas moderadas o graves y se obtuvieron datos sobre medicación concomitante y variables sociodemográficas. Se define como interacción farmacológica a la modificación cuantitativa o cualitativa del efecto de un fármaco por la administración simultánea o sucesiva de otro; siendo calificada de leve, moderada o grave según las pautas de la Guía de Interacciones de Fármacos 2002 de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Los datos fueron codificados e introducidos en el programa estadístico SPSS. Se realizó un análisis descriptivo de cada variable y se utilizaron pruebas de comparación de medias (“t” de Student) y proporciones (χ2) en grupos independientes.
Resultados La edad media de la muestra estimada fue de 64,33 años ± 12,24 DE (rango: 32-97) y el porcentaje de mujeres del 57 %. El número medio de otros medicamentos fue 3,56 ± 1,45 DE. La distribución con porcentajes de medicamentos antihipertensivos fue: a) calcioantagonistas: 29 pacientes (13,2 % del total); b) inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA): 221 (65 %); c) antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II): 47 (19,6 %); d) betabloqueantes: 24 (7,2%); e) alfabloqueantes adrenérgicos: 47 (14,6%); f) alfa-betabloqueantes: 4 (5 %), y g) diuréticos: 75 (38,7 %). Presentaron alguna interacción moderada o grave el 19,5 % de los pacientes (IC 95 %: 15,2-23,8), cifra esta en consonancia con el 26,4 % obtenido anteriormente en otra muestra de un entorno socioeconómico similar realizado hace tres años por Martínez et al1. Las principales interacciones fueron: a) enalapril y diuréticos ahorradores de potasio: 8 (2,4 %); b) especialmente, dentro de los IECA, captopril con el ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis anti-
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coagulante en 7 casos (2,2 %) y captopril con alopurinol en tres pacientes (0,9 %); c) nifedipino y omeprazol: 4 (1,2 %); d) nifedipino y antidiabéticos orales del tipo sulfonilureas: 2 (0,6 %); e) verapamil y calcio: 2 (0,6 %); f) doxazosina y diuréticos: 11 (3,4 %); g) doxazosina y digoxina: 1 (0,3 %), y h) IECA o ARA II y diuréticos sólo en 20 casos (6,2 %). No se detectaron interacciones potenciales con los modernos fármacos en el tratamiento de la impotencia, las cuales constituyen la principal contraindicación para su uso9. La proporción de interacciones no fue significativamente diferente en ambos sexos y tampoco la edad media fue diferente desde el punto de vista estadístico en los pacientes con o sin alguna interacción.
Discusión El efecto antihipertensivo de los IECA se ve potenciado por su asociación con diuréticos10, 11. La reducción del riesgo de hipokaliemia inducida por diuréticos supone un efecto beneficioso adicional. No obstante, su administración en pacientes tratados previamente con diuréticos y muy deplecionados de sodio puede producir hipotensión grave. Aunque vemos que debe usarse con precaución la combinación de IECA con diuréticos distales, en nuestro estudio observamos esta asociación de enalapril y diuréticos ahorradores de potasio en 8 casos (2,4 %), por lo que pensamos que algunos paciente pueden no estar del todo bien tratados; antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o suplementos de potasio, especialmente en pacientes con nefropatía, por el riesgo de producir hiperkaliemia grave. Su combinación con calcioantagonistas ha demostrado un efecto antihipertensivo aditivo. La asociación de IECA y alopurinol tiene descritos tres casos de síndrome Steven-Johnson grave, uno de ellos mortal y dos de hipersensibilidad al uso simultáneo de captopril y alopurinol12. Ha habido también neutropenia e infección grave. Se dio un caso de anafilaxia e infarto agudo de miocardio (IAM) en un hombre tratado con enalapril cuando recibió alopurinol. En nuestra muestra esta asociación se produce en tres casos, lo cual puede parecer escaso aunque si tenemos en cuenta la importancia de los cuadros producidos deja de serlo. También la asociación de IECA con ARA II consigue un efecto aditivo al contrarrestar el sistema renina-angiotensina a diferentes niveles. Los AINE reducen el efecto hipotensor de estos medicamentos. Por otro lado, los IECA pueden aumentar los niveles séricos de litio. La absorción de captopril se ve reducida por la ingesta concomitante de antiácidos o de comida, por lo que debe administrarse en ayunas. En nuestro 148
estudio vemos que interaccionan captopril y AAS a dosis anticoagulante en 7 (2,2 %). La asociación de ARA II con diuréticos tiazídicos es sinérgica13. En nuestro estudio la posible interacción entre enalapril y diuréticos ahorradores de potasio se produce en 8 pacientes, lo que supone un 2,4 % de los casos, por lo que remarcamos que debe tenerse en cuenta esta interacción para evitar efectos secundarios. La interacción sinérgica entre IECA y diuréticos tiazídicos sólo se presenta en 20 pacientes (6,2%), por lo que creemos que debe potenciarse esta prescripción; de hecho hay muchos medicamentos en la actualidad que tienen esta asociación comercializada2. Los ARA II asociados a diuréticos ahorradores de potasio deben usarse con precaución por el riesgo de hiperkaliemia. Puesto que bloquean el sistema renina-angiotensina a un nivel distinto que los IECA y no actúan sobre las kininas, la asociación de ARA II e IECA es aditiva. Pueden combinarse con calcioantagonistas, alfabloqueantes y betabloqueantes. La asociación de tiazidas a los diuréticos del asa potencia su efecto diurético, natriurético y kaliurético. Las tiazidas reducen significativamente el riesgo de manifestaciones de enfermedad cardiovascular, particularmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, y son bien toleradas en general14. La asociación de diuréticos distales y tiazidas ofrece la ventaja teórica de no producir hipokaliemia, aunque en la práctica estas asociaciones fijas tienen un efecto relativamente errático, pudiendo aparecer tanto hipo como hiperkaliemia. La indometacina, la aspirina y otros AINE reducen el efecto antihipertensivo de los diuréticos. Se han descrito casos aislados de disfunción renal reversible en pacientes tratados concomitantemente con indometacina y triamterene. Las resinas de intercambio, como la colestiramina o el colestipol, reducen la absorción intestinal de los diuréticos. La hipokaliemia inducida por diuréticos puede potenciar una intoxicación digitálica. Los diuréticos pueden precipitar una intoxicación por litio al aumentar su reabsorción tubular proximal15. Además de su efecto sinérgico con los diuréticos16, los betabloqueantes muestran un efecto sinérgico con fármacos vasodilatadores directos (hidralazina o minoxidil) o con calcioantagonistas de tipo dihidropiridínico. Además, tal asociación permite contrarrestar la activación simpática refleja secundaria a la acción del vasodilatador, por lo que mejoran su tolerancia clínica. Por el contrario, no es aconsejable su asociación con calcioantagonistas del tipo verapamilo o diltiazem, ya que potencian los efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos de estos fármacos. El riesgo de aparición de bloqueos del sistema de conducción cardíaco, insuficiencia cardíaca o
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shock cardiogénico contraindican tal asociación. Los alfabloqueantes del tipo doxazosina son bien tolerados y su uso se está extendiendo por su efecto positivo sobre la hiperplasia prostática benigna, pero hay que vigilar sus posibles interacciones y evitarlos cuando se asocian a tiazidas y digoxina, como vemos en nuestro estudio. Se encontraron interacciones entre doxazosina y diuréticos en 11 casos (3,4 %) y entre doxazosina y digoxina en 1 (0,3 %), por lo que insistimos en su vigilancia. Los betabloqueantes, especialmente los no cardioselectivos, inhiben el efecto broncodilatador del salbutamol y otros agonistas β217. Por ello, en aquellos pacientes hipertensos con hiperreactividad bronquial en los que sea preciso el tratamiento con betabloqueantes deben indicarse siempre los cardioselectivos, como atenolol, metoprolol o bisoprolol, siempre bajo una estrecha supervisión. Los AINE reducen el efecto hipotensor de los betabloqueantes, probablemente por inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. Estos medicamentos no son de uso crónico generalmente, por lo que no se han registrado casos de posible interacción. Finalmente, en mujeres que toman anticonceptivos orales los niveles de metoprolol, y probablemente de otros betabloqueantes lipofílicos, aumentan por interferencia en su metabolismo hepático. No hemos visto esta asociación. Actualmente se recomienda el uso de carvedilol asociado a un IECA en los primeros estadios de la insuficiencia cardíaca18. En la muestra estudiada había pocos tratamientos con alfa-betabloqueantes (sólo 4 casos), por lo que no son consistentes los resultados sobre posibles interacciones farmacológicas en este tipo de medicamentos. Los calcioantagonistas dihidropiridínicos asociados a betabloqueantes muestran un efecto antihipertensivo sinérgico y reducen los efectos secundarios de cada uno de ellos, como ya se ha comentado previamente19. También se ha observado un efecto antihipertensivo aditivo cuando los calcioantagonistas se asocian a los alfabloqueantes, IECA o ARA II. Los calcioantagonistas, especialmente el verapamilo y el diltiazem, aumentan los niveles de digoxina y pueden modificar el metabolismo hepático de otros fármacos. Se ha encontrado una posible interacción entre nifedipino y omeprazol en 4 pacientes (1,2 %), nifedipino y antidiabéticos orales del tipo sulfonilureas en dos casos (0,6 %), verapamil y calcio en dos casos (0,6 %); como estos medicamentos son fácilmente sustituibles por otros antihipertensivos opinamos que estas interacciones no debían producirse en la actualidad. El verapamilo aumenta los niveles séricos de carbamacepina y quinidina, mientras que el dil00
tiazem aumenta los niveles de ciclosporina A, favoreciendo su toxicidad. También se han descrito interacciones del verapamilo y diltiazem con otros fármacos antiarrítmicos. El verapamilo potencia el efecto de la disopiramida, mientras que se ha descrito un caso excepcional de parada cardíaca tras la administración concomitante de amiodarona y diltiazem. El verapamilo y diltiazem favorecen la toxicidad por litio a pesar de no incrementar sus niveles séricos; en nuestro estudio no se han encontrado casos. La cimetidina disminuye el aclaramiento hepático de nifedipino y verapamilo, por lo que prolonga su vida media; en nuestro estudio la cimetidina no se ha registrado en ningún caso.
Conclusiones A pesar de estar ampliamente documentadas las posibles interacciones farmacológicas de los medicamentos antihipertensivos, en nuestros resultados comprobamos que se producen con cierta frecuencia, casi en un 20 % de los sujetos estudiados, aunque no todas sean clínicamente relevantes, pensamos que pueden alterar algunos el correcto tratamiento de los pacientes. Especial mención merecen por su frecuencia y potencial peligrosidad las producidas con captopril, nifedipino, verpamil y doxazosina. Ni la edad ni el sexo parecen constituir un factor predictor de interacciones farmacológicas de los medicamentos antihipertensivos. Ha habido muchos pacientes que toman IECA en nuestra muestra, pero pensamos que esto no entorpece el posterior análisis de interacciones por separado de cada grupo de antihipertensivos ni sesga las conclusiones. Por todo lo expuesto, pensamos que se deben evitar las combinaciones inadecuadas con el fin de evitar también muchas interacciones en enfermos polimedicados. Hay combinaciones adecuadas que se usan todavía con poca asiduidad y esto también debería mejorarse20. Encontramos interacciones entre IECA o ARA II y diuréticos como enalapril y tiazidas 20 casos (6,2 %). Aunque los resultados han sido obtenidos a partir de las prescripciones realizadas por todos los médicos de un centro de salud, en total once, las conclusiones pueden no ser generalizables al resto de los médicos de Atención Primaria. En posteriores estudios deberá establecerse la total seguridad de estos medicamentos, considerando su coste y su efectividad clínica. Bibliografía 1. Martínez Pastor A, Llangostera Batiste JM, Abellán Alemán ML, Fábrega Valverde MJ, Hermoso Madrid MJ, Tenas López MJ. Las interacciones medicamentosas con los antihipertensivos en la práctica clínica. Hipertensión. 2001;18(3):118-24.
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Correspondencia: J. M. Álvarez Gutiérrez. Avda. José Rodríguez Ruano, 22, 2.º A. 02640 Almansa. Albacete. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido: 20 de mayo de 2004. Aceptado: 16 de julio de 2004.
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Potential drug interactions between antihypertensive drugs and other chronic use drugs Objective. To determine the frequency of potential drug interactions of antihypertensive drugs in the Primary Health Care Setting. Design. Cross-sectional observational study. Site. Urban health care center. Participants. 323 patients selected by consecutive sampling from long treatment cards. 95 % confidence interval. Accuracy ± 5 %. Expected proportion of interactions 30 %. Subjects: hypertensive patients who take antihypertensive drugs. Endpoints: antihypertensive drugs, other chronic use drugs, and sociodemographic data. To assess inadequate combinations, the 2002 Drug Interactions Guide of the Spanish Society of Hospital Drugs was used. Data analysis: description of endpoints, mean comparison tests and proportions in independent groups. Main measurements. Use of antihypertensive drugs, concomitant medications, presence of interactions according to Spanish Society of Hospital Drug data sheets and sociodemographic endpoints. Results. Mean age of 64.33 years ± 12.24 SD (range: 32-97), percentage of women 57 %. Mean number of other drugs 3.56 ± 1.45 SD. Distribution with percentages of antihypertensive drugs was: calcium antagonists: 29 (13.2 %); ACEIs: 225 (70 %); ARA II: 47 (19.6 %); beta blockers: 24 (7.2 %); alpha blockers: 47 (14.6%); alpha-beta blockers: 4 (1.2 %) and diuretics: 75 (38.7%). A total of 19.5 % of the patients had some moderate or serious interaction (95 % CI: 15.2-23.8). The main interactions were: enalapril and potassium saving diuretics: 8 (2.4 %); captopril and ASA: 7 (2.2%); captopril and allopurinol: 3 (0.9 %); nifedipine and omeprazole: 4 (1.2 %); nifedipine and oral antidiabetics: 2 (0.6 %); verapamil and calcium 2 (0.6 %); doxazosine and diuretics: 11 (3.4%); doxazosine and digoxine 1 (0.3 %), ACEI or ARA II and diuretics as enalapril and thiazides: 20 (6.2 %). The proportion of interactions was not significantly different in both genders and the mean age was also not different from the statistical point of view in patients with or without some interaction. Conclusions. The percentage of patients using antihypertensive drugs who have moderate or serious interactions is high, especially in the case of enalapril, captopril, nifedipine, verapamil and doxazosine. Certain interactions may be the cause of poor control of tension values or decompensation of other diseases. Faced with the potential risk of the interactions of antihypertensive drugs, the Primary Health care physician should increasingly consider the compatibility of these with the remaining drugs due to its greater use. Key words: pantihypertensive drugs, pharmacological interactions, high blood pressure.
Introducción Con frecuencia deben utilizarse combinaciones de dos o más antihipertensivos, unas veces para Hipertensión. 2005;22(4):146-50
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obtener el control de la presión arterial y otras para minimizar los efectos secundarios de cada uno de ellos por separado. Por otro lado, los fármacos antihipertensivos deben administrarse de forma crónica, por lo que, a menudo, se utilizan asociados con otro tipo de medicamentos prescritos para patologías concomitantes. Por ello es importante reconocer las principales interacciones farmacológicas, tanto beneficiosas como perjudiciales, de los fármacos antihipertensivos1. Según el Joint National Committee en su séptimo informe, la mayoría de los hipertensos requieren dos o más antihipertensivos; especialmente cuando la presión arterial excede de 20/10 mmHg debería considerarse ya desde el inicio el uso de dos fármacos2. Una de las causas de hipertensión arterial resistente es la administración de medicamentos por vía oral que elevan la presión arterial como esteroides, fármacos antiinflamatorios, anticonceptivos orales y otros3. Los estudios epidemiológicos sobre el grado de control de la presión arterial en la población hipertensa han demostrado que, con las cifras estrictas de normalidad propuestas en la mayoría de guías clínicas4, el grado de control5 de la población hipertensa dista mucho de ser el deseable y en ningún caso alcanza en países desarrollados cifras superiores al 25 %6. El análisis de este fenómeno pone de manifiesto una utilización masiva de tratamientos antihipertensivos en monoterapia y, por el contrario, una utilización marginal de terapia en asociación. Esto contrasta con estudios controlados en los que para conseguir la normotensión el grado de utilización de asociaciones de antihipertensivos supera en todos ellos el 50 % y alcanza en pacientes de alto riesgo el 75 %. Las interacciones entre fármacos son responsables de casi el 25 % de las reacciones adversas a los medicamentos que presentan los pacientes y cerca del 7 % de los ingresos hospitalarios pueden ser debidos a dichos efectos adversos7, 8. Como factor predisponente cabe señalar el problema de la polimedicación, sobre todo en ancianos con múltiples patologías, que son precisamente los mayores consumidores de medicamentos antihipertensivos. Recordaremos que los ancianos presentan mayor riesgo de interacciones por tener disminuidas las funciones hepática y renal, de las cuales depende el aclaramiento de los fármacos. El objetivo del estudio es determinar, en el ámbito de Atención Primaria, las asociaciones de fármacos antihipertensivos que presentan riesgo de interacciones en pacientes que consumen fármacos de uso prolongado.
Material y métodos Se trata de un estudio observacional transversal diseñado para estimar la prevalencia de interac00
ciones farmacológicas de los medicamentos antihipertensivos en los pacientes del Centro de Salud Zona IV de Albacete. En él se integran once consultas de medicina general que atienden a una población de 22.915 usuarios, entre los que predomina una clase social media-baja. Durante los meses de septiembre a diciembre de 2003 un total de 323 pacientes, consumidores de antihipertensivos, fueron seleccionados mediante muestreo sistemático a partir de las cartillas de largo tratamiento (nivel de confianza del 95 %, precisión ± 5 % y proporción esperada de interacciones del 26 %)1. En cada caso, siguiendo las interacciones descritas en la Guía de Interacciones de Fármacos 2002 de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria de los diferentes antihipertensivos, se comprobó la existencia o no de las denominadas moderadas o graves y se obtuvieron datos sobre medicación concomitante y variables sociodemográficas. Se define como interacción farmacológica a la modificación cuantitativa o cualitativa del efecto de un fármaco por la administración simultánea o sucesiva de otro; siendo calificada de leve, moderada o grave según las pautas de la Guía de Interacciones de Fármacos 2002 de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Los datos fueron codificados e introducidos en el programa estadístico SPSS. Se realizó un análisis descriptivo de cada variable y se utilizaron pruebas de comparación de medias (“t” de Student) y proporciones (χ2) en grupos independientes.
Resultados La edad media de la muestra estimada fue de 64,33 años ± 12,24 DE (rango: 32-97) y el porcentaje de mujeres del 57 %. El número medio de otros medicamentos fue 3,56 ± 1,45 DE. La distribución con porcentajes de medicamentos antihipertensivos fue: a) calcioantagonistas: 29 pacientes (13,2 % del total); b) inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA): 221 (65 %); c) antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II): 47 (19,6 %); d) betabloqueantes: 24 (7,2%); e) alfabloqueantes adrenérgicos: 47 (14,6%); f) alfa-betabloqueantes: 4 (5 %), y g) diuréticos: 75 (38,7 %). Presentaron alguna interacción moderada o grave el 19,5 % de los pacientes (IC 95 %: 15,2-23,8), cifra esta en consonancia con el 26,4 % obtenido anteriormente en otra muestra de un entorno socioeconómico similar realizado hace tres años por Martínez et al1. Las principales interacciones fueron: a) enalapril y diuréticos ahorradores de potasio: 8 (2,4 %); b) especialmente, dentro de los IECA, captopril con el ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis anti-
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coagulante en 7 casos (2,2 %) y captopril con alopurinol en tres pacientes (0,9 %); c) nifedipino y omeprazol: 4 (1,2 %); d) nifedipino y antidiabéticos orales del tipo sulfonilureas: 2 (0,6 %); e) verapamil y calcio: 2 (0,6 %); f) doxazosina y diuréticos: 11 (3,4 %); g) doxazosina y digoxina: 1 (0,3 %), y h) IECA o ARA II y diuréticos sólo en 20 casos (6,2 %). No se detectaron interacciones potenciales con los modernos fármacos en el tratamiento de la impotencia, las cuales constituyen la principal contraindicación para su uso9. La proporción de interacciones no fue significativamente diferente en ambos sexos y tampoco la edad media fue diferente desde el punto de vista estadístico en los pacientes con o sin alguna interacción.
Discusión El efecto antihipertensivo de los IECA se ve potenciado por su asociación con diuréticos10, 11. La reducción del riesgo de hipokaliemia inducida por diuréticos supone un efecto beneficioso adicional. No obstante, su administración en pacientes tratados previamente con diuréticos y muy deplecionados de sodio puede producir hipotensión grave. Aunque vemos que debe usarse con precaución la combinación de IECA con diuréticos distales, en nuestro estudio observamos esta asociación de enalapril y diuréticos ahorradores de potasio en 8 casos (2,4 %), por lo que pensamos que algunos paciente pueden no estar del todo bien tratados; antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o suplementos de potasio, especialmente en pacientes con nefropatía, por el riesgo de producir hiperkaliemia grave. Su combinación con calcioantagonistas ha demostrado un efecto antihipertensivo aditivo. La asociación de IECA y alopurinol tiene descritos tres casos de síndrome Steven-Johnson grave, uno de ellos mortal y dos de hipersensibilidad al uso simultáneo de captopril y alopurinol12. Ha habido también neutropenia e infección grave. Se dio un caso de anafilaxia e infarto agudo de miocardio (IAM) en un hombre tratado con enalapril cuando recibió alopurinol. En nuestra muestra esta asociación se produce en tres casos, lo cual puede parecer escaso aunque si tenemos en cuenta la importancia de los cuadros producidos deja de serlo. También la asociación de IECA con ARA II consigue un efecto aditivo al contrarrestar el sistema renina-angiotensina a diferentes niveles. Los AINE reducen el efecto hipotensor de estos medicamentos. Por otro lado, los IECA pueden aumentar los niveles séricos de litio. La absorción de captopril se ve reducida por la ingesta concomitante de antiácidos o de comida, por lo que debe administrarse en ayunas. En nuestro 148
estudio vemos que interaccionan captopril y AAS a dosis anticoagulante en 7 (2,2 %). La asociación de ARA II con diuréticos tiazídicos es sinérgica13. En nuestro estudio la posible interacción entre enalapril y diuréticos ahorradores de potasio se produce en 8 pacientes, lo que supone un 2,4 % de los casos, por lo que remarcamos que debe tenerse en cuenta esta interacción para evitar efectos secundarios. La interacción sinérgica entre IECA y diuréticos tiazídicos sólo se presenta en 20 pacientes (6,2%), por lo que creemos que debe potenciarse esta prescripción; de hecho hay muchos medicamentos en la actualidad que tienen esta asociación comercializada2. Los ARA II asociados a diuréticos ahorradores de potasio deben usarse con precaución por el riesgo de hiperkaliemia. Puesto que bloquean el sistema renina-angiotensina a un nivel distinto que los IECA y no actúan sobre las kininas, la asociación de ARA II e IECA es aditiva. Pueden combinarse con calcioantagonistas, alfabloqueantes y betabloqueantes. La asociación de tiazidas a los diuréticos del asa potencia su efecto diurético, natriurético y kaliurético. Las tiazidas reducen significativamente el riesgo de manifestaciones de enfermedad cardiovascular, particularmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, y son bien toleradas en general14. La asociación de diuréticos distales y tiazidas ofrece la ventaja teórica de no producir hipokaliemia, aunque en la práctica estas asociaciones fijas tienen un efecto relativamente errático, pudiendo aparecer tanto hipo como hiperkaliemia. La indometacina, la aspirina y otros AINE reducen el efecto antihipertensivo de los diuréticos. Se han descrito casos aislados de disfunción renal reversible en pacientes tratados concomitantemente con indometacina y triamterene. Las resinas de intercambio, como la colestiramina o el colestipol, reducen la absorción intestinal de los diuréticos. La hipokaliemia inducida por diuréticos puede potenciar una intoxicación digitálica. Los diuréticos pueden precipitar una intoxicación por litio al aumentar su reabsorción tubular proximal15. Además de su efecto sinérgico con los diuréticos16, los betabloqueantes muestran un efecto sinérgico con fármacos vasodilatadores directos (hidralazina o minoxidil) o con calcioantagonistas de tipo dihidropiridínico. Además, tal asociación permite contrarrestar la activación simpática refleja secundaria a la acción del vasodilatador, por lo que mejoran su tolerancia clínica. Por el contrario, no es aconsejable su asociación con calcioantagonistas del tipo verapamilo o diltiazem, ya que potencian los efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos de estos fármacos. El riesgo de aparición de bloqueos del sistema de conducción cardíaco, insuficiencia cardíaca o
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shock cardiogénico contraindican tal asociación. Los alfabloqueantes del tipo doxazosina son bien tolerados y su uso se está extendiendo por su efecto positivo sobre la hiperplasia prostática benigna, pero hay que vigilar sus posibles interacciones y evitarlos cuando se asocian a tiazidas y digoxina, como vemos en nuestro estudio. Se encontraron interacciones entre doxazosina y diuréticos en 11 casos (3,4 %) y entre doxazosina y digoxina en 1 (0,3 %), por lo que insistimos en su vigilancia. Los betabloqueantes, especialmente los no cardioselectivos, inhiben el efecto broncodilatador del salbutamol y otros agonistas β217. Por ello, en aquellos pacientes hipertensos con hiperreactividad bronquial en los que sea preciso el tratamiento con betabloqueantes deben indicarse siempre los cardioselectivos, como atenolol, metoprolol o bisoprolol, siempre bajo una estrecha supervisión. Los AINE reducen el efecto hipotensor de los betabloqueantes, probablemente por inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. Estos medicamentos no son de uso crónico generalmente, por lo que no se han registrado casos de posible interacción. Finalmente, en mujeres que toman anticonceptivos orales los niveles de metoprolol, y probablemente de otros betabloqueantes lipofílicos, aumentan por interferencia en su metabolismo hepático. No hemos visto esta asociación. Actualmente se recomienda el uso de carvedilol asociado a un IECA en los primeros estadios de la insuficiencia cardíaca18. En la muestra estudiada había pocos tratamientos con alfa-betabloqueantes (sólo 4 casos), por lo que no son consistentes los resultados sobre posibles interacciones farmacológicas en este tipo de medicamentos. Los calcioantagonistas dihidropiridínicos asociados a betabloqueantes muestran un efecto antihipertensivo sinérgico y reducen los efectos secundarios de cada uno de ellos, como ya se ha comentado previamente19. También se ha observado un efecto antihipertensivo aditivo cuando los calcioantagonistas se asocian a los alfabloqueantes, IECA o ARA II. Los calcioantagonistas, especialmente el verapamilo y el diltiazem, aumentan los niveles de digoxina y pueden modificar el metabolismo hepático de otros fármacos. Se ha encontrado una posible interacción entre nifedipino y omeprazol en 4 pacientes (1,2 %), nifedipino y antidiabéticos orales del tipo sulfonilureas en dos casos (0,6 %), verapamil y calcio en dos casos (0,6 %); como estos medicamentos son fácilmente sustituibles por otros antihipertensivos opinamos que estas interacciones no debían producirse en la actualidad. El verapamilo aumenta los niveles séricos de carbamacepina y quinidina, mientras que el dil00
tiazem aumenta los niveles de ciclosporina A, favoreciendo su toxicidad. También se han descrito interacciones del verapamilo y diltiazem con otros fármacos antiarrítmicos. El verapamilo potencia el efecto de la disopiramida, mientras que se ha descrito un caso excepcional de parada cardíaca tras la administración concomitante de amiodarona y diltiazem. El verapamilo y diltiazem favorecen la toxicidad por litio a pesar de no incrementar sus niveles séricos; en nuestro estudio no se han encontrado casos. La cimetidina disminuye el aclaramiento hepático de nifedipino y verapamilo, por lo que prolonga su vida media; en nuestro estudio la cimetidina no se ha registrado en ningún caso.
Conclusiones A pesar de estar ampliamente documentadas las posibles interacciones farmacológicas de los medicamentos antihipertensivos, en nuestros resultados comprobamos que se producen con cierta frecuencia, casi en un 20 % de los sujetos estudiados, aunque no todas sean clínicamente relevantes, pensamos que pueden alterar algunos el correcto tratamiento de los pacientes. Especial mención merecen por su frecuencia y potencial peligrosidad las producidas con captopril, nifedipino, verpamil y doxazosina. Ni la edad ni el sexo parecen constituir un factor predictor de interacciones farmacológicas de los medicamentos antihipertensivos. Ha habido muchos pacientes que toman IECA en nuestra muestra, pero pensamos que esto no entorpece el posterior análisis de interacciones por separado de cada grupo de antihipertensivos ni sesga las conclusiones. Por todo lo expuesto, pensamos que se deben evitar las combinaciones inadecuadas con el fin de evitar también muchas interacciones en enfermos polimedicados. Hay combinaciones adecuadas que se usan todavía con poca asiduidad y esto también debería mejorarse20. Encontramos interacciones entre IECA o ARA II y diuréticos como enalapril y tiazidas 20 casos (6,2 %). Aunque los resultados han sido obtenidos a partir de las prescripciones realizadas por todos los médicos de un centro de salud, en total once, las conclusiones pueden no ser generalizables al resto de los médicos de Atención Primaria. En posteriores estudios deberá establecerse la total seguridad de estos medicamentos, considerando su coste y su efectividad clínica. Bibliografía 1. Martínez Pastor A, Llangostera Batiste JM, Abellán Alemán ML, Fábrega Valverde MJ, Hermoso Madrid MJ, Tenas López MJ. Las interacciones medicamentosas con los antihipertensivos en la práctica clínica. Hipertensión. 2001;18(3):118-24.
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