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Intérêt de la recherche du papillomavirus humain (HPV) dans le suivi post-conisation des CIN2–3
Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2008) 37, 329—337 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
TRAVAIL ORIGINAL
Intérêt de la recherche du papillomavirus humain (HPV) dans le suivi post-conisation des CIN2—3 À propos de 386 cas Importance of human papillomavirus (HPV) screening in the follow-up after CIN2—3 treatment A study of 386 cases D. Riethmuller a,∗, C. Gabelle a, R. Ramanah a, J.-L. Sautière a, J.-L. Prétet b, J.-P. Schaal c, B. Kantelip d, C. Mougin b, R. Maillet a a
Service de gynécologie—obstétrique, CHU Saint-Jacques, 2, place Saint-Jacques, 25000 Besanc¸on, France Service de biologie moléculaire, CHU Jean-Minjoz, Besanc¸on, France c Service de gynécologie—obstétrique, CHU de Grenoble, France d Service d’anatomie pathologique, CHU Jean-Minjoz, Besanc¸on, France b
Rec ¸u le 27 f´ evrier 2007 ; avis du comité de lecture le 15 mai 2007; définitivement accepté le 6 d´ ecembre 2007
MOTS CLÉS CIN ; HPV ; Conisation ; Colposcopie
∗
Résumé Introduction. — Les lésions cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2+ représentent des anomalies précancéreuses vraies, même si certaines d’entre elles vont guérir spontanément. Cette progression potentielle fait que leur prise en charge est basée sur la chirurgie d’exérèse qui amène à la guérison de ces lésions intraépithéliales dans la grande majorité des cas. Toutefois les femmes sont, malgré ce traitement considéré comme efficace, plus exposées au risque de cancer invasif du col utérin et c’est pour cette raison qu’un suivi spécifique est préconisé afin de dépister les lésions résiduelles (traitement incomplet) et les récidives (reprise du processus lésionnel après traitement complet). Le problème de cette surveillance est le caractère imparfait des outils utilisés pour ce dépistage appliquée à une population à haut risque de cancer. Ces lésions sont dues aux papillomavirus humains à haut risque (HPV HR) et il n’y a pas de progression lésionnelle sans HPV. Par conséquent, un test viral devrait pouvoir participer à la caractérisation d’une sous-population de femmes conisées particulièrement à risque.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Riethmuller).
0368-2315/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2007.12.012
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D. Riethmuller et al. Matériel et méthodes. — Nous avons étudié sur une série rétrospective de 386 conisations réalisées dans un même centre sur une période de 80 mois, l’apport du test HPV (Hybrid Capture 2® ) dans le suivi post-thérapeutique des CIN2+. Résultats. — La positivité en HPV de trois à six mois post-conisation était de 22,5 %. La sensibilité du test HPV pour le dépistage des lésions résiduelles et des récidives a été de 100 %, celle de la cytologie était de 72 % alors que celle de l’analyse histologique des berges n’atteignait que 67 %. La valeur prédictive négative d’un test HPV négatif associé à une cytologie normale était de 100 %. Discussion. — Le test HPV, par sa pertinence, optimise la surveillance postopératoire et aboutit à une sélection rapide et efficace du sous-groupe réellement à risque d’invasion qui représente moins d’une patiente sur trois, et de rassurer les autres. En effet, en cas de négativité, son association à une cytologie normale présente une valeur prédictive négative proche de 100 % ce qui permet d’espacer l’intervalle entre deux dépistages et de retourner rapidement dans un suivi de routine. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS CIN; HPV; Colposcopy; Cervical excision
Summary Introduction. — Cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2 and CIN3 lesions clearly represent precancerous states even if some of them would heal spontaneously. Management is based on surgical excision of part of the uterine cervix because such lesions can potentially progress into carcinomas. In most cases, this treatment leads to the cure of intraepithelial lesions. However, even after such an efficient treatment, theses patients are still at a higher risk of developing an invasive cervical cancer. That is why guidelines recommend a specific follow-up in order to screen for residual disease (incomplete excision) or for recurrences (after a complete excision). The actual problem in the follow-up strategy lies in the screening tools in use — cervical smears and colposcopy — whose sensitivities are low and hence, not quite sufficient when applied to a high risk population. These intraepithelial lesions are due to high risk human papillomaviruses (HPV) and there cannot be any lesion progression without HPV. Consequently, a viral testing would help in identifying a high risk subpopulation of women after cone loop cervical excision. Material and methods. — We studied, retrospectively, the contribution of HPV testing (Hybrid Capture 2® ) in the follow-up after CIN2—3 treatment in 386 cone loop cervical excisions performed at a single centre during 80 months. Results. — Between three to six months follow-up after surgery, HPV remained present in 22.5% cases. The sensitivity of HPV testing in the screening for residual lesions or for recurrences was 100%, that of cervical smears cytology was 72%, whereas that of the pathological analysis of margins reached only 67%. The negative predictive value of a negative HPV detection associated with a normal cytology was 100%. Discussion. — Owing to its clinical relevance, HPV testing optimises postoperative follow-up and leads to the rapid and efficient selection of a subgroup, representing less than one upon three patients who are really at risk of an invasive lesion and to wholly reassure the others. Indeed, a negative HPV testing, associated with a normal cervical cytology, obtained after surgery correspond to a negative predictive value of almost 100% and this allows us to increase the time-interval between two screenings and to rapidly place the patient in a routine follow-up. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction Le dépistage des lésions pré-invasives, par frottis cervicoutérin (FCU), mis en place depuis une cinquantaine d’années a permis de diminuer l’incidence des cancers invasifs du col utérin en permettant le dépistage et le traitement précoce par conisation des lésions pré-invasives intraépithéliales. Ce traitement abouti à la guérison dans l’immense majorité des cas et pourtant, le risque relatif pour une patiente de développer un cancer invasif est de cinq lorsqu’il existe un antécédent de conisation pour CIN2—3 [1]. Cette notion de persistance d’un risque d’invasion après traitement rend nécessaire un suivi post-thérapeutique ayant pour but de repérer les patientes à risque réel de cancer du col. Les patientes traitées
pour ces lésions bénéficient et cela dans la plupart des pays développés, d’un suivi cytologique et éventuellement colposcopique régulier pendant au moins deux ans, avec des résultats satisfaisants, mais loin d’être parfaits [2]. En effet, la sensibilité du FCU dans le dépistage de première ligne des lésions cervicales n’excède pas 70 %. Fahey et al. [3], dans sa méta-analyse reprenant 62 études a mis en évidence une sensibilité du FCU de 58 %, quant à Cuzick et al.[4], dans sa méta-analyse de 2006 sur les pays d’Europe et d’Amérique du Nord trouve une sensibilté globale du FCU à 53 %. La sensibilité du frottis dans le suivi des femmes traitées pour CIN2—3 ne semble pas meilleure, elle n’est que de 49 % pour Paraskaivadis et al. [5], ce qui pose le problème des faux négatifs de cette méthode de surveillance post-thérapeutique. La colposcopie est recommandée en
Intérêt de la recherche du papillomavirus humain (HPV) dans le suivi post-conisation des CIN2—3 France, concomitamment au FCU [6] pour la surveillance de ces patientes, alors que cette association n’est pourtant pas supérieure à la seule surveillance cytologique [2]. L’analyse des marges d’exérèse, bien qu’intéressante, n’apparaît pas comme un outil suffisamment sensible pour caractériser les femmes à risque [5,7,8]. De plus, cette analyse peut être perturbée par la généralisation actuelle de l’électrochirurgie qui brûle les berges d’exérèse. Il est reconnu que l’infection persistante à papillomavirus humain (HPV) est nécessaire pour induire le processus de transformation qui pourra mener à terme à un cancer invasif [9,10]. La progression lésionnelle ne peut avoir lieu sans HPV à haut risque (HR). La littérature récente sur l’utilisation du test HPV dans le suivi des patientes après traitement pour CIN2—3, montre une optimisation de la prise en charge post-thérapeutique de ces patientes en permettant de séparer le groupe des femmes à risque élevé (encore infectées) de celui des femmes à risque faible (ayant effectué leur clairance virale) [8,11—28]. Dans notre service, depuis 1997, la recherche d’HPV HR par le test Hybrid Capture 2® est systématique dans le suivi des patientes après traitement d’un CIN2—3. Le but de ce travail a été d’appréhender l’apport de la virologie dans le suivi post-thérapeutique des CIN2—3 et d’analyser sa pertinence dans le repérage des lésions résiduelles d’une part, et d’autre part, dans la sélection d’une sous-population à risque de récidives.
Matériel et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective réalisée entre novembre 1997 et juin 2004. Durant cette période, 614 électrorésections à l’anse diathermique (Érad) ont été réalisées dans notre service dont 460 patientes ayant été traitées pour une cytologie évocatrice d’une lésion intraépithéliale de haut grade (HGSIL) ou un CIN2—3. Les 154 autres conisations ont été pratiquées pour des frottis évocateurs de cancer (colposcopie non satisfaisante) ou des frottis LGSIL à jonction non visible (population référée). Seules ont été incluses les patientes ayant présenté un frottis de dépistage évocateur de HGSIL et/ou à la biopsie sous contrôle colposcopique une lésion CIN2—3. Certaines conisations ont en effet été pratiquées sur le seul résultat du frottis HGSIL en raison d’une colposcopie non satisfaisante (très forte spécificité de la cytologie au seuil HGSIL). Les patientes qui présentaient des CIN1 ou des cancers invasifs ont été exclues pour des raisons de lisibilité des résultats. Toutes les patientes ont bénéficié en préopératoire d’un FCU de dépistage et/ou d’une colposcopie réalisée par un praticien rompu à la technique et complétée au besoin par des biopsies. La majorité des frottis ont été fait selon la méthode conventionnelle. Enfin, dans le cadre d’un protocole de recherche clinique en association avec le laboratoire de biologie cellulaire de notre CHU, les patientes ont bénéficié d’une recherche semi-quantitative (Hybrid Capture 2® de Digene corporation© ) des HPV HR (types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 et 68). Les résultats ont été exprimés en picogramme par millilitre selon la quantité d’ADN viral présent dans l’échantillon. Les résultats obtenus par cette technique sont reconnus comme corrélés à ceux obtenus par la technique de PCR en temps réél (cf. J.-L Prétet et al. [29]).
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Les conisations ont été réalisées par électrorésection à l’anse diathermique (Érad) sous contrôle colposcopique, le plus souvent sous bloc paracervical à la xylocaïne à 1 % au bloc opératoire. Les patientes ont toutes été suivies par FCU et test viral (Hybrid Capture 2® ) dans les trois à six mois qui ont suivi la conisation, puis, d’un suivi régulier tous les six mois à un an en fonction des habitudes des praticiens. Le suivi des patientes a été réalisé soit par le gynécologue habituel, soit par le chirurgien qui avait pratiqué la conisation. Seules les patientes ayant bénéficié d’au moins un test viral en postopératoire ont été retenues pour l’étude. Les critères étudiés étaient : • l’âge des patientes ; • la gestité et la parité moyenne ; • les résultats des différents FCU pré et post thérapeutiques ; • les résultats de la colposcopie et l’analyse histologique des biopsies éventuelles ; • les résultats d’HPV HR en préopératoire et durant le suivi post-thérapeutique. Ont été relevés également, les résultats de l’analyse histologique du conisat ainsi que les marges d’exérèse. Toutes les patientes ayant bénéficié d’un geste chirurgical complémentaire (nouvelle Érad ou hystérectomie) pour persistance ou récidive d’une HGSIL ont été recensées et nous avons alors suivi l’évolution du test viral et les résultats cytologiques et histologiques.
Résultats Dans notre service, parmi les 460 patientes traitées entre le mois de novembre 1997 et le mois de juin 2004, 74 (16 %) n’ont pas eu test viral en postopératoire (surtout au début de la mise en place de l’étude). Il s’agissait des patientes que nous n’avons pas revu et suivies par des médecins de ville, n’utilisant pas le test viral hors nomenclature et ces patientes ont été exclues. Notre étude portait donc sur 386 patientes (Fig. 1).
Figure 1 Description de notre population en fonction du test HPV, des récidives et résidus. Figure 1 Population description taking account HPV testing in residual and recurrance disease.
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D. Riethmuller et al.
Tableau 1 Bilan préconisation. Table 1 Check up before conisation. FCU
Normal
ASCUS
LGSIL
HGSIL
Cancer
n = 346 Colposcopie n = 248 Biopsie n = 284 HPV HR* n = 386
9 (2,6 %) JNV 19 (7,8 %) Normale 7 (2,5 %) <1 12 (3,2 %)
30 (8,7 %) Normale 7 (2,9 %) CIN1 18 (6,3 %) 1—99 124 (32,1 %)
56 (16,2 %) TAG 1 38 (15,3 %) CIN2—3 259 (91,2 %) 100—999 168 (43,5 %)
249 (72 %) TAG 2 184 (74 %) Cancer 0 (0 %) > 1000 82 (21,2 %)
2 (0,5 %)
JNV = jonction non vue, TAG = Transformation atypique de grade, CIN = cervical intraepithelial neoplasia. * Exprimé pg/ml (en charge virale semi-quantitative par le test Hybrid Capture 2® ).
L’âge moyen de notre population au moment de l’Érad était de 35,5 ans (écart-type 9,05) ; la gestité moyenne était de 1,85 (écart-type 1,6) et la parité moyenne était de 1,43 (écart-type 1, 3). Le Tableau 1 résume les résultats du bilan pré-thérapeutique des patientes pour lesquelles nous disposions des résultats du frottis, de la colposcopie, de l’histologie et de la charge virale semi-quantitative (Hybrid Capture 2® ). L’analyse définitive des conisats des 386 patientes ont montré ; 91,8 % (n = 362) de CIN2—3, 5,2 % (n = 20) de CIN1 et quatre analyses sans anomalie. Nous n’avons pas exlus ces patientes de l’étude, car toutes avaient bénéficié d’une biopsie préopératoire qui était CIN2+. Sur l’ensemble des cas étudiés, nous avions 74,5 % de résections in sano (n = 287), 95 cas de résection non in sano dont 64 en endocervical (16,5 %) et 31 en exocervical pur (8 %). Dans quatre cas (1 %), l’exérèse était incomplète sur les versants endo- et exocervical. Une consultation postopératoire a été réalisée entre trois à six mois après la conisation avec réalisation d’un FCU et d’un test viral (Hybrid Capture 2® ). La colposcopie systématique ne fait pas partie de nos pratiques dans cette situation. Le suivi moyen dans la période d’inclusion est de 23,2 mois (écart-type à 17,12). Lors de la visite postopératoire de trois à six mois, 77,5 % des patientes (n = 299) ont présenté un test HPV négatif. Dans le cas des résections in sano, 16,7 % des patientes (n = 48) avaient un test HPV positif versus 41,1 % (n = 39), parmi les exérèses non in sano. La charge virale semi-quantitative moyenne en postopératoire était de 89,8 pg/ml, contre 558,7 pg/ml en préopératoire. La charge virale postopératoire moyenne des récidives et récurrences était de 864,9 pg/ml. La totalité des patientes avait bénéficié d’un FCU à la consultation postopératoire. Nous avons dénombré 93 % FCU normaux (n = 359), 1 % D’ASCUS (n = 4), 4 % de LGSIL (n = 15) et 2 % de HGSIL (n = 8). Dans cette série, 4,6 % des patientes (n = 18) ont présenté soit une lésion résiduelle (huit cas retrouvés dans les 12 mois post-conisation), soit une récidive (dix cas), avec un délai moyen de diagnostic qui était de 15 mois. Pour ces 18 patientes, le test viral était positif dans 100 % des cas, alors que seuls 12 cas sur 18 (66,7 %) étaient des résections non in sano et seuls 13 FCU (72,2 %) étaient anormaux au moins une fois au cours du suivi (cf. Tableau 2). La pertinence des marges d’exérèse, du FCU et du test viral HPV de trois à six mois après l’intervention pour le
dépistage des lésions résiduelles sont résumées dans le Tableau 3. Notons que parmi les patientes HPV positif de trois à six mois, 34,5 % d’entres elles (n = 30) ont présenté une négativation secondaire de leur test HPV à la seconde visite de neuf à 12 mois. Et donc, la valeur prédictive positive (VPP) du test viral était nettement meilleure au deuxième témoin viral, neuf à 12 mois après la conisation qu’à la première visite.
Discussion Dans notre série, on dénombre 24,6 % de résections considérées a priori comme non in sano (n = 95/386) dont la majorité correspond à des marges endocervicales positives (67,4 % des exérèses incomplètes) et par conséquent porte à suspicion de situation résiduelle et donc de traitement potentiellement incomplet. Cependant, seuls 11 cas sur les 95 résections considérées comme non in sano ont présenté une lésion résiduelle ou récidive, soit moins de 11,6 % des cas de suspicion histologique de traitement incomplet. Le caractère non in sano ne veut donc pas dire obligation de lésion persistante (VPP faible) et justifie pleinement l’option de suivi plutôt que la reprise chirurgicale systématique [30,31]. De plus, six situations résiduelles ou récidives ont été diagnostiquées chez des patientes ayant une résection considérée comme in sano, ce qui montre que, des marges notifiées comme saines ne doit pas exclure un suivi de qualité (sensibilité très imparfaite). Sur le plan de la clairance virale, nous avons obtenu un total de 77,5 % de test viral négatif de trois à six mois après la conisation (83,3 % dans le cas des résections in sano), ce qui est en accord avec la littérature qui retrouve une positivité moyenne à cette période d’environ 28 %. Paraskevaidis et al.[11], ont retrouvé 84,2 % de test négatif au premier contrôle postopératoire chez les patientes avec des marges de résection saines. Le pourcentage de patientes ayant bénéficié d’un geste de seconde intention est de 4,7 % dans notre série alors que dans la littérature, les chiffres oscillent en moyenne autour de 10 %. Cette différence s’explique probablement par le fait que nous utilisons le test HPV pour la sélection d’une population à risque en post-conisation depuis plus de dix ans, ce qui favorise une attitude de surveillance plutôt que de reprise en cas d’anomalies cytologiques mineures à modérées avec un test HPV négatif. Notons qu’une des
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Tableau 2 Caractéristiques des 18 patientes ayant présenté une récidive (diagnostic après 12 mois) ou une lésion résiduelle. Table 2 Characteristics of the 18 women with a residual lesion (diagnosed after 12 months) or a recurrence. N◦
Marges
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Non in sano In sano Non in sano Non in sano Non in sano Non in sano Non in sano Non in sano In sano Non in sano In sano Non in sano Non in sano Non in sano In sano In sano In sano Non in sano
HPV post-Érad* 31 1584 1205 573 1610 1848 420 2042 9 81 2501 718 45 3 745 94 1210 850
FCU post-Érad**
Intervalle reprise (mois)
Type reprise
Histologie reprise
HGSIL HGSIL HGSIL LGSIL HGSIL HGSIL HGSIL ASCUS Normal ASCUS HGSIL HGSIL Normal Normal Normal ASCUS ASCUS Normal
5 6 6 6 7 8 8 9 13 14 15 18 21 22 24 27 28 34
HST Érad Érad Érad HST HST Érad Érad HST Érad Érad Érad Érad HST HST Érad Érad Érad
≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 Ras CIN1 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2
NB : l’analyse histologique du conisat initial pour toutes ces patientes était ≥ CIN2. * Résultats de trois à six mois en pg/ml en HC2 test. ** Cytologie la plus pathologique retenue au cours du suivi ; HST : hystérectomie.
patientes avec une situation résiduelle a bénéficié d’une hystérectomie dans un autre service. Le délai moyen d’apparition des récidives est de 21,6 mois. Murdoch et al. [30], ont retrouvé également 90 % de diagnostics à 20 mois pour les récidives. La majorité des lésions résiduelles ou des récidives sont diagnostiquées dans les deux premières années qui suivent le traitement d’un CIN2—3. Selon l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES) [6], les modalités de surveillance post-thérapeutique des lésions CIN2—3 doivent tenir compte de la sensibilité imparfaite du frottis, de la colposcopie postopératoire et du risque d’abandon de la surveillance (qui augmente avec le recul postopératoire, passant de 7 à 11 % à six mois à plus de 20 % après deux ans). Le suivi des patientes repose donc aujourd’hui sur l’examen cytologique. Or le FCU est reconnu comme étant peu sensible, au mieux de 70 % (58 % dans la méta-analyse de Fahey et al. [3]). L’apparition depuis quelques années du frottis en phase liquide a permis pour certains d’améliorer la qualité d’interprétation des FCU et donc la sensibilité, sans que cela ait été clairement démontré [32]. C’est donc pour pallier ce manque de sensibilité que l’ANAES recom-
mande la répétition DES examens, ainsi que l’association à la colposcopie. Baldauf et al.[2], ont pourtant démontré que l’association frottis—colposcopie, même entre des mains expertes, ne faisait pas mieux que l’examen cytologique seul dans le cadre du dépistage des lésions résiduelles et des récidives après traitement pour CIN2—3. Dans notre travail, nous avons étudié le FCU comme élément de dépistage des lésions persistantes ou récidivantes. Nos résultats sont concordants avec les données de la littérature, avec une sensibilité moyenne (au seuil d’ASCUS) de l’ordre de 50 % pour le dépistage des récidives et de 72 % toutes lésions confondues (récidives et récurrences). Le manque de sensibilité du FCU aboutit à des faux négatifs qui feront le lit d’un éventuel carcinome invasif, en particulier chez les perdues de vue faussement rassurées par un frottis supposé normal. Or le risque relatif pour une femme de développer un carcinome invasif du col utérin après traitement pour CIN2—3 est de cinq [1]. Cette sensibilité du frottis nous apparaît comme insuffisante pour le suivi de cette population à très haut risque de cancer, d’où la nécessité de rechercher des facteurs pronostiques pour pouvoir dépister les lésions résiduelles et récidives. Plu-
Tableau 3 Pertinence des marges d’exérèse, du FCU et du test viral dans notre étude de trois à six mois post-conisation pour le dépistage des lésions résiduelles. Table 3 Respective relevance of margins, cytology and HPV testing to detect residual lesions from three to six months after surgery.
Marges d’exérèse FCU Test viral HPV
Sensibilité (%)
Spécificité (%)
VPP (%)
VPN (%)
66,7 72 100
76,7 95 81
12,4 46,4 20,2
97,9 98,6 100
334
D. Riethmuller et al.
Tableau 4 Valeur des marges d’exérèse (arrondie à l’unité supérieure) comme élément de dépistage des lésions persistantes ou récidivantes après traitement par conisation d’une HGSIL. Table 4 Screening value of cone margins to detect residual lesions or recurrences. Auteur
Sens (%)
Spéc (%)
VPP (%)
VPN (%)
Chua (1997) [6] Jain (2001) [15] Lin (2001) [14] Paraskevaidis (2001) [4] Bodner (2002) [18] Houfflin (2003) [21] Notre série
50 97 85 39 100 71 67
91 41 17 78 91 70 77
49 40 37 24 50 30 13
91 97 67 88 100 93 98
sieurs auteurs [33—36], depuis une dizaine d’années, ont étudié l’intérêt des marges d’exérèse et beaucoup sont partis du principe qu’une exérèse en zone non saine était un facteur pronostic péjoratif, de par la persistance supposée de lésions intraépithéliales. Cependant, Bretelle et al. [37], ont conclu qu’il ne persistait pas systématiquement des lésions chez les patientes traitées par conisation pour des CIN2—3 et qui présentaient des marges non saines. Dans notre série, moins de 12 % des résections non in sano ont présenté une lésion résiduelle ou une récidive. En revanche, Sarian et al. [38], ont montré un lien entre marges non saines et persistance de portage d’HPV oncogène. Notons que nos résultats montrent une supériorité du FCU postopératoire sur l’analyse seule des marges d’exérèse comme facteur pronostic de récidive ou récurrence. Au vu des résultats de la littérature, de la faible valeur prédictive positive (cf. Tableau 4) et de la mauvaise sensibilité de la positivité des marges histologiques, on est en droit de se demander si l’intégration de ce critère dans la stratégie de suivi doit encore être retenue. Un des principaux défauts du FCU, comme celui de l’analyse des marges d’exérèse, est de se focaliser sur
la conséquence (la lésion) de l’infection à HPV HR. Il a été pourtant clairement démontré que le portage persistant d’HPV est nécessaire pour l’apparition et l’évolution des lésions prénéoplasiques du col utérin [25,39—42]. Pour Clavel et al. [43], plus de 97 % des lésions prénéoplasiques vraies sont HPV positives. La clairance virale est un élément important à prendre en compte et l’élimination du virus précède la guérison histologique des lésions viro-induites, ce qui permettrait d’expliquer que certaines HGSIL soit vironégatives [44]. L’Érad conduit à une clairance virale dans la majorité des cas grâce à une activation locale de facteurs de l’inflammation [45]. Il apparaît que le test viral, parfaitement reproductible et sensible, doit être considéré comme un élément pronostique important. En effet, sa très forte VPN (proche de 100 %) en fait un marqueur de guérison. L’intérêt du test viral comme facteur prédictif de récurrence ou de récidive a été largement étudié dans la littérature (cf. Tableau 5). La sensibilité du test viral est excellente et lorsqu’il est associé à la cytologie, cette sensibilité dans le dépistage des lésions résiduelles ou récidives devient proche de 100 % [11,13].
Tableau 5 Pertinence du test viral (valeurs arrondies à l’unité supérieure) pour le dépistage des lésions persistantes ou récidivantes après conisation pour CIN2+. Table 5 Relevance of HPV testing to detect residual lesions or recurrences. Auteur
Sensibilité (%)
Spécificité (%)
VPP (%)
VPN (%)
Elfgren (1996) [43] Chua (1997) [6] Nagai (2000) [13] Jain (2001) [15] Lin (2001) [14] Nobbenhuis (2001) [44] Paraskevaidis (2001) [4] Bekkers (2002) [19] Bodner (2002) [18] Bar Am (2003) [22] Houfflin (2003) [21] Zielinski (2003) [11] Sarian (2005) [36] Hernadi (2005) [25] Kreimer (2006) [26] Verguts (2006) [7] Notre étude
100 92 100 100 100 90 93 70 100 100 84 83 100 100 91 100 100
100 100 89 44 48 92 84 66 79 69 74 82 88 90 64 78 81
100 100 45 42 52 67 51 21 30 33 37 22
100 99 100 100 100 98 98 95 100 100 96 99 100 100 99 100 100
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Figure 2 proposition d’algorithme de surveillance post-thérapeutique après résection pour CIN2+. Frottis cervico-utérin tous les trois ans. * Patientes traitées pour HSIL = population plus à risque de contamination par une autre génotype d’HPV. Figure 2 Follow up algorithm proposal after conisation for CIN2+.
Les auteurs sont unanimes sur la grande fréquence de la clairance virale post-thérapeutique (supérieure à 70 % pour la plupart des études), ce qui permet en cas de négativation virale à cytologie normale de remettre au moins deux femmes sur trois rapidement dans un suivi de routine et d’éviter un suivi annuel prolongé (gain économique important). Zielinski et al. [13] en 2004, dans leur méta-analyse, ont mis en évidence un très net intérêt de l’association test viral et FCU dans le cadre du suivi des patientes traitées pour CIN2—3. En effet, les résultats étaient bien meilleurs à ceux obtenus par les combinaisons test viral et marges d’exérèse ou FCU et marges exérèse. De plus, l’association d’un FCU normal et d’un test viral négatif arrive à une valeur prédictive négative (VPN) de près de 100 %. D’après Jain et al. [16] et d’autres auteurs [5,12,22,23], on peut considérer qu’une femme dont le contrôle cytologique est normal et le test viral négatif à trois à six mois, peut revenir à un mode de suivi de routine. Dans notre série, nous n’avons retrouvé qu’une seule patiente ayant un test viral postopératoire négatif et développant une récidive à 22 mois. Le test viral de cette patiente s’était secondairement positivé (deux visite de neuf à12 mois), alors que le frottis était normal. Ce cas nous fait proposer un deuxième contrôle par FCU plus ou moins test viral de 12 à 18 mois post-conisation. D’ailleurs, Nobbenhuis et al. [46] considèrent les patientes traitées pour CIN2—3 comme plus à risque de recontamination et exigent donc un deuxième test viral négatif avant de remettre ces patientes dans un suivi de routine (triennal). Cette attitude nous paraît relever de la sagesse, d’autant plus qu’un suivi spécifique des deux premières années permet de diagnostiquer plus de 90 % des récidives [30]. Compte tenu des résultats de notre étude et de l’analyse de la littérature, nous proposons un arbre décisionnel
(Fig. 2) afin de trier les patientes selon leur risque de récidive ou de récurrence. Cette surveillance permet pour les patientes à test HPV négatif et à cytologie normale (> 70 % des cas) de retourner rapidement dans un suivi de routine (diminution importante du coût du suivi). Elle permet de concentrer la surveillance sur les patientes HPV positif et/ou à cytologie anormale (< 30 % des patientes) en caractérisant une sous-population réellement à risque d’invasion. Ce suivi augmente d’une part, la sensibilité du dépistage des lésions résiduelles et la spécificité de la colposcopie, et d’autre part, améliore le dépistage des récidives vraies en diagnostiquant le portage persistant en HPV. Il ne tient pas compte des marges d’exérèse dont l’analyse est parfois difficile avec les techniques modernes de résection par électrochirurgie. Cette notion est primordiale, car les résections doivent tenir compte du jeune âge moyen d’apparition de ces lésions et de l’âge moyen élevé de la première grossesse, et donc préserver la fonction de reproduction de ces femmes. Les résections se doivent donc d’être de plus en plus économes afin de préserver la fertilité et de diminuer les risques obstétricaux des patientes traitées pour CIN2—3 [47], ce qui expose à l’augmentation des situations considérées a priori comme non in sano et impose donc une optimisation du suivi post-thérapeutique.
Conclusion Le FCU seul ou en association avec la colposcopie est une option imparfaite pour le suivi des CIN2—3 opérées, en particulier du fait d’un manque de sensibilité et expose donc au risque de faux négatif dans une population au risque relatif de cancer invasif du col utérin cinq fois supérieur à celui de la population générale. La seule analyse des marges
336 d’exérèse de la pièce de conisation n’est pas un élément suffisamment pertinent pour permettre le tri des patientes à haut risque de récidive ou de récurrence et possède de surcroît une très faible VPP. Le test viral est une technique simple et reproductible dont la sensibilité est notablement supérieure à celle du FCU pour le suivi des CIN2—3 opérées. L’association test viral négatif et FCU normal permet d’être très rassurant car la valeur prédictive négative est proche de 100 %, ce qui équivaut à un test de guérison pour plus de deux patientes sur trois. Ce fort pourcentage de négativation du test HPV en post-conisation permet donc de remettre rapidement (après un éventuel deuxième contrôle de 12 à 18 mois) la majorité des patientes (HPV négatif à FCU normal) dans un suivi triennal de routine et par là d’être économiquement rentable. La mauvaise sensibilité et la VPN très imparfaite de l’analyse des marges d’exérèse devraient simplifier l’algorithme de suivi en ne prenant plus en compte le caractère in sano ou non de la résection.
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TRAVAIL ORIGINAL
Intérêt de la recherche du papillomavirus humain (HPV) dans le suivi post-conisation des CIN2—3 À propos de 386 cas Importance of human papillomavirus (HPV) screening in the follow-up after CIN2—3 treatment A study of 386 cases D. Riethmuller a,∗, C. Gabelle a, R. Ramanah a, J.-L. Sautière a, J.-L. Prétet b, J.-P. Schaal c, B. Kantelip d, C. Mougin b, R. Maillet a a
Service de gynécologie—obstétrique, CHU Saint-Jacques, 2, place Saint-Jacques, 25000 Besanc¸on, France Service de biologie moléculaire, CHU Jean-Minjoz, Besanc¸on, France c Service de gynécologie—obstétrique, CHU de Grenoble, France d Service d’anatomie pathologique, CHU Jean-Minjoz, Besanc¸on, France b
Rec ¸u le 27 f´ evrier 2007 ; avis du comité de lecture le 15 mai 2007; définitivement accepté le 6 d´ ecembre 2007
MOTS CLÉS CIN ; HPV ; Conisation ; Colposcopie
∗
Résumé Introduction. — Les lésions cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2+ représentent des anomalies précancéreuses vraies, même si certaines d’entre elles vont guérir spontanément. Cette progression potentielle fait que leur prise en charge est basée sur la chirurgie d’exérèse qui amène à la guérison de ces lésions intraépithéliales dans la grande majorité des cas. Toutefois les femmes sont, malgré ce traitement considéré comme efficace, plus exposées au risque de cancer invasif du col utérin et c’est pour cette raison qu’un suivi spécifique est préconisé afin de dépister les lésions résiduelles (traitement incomplet) et les récidives (reprise du processus lésionnel après traitement complet). Le problème de cette surveillance est le caractère imparfait des outils utilisés pour ce dépistage appliquée à une population à haut risque de cancer. Ces lésions sont dues aux papillomavirus humains à haut risque (HPV HR) et il n’y a pas de progression lésionnelle sans HPV. Par conséquent, un test viral devrait pouvoir participer à la caractérisation d’une sous-population de femmes conisées particulièrement à risque.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Riethmuller).
0368-2315/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2007.12.012
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D. Riethmuller et al. Matériel et méthodes. — Nous avons étudié sur une série rétrospective de 386 conisations réalisées dans un même centre sur une période de 80 mois, l’apport du test HPV (Hybrid Capture 2® ) dans le suivi post-thérapeutique des CIN2+. Résultats. — La positivité en HPV de trois à six mois post-conisation était de 22,5 %. La sensibilité du test HPV pour le dépistage des lésions résiduelles et des récidives a été de 100 %, celle de la cytologie était de 72 % alors que celle de l’analyse histologique des berges n’atteignait que 67 %. La valeur prédictive négative d’un test HPV négatif associé à une cytologie normale était de 100 %. Discussion. — Le test HPV, par sa pertinence, optimise la surveillance postopératoire et aboutit à une sélection rapide et efficace du sous-groupe réellement à risque d’invasion qui représente moins d’une patiente sur trois, et de rassurer les autres. En effet, en cas de négativité, son association à une cytologie normale présente une valeur prédictive négative proche de 100 % ce qui permet d’espacer l’intervalle entre deux dépistages et de retourner rapidement dans un suivi de routine. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS CIN; HPV; Colposcopy; Cervical excision
Summary Introduction. — Cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2 and CIN3 lesions clearly represent precancerous states even if some of them would heal spontaneously. Management is based on surgical excision of part of the uterine cervix because such lesions can potentially progress into carcinomas. In most cases, this treatment leads to the cure of intraepithelial lesions. However, even after such an efficient treatment, theses patients are still at a higher risk of developing an invasive cervical cancer. That is why guidelines recommend a specific follow-up in order to screen for residual disease (incomplete excision) or for recurrences (after a complete excision). The actual problem in the follow-up strategy lies in the screening tools in use — cervical smears and colposcopy — whose sensitivities are low and hence, not quite sufficient when applied to a high risk population. These intraepithelial lesions are due to high risk human papillomaviruses (HPV) and there cannot be any lesion progression without HPV. Consequently, a viral testing would help in identifying a high risk subpopulation of women after cone loop cervical excision. Material and methods. — We studied, retrospectively, the contribution of HPV testing (Hybrid Capture 2® ) in the follow-up after CIN2—3 treatment in 386 cone loop cervical excisions performed at a single centre during 80 months. Results. — Between three to six months follow-up after surgery, HPV remained present in 22.5% cases. The sensitivity of HPV testing in the screening for residual lesions or for recurrences was 100%, that of cervical smears cytology was 72%, whereas that of the pathological analysis of margins reached only 67%. The negative predictive value of a negative HPV detection associated with a normal cytology was 100%. Discussion. — Owing to its clinical relevance, HPV testing optimises postoperative follow-up and leads to the rapid and efficient selection of a subgroup, representing less than one upon three patients who are really at risk of an invasive lesion and to wholly reassure the others. Indeed, a negative HPV testing, associated with a normal cervical cytology, obtained after surgery correspond to a negative predictive value of almost 100% and this allows us to increase the time-interval between two screenings and to rapidly place the patient in a routine follow-up. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction Le dépistage des lésions pré-invasives, par frottis cervicoutérin (FCU), mis en place depuis une cinquantaine d’années a permis de diminuer l’incidence des cancers invasifs du col utérin en permettant le dépistage et le traitement précoce par conisation des lésions pré-invasives intraépithéliales. Ce traitement abouti à la guérison dans l’immense majorité des cas et pourtant, le risque relatif pour une patiente de développer un cancer invasif est de cinq lorsqu’il existe un antécédent de conisation pour CIN2—3 [1]. Cette notion de persistance d’un risque d’invasion après traitement rend nécessaire un suivi post-thérapeutique ayant pour but de repérer les patientes à risque réel de cancer du col. Les patientes traitées
pour ces lésions bénéficient et cela dans la plupart des pays développés, d’un suivi cytologique et éventuellement colposcopique régulier pendant au moins deux ans, avec des résultats satisfaisants, mais loin d’être parfaits [2]. En effet, la sensibilité du FCU dans le dépistage de première ligne des lésions cervicales n’excède pas 70 %. Fahey et al. [3], dans sa méta-analyse reprenant 62 études a mis en évidence une sensibilité du FCU de 58 %, quant à Cuzick et al.[4], dans sa méta-analyse de 2006 sur les pays d’Europe et d’Amérique du Nord trouve une sensibilté globale du FCU à 53 %. La sensibilité du frottis dans le suivi des femmes traitées pour CIN2—3 ne semble pas meilleure, elle n’est que de 49 % pour Paraskaivadis et al. [5], ce qui pose le problème des faux négatifs de cette méthode de surveillance post-thérapeutique. La colposcopie est recommandée en
Intérêt de la recherche du papillomavirus humain (HPV) dans le suivi post-conisation des CIN2—3 France, concomitamment au FCU [6] pour la surveillance de ces patientes, alors que cette association n’est pourtant pas supérieure à la seule surveillance cytologique [2]. L’analyse des marges d’exérèse, bien qu’intéressante, n’apparaît pas comme un outil suffisamment sensible pour caractériser les femmes à risque [5,7,8]. De plus, cette analyse peut être perturbée par la généralisation actuelle de l’électrochirurgie qui brûle les berges d’exérèse. Il est reconnu que l’infection persistante à papillomavirus humain (HPV) est nécessaire pour induire le processus de transformation qui pourra mener à terme à un cancer invasif [9,10]. La progression lésionnelle ne peut avoir lieu sans HPV à haut risque (HR). La littérature récente sur l’utilisation du test HPV dans le suivi des patientes après traitement pour CIN2—3, montre une optimisation de la prise en charge post-thérapeutique de ces patientes en permettant de séparer le groupe des femmes à risque élevé (encore infectées) de celui des femmes à risque faible (ayant effectué leur clairance virale) [8,11—28]. Dans notre service, depuis 1997, la recherche d’HPV HR par le test Hybrid Capture 2® est systématique dans le suivi des patientes après traitement d’un CIN2—3. Le but de ce travail a été d’appréhender l’apport de la virologie dans le suivi post-thérapeutique des CIN2—3 et d’analyser sa pertinence dans le repérage des lésions résiduelles d’une part, et d’autre part, dans la sélection d’une sous-population à risque de récidives.
Matériel et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective réalisée entre novembre 1997 et juin 2004. Durant cette période, 614 électrorésections à l’anse diathermique (Érad) ont été réalisées dans notre service dont 460 patientes ayant été traitées pour une cytologie évocatrice d’une lésion intraépithéliale de haut grade (HGSIL) ou un CIN2—3. Les 154 autres conisations ont été pratiquées pour des frottis évocateurs de cancer (colposcopie non satisfaisante) ou des frottis LGSIL à jonction non visible (population référée). Seules ont été incluses les patientes ayant présenté un frottis de dépistage évocateur de HGSIL et/ou à la biopsie sous contrôle colposcopique une lésion CIN2—3. Certaines conisations ont en effet été pratiquées sur le seul résultat du frottis HGSIL en raison d’une colposcopie non satisfaisante (très forte spécificité de la cytologie au seuil HGSIL). Les patientes qui présentaient des CIN1 ou des cancers invasifs ont été exclues pour des raisons de lisibilité des résultats. Toutes les patientes ont bénéficié en préopératoire d’un FCU de dépistage et/ou d’une colposcopie réalisée par un praticien rompu à la technique et complétée au besoin par des biopsies. La majorité des frottis ont été fait selon la méthode conventionnelle. Enfin, dans le cadre d’un protocole de recherche clinique en association avec le laboratoire de biologie cellulaire de notre CHU, les patientes ont bénéficié d’une recherche semi-quantitative (Hybrid Capture 2® de Digene corporation© ) des HPV HR (types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 et 68). Les résultats ont été exprimés en picogramme par millilitre selon la quantité d’ADN viral présent dans l’échantillon. Les résultats obtenus par cette technique sont reconnus comme corrélés à ceux obtenus par la technique de PCR en temps réél (cf. J.-L Prétet et al. [29]).
331
Les conisations ont été réalisées par électrorésection à l’anse diathermique (Érad) sous contrôle colposcopique, le plus souvent sous bloc paracervical à la xylocaïne à 1 % au bloc opératoire. Les patientes ont toutes été suivies par FCU et test viral (Hybrid Capture 2® ) dans les trois à six mois qui ont suivi la conisation, puis, d’un suivi régulier tous les six mois à un an en fonction des habitudes des praticiens. Le suivi des patientes a été réalisé soit par le gynécologue habituel, soit par le chirurgien qui avait pratiqué la conisation. Seules les patientes ayant bénéficié d’au moins un test viral en postopératoire ont été retenues pour l’étude. Les critères étudiés étaient : • l’âge des patientes ; • la gestité et la parité moyenne ; • les résultats des différents FCU pré et post thérapeutiques ; • les résultats de la colposcopie et l’analyse histologique des biopsies éventuelles ; • les résultats d’HPV HR en préopératoire et durant le suivi post-thérapeutique. Ont été relevés également, les résultats de l’analyse histologique du conisat ainsi que les marges d’exérèse. Toutes les patientes ayant bénéficié d’un geste chirurgical complémentaire (nouvelle Érad ou hystérectomie) pour persistance ou récidive d’une HGSIL ont été recensées et nous avons alors suivi l’évolution du test viral et les résultats cytologiques et histologiques.
Résultats Dans notre service, parmi les 460 patientes traitées entre le mois de novembre 1997 et le mois de juin 2004, 74 (16 %) n’ont pas eu test viral en postopératoire (surtout au début de la mise en place de l’étude). Il s’agissait des patientes que nous n’avons pas revu et suivies par des médecins de ville, n’utilisant pas le test viral hors nomenclature et ces patientes ont été exclues. Notre étude portait donc sur 386 patientes (Fig. 1).
Figure 1 Description de notre population en fonction du test HPV, des récidives et résidus. Figure 1 Population description taking account HPV testing in residual and recurrance disease.
332
D. Riethmuller et al.
Tableau 1 Bilan préconisation. Table 1 Check up before conisation. FCU
Normal
ASCUS
LGSIL
HGSIL
Cancer
n = 346 Colposcopie n = 248 Biopsie n = 284 HPV HR* n = 386
9 (2,6 %) JNV 19 (7,8 %) Normale 7 (2,5 %) <1 12 (3,2 %)
30 (8,7 %) Normale 7 (2,9 %) CIN1 18 (6,3 %) 1—99 124 (32,1 %)
56 (16,2 %) TAG 1 38 (15,3 %) CIN2—3 259 (91,2 %) 100—999 168 (43,5 %)
249 (72 %) TAG 2 184 (74 %) Cancer 0 (0 %) > 1000 82 (21,2 %)
2 (0,5 %)
JNV = jonction non vue, TAG = Transformation atypique de grade, CIN = cervical intraepithelial neoplasia. * Exprimé pg/ml (en charge virale semi-quantitative par le test Hybrid Capture 2® ).
L’âge moyen de notre population au moment de l’Érad était de 35,5 ans (écart-type 9,05) ; la gestité moyenne était de 1,85 (écart-type 1,6) et la parité moyenne était de 1,43 (écart-type 1, 3). Le Tableau 1 résume les résultats du bilan pré-thérapeutique des patientes pour lesquelles nous disposions des résultats du frottis, de la colposcopie, de l’histologie et de la charge virale semi-quantitative (Hybrid Capture 2® ). L’analyse définitive des conisats des 386 patientes ont montré ; 91,8 % (n = 362) de CIN2—3, 5,2 % (n = 20) de CIN1 et quatre analyses sans anomalie. Nous n’avons pas exlus ces patientes de l’étude, car toutes avaient bénéficié d’une biopsie préopératoire qui était CIN2+. Sur l’ensemble des cas étudiés, nous avions 74,5 % de résections in sano (n = 287), 95 cas de résection non in sano dont 64 en endocervical (16,5 %) et 31 en exocervical pur (8 %). Dans quatre cas (1 %), l’exérèse était incomplète sur les versants endo- et exocervical. Une consultation postopératoire a été réalisée entre trois à six mois après la conisation avec réalisation d’un FCU et d’un test viral (Hybrid Capture 2® ). La colposcopie systématique ne fait pas partie de nos pratiques dans cette situation. Le suivi moyen dans la période d’inclusion est de 23,2 mois (écart-type à 17,12). Lors de la visite postopératoire de trois à six mois, 77,5 % des patientes (n = 299) ont présenté un test HPV négatif. Dans le cas des résections in sano, 16,7 % des patientes (n = 48) avaient un test HPV positif versus 41,1 % (n = 39), parmi les exérèses non in sano. La charge virale semi-quantitative moyenne en postopératoire était de 89,8 pg/ml, contre 558,7 pg/ml en préopératoire. La charge virale postopératoire moyenne des récidives et récurrences était de 864,9 pg/ml. La totalité des patientes avait bénéficié d’un FCU à la consultation postopératoire. Nous avons dénombré 93 % FCU normaux (n = 359), 1 % D’ASCUS (n = 4), 4 % de LGSIL (n = 15) et 2 % de HGSIL (n = 8). Dans cette série, 4,6 % des patientes (n = 18) ont présenté soit une lésion résiduelle (huit cas retrouvés dans les 12 mois post-conisation), soit une récidive (dix cas), avec un délai moyen de diagnostic qui était de 15 mois. Pour ces 18 patientes, le test viral était positif dans 100 % des cas, alors que seuls 12 cas sur 18 (66,7 %) étaient des résections non in sano et seuls 13 FCU (72,2 %) étaient anormaux au moins une fois au cours du suivi (cf. Tableau 2). La pertinence des marges d’exérèse, du FCU et du test viral HPV de trois à six mois après l’intervention pour le
dépistage des lésions résiduelles sont résumées dans le Tableau 3. Notons que parmi les patientes HPV positif de trois à six mois, 34,5 % d’entres elles (n = 30) ont présenté une négativation secondaire de leur test HPV à la seconde visite de neuf à 12 mois. Et donc, la valeur prédictive positive (VPP) du test viral était nettement meilleure au deuxième témoin viral, neuf à 12 mois après la conisation qu’à la première visite.
Discussion Dans notre série, on dénombre 24,6 % de résections considérées a priori comme non in sano (n = 95/386) dont la majorité correspond à des marges endocervicales positives (67,4 % des exérèses incomplètes) et par conséquent porte à suspicion de situation résiduelle et donc de traitement potentiellement incomplet. Cependant, seuls 11 cas sur les 95 résections considérées comme non in sano ont présenté une lésion résiduelle ou récidive, soit moins de 11,6 % des cas de suspicion histologique de traitement incomplet. Le caractère non in sano ne veut donc pas dire obligation de lésion persistante (VPP faible) et justifie pleinement l’option de suivi plutôt que la reprise chirurgicale systématique [30,31]. De plus, six situations résiduelles ou récidives ont été diagnostiquées chez des patientes ayant une résection considérée comme in sano, ce qui montre que, des marges notifiées comme saines ne doit pas exclure un suivi de qualité (sensibilité très imparfaite). Sur le plan de la clairance virale, nous avons obtenu un total de 77,5 % de test viral négatif de trois à six mois après la conisation (83,3 % dans le cas des résections in sano), ce qui est en accord avec la littérature qui retrouve une positivité moyenne à cette période d’environ 28 %. Paraskevaidis et al.[11], ont retrouvé 84,2 % de test négatif au premier contrôle postopératoire chez les patientes avec des marges de résection saines. Le pourcentage de patientes ayant bénéficié d’un geste de seconde intention est de 4,7 % dans notre série alors que dans la littérature, les chiffres oscillent en moyenne autour de 10 %. Cette différence s’explique probablement par le fait que nous utilisons le test HPV pour la sélection d’une population à risque en post-conisation depuis plus de dix ans, ce qui favorise une attitude de surveillance plutôt que de reprise en cas d’anomalies cytologiques mineures à modérées avec un test HPV négatif. Notons qu’une des
Intérêt de la recherche du papillomavirus humain (HPV) dans le suivi post-conisation des CIN2—3
333
Tableau 2 Caractéristiques des 18 patientes ayant présenté une récidive (diagnostic après 12 mois) ou une lésion résiduelle. Table 2 Characteristics of the 18 women with a residual lesion (diagnosed after 12 months) or a recurrence. N◦
Marges
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Non in sano In sano Non in sano Non in sano Non in sano Non in sano Non in sano Non in sano In sano Non in sano In sano Non in sano Non in sano Non in sano In sano In sano In sano Non in sano
HPV post-Érad* 31 1584 1205 573 1610 1848 420 2042 9 81 2501 718 45 3 745 94 1210 850
FCU post-Érad**
Intervalle reprise (mois)
Type reprise
Histologie reprise
HGSIL HGSIL HGSIL LGSIL HGSIL HGSIL HGSIL ASCUS Normal ASCUS HGSIL HGSIL Normal Normal Normal ASCUS ASCUS Normal
5 6 6 6 7 8 8 9 13 14 15 18 21 22 24 27 28 34
HST Érad Érad Érad HST HST Érad Érad HST Érad Érad Érad Érad HST HST Érad Érad Érad
≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 Ras CIN1 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2 ≥ CIN2
NB : l’analyse histologique du conisat initial pour toutes ces patientes était ≥ CIN2. * Résultats de trois à six mois en pg/ml en HC2 test. ** Cytologie la plus pathologique retenue au cours du suivi ; HST : hystérectomie.
patientes avec une situation résiduelle a bénéficié d’une hystérectomie dans un autre service. Le délai moyen d’apparition des récidives est de 21,6 mois. Murdoch et al. [30], ont retrouvé également 90 % de diagnostics à 20 mois pour les récidives. La majorité des lésions résiduelles ou des récidives sont diagnostiquées dans les deux premières années qui suivent le traitement d’un CIN2—3. Selon l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES) [6], les modalités de surveillance post-thérapeutique des lésions CIN2—3 doivent tenir compte de la sensibilité imparfaite du frottis, de la colposcopie postopératoire et du risque d’abandon de la surveillance (qui augmente avec le recul postopératoire, passant de 7 à 11 % à six mois à plus de 20 % après deux ans). Le suivi des patientes repose donc aujourd’hui sur l’examen cytologique. Or le FCU est reconnu comme étant peu sensible, au mieux de 70 % (58 % dans la méta-analyse de Fahey et al. [3]). L’apparition depuis quelques années du frottis en phase liquide a permis pour certains d’améliorer la qualité d’interprétation des FCU et donc la sensibilité, sans que cela ait été clairement démontré [32]. C’est donc pour pallier ce manque de sensibilité que l’ANAES recom-
mande la répétition DES examens, ainsi que l’association à la colposcopie. Baldauf et al.[2], ont pourtant démontré que l’association frottis—colposcopie, même entre des mains expertes, ne faisait pas mieux que l’examen cytologique seul dans le cadre du dépistage des lésions résiduelles et des récidives après traitement pour CIN2—3. Dans notre travail, nous avons étudié le FCU comme élément de dépistage des lésions persistantes ou récidivantes. Nos résultats sont concordants avec les données de la littérature, avec une sensibilité moyenne (au seuil d’ASCUS) de l’ordre de 50 % pour le dépistage des récidives et de 72 % toutes lésions confondues (récidives et récurrences). Le manque de sensibilité du FCU aboutit à des faux négatifs qui feront le lit d’un éventuel carcinome invasif, en particulier chez les perdues de vue faussement rassurées par un frottis supposé normal. Or le risque relatif pour une femme de développer un carcinome invasif du col utérin après traitement pour CIN2—3 est de cinq [1]. Cette sensibilité du frottis nous apparaît comme insuffisante pour le suivi de cette population à très haut risque de cancer, d’où la nécessité de rechercher des facteurs pronostiques pour pouvoir dépister les lésions résiduelles et récidives. Plu-
Tableau 3 Pertinence des marges d’exérèse, du FCU et du test viral dans notre étude de trois à six mois post-conisation pour le dépistage des lésions résiduelles. Table 3 Respective relevance of margins, cytology and HPV testing to detect residual lesions from three to six months after surgery.
Marges d’exérèse FCU Test viral HPV
Sensibilité (%)
Spécificité (%)
VPP (%)
VPN (%)
66,7 72 100
76,7 95 81
12,4 46,4 20,2
97,9 98,6 100
334
D. Riethmuller et al.
Tableau 4 Valeur des marges d’exérèse (arrondie à l’unité supérieure) comme élément de dépistage des lésions persistantes ou récidivantes après traitement par conisation d’une HGSIL. Table 4 Screening value of cone margins to detect residual lesions or recurrences. Auteur
Sens (%)
Spéc (%)
VPP (%)
VPN (%)
Chua (1997) [6] Jain (2001) [15] Lin (2001) [14] Paraskevaidis (2001) [4] Bodner (2002) [18] Houfflin (2003) [21] Notre série
50 97 85 39 100 71 67
91 41 17 78 91 70 77
49 40 37 24 50 30 13
91 97 67 88 100 93 98
sieurs auteurs [33—36], depuis une dizaine d’années, ont étudié l’intérêt des marges d’exérèse et beaucoup sont partis du principe qu’une exérèse en zone non saine était un facteur pronostic péjoratif, de par la persistance supposée de lésions intraépithéliales. Cependant, Bretelle et al. [37], ont conclu qu’il ne persistait pas systématiquement des lésions chez les patientes traitées par conisation pour des CIN2—3 et qui présentaient des marges non saines. Dans notre série, moins de 12 % des résections non in sano ont présenté une lésion résiduelle ou une récidive. En revanche, Sarian et al. [38], ont montré un lien entre marges non saines et persistance de portage d’HPV oncogène. Notons que nos résultats montrent une supériorité du FCU postopératoire sur l’analyse seule des marges d’exérèse comme facteur pronostic de récidive ou récurrence. Au vu des résultats de la littérature, de la faible valeur prédictive positive (cf. Tableau 4) et de la mauvaise sensibilité de la positivité des marges histologiques, on est en droit de se demander si l’intégration de ce critère dans la stratégie de suivi doit encore être retenue. Un des principaux défauts du FCU, comme celui de l’analyse des marges d’exérèse, est de se focaliser sur
la conséquence (la lésion) de l’infection à HPV HR. Il a été pourtant clairement démontré que le portage persistant d’HPV est nécessaire pour l’apparition et l’évolution des lésions prénéoplasiques du col utérin [25,39—42]. Pour Clavel et al. [43], plus de 97 % des lésions prénéoplasiques vraies sont HPV positives. La clairance virale est un élément important à prendre en compte et l’élimination du virus précède la guérison histologique des lésions viro-induites, ce qui permettrait d’expliquer que certaines HGSIL soit vironégatives [44]. L’Érad conduit à une clairance virale dans la majorité des cas grâce à une activation locale de facteurs de l’inflammation [45]. Il apparaît que le test viral, parfaitement reproductible et sensible, doit être considéré comme un élément pronostique important. En effet, sa très forte VPN (proche de 100 %) en fait un marqueur de guérison. L’intérêt du test viral comme facteur prédictif de récurrence ou de récidive a été largement étudié dans la littérature (cf. Tableau 5). La sensibilité du test viral est excellente et lorsqu’il est associé à la cytologie, cette sensibilité dans le dépistage des lésions résiduelles ou récidives devient proche de 100 % [11,13].
Tableau 5 Pertinence du test viral (valeurs arrondies à l’unité supérieure) pour le dépistage des lésions persistantes ou récidivantes après conisation pour CIN2+. Table 5 Relevance of HPV testing to detect residual lesions or recurrences. Auteur
Sensibilité (%)
Spécificité (%)
VPP (%)
VPN (%)
Elfgren (1996) [43] Chua (1997) [6] Nagai (2000) [13] Jain (2001) [15] Lin (2001) [14] Nobbenhuis (2001) [44] Paraskevaidis (2001) [4] Bekkers (2002) [19] Bodner (2002) [18] Bar Am (2003) [22] Houfflin (2003) [21] Zielinski (2003) [11] Sarian (2005) [36] Hernadi (2005) [25] Kreimer (2006) [26] Verguts (2006) [7] Notre étude
100 92 100 100 100 90 93 70 100 100 84 83 100 100 91 100 100
100 100 89 44 48 92 84 66 79 69 74 82 88 90 64 78 81
100 100 45 42 52 67 51 21 30 33 37 22
100 99 100 100 100 98 98 95 100 100 96 99 100 100 99 100 100
20
Intérêt de la recherche du papillomavirus humain (HPV) dans le suivi post-conisation des CIN2—3
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Figure 2 proposition d’algorithme de surveillance post-thérapeutique après résection pour CIN2+. Frottis cervico-utérin tous les trois ans. * Patientes traitées pour HSIL = population plus à risque de contamination par une autre génotype d’HPV. Figure 2 Follow up algorithm proposal after conisation for CIN2+.
Les auteurs sont unanimes sur la grande fréquence de la clairance virale post-thérapeutique (supérieure à 70 % pour la plupart des études), ce qui permet en cas de négativation virale à cytologie normale de remettre au moins deux femmes sur trois rapidement dans un suivi de routine et d’éviter un suivi annuel prolongé (gain économique important). Zielinski et al. [13] en 2004, dans leur méta-analyse, ont mis en évidence un très net intérêt de l’association test viral et FCU dans le cadre du suivi des patientes traitées pour CIN2—3. En effet, les résultats étaient bien meilleurs à ceux obtenus par les combinaisons test viral et marges d’exérèse ou FCU et marges exérèse. De plus, l’association d’un FCU normal et d’un test viral négatif arrive à une valeur prédictive négative (VPN) de près de 100 %. D’après Jain et al. [16] et d’autres auteurs [5,12,22,23], on peut considérer qu’une femme dont le contrôle cytologique est normal et le test viral négatif à trois à six mois, peut revenir à un mode de suivi de routine. Dans notre série, nous n’avons retrouvé qu’une seule patiente ayant un test viral postopératoire négatif et développant une récidive à 22 mois. Le test viral de cette patiente s’était secondairement positivé (deux visite de neuf à12 mois), alors que le frottis était normal. Ce cas nous fait proposer un deuxième contrôle par FCU plus ou moins test viral de 12 à 18 mois post-conisation. D’ailleurs, Nobbenhuis et al. [46] considèrent les patientes traitées pour CIN2—3 comme plus à risque de recontamination et exigent donc un deuxième test viral négatif avant de remettre ces patientes dans un suivi de routine (triennal). Cette attitude nous paraît relever de la sagesse, d’autant plus qu’un suivi spécifique des deux premières années permet de diagnostiquer plus de 90 % des récidives [30]. Compte tenu des résultats de notre étude et de l’analyse de la littérature, nous proposons un arbre décisionnel
(Fig. 2) afin de trier les patientes selon leur risque de récidive ou de récurrence. Cette surveillance permet pour les patientes à test HPV négatif et à cytologie normale (> 70 % des cas) de retourner rapidement dans un suivi de routine (diminution importante du coût du suivi). Elle permet de concentrer la surveillance sur les patientes HPV positif et/ou à cytologie anormale (< 30 % des patientes) en caractérisant une sous-population réellement à risque d’invasion. Ce suivi augmente d’une part, la sensibilité du dépistage des lésions résiduelles et la spécificité de la colposcopie, et d’autre part, améliore le dépistage des récidives vraies en diagnostiquant le portage persistant en HPV. Il ne tient pas compte des marges d’exérèse dont l’analyse est parfois difficile avec les techniques modernes de résection par électrochirurgie. Cette notion est primordiale, car les résections doivent tenir compte du jeune âge moyen d’apparition de ces lésions et de l’âge moyen élevé de la première grossesse, et donc préserver la fonction de reproduction de ces femmes. Les résections se doivent donc d’être de plus en plus économes afin de préserver la fertilité et de diminuer les risques obstétricaux des patientes traitées pour CIN2—3 [47], ce qui expose à l’augmentation des situations considérées a priori comme non in sano et impose donc une optimisation du suivi post-thérapeutique.
Conclusion Le FCU seul ou en association avec la colposcopie est une option imparfaite pour le suivi des CIN2—3 opérées, en particulier du fait d’un manque de sensibilité et expose donc au risque de faux négatif dans une population au risque relatif de cancer invasif du col utérin cinq fois supérieur à celui de la population générale. La seule analyse des marges
336 d’exérèse de la pièce de conisation n’est pas un élément suffisamment pertinent pour permettre le tri des patientes à haut risque de récidive ou de récurrence et possède de surcroît une très faible VPP. Le test viral est une technique simple et reproductible dont la sensibilité est notablement supérieure à celle du FCU pour le suivi des CIN2—3 opérées. L’association test viral négatif et FCU normal permet d’être très rassurant car la valeur prédictive négative est proche de 100 %, ce qui équivaut à un test de guérison pour plus de deux patientes sur trois. Ce fort pourcentage de négativation du test HPV en post-conisation permet donc de remettre rapidement (après un éventuel deuxième contrôle de 12 à 18 mois) la majorité des patientes (HPV négatif à FCU normal) dans un suivi triennal de routine et par là d’être économiquement rentable. La mauvaise sensibilité et la VPN très imparfaite de l’analyse des marges d’exérèse devraient simplifier l’algorithme de suivi en ne prenant plus en compte le caractère in sano ou non de la résection.
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