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Intérêt de l’étude de la pharmacocinétique du mycophénolate mofetil dans le traitement d’entretien des vascularites
S388
Abstracts / La Revue de médecine interne 31S (2010) S342–S403
caments immunosuppresseurs utilisés. L’objectif de l’étude était d’analyser l’incidence des cancers chez des patients traités pour une VAA. Patients et méthodes.– Cette étude a porté sur 535 sujets atteints d’une VAA nouvellement diagnostiquée, originaires de 15 pays européens et du Mexique. Tous les patients avaient été enrôlés entre 1995 et 2002 dans quatre essais thérapeutiques de l’EUVAS. Ces essais cliniques évaluaient différents schémas thérapeutiques à base de médicaments immunosuppresseurs conventionnels et, pour l’un d’entre eux, de plasmaphérèses ; trois de ces essais visaient directement à étudier l’efficacité de protocoles réduisant l’administration du cyclophosphamide. Au cours de la période 2004 à 2007, une enquête transversale a été menée visant à mettre à jour le devenir de ces patients en recensant tous les événements, y compris la survenue de cancers, qui se sont produits après la période d’observation de l’essai. Nous avons calculé des ratios d’incidence standardisés (RIS) qui correspondent au rapport du nombre de nouveaux cancers observés dans cette cohorte sur le nombre de cancers attendus. Le nombre de cancers attendus a été calculé à partir des données de cinq registres nationaux des cancers en Europe. Résultats.– Sur une période d’observation de 2,650 personnesannées (suivi moyen : 4,95 ± 3,22 ans), 50 cancers ont été diagnostiqués chez 46 patients. Les RIS étaient de 1,58 (intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 1,17–2,08) pour les cancers de tous types, 1,30 (IC 95 % : 0,90–1,80) pour les cancers de tous types sauf les cancers cutanés non-mélanomateux (CCNM), 2,41 (IC 95 % : 0,66–6,17) pour le cancer de vessie, 3,23 (IC 95 % : 0,39–11,65) pour les leucémies, 1,11 (IC 95 % : 0,03–6,19) pour les lymphomes, et 2,78 (IC 95 % CI : 1,56–4,59) pour les CCNM. Les analyses des sousgroupes montraient un RIS pour les cancers de tous types de 1,92 (IC 95 % : 1,31–2,71) pour la maladie de Wegener et de 1,20 (IC 95 % : 0,71–1,89) pour la polyangéite microscopique. Conclusion.– L’incidence des cancers chez des patients atteints d’une VAA et traités par des médicaments immunosuppresseurs conventionnels est supérieure à celle attendue dans la population générale. Toutefois, l’augmentation de l’incidence des cancers observée dans cette cohorte était en grande partie due au risque accru de CCNM. L’excès des cancers dans cette cohorte est moindre par rapport à celui observé dans des études antérieures, ce qui pourrait refléter l’utilisation plus parcimonieuse du cyclophosphamide dans les protocoles thérapeutiques actuels. doi:10.1016/j.revmed.2010.10.107 CO096
Intérêt de l’étude de la pharmacocinétique du mycophénolate mofetil dans le traitement d’entretien des vascularites E. Lazaro a , S. Hé a , D. Breilh b , P. Blanco c , J.-F. Viallard a , J.-L. Pellegrin a , S. Djabarouti b a Service de médecine interne et maladies infectieuses, hôpital Haut Lévêque, Pessac, France b Pharmacie hospitalière, hôpital Haut Lévêque, Bordeaux, France c Laboratoire d’immunologie, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France Introduction.– La prise en charge des vascularites a évolué de manière importante au cours des dernières décennies et fait actuellement l’objet de nombreux protocoles thérapeutiques.Le mycophenolate mofetil (MMF) constitue une des options thérapeutiques des vascularites à ANCA en phase d’entretien en relais du cyclophosphamide. Nous avons demontré, chez les patients affectés d’un lupus, une importante variabilité pharmacocinétique interindividuelle du MMF dont l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques entre 0 et 12 heure après la prise (AUC0-12h ) peut être estimée par le dosage de la concentration plasmatique à 12 heure (C12h ). L’objectif de cette étude est de corréler la pharmacocinétique du MMF à
son efficacité thérapeutique au cours du traitement d’entretien de patients affectés de vascularites. Patients et Méthodes.– Il s’agit d’une étude rétrospective réalisée chez des patients atteints d’une vascularite avec ou sans ANCA en traitement d’entretien par MMF à la posologie de 1000 mg deux fois par jour. L’activité de la maladie a été définie par le score BVAS, un score égal à 0 définissant les patients en rémission. La pharmacocinétique du MMF a été établie à partir de prélèvements plasmatiques séquentiels réalisés dans les 12 heure suivant la prise de fac¸on à mesurer l’AUC0-12h et la C 12h . Les dosages ont été réalisés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Résultats.–Vingt-et-un dosages ont été recueillis chez 16 patients (six femmes/dix hommes) traités par MMF en traitement d’entretien en relais d’un traitement associant six à 12 bolus d’endoxan et des corticoïdes. Les pathologies présentées étaient : cinq périartérites noueuses, quatre syndromes de Churg et Strauss, quatre maladies de Wegener, deux polyangéites microscopiques et un vascularite inclassée. Tous ces patients bénéficiaient d’une corticothérapie associée par prednisone (20 ± 7,5 mg/j). Treize prélèvements ont été réalisés chez des patients en rémission (score BVAS à 0), huit prélèvements chez des patients considérés en poussée (score BVAS à 4 + /-1,5). Chez les patients en rémission, la dose moyenne de prednisone est de 10 ± 7,4 mg/j, versus 29 ± 17 mg/j chez les patients en poussée. Cette différence n’est pas significative. L’AUC0−12h et la C 12h sont respectivement de 61,7 ± 23,2 h mg/l et 2,9 ± 1,9 mg/L chez les patients en rémission versus 36,8 ± 21,3 h mg/L et 1,3 ± 0,6 mg/L chez les patients en poussée. Cette différence est significative pour la C 12h (p = 0,0185). Discussion.– Cette étude montre que chez les patients affectés d’une vascularite et présentant des signes d’activité de la maladie, les dosages plasmatiques de MMF sont significativement plus bas que ceux observés chez les patients en rémission. Ces données pourraient suggérer que certaines rechutes des patients atteints de vascularites sont liées à un sous-dosage en MMF. Il apparaîtrait donc intéressant de monitorer les concentrations en MMF afin de pouvoir ajuster les posologies avant de considérer ce traitement comme inefficace. Conclusion.– Le suivi thérapeutique pharmacologique du MMF est nécessaire en raison d’une grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle. Des concentrations insuffisantes pourraient constituer un facteur d’échec de ce traitement au cours des vascularites. Pour en savoir plus Djabarouti S et al. Chromatographia 2009 (70):939–45. Djabarouti S et al. Expert Opin Pharmacother 2010 11(5):689–99. doi:10.1016/j.revmed.2010.10.108 CO097
Hémorragies alvéolaires des vascularites associées aux ANCA : caractéristiques et facteurs pronostiques chez 65 patients L. Guillevin a , A. Kostianovsky a , T. Hauser a , C. Pagnoux b , P. Cohen a , E. Daugas c , L. Mouthon a , J.-F. Cordier d , Groupe francais d’étude des vascularites a Service de medecin interne, hôpital Cochin, Paris, France b Médecie interne, groupe hospitalier Cochin, St-Vincent de Paul, La Roche Guyon, Paris, France c Nephrologie, hôpital Bichat Claude-Bernard, Paris, France d Pneumologie, hôpital cardiovasculaire et pneumologique, Lyon, France Introduction.– L’hémorragie alvéolaire (HA) peut être une manifestation modérée ou sévère des vascularites associées aux ANCA. Ses caractéristiques et son pronostic ne sont pas clairement établis et c’est pourquoi nous avons réalisé une étude rétrospective des
Abstracts / La Revue de médecine interne 31S (2010) S342–S403
caments immunosuppresseurs utilisés. L’objectif de l’étude était d’analyser l’incidence des cancers chez des patients traités pour une VAA. Patients et méthodes.– Cette étude a porté sur 535 sujets atteints d’une VAA nouvellement diagnostiquée, originaires de 15 pays européens et du Mexique. Tous les patients avaient été enrôlés entre 1995 et 2002 dans quatre essais thérapeutiques de l’EUVAS. Ces essais cliniques évaluaient différents schémas thérapeutiques à base de médicaments immunosuppresseurs conventionnels et, pour l’un d’entre eux, de plasmaphérèses ; trois de ces essais visaient directement à étudier l’efficacité de protocoles réduisant l’administration du cyclophosphamide. Au cours de la période 2004 à 2007, une enquête transversale a été menée visant à mettre à jour le devenir de ces patients en recensant tous les événements, y compris la survenue de cancers, qui se sont produits après la période d’observation de l’essai. Nous avons calculé des ratios d’incidence standardisés (RIS) qui correspondent au rapport du nombre de nouveaux cancers observés dans cette cohorte sur le nombre de cancers attendus. Le nombre de cancers attendus a été calculé à partir des données de cinq registres nationaux des cancers en Europe. Résultats.– Sur une période d’observation de 2,650 personnesannées (suivi moyen : 4,95 ± 3,22 ans), 50 cancers ont été diagnostiqués chez 46 patients. Les RIS étaient de 1,58 (intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 1,17–2,08) pour les cancers de tous types, 1,30 (IC 95 % : 0,90–1,80) pour les cancers de tous types sauf les cancers cutanés non-mélanomateux (CCNM), 2,41 (IC 95 % : 0,66–6,17) pour le cancer de vessie, 3,23 (IC 95 % : 0,39–11,65) pour les leucémies, 1,11 (IC 95 % : 0,03–6,19) pour les lymphomes, et 2,78 (IC 95 % CI : 1,56–4,59) pour les CCNM. Les analyses des sousgroupes montraient un RIS pour les cancers de tous types de 1,92 (IC 95 % : 1,31–2,71) pour la maladie de Wegener et de 1,20 (IC 95 % : 0,71–1,89) pour la polyangéite microscopique. Conclusion.– L’incidence des cancers chez des patients atteints d’une VAA et traités par des médicaments immunosuppresseurs conventionnels est supérieure à celle attendue dans la population générale. Toutefois, l’augmentation de l’incidence des cancers observée dans cette cohorte était en grande partie due au risque accru de CCNM. L’excès des cancers dans cette cohorte est moindre par rapport à celui observé dans des études antérieures, ce qui pourrait refléter l’utilisation plus parcimonieuse du cyclophosphamide dans les protocoles thérapeutiques actuels. doi:10.1016/j.revmed.2010.10.107 CO096
Intérêt de l’étude de la pharmacocinétique du mycophénolate mofetil dans le traitement d’entretien des vascularites E. Lazaro a , S. Hé a , D. Breilh b , P. Blanco c , J.-F. Viallard a , J.-L. Pellegrin a , S. Djabarouti b a Service de médecine interne et maladies infectieuses, hôpital Haut Lévêque, Pessac, France b Pharmacie hospitalière, hôpital Haut Lévêque, Bordeaux, France c Laboratoire d’immunologie, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France Introduction.– La prise en charge des vascularites a évolué de manière importante au cours des dernières décennies et fait actuellement l’objet de nombreux protocoles thérapeutiques.Le mycophenolate mofetil (MMF) constitue une des options thérapeutiques des vascularites à ANCA en phase d’entretien en relais du cyclophosphamide. Nous avons demontré, chez les patients affectés d’un lupus, une importante variabilité pharmacocinétique interindividuelle du MMF dont l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques entre 0 et 12 heure après la prise (AUC0-12h ) peut être estimée par le dosage de la concentration plasmatique à 12 heure (C12h ). L’objectif de cette étude est de corréler la pharmacocinétique du MMF à
son efficacité thérapeutique au cours du traitement d’entretien de patients affectés de vascularites. Patients et Méthodes.– Il s’agit d’une étude rétrospective réalisée chez des patients atteints d’une vascularite avec ou sans ANCA en traitement d’entretien par MMF à la posologie de 1000 mg deux fois par jour. L’activité de la maladie a été définie par le score BVAS, un score égal à 0 définissant les patients en rémission. La pharmacocinétique du MMF a été établie à partir de prélèvements plasmatiques séquentiels réalisés dans les 12 heure suivant la prise de fac¸on à mesurer l’AUC0-12h et la C 12h . Les dosages ont été réalisés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Résultats.–Vingt-et-un dosages ont été recueillis chez 16 patients (six femmes/dix hommes) traités par MMF en traitement d’entretien en relais d’un traitement associant six à 12 bolus d’endoxan et des corticoïdes. Les pathologies présentées étaient : cinq périartérites noueuses, quatre syndromes de Churg et Strauss, quatre maladies de Wegener, deux polyangéites microscopiques et un vascularite inclassée. Tous ces patients bénéficiaient d’une corticothérapie associée par prednisone (20 ± 7,5 mg/j). Treize prélèvements ont été réalisés chez des patients en rémission (score BVAS à 0), huit prélèvements chez des patients considérés en poussée (score BVAS à 4 + /-1,5). Chez les patients en rémission, la dose moyenne de prednisone est de 10 ± 7,4 mg/j, versus 29 ± 17 mg/j chez les patients en poussée. Cette différence n’est pas significative. L’AUC0−12h et la C 12h sont respectivement de 61,7 ± 23,2 h mg/l et 2,9 ± 1,9 mg/L chez les patients en rémission versus 36,8 ± 21,3 h mg/L et 1,3 ± 0,6 mg/L chez les patients en poussée. Cette différence est significative pour la C 12h (p = 0,0185). Discussion.– Cette étude montre que chez les patients affectés d’une vascularite et présentant des signes d’activité de la maladie, les dosages plasmatiques de MMF sont significativement plus bas que ceux observés chez les patients en rémission. Ces données pourraient suggérer que certaines rechutes des patients atteints de vascularites sont liées à un sous-dosage en MMF. Il apparaîtrait donc intéressant de monitorer les concentrations en MMF afin de pouvoir ajuster les posologies avant de considérer ce traitement comme inefficace. Conclusion.– Le suivi thérapeutique pharmacologique du MMF est nécessaire en raison d’une grande variabilité pharmacocinétique interindividuelle. Des concentrations insuffisantes pourraient constituer un facteur d’échec de ce traitement au cours des vascularites. Pour en savoir plus Djabarouti S et al. Chromatographia 2009 (70):939–45. Djabarouti S et al. Expert Opin Pharmacother 2010 11(5):689–99. doi:10.1016/j.revmed.2010.10.108 CO097
Hémorragies alvéolaires des vascularites associées aux ANCA : caractéristiques et facteurs pronostiques chez 65 patients L. Guillevin a , A. Kostianovsky a , T. Hauser a , C. Pagnoux b , P. Cohen a , E. Daugas c , L. Mouthon a , J.-F. Cordier d , Groupe francais d’étude des vascularites a Service de medecin interne, hôpital Cochin, Paris, France b Médecie interne, groupe hospitalier Cochin, St-Vincent de Paul, La Roche Guyon, Paris, France c Nephrologie, hôpital Bichat Claude-Bernard, Paris, France d Pneumologie, hôpital cardiovasculaire et pneumologique, Lyon, France Introduction.– L’hémorragie alvéolaire (HA) peut être une manifestation modérée ou sévère des vascularites associées aux ANCA. Ses caractéristiques et son pronostic ne sont pas clairement établis et c’est pourquoi nous avons réalisé une étude rétrospective des