Intérêt du Cyfra 21-1 dans le cancer du poumon

d’exploration

Stratkgies

fonctionnelle

et de suivi the’rapeutique

th?t du Cyfra 21-l dam le cancer du poumon (Rep

rcisum~

Le Cyfra

deux du

cures Cyfra

et de

Cyfra

conclusion, ne semble 1

cancer

pas bronchique

gtre utile

peut pour

/ Cyh

Btait

le suivi

&

detecte

des patients

n’o pour

aide

pour

pour

et la reponse

une

un

fragment

de

du retrouvb

I’ensemble

chez

pour et

et comme

pour

Apr&s

des

mais

atteints

le dbpistage

deux

pas

&al&

cures sur

pour

d’un

carcinome

d’une

rkcidive

son

int&rst

thbrapeutique

pronostique.

I’Ace

dtait

Concernant 14.

L’effet

/es carcinomes BpidermoTde tumorale.

01999

au apres

Les sensibilitis

supbrieure

pour

de chimioth&apie,

BtudiBs.

six patients

bronchiques

ovons

facteur de

patients

16

pour

Nous

de I’efficacitb

%. La sensibilitk

que

les patients

19. indicateur

rbcidive

sept

corr&lation

des cancers

chimioth&apie

d’une Bpidermdides.

marqueur une

cytobratine comme

% et 36,2

les carcinomes

au diagnostic sous

49

1998)

de (ACE),

la detection

respectivement

l’btude

significatif

constituer

qui

le 15 octobre

carcino-embryonnaire

supbrieure

clinique &it

1998 ; accept6

de surveillance ont

clinique,

?I 6 mois

21-l

&ment

21-l

la rbponse

tumoral

?I I’antig&ne

diagnostic

et rbcidive

sur la suwie le Cyfra

au

du Cyfro

entre

du marqueur 21-l

comme

l’Ace

celle

concordance

&votion

marqueur

en le comparant

de chimiothhrapie, 21-l

adbnocorcinomes, une

est un

21-l

diagnostic

le 29 juillet

les

il existait la relation

prkdictif

du

entre taux

Bpidermdides. en phase Elsevier,

de En

diffuse.

II

Paris.

2 I- I

Introduction La recherche d’une meilleure prise en charge des cancers bronchiques demeure une des preoccupations majeures de tout clinicien et les marqueurs tumoraux sont considtrts depuis longtemps comme pouvant faire partie de ces outils. 11s doivent permettre un dtpistage et un diagnostic prtcoce, &tre sp&ifiques d’organe, &valuer l’extension, avoir une valeur pronostique et permettre un suivi thbrapeutique et evolutif [ 11. Decouvert en 1965 par Gold et Freedman, l’anti&ne carcino-embryonnaire (ACE) a iti le premier marqueur Ctudit en carcinologie bronchique [lo]. D’autres marqueurs ont ensuite et&! &al&s mais seule, ZI l’heure actuelle, l’enolase neuro-spCcifique (NSE) semble interessante dans la prise en charge et le suivi des cancers bronchiques g petites cellules (CBPC) [12,14]. Les cytokkratines font partie de la famille des filaments intermgdiaires [21]. L’epithClium simple, comme les Cpitheliums pseudo-strati&s, expriment les cytokeratines 7, 8, 18, 19 [ 161. La cytokgratine 19 contient 400 acides amin& et sa masse est de 40 kDa. L’expression des cytokiratines dans les cellules tpithehales est conservte durant leur transformation maligne [ 161 et certains fragments de cytokbratines, appartenant Q des cellules lysees ou B des tumeurs n&ro&es, peuvent $tre relarguts dans le s&rum et detect& par des anticorps monoclonaux (ACM). Un fragment de la cytokiratine 19 peut ainsi Ctre

‘Service de pneumologie, h&pita1 Albert Colmette, ov du Pr Leclercq, sfacult& des sciences pharmaceutiques et biologiques, BP 83, 59006 *Correspondonce : service de pneumologie II, hbpital Victor Provo,

mesurt et parmi les ACM disponibles, la combinaison des ACM de souris KS 19- 1 et BM 19-2 1 a montrg la meilleure sensibilitt pour les tumeurs bronchiques malignes [2]. Deux techniques immunoradiom&rique ou immunoenzymatique per-

59037 Lille cedex, Lille cedex, France boulevard Locordoire,

France 59100

; ‘kentre Roubaix,

Oscar

Lombret,

France

BP 307,

59020

Lille cedex,

France

;

n

Cyfra

21-1

du poumon

et cancer

mettent son dosage. Ces deux m&odes, testees SLITun m&me Cchantillon de 200 pr&vements, ont montre des r&ultats equivalents, avec un coefficient de corrklation B O,99 [37]. Le fragment de cytokkratine 19 ainsi dose est appele Cyfra 21-1

(CYtukeratin FRAgmentBM 19-21 KS 19-l). Notre Ctude s’est divisee en quatre parties. L’objectif primaire etait de determiner la sensibilite et la sp&ificite du Cyfra 21-l au moment du diagnostic. Ces valeurs ont et6 comparCes a celles de 1’Ace. Les trois objectifs secondaires Ptaient I’&olution du Cyfra 21-1 lors d’une chimiothtrapie, au moment d’une recidive tumorale et la recherche d’une correlation entre le taux du marqueur et la survie.

Patients et m&odes Patients Quarante huit patients atteints de pathologies bronchopufmonaires non ntoplasiques constituent le groupe de refirence (Lge moyen de 57,8 ans ; 39 hommes et 9 femmes). Le diagnostic de ces pathologies btkignes etait bask sur I’examen clinique, la radiographie thoracique, la fibroscopie bronchique, les pr&vements bact&iologiques et la tomodensitomkrie thoracique. Cent quarame-neuf patients atceints d’un cancer bronchique co&me histologiquement ant- kc in&s dans cefce ttude prospective. Les examens iniciaux comportaient un examen clinique, une radiographie thoracique, une fibroscopie bronchique, une tomodensitomttrie rhoracique et cerkbrale, une khographie abdominale er une scintigraphie osseuse. Tous les cancers ont ktk class& selon la classification TNM de I’UICC [ 181 (tableau 4. Parmi les 129 patients arteints d’un cancer bronchique non g perites cellules (CBNPC), 119 ont CtC suivis pendant 6 mois (56 carcinomes kpidermo’ides, 46 ad&nocarcinomes, 17 carcinomes indiffgrencits), permetrant d’ttudier la relation entre le taux initial de Cyfra 21-l et la survie ; dix patients onr &te perdus de we.

labk~u

I. R&ortltlon

selon

I’6ge.

le sexe

et I’hlstologlo

der

potlent,

Nombre

GOlJpe

__

_...,_.__

Cancers

~~.___

.._...-

-.-..

Age .._

..-

Moyenne .~-.-.-

Parmi ces 119 patients, nous avons s&lectionnC ceux dvdnt un cdu~ de Cyfra 21-I suptrieur g la valeur seuil ttablie et b&&iant d‘uni: chimiothbrapie : 16 patients (douze kpidermdides, rrois adknocarcinomes et un carcinome indiffkrencik) ont ainsi kd inclus pour suivrt: l’&olution du marqueur en fonction de la rtponse clinique g la chimiothtrapie. Des prCltvements Gquenciels ont &cP effecru&. La rtponse clinique a &Z &a&e par un examen clinique, une radiographie thoracique, une fibroscopie bronchique, une tomodensirom&rie choracique er ctrebrale, une tchographie abdominale et une scintigraphie osseuse. Les r&hats ont et4 class& comme suit : reponse partielle clinique @PC), correspondanr g une diminurion bidimensionnelle de la taille de la tumeur d’au moins 50 o/a ; reponse nulle clinique @NC) comprenanr, soit progression de la maladie (MPc) correspondant a une augmentation de la mmeur de plus de 25 %, soir stab&t6 des l&ions (MSc) correspondanc B une tumeur non mod&&e dans sa taille ou ayanr augment4 de moins de 25 % ou ayant diminuk de moins de 50 % [37]. Les dosages des marqueurs ont &re effeccks juste avant la troisikme cure de chimiothkrapie, soit 21 ou 28 j aprks la deuxikme cute. L’Cvaluation de la reponse du marqueur tumoral a cte exprimke en pourcentage de variation et correspond au rapport : (taux du marqueur apr&s deux cures - raux du marqueur au diagnostic) / taux du marqueur au diagnosk Les cririlres de rkponse sCrique suivants ont CtC utilisk : RPs correspondant g une diminution de 65 % ou plus du faux klevC du marqueur (supkrieur 2 la valeur seuil) ; RNs comprenant soit, Ml’s correspondant a une kkvation de plus de 40 % du taux klevk du marqueur, soit, MSs correspondant B une diminution de moins de 65 % ou une augmentation de moins de 40 % du taux klev& du marqueur [37].

Au tours de la surveillance des CBNPC, 14 patients ont p&e& une rtcidive tumorale (neuf carcinomes Cpidermoi’des, deux ad&ocarcinomes et trois carcinomes indiffkrenciks). Trois patients avaient &tk trait& par irradiation exclusive, neuf par chimiothtrapie seule et deux par ChimiothCrapie suivie d’une irradiation ; le Caux de Cyfra 21-1 a Pt& trudie au moment de cetfe rkidive.

onelnts

d’un

cower

bronchlque

(on&es)

SsXO Exbthes

. . . . ~I.-_

.__

_~ _,_____.

_.,____.

H ____

F __,

__

~.~

_.

_

twonchiques

149

61,5

36-81

136

13

II

20 4

64.4 6?*

41-77 &72

20 3

0 I

18 30 77 129

64:5 58.3 61.7

3676 49-8 37-78 36-81

17 28 68 118

1 2 9 11

@clemoi&Js Ubnocwcinomss

61 49

62,7 57,r

38-81 3672

59 41

az

hdlwu

19

18 4 K

644 Ml 68 40.9

49-77

EEI z$

18 18 3 17

A 1 0

i; l#

f 2

SIodel

sknh Sk& Skxb sbdeN C8NPC

IllA Ill8

61 20

1

41-77 36-76 4p#%l 3738 37-73

P Ramon

es mcwqueurs

Wmoraux

”

Le dosage de 1’Ace a et6 effect& par mkthode immunoradiomttrique (Sorin Biomedica, Antony, France). Apres pr&vement sanguin, centrifugation et congelation, les tubes ont et6 amen& g temperature ambiante (20”-25”) avant leur utilisation. Des groupes standards (0 ng mL-‘, 5 ng mL-‘, 10 ng mL-‘, 35 ng mL-‘, 70 ng mL-I), un groupe contrBle (valeur comprise entre 18 et 24 ng mL-’ ou 19 et 25 ng mL-’ suivant les series) et les groupes echantillons ont Cc6 urilists. Cinquante microlitres de standards, contrBle ou tchantillons ont Pte distribuCs sur la phase solide, puis 150 pL de traceur sont ajoutk AprPs mklange doux et incubation deux heures g 37 C, les tubes ont CtC la& de faGon minutieuse plusieurs fois. La radioactivite a ensuite ttt mesurCe H l’aide du m6me compteur gamma. Si des valeurs sup&ieures g 70 ng mL-’ ont ttC retrouvtes, des dilutions ont et6 effect&es sur les echantillons avec le diluant de la trousse. Au total, pour toute notre etude, 1 038 dosages pour dosages pour le Cyfra, 2 1- 1 ont et& effect& en double,

1’Ace et 978

sans connais-

sance du statut clinique du patient. Anuiyse

n

Ridtats

Le dosage du Cyfra 21-1 a &J effect& par mCthode immunoradiomPtrique (Centocor Diagnostics, Malvern, Pennsylvanie, fitatsUnis). Deux sites antigtniques, tloignts l’un de l’autre sur le fragment de cvtokkratine 19. vont reaeir avec deux ACM (KS 19-1 et BM 21-I). Apres chaque prtltvement sanguin, les tubes ont CtC centrifugCs puis conserv& g -20 “C jusqu’aux dosages. Les tubes suivants ont PtP amen& ?+ temperature ambiante au moins trente minutes avant leur utilisation : groupes standards (0 ng mLm’, 2,9 ng mLm’, 10,6 ng mL-‘, 25,7 ng mL-’ et 52 ng mL-I), contrbles (5 ng mL-’ et 13 ng mL-‘) et tchantillons. Cent microlitres de reactifs standards, contr?Jes et echantillons ont et6 distribuPs sur la phase solide, sur laquelle esr fixC le premier ACM KS 19-l. Cent microlitres de traceur marqut B I’iode 125 et contenant le second ACM BM 21-1 ont &P ajout& g chacun de ces tubes. Apres incubation vingt heures a 2”-8 “C. chaaue tube a ct& 1avC H deux renrises Dour eliminer l’exc&s de traceur. Li radioactiviti des complex;s A& adsorb&AntigtneACM marque a CtC mesuree a l’aide d’un scintillateur gamma (Gamma Master LKB). Si un &hantillon avait une valeur superieure g 52 ng mL-‘, des dilutions au 115’ et au 1110’ ont ttt r&&&es avec le diluant de la trousse. ,

et al

statistique

Les distributions des don&es du Cyfra 21-1 et de 1’Ace ne correspondait pas a des distributions gaussiennes. Les r&ultats ont et6 exprimis en moyenne et mCdiane (variation exprimee en interquartile). Des tests non paramitriques ont ttt utilis& La comparaison du taux du marqueur entre les diffirents sous-groupes de patients a et@ effect&e par le test de Kruskall-Wallis. L’analyse de la survie g 6 mois a ttC effect&e par le test du chi-deux et le test de rang de Wilcoxon.

Un taux de probabilitb p < 0,05 a ktk considtrt comme signifkatif. Les recherches de correlation ont &? r&liskes par le test non paramttrique de Spearman. La performance d’une courbe ROC a &? mesuree par le calcul de son aire sous la courbe (AUC), assortie de son tcart-type. Idtklement, elle est de 1. Afin de comparer deux courbes ROC entre elles, et ce, sur un meme tchantillon de tPmoins et de malades canckeux, une technique simple fait appel g la statistique z [5]. C’est l’exploitation statistique de z qui d&ermine la significativitk statistique, done la diffkrence objective entre les deux courbes, c’est-Adire, en dtfinitive, le caractkre plus performant d’un marqueur tumoral sur un autre [5].

Group5

de &f&ence

Pour les patients atteints de pathologies bronchopulmonaires bknignes, la valeur seuil du Cyfra 2 I- 1 de 13,6 ng mL-’ correspondait g une spkificitt de 95 %. Dans cet khantillon, un patient (50 ans, non tabagique, tthylique) doit Ctre isok. 11 prksentait une pneumopathie g Pneumocoques, prouvee par hkmocultures et pr&vements endobronchiques. Le patient d&da en 6 j dans un tableau de choc septique avec insuffkance r&ale et coagulation intravasculaire disstminte. La valeur de Cyfra 21- 1 SLITle plasma prkleve & J3 etait de 4 1 ng mL-‘. Si ce patient etait exclu, la valeur seuil, pour le groupe des 47 patients restants, etait de 2,8 ng mL-’ pour une ,. ., spec&te de 95 %. Quel que soit l’kchantillon des patients atteints de pathologies bronchopulmonaires btnignes (48 ou 47), le seuil de 1’Ace ttait ?I 9,2 ng mL-’ pour une spkificitk de 95 %.

Les sensibilitks du Cyfra 21-l et de I’Ace, en fonction des valeurs seuils et pour une spkcificitk de 95 %, sont report&es sur le tableau II. L’association du Cyfra 21-1 et de 1’Ace permettait un gain de sensibilitk pour l’ensemble des types histologiques et en particulier pour les adCnocarcinomes. Le taux de Cyfra 21- 1 dkpendait significativement du type anatomopathologique (p = 0,018). En comparant par paires, le Cyfra 2 I- I ttait significativement plus tlevk dans les carcinomes Cpidermoi’des que dans les adenocarcinomes (p = 0,02). En revanche, les autres comparaisons deux a deux n’ktaient pas statistiquement significatives. Les valeurs mkdianes et moyennes (interquartile) du Cyfra 2 l- 1 en fonction du type anatomopathologique sont report&es dans le tableau 111. L’ktude des courbes ROC a montre un pouvoir discriminant plus klevt du Cyfra 21-1 par rapport g l’Ace, ceci pour l’ensemble des cancers bronchiques (figure I) et pour les carcinomes kpidermo’ides (figwe 2). Les valeurs d’AUC ROC, pour l’ensemble des cancers bronchiques, ont &Z respectivement de 0,827 f 0,031 pour le Cyfra 21-1 et de 0,712 f 0,039 pour 1’Ace. Pour les carcinomes epidermoi’des, les valeurs d’AUC ROC ttaient respectivement de 0,887 f 0,035 pour le Cyfra 21-1 et de 0,639 * 0,056 pour 1’Ace. La comparaison des AUC ROC du Cyfra 2 1- 1 et de l’Ace, par l’intermediaire du coefficient z, a montrk un pouvoir signifkativement plus performant du Cyfra 21-l vis-kvis de I’Ace (ensemble des cancers : z = 3,752, soit p c 0,OO 1 ; carcinomes epidermo’ides : z = 8,53, soit p c lOA). En comparant la valeur de Cyfra 21-1 en fonction des diff&rents paramttres cliniques, il existait, pour l’ensemble des cancers, une dkpendance significative avec le statut ganglionnaire (N) (p = 0,026), 1‘existence de mktastases (M) (p = 0,041), le stade (TNM) (p = 0,046), mais pas avec le statut tumoral (T) (p = 0,69). P our les cancers &pidermofdes, il n’existe aucune diffkence significative, quel que soit le para-

,

W Cyfra

21-1

tableau cificitk Valeur

et cancer

II. SensibiliG de 95

96.

seuil

(ng

du paumon

du Cyfra

Cancers bronchiques CBPC CBNPC tpidermoides AdOnocarcinomer Indi#hncies

111. Valeurs

de

I’Ace

et de I’association

Z8

ml-‘) Cyfra

Tableau

2 l-1,

21-l

des

13,6

10

36,2 45

48

2Y.s

34,a

10:2 10,s

21,3 Sl 36,8

47,3

et mkdianes

du Cyfra

2 l-1

en fonction

du

21-1

(ng ml-‘)

mttre clinique : p = 0,X1 pour T, p = 0,21 pour N, p = 0,47 pour M et p = 0,90 pour le stade TNM. En fonction du srade TNM, les sensibilitk pour les cancers bronchiques Ctaient respectivement de 30 %, 25 % et 22,2 % pour les stades I, II et IIIA, et de 63,3 % et 55,s % pour les stades IIIB et IV. Pour les cancers tpidermoi’des, les sensibilitCs eraient respectivemenr de 55,5 %, 50 %, 33,3 %, 68,l % et 52,6 % pour les srades I, II, IIIA, IIIB et IV. En regroupant skparement les stades I, 11, IIIA consider& comme potentiellemem opkables, et les stades IIIB et IV, inopkrables, la sensibilire du Cyfra 21-I &air de 57,9 % pour l’ensemble des cancers avec une spkifkitk de 73,8 % et de 60,9 % pour les carcinomes epidermoi’des avec une spkificitk de 55 %. 27-1

cyh

pour

OIJ

Ace

une

sue

92

21-I

(%j

63 65 62,8 59 67,3 63,l

/ndiff&enci&

Adhocorcinomes

49 7,5 187 O&133

13,6 45 0,6-210

histologiques

histologique

fype

61

Mayenne k%dione Interquartile

types

28 fi)

i6,l

38,7

des

9,~ ACE

55,7

moyennes

en fanction

49 55

Nombre

q&a

marqueurs

Iy

&pidermordes

Cyiro

deux

C6PC

19

20

52

2,4 O,ld2,5

Sprkificitl!

g5%

1 .O 1.0

;

0.8 I

0.6 1

CYFRA21.1

0.8

0.4 I

0.2

0.0

/

I-

JJJ-

ACE

e%

Le tableau Wmontre les variations des pourcentages du Cyfra 21-1 aprks deux cures de chimiothkapie chez les 16 patients ayant au depart un taux supkrieur H la valeur seuil. Ces valeurs sent classkes en fonction de la rkponse clinique observte. Les rksultats sont peu concordants. Si les deux patients en RPc avaiem bien leur taux skrique qui diminuait, il existait egalement une diminution importante du marqueur pour six des huit patients en MPc et cinq des six patients en MSc. 11 existait une corrklation entre rkponse du Cyfra 21-1 et rkponse clinique, en utilisant les critkres de rkponse d&is, dans sept cas sur seize (valeurs en caractkres gras dans le tableau IV), soit une concordance de 43,7 %.

Six patients sur 14 (42,9 %) avaient une augmentation du marqueur lors de la rkidive tumorale (quatre kpidermoi’des er

0.0

~

i

I

0.8

0.0

0.2

0.4(1

20

-spCcKh)

Fig 1. Courbes ROC (Receiver Operating 21-1 et de I’Ace pour I’ensemble des Spkificitk basde sur le groupe excluant pneumopathie et d’insuffisance r&ale.

Characteristic) du Cyfra cancers bronchiques.

le patient

atteint

de

deux indiffkrenciks). Parmi ces six patients, seuls trois (deux Cpidermoldes et un indiffkrencit) avaiem un taux de Cyfra 2 1-l supkrieur B la valeur seuil au diagnostic, puis infkieur au seuil lors de la reponse partielle au traitement, puis de nou-

P Ramon

et al

W

//’ / #.-’ Sp&5ficit6

1

0 g5%

0.8 4

1.0

0.6 I

j ; CYFRA21.1

0.4 I ,

0.2 I

0.0 A

Les pourcentages de survie globale B 6 mois pour les carcinomes &pidermoydes, les adenocarcinomes et les cancers indiff&enci& som respectivement de 71,4 %, 80,4 % et 64,7 %. I1 n’y avait pas de difference de survie en fonction du type anatomoparhologique (p = 0,38). En fonction du laux de Cyfra 21-1, la survie A 6 mois &ait plus faible pour les patients ayant une valeur du marqueur superieure B la valeur seuil (p = 0,04 ; test du chi-deux). Ce r&what etait B la limite de la signification statistique, mais co&me par le test de rang de Wilcoxon (p = 0,047). En individualisant les types histologiques, il existait une diffkrence significative sur la survie pour les ad&ocarcinomes (p = 0,02), alors qu’elle etait non significative pour les cancers epidermodes (p = 0,25) et pour les cancers indiff&enci& (p = 0,74) (tableau v.

/,/'--J

0.8

ACE

f

0.2

Discussion

0.0 0.4

0.6

0.8

(1 -sp&zificit@

Fig 2. Courbes ROC (Receiver 0peratin.q 2l--l et de I’Ace pou; les carcinomes baske sur le arouae excluant le patient

Le Cyfra 21-1, f ra g menr de la cytokeratine 19, est un marqueur tumoral utilise en canctrologie bronchopulmonaire depuis 1992. Plusieurs etudes ont montrC que son dosage n’etait pas influence par l’sge, le sexe ou le tabagisme des patients [3, 9, 13, 291. En revanche, c’est un marqueur qui n’a pas de sp&ificite d’organe, avec des sensibilitCs variables pour les cancers gastriques (23 % g 59 %), les cancers du colon (6 % A 66 o/o), les cancers des voies aerodigestives supCrieures (11 % g 44 %), les cancers de la prostate (34 % g 66 %) ou les cancers de la vessie (10 % A 50 %), les valeurs &ant toujours plus AevCes chez les patients en stade IV [28].

1.0

Characteristic) du Cyfrcl gpidermdides. $pkificit& otteint de oneumooathie et

veau au dessus du seuil lors de la rtcidive. Les trois autres patients avaient un taux de Cyfra 2 l-l au diagnostic infkrieul g la valeur seuil. Pour deux d’entre eux, le taux lors de la r&idive dipassait la valeur seuil. Pour les huit autres patients (57,l %), il n’existait pas d’&vation du marqueur lors de la r&idive. 11faut rioter que, pour sept de ces patients, la valeur au diagnostic ttait infkrieure A la valeur seuil et B la limite du seuil pour le huitieme (2,7 ng mL-I).

Tableau

IV.

comparkes

Variations

6 lo rkponse

R+onse

individuelles clinique

des chez

pourcentages

de

Cyfra

Le taux JevC de Cyfra 2 I- 1 chez notre patient atteint d’un choc toxi-infectieux B Pneumocoque peut @tre explique par l’insuffisance r&ale dont il etait atteint au moment du pr&vement (crtatininkmie g 66 mg L-’ et uremic g 2,76 g L-‘). En effet, plusieurs trudes ont mom& une tltvation significative du Cyfra 21-l chez des patients presentant une insuffisance r&ale.

21-l

apr&

deux

cures

de chimiothkrapie

(en

fonction

RPc

clinique

RNc

Variation

pourcentages de Cyfk cures de chimiothbrapie de I’histobgie).

des deux

(en fonction

2 l-1

- 85,2

% (Epi.)

- 963

% @pi.)

- 69,5 - 66,l

W’c)

% (Epi.) % (Epi.)

- 6.3

- 543

% (EN.)

- 44,2

% (Indlff.)

-+:g

2

les

r&hats

concordanb

(RPc : RBponse Portielle clinique, dermdide, Ad&o. : Adhxarcinome,

avec RNc

ler

critther

de

rbponse

: Reponse Nulle ciinique, MSc Indiff. : Corcinome indiff6renci6).

du : M&die

marqueur Stable

prbdhfinis, clinique,

MPc

PPJ

selon : M&die

Van

% (Epi.)

- 18,4 % (Epi.) - 20~5 % (Epi.) - 29.6 % (Ad&no.)

.

En gras

I’histologie)

RNc

WC)

ap&

de

16 potients

Der

Gaast

en Progression

- 47,6 - 74,1

96 (Ad&al X (Epi)

+ 340 ,f ,lW

% Wno.) %‘CQq

[20]. chique).(Epi.

: Carcinome

Bpi-

‘2 ,::

“;

S,

“G :’ ,j i

*

Tableau Cyfra

Cyfra

V. Survie

21-l

et cancer

globale

2, 6 mois

du

poumon

en fonction

de

la valeur

de

21-l.

TYP

hisblogique

Cyfia 21-1 c 2,8 ng ml-’

Cyfra

A 2,8

I%1 CBNPC Epidermdides Ad&vxorcinomes Indi%renci6s

21-1 ng ml-’

P

fw

52/63 2 l/26

(80,8)

(82,s)

26/2@

(92,9)

519. :.. (55,6]

36/N 19/30 1 l/18 +/8 ,.:

(64,3) (63,3) (61,l) (75) .,

0,OA

0,25 O,Q2 0‘74

Stieber et al [34] ont compare plusieurs marqueurs tumoraux dam des pathologies btnignes diverses, in&ant un groupe d’insuffisants rtnaux aigus ou chroniques. Pour obtenir une specificite de 95 %, la valeur seuil de Cyfra 2 1- 1 necessaire chez le groupe des insuffisants renaux &air de 7,2 ng mL-‘, valeur nettement plus &levee que dans les autres pathologies benignes et chez les sujets sains. Rastel et al [29] ont emdie la sptcificite du Cyfra 21-1 pour une valeur seuil de 3,3 ng mL-’ chez des patients presentant des pathologies benignes non pulmonaires. Une valeur seuil de 3,3 ng mL-’ permettait une specificite de 96 % dans le groupe des maladies benignes bronchopulmonaires. Dans le groupe des insuffisants rtnaux chroniques, la sptcifcite chutait a 67 %, alors qu’elle variait de 88 % a 100 % dans les autres pathologies benignes non pulmonaires. De mCme, Molina et al [ 151 ont trouve un taux tlevt de Cyfra 21-l chez 21 % des patients atteints d’insuffisance r&tale. Ces constatations sont a rapporter au fait que les fragments de cytokeratines, Plimines par le rein, s’accumulent done en cas d’insuffisance r&ale, comme cela est signale pour d’autres marqueurs tumoraux [ 1 I]. Ceci a justifie le seuil de 2,8 ng mL-’ utilise pour notre travail.

Notre etude a confirmt que le Cyfra 21-1 Ptait un marqueur relativement sensible et specifique pour les cancers Cpidermo’ides, apparaissant plus sensible que 1’Ace. Le tableau W resume les sensibilites retrouvees dans differents travaux de la litterature. I1 existe des differences de sensibilite notables suivant les etudes et les seuils employ&. Si une specificite de l’ordre de 95 % est retenue, ces sensibilites varient de 44 % a 79 % pour l’ensemble des cancers, de 36 % a 64 % pour les CBNPC et de 36 % P 83 % pour les epidermoi’des. Comme dans notre etude, des sensibilitts comparables entre carcinomes Cpidermoydes et CBPC ont et& rapporttes par d’autres auteurs [8, 19,221. U ne sensibilitt ClevPe dans les CBPC peut etre expliquee par deux raisons. Les carcinomes neuro-endocrines, comme tous les cancers bronchiques primitifs, expriment des cytokeratines [39], essentiellement les cytokeratines 8 et 18, mais egalement de facon variable la

cytokeratine 19 [16]. Enfin, il est reconnu qu’entrc 30 ‘~(1 et 50 % des tumeurs pulmonaires sont en fait constituk de populations cellulaires heterogenes, leur histologie &ant fonction du type cellulaire dominant [8]. Pour les adenocarcinomes, 1’Ace est plus sensible que le Cyfra 21-1. Bonfrer et al [4] l’ont egalement demontre chez 23 patients atteints d’un adenocarcinome oh la sensibilite du Cyfra 21-1 etait de 34,8 % (valeur seuil a 3,3 ng mL-;) contre 9 1,3 % pour 1’Ace (valeur seuil a 4 ng mL-‘). Dans notre Prude, I’association Cyfra 21-l et Ace a permis un net gain de sensibilite, quel que soit le type histologique. Ebert et al [8], en comparant le Cyfra 21-1, 1’Ace et le Squamous Cell Carcinoma (SCC), ont montre que I’association Cyfra 2 l- 1 et Ace etait superieure a Cyfra 2 1- 1 et SCC ou Ace et SCC pour l’ensemble des cancers bronchiques, avec des sensibilites respectives a 74,4 %, 72,9 % et 69 % (les sensibilites du Cyfra 21-1, de I’Ace et du SCC &ant respectivement de 60,9 %, 53,4 % et 33,l %). D’autres auteurs ont montre que l’association Cyfra 21-1 et Tissue Polypeptide Antigen (TPA) Ctait Cgalement performante pour les CBNPC [34] ou pour l’ensemble des cancers bronchiques [23]. En ce qui concernait les CBPC, l’association Cyfra 21-1 et NSE n’etait pas plus performante que la NSE seule (71 % versus 77 %) [91. Les courbes ROC sont un excellent moyen pour comparer objectivement les differences de sensibilite de differents marqueurs tumoraux dans une m&me population de ttmoins et de maiades cancereux. Ces courbes, etablies dans plusieurs travaux, ont rev& une meilleure performance du Cyfra 2 1- 1 visa-vis d’autres marqueurs tumoraux [6-9, 22, 25, 29, 33-36, 401. Les calculs d’AUC ROC ont confirme la superioritt du Cyfra 2 l- 1 pour les CBNPC et les carcinomes Cpidermo’ides (tableau VII). Notre etude a montre une augmentation significative de la valeur de Cyfra 2 1- 1 en fonction du statut ganglionnaire (N) et de la presence de mttastases (M) pour l’ensemble des cancers bronchiques alors que, pour les carcinomes epidermoi’des, il n’y avait pas de variation statistiquement significative. Pujol et al [25] ont mis en evidence une augmentation des valeurs de Cyfra 21-l pour le groupe de carcinomes epidermo’ides avec ganglions mediastinaux (N2-N3) versus celui saris ganglions mediastinaux (NO-N l), mais la difference n’est pas significative. Moro et al [ 171 ont note le m&me resultat pour les CBNPC. D’autres etudes onr montrt des valeurs seriques de Cyfra 21-l significativement differentes en fonction du T, pour les cancers bronchiques, toute histologie duNouduM confondue, ou pour les CBNPC [8,24,26,36]. Pour le stade TNM, la plupart des travaux ont fait &at d’une elevation significative du taux du marqueur en fonction du stade. Dans certaines de ces etudes, les taux de Cyfra 21- 1 ont ete plus elevts pour les stades IIIB que pour les stades IV, et ce pour I’ensemble des cancers bronchiques [27], pour les CBNPC [36,40] ou pour les cancers Cpidermofdes [13, 29, 37, 401. Notre etude a note le meme type de rtsultats, confirmant qu’un stade IV n’avait pas necessairement un taux serique de Cyfra 21-1 superieur a un stade IIIB.

P Romon

Tableau

VI.

Valeur

Spkificit6

seuil

1141

I,9

[I61 Pll

z1

76,8 95 95 95 95 95 95 96 95,7 94,4 95 95 84,5 88,3 85

2,8 32 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 383 3,3 3,5 3,5 3,5

[111

[391 1251

WI

WI

it8 3:6 8,33

1281

Cancers

variable’ 96

96 95

CBNPC

n

Se.(%)

584 218 94 149 280 133

65,6 61 79 49 49 60,9

_~--_.~---..~.--

2,l

Cette &de 1351

SensibiM

&I

(ng ml-‘)

98

n

Epi.

Se.(%)

156

64

129

48

1 11

212 547

59,5 40 41

116 139 105 149

59 51 36 70,5

337

61,4

314 128 98 212

56* 55 56 49

44

164

40

185 1142 391

65,4 85 57,5

165

52’

290

47

Se.(%)

314 66 42 61 158 57 80 277 50 72 74 72

72 79 83 55,7 60 66,7 52 56,7 50 68 62 36

166 67 29 49 85 39 65 172 20 29 54 22

63,2 54 79 38,7 38 46.2 35 27,3 40 4l39 31

86 73‘1

46

63” 61 63

60

197 85 76 88

= Carc~nomes

VII.

Cpldermoldes

Ad&a

= Adbnocarcinomes

; 1nd.H.

= Corcinomes

Comparaison des valeurs d’aires sous la courbe (AK)

RBf&ences cyfro

Rastel et al [ 1 l] Pastor et 01 [2 l] Wieskopf et al [25] Takada et al (261 Pujol et al [27j Seregni et 01 (401 Cette hde*

Cancers Ace

0,92

0,76

0,79

0,77

0,82

bronchiques NSE

Indiffkncik

Cyha

NSE

0,62

SCC

0,85 0,82

0.66 0,79

0,78 0,70

0,66

0,73

0,73

0,54

0,67

19 23 15 67 98 8 15 11

473 30 66,7 31 33,7 25 4136

74 20 45 25

84,8

8

87,5

16

81,3

76

43

41

46

91 37

46’ 36

12

33

10

10

85

42

39

44

60

34

91 % pour

IRS Bpidermoides,

11 existait une elevation du taux du marqueur entre les stades I, II et IIIA et les stades IIIB et IV. Si nous consid&ons que les tumeurs sont op&ables jusqu’au stade IIIA, ces constarations peuvent &re importantes pour stlectionner les patients pouvant b&&ier d’un geste chirurgical. La sensibilite du Cyfra 21-1 pour differencier les deux groupes etait satisfaiSante, mais au prix d’une mauvaise spCc&citC. pujol et al [25] ont observe une augmentation significative du taux du Cyfra 2 I- 1 du stade I au Stade IV, mais pas de diffkrence significa-

excluan1

le pat.ent

88 62 15 20 14 22

Se.(%)

37,5 65

marqueurs

suivant

TPA

89

% pour

52,3 52 79 55 14 68.2 :?I :;

les CBPC.

alteint

les histoloqies

Cyfra

Epidermordes Ace NSE SCC

0,87 0,93 0,88

0,57 0,67

0,80

0,87 0,81

0,92

0,67

0,57

0,58

0,88

0,64

TPA 0,83

0.80

0,71

SCC squcvovs ceil corcvona. TPA Tissue Polypeptide Antrgerr l Les valeurs d’AUC ROC son? celles correspondant au gwupe de rkfkence.

n

Se.(Sc) = SensibMt6

I brents ROC d e d’ff

Ace

Se.(%)

16 23

0,79 0,72

n

CBNPC see

CBPC

hdiff.

Ad&o. n Se.(%) ~.-_--.___

n

* La spQci~lclt8 esl variable su~vanl “histokge 87 ‘i, aour I’ensenble des cancers, 89 % pour ies CBNPC. ’ 41 ‘3 correspond 6 lo senslbilit& de l’ossoc otlon od6nocarciromes et cc~ncers Indlffkencies ; Un patient pate~r d’un c~~mome adCrosquameux est in&s dons te groupe des cancers. ? Valeir exprimke en U ml-‘, provenant d’une version pr6limlnaire du test act~,ellement commerciaiisb

Tableau

w

Sensibilitb du Cyfra 21-l dons diffhents travaux de la litt&ature.

Rifkences

Epi

et al

de avaumopothle

et d’ nsuff~sance

v&ale.

tive entre les stades IIIA et IIIB. De mime, Ebert et al [8] ont montrP une augmentation importante de la sensibilite du marqueur entre les stades IIIA et IIIB (46 % versus 71 %). Mais, pour une valeur seuil de 3,5 ng mL-‘, les stades IIIB et IV Ctaient detect& avec une sensibilite de 74 %, mais une sp& cificitC de 61 %. Pour atteindre une spPcificit6 de 95 %, les stades IIIB et IV etaient identifies avec une sensibilite de 17 %. Bombardieri et al [3] onr trouve une diffkrence significative entre les stades I, II, IIIA et les stades IIIB, IV (59 %

n Cyfra

2 l-1

et cancer

du poumon

versus 81,5 %), mais pas de diffirence significative entre les stades IIIA et IIIB. Pour Rastel et al [29], un taux superieur B 13 ng mL-’ &air plus en faveur d’un stade avance (IIIB ou Iv avec une valeur predictive positive B 78 % et une valeur pr& dictive ntgative ?J.64 %. Pour Wieskopf et al [4O], une valeur supCrieure B 32 ng mL-’ etait associee g un stade IIIB ou IV. De plus, la classification de Mountain [ 181, largement utiliste lors des indications therapeutiques, tient plus compte de criteres anatomiques que de criteres de masse tumorale. Nos resultats, ainsi que l’ensemble des donnees des autres etudes, ne permettent pas au Cyfra 21-l de constituer un critere diterminant dans le choix d’opCrabilit& d’un patient.

Van Der Gaast et al [38] ont &udi& l’&olution du Cyfra 2 l-l chez des patients atteints de CBNPC. Leur etude a in&t 46 patients sous chimiotherapie, ayant un taux de Cyfra 21-1 suptrieur a 3,3 ng mL-’ au d&but du traitement. Pour ces patients, 115 comparaisons marqueur-clinique ont && effect&es. Les auteurs ont noti une concordance de 63 % enrre l’tvaluation clinique de la reponse et le taux du marqueur. Takada et al [36] ont do& le Cyfra 21-l mensuellement apr&s la mise en route d’une chimiothirapie ou d’une association radiothkrapie et chimiothkrapie chez 14 patients (cinq ad&ocarcinomes, quatre Cpidermoldes, un carcinome indiff&enci& et 4 CBPC). Sur les dix patients rtpondant Q la therapeutique, neuf avaient une diminution significative du Cyfra 21-1 aprtts le traitement. Chez les quatre patients non repondeurs, ils n’observaient pas de diminution franche du marqueur. Chez 42 patients atteints d’un cancer bronchique primitif et pour lesquels le taux de Cyfra 21-l au diagnostic etait sup& rieur a 3,3 ng mL- I, Roux et al [31] ont &udiP les relarions entre la rtponse clinique au traitement et la dkcroissance du Cyfra 21-l. 11sont constat& l’absence de reponse clinique si la valeur de Cyfra 21- 1 ne diminue pas d’au moins 50 % (indCpendamment de son taux par rapport B la valeur seuil). En revanche, 65 % des patients n’ayant pas de rPponse clinique avaient une diminution du Cyfra 21-1 d’au moins 50 %. Dans notre Ctude, il n’a it6 mis en tvidence de concordance entre la rtponse clinique et l’&olution du marqueur aprks deux cures de chimiothirapie que dans 43 % des cas, sur 16 patients ayant un taux de Cyfra 2 I - 1 initialement eleve. Cyfra 21-1 et recidive Dans la IittCrature, les travaux ont essentiellement port6 surtout sur l’ttude des recidives dans les suites d’un traitement chirurgical. Muraki et al [I91 ont trouvC une sensibiliti de 100 %, pour une specificit& de 88,3 %, chez six patients ayant present& une recidive postopPratoire. Niklinski et al [20] ont dt?montrP l’int&& du Cyfra 21-1 dans le suivi du patient ap&s traitement. Apt& 24 mois de surveillance de 64 carcinomes Cpidermo’ides operts, ils ont diagnostique une rechute chez 16 patients. Dix patients avaient une augmentation du Cyfra 2 l-l durant le suivi. Pour neuf d’entre eux, cette tlevation prCc&dait (sept patients) ou coi’ncidait (deux patients) avec la r&idive clinique, fournis-

sant B un taux aeve du marqueur une valeul- prGdictr\-e de rechute de 90 %. Pour les sept patients dont I’PIPvation prkc&de la rechute, la mtdiane de temps entre l’augmentation du marqueur et les signes cliniques de rechute &ait de 3, I mois (interquartile 2-6). 11sconcluent que des dosages rCguliers de Cyfra 21-l permettaient de depister une rtcidive apres traitement chirurgical d’un carcinome Ppidermo’ide : 90 ?/, des patients dont le taux augmente prgsentaient une r&idive et 89 % des patients avec une valeur normale de Cyfra 21-I n’avaient pas de ricidive. Roux et al [30] ont Cgalement montrC une corrClation entre les taux de Cyfra 21-1 et l’tvolution clinique chez 18 patients atteints de cancers Ppidermoi’des. Plus recemment, les msmes auteurs [31] ont ttudiC 42 patients atteints d’un cancer bronchique avec un taux de Cyfra 21-1 au diagnostic superieur B la valeur seuil consid&e. 11s ont mis en tvidence que 72 % des recidives observees s’accompagnaient d’une elevation significative du taux de Cyfra 2 I- 1. Notre etude ne semble pas montrer d’int&& pour le Cyfra 21-l dans la detection des recidives tumorales, puisque uniquement 42,9 % des patients avaient une &vation signifcative du marqueur lors de la rechute clinique. NCanmoins, parmi les trois patients qui avaient un taux de Cyfra 2 I- 1 au diagnostic superieur g la valeur seuil, la recidive clinique &air associee B I’ClCvation du marqueur dans les trois cas. Une hde avec un recrutement plus important parait nCcessaire, car il est possible que le suivi serologique du Cyfra 2 I -I soit intiressant dans la detection des rechutes pour les patients ayant une valeur de Cyfra 21-l au diagnostic superieure Q la valeur seuil. u ~~~~0

2 I - i%goof

be

Plusieurs Ctudes ont montrP que le taux de Cyfra 21-l lors du diagnostic avait un effet prCdictif nPgatif sur la survie. Pujol et al [24] ont montrt, en analyse univariee, qu’un taux de Cyfra 21-l supCrieur B 3,6 ng mL-’ etait un facteur de mauvais pronostic : 213 j de mCdiane de survie, versus 402 j si le marqueur est infirieur B 3,6 ng mLm’. Cet effet &ail- tr&s significatif sur les Cpidermofdes alors qu’il n’Ptait pas demontre pour les autres histologies. Pour Wieskopf et al [40], 1‘analyse multivariie de la survie de patients atteints de CBNPC a aussi montrC une diffkrence significative suivant le taux serique de Cyfra 21-1 et d’Ace. Pour ces auteurs, chez les patients operables, un taux PIeve au diagnostic pouvait identifier les patients a haut risque de rCcidive. Pour les deux auteurs, le marqueur apporte une information pronostique indkpendante. Moro et al [ 171 ont mis en evidence une diffirence significative sur la survie entre les patients avec un taux normal de Cyfra 21-1 (< g 3,3 ng mL-‘) et ceux avec un taux ClevP. De mCme, les patients avec un taux PlevP d’Ace avaient une survie plus courte que ceux avec un taux s&rique normal. En analyse multivarite, les taux d’Ace et de Cyfra 21-1 s’associaient a l’lge et au stade TNM comme variables significatives dans la prediction de survie.

P Ramon et al n

A I’invrrse, Niklinski et al [2O], pour 64 patients atteints d’un cancer &pidermoYde ayant btn&i& d’une chirurgie istade I, I1 et lIIA), ont trouvt une survie B 2 ans de 63 % pout ceux qui avaient un taux de Cyfra 21-l supirieur B 3,6 ng mL-., versus 92 % si le Cyfra 21-1 Ctait infbrieur a 3,6 ng mL-‘. Cecte diff&ence n’&ait pas significative lorsqu’ajustee au stade TNM. Devine et al [7] ont a&y& le Cyfra 2 l-l et six autres marqueurs : cancer-associated serum antigen (CASA), Ace, mammary serum antigen, TPA, tissue polypeptide specific antigen et NSE. 11sCtuditrent la survie B un an chez 22 patients atteints de cancer bronchique (2 CBPC et 20 CBNPC). Seul le CASA r&&la une valeur pronostique. Dans notre etude, l’effet predictif sur la survie g 6 mois du taux de Cyfra 21-l &ait B la limite de la signification statistique pour l’ensemble des cancers, non significatif pour les carcinomes e!pidermo’ides.

6 Cazin JL, Gachon F, Daver A, Quillien

7

8

9

10 11

Les q&it& requises pour Ctre un marqueur sCrique idtal sont les suivantes : permettre un dtpistage et un diagnostic prCcoce avec une sp&ificitc! d’organe, &valuer l’extension, avoir une valeur pronostique et permettre un suivi therapeutique et Cvolutif. Dans notre etude, il n’a it-6 mis en evidence des valeurs Clev&es de Cyfra 21-l que chez des patients atteints de cancer bronchique en stade avance, chez lesquels on ne peut proposer qu’un traitement medical. Peu de relation entre la rkponse objective sous chimiotherapie et I’tvolution du Cyfra 2 l- 1 a td obset-vke. La ricidive tumorale ne s’accompagnait d’une Uvation du Cyfra 2 l- 1 que chez un petit nombre de patients. II n’a pas CtC mis en evidence de valeur pronostique du Cyfra 21-1. Notre etude ne permet pas de considCrer le Cyfra 21-1 comme un marqueur id&l.

12

13

14

15

16 17

18

Rbfhnces

19

Bates SE. Clinical application of serum tumor markets. Ann Int Med 1991 ; 115 : 623-38 Bodenmiiller H. The biochemistry of Cyfra 21-1 and other cytokeratin-tests. ScandJClin Lab Inufst 1995 ; 55 Suppl221 : 60-6 Bombardieri E, Seregni E, Bogni A, Ardit S, Belloli S, Busetto A, Caniello 8, Castelli M, Cianetti A, Correale M, De Angelis G, Candolfo Gm, Gion M, Macchia V, Mione R, Navaglia F, Onetto M, Paganuzzi M, Pecchio F, Plebani M, Rapellino M, Ruggeri G. Vannini P, Vitelli G, Zamperlin A. Evaluation of cytokeratin 19 serum fragments (Cyfra 21-1) in patients with lung cancer : results of a multicenter trial. Int/ Biol Markm 1994 ; 9 : 89-95 Bonfter JMG, Korse CM, Baas P. Cyfra 21-1, a new marker tested during follow-up of patients treated for adenocarcinoma of the lung. In : Klapdor R, eds. Current Tumor Diagnosis : Applications, Clinical Relevance, Diagnosis

Research, Trends. Cancer and Therapy. Miinchen,

of the

Bern,

Lung

- State

Wien,

and

New

Trends

York

in

20

21 22

23

24

: W.

Zuckschwerdt V&g, 1994 : 2 15- 17 Cazin JL, Goss&n P, Boniface B, Demaille MC, Boniface M, Demaille A. Comparative values of several mmour markers : example of untreated breast carcinoma. Brj Cancer 1990 ; 62 : 1031-33

25

V, Sauvan R, Eche N, Larbre H, Basuyau JP, Goussard J, Pichon MF, Tuchais C. Gosselin P, Gaillard G, Bon&e B, Kwiatkowski F. Cyfra 21-1 et cancers du poumon : apport de I’analyse ROC dans le cadre d’une Ctude multicentrique. Travail du groupe de radioanalyse de la F&d&ration nationale des centres de butte contre le cancer (FNCLCC). 11’ Colloque Corata. 1994 : 76 Devine PL, Yarker JY, Fong KM, Mcguckin MA, SC& B, Ward BG, Thynne GS, Zimmerman PV. Serum markers CASA, CEA, Cyfta 211, MSA, NSE, TPA and TPS in lung cancer. Int / Oncol 1994 ; 4 : 1129-35 Ebert W, Leichtweis B, Schapehler B, M&y T. The new tumor marker Cyfra is superior to SCC antigen and CEA in the primary diagnosis of lung cancer. Tumordiagn u Tber 1993 ; 14 : 91-9 Ebert W, Dienemann H, Fateh-Moghadam A, Scheulen M, Konieako N, Schleich, Bombardieri E. Cytokeratin 19 fragment Cyfra 21-l compared with carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma antigen and neuron-specific enolase in lung cancer : Results of an international multicentre study. Eur J Clin Chew Clin Biocbem 1994 ; 32 : 189-99 Ferrigno D, Buccheri G, Biggi A. Serum turnout markers in lung cancer : history, biology and clinical applications. Eur Rcspir J 1994 ; 7 : 18697 File&a X, Cases A, Molina R, Jo J, Bedini JL, Revert L, Ballesta AM. Tumor markers in patients with chronic renal failure. Int] Biol Markerr 1990 ; 5 : 85-8 Johnston PWM, Joel SP, Love S, Butcher Mx Pandian Mr, Squires L, Wrigley PFM, Slevin ML. Turnout markers for prediction of survival and monitoring of remission in small cell lung cancer. Br J Cancer 1993 ; 67 : 760-66 Lai RS, Hsu HK, Lu JY, Get LP, Lai NS. Cyfra 21-1 enzyme-linked immunosorbent assay. Evaluation as a mmor marker in non-small cell lung cancer. Chest 1996 ; 109 : 995-l 000 Ledermann JA. Serum Neurone-specific Enolase and other neuroendocrine markers in lung cancer. Eur J Cancer 1994 ; 30A : 574-76 Molina R, Agusti C, Filella X, Jo J, Joseph J, Gimenez N, Ballesta AM. Study of a new tumor marker, Cyfra 21-l. in malignant and nonmalignant diseases. Tumor Biol994 ; 15 : 3 18-25 Mall R. Cytokeratins in the histological diagnosis of malignant tumors. IntJ Biol Markers 1994 ; 9 : 63-9 Moro D, Villemain D, Vuillez JP, Agnius Delord C, Brambilla C. CEA, Cyfra 21-1 and SCC in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1995 ; 13 : 169-76 Mountain CF. A new international staging system for lung cancer. Cht 1986 ; 4 (s) : 225s-233s Mu&i M, Tohda Y, Iwanaga T, Uejima H, Nagasaka Y, Nakajima S. Assessment of serum Cyfra 21-1 in lung cancer. Cancer 1996 ; 77 : 1274-77 Niklinski J, Furman M, Chycwwska E, Chyczewski L, Rogowski F, Laudanski J. Diagnostic and prognostic value of the new turnout marker Cyfra 21-i in patients with squamous cell lung cancer. Em Respirj 1995 ; 8 : 291-94 Osborn M, Weber K. Intermediate filaments : cell-type-specific markers in differentiation and pathology. Cell 1982 ; 31 : 303-06 Pastor A, Menendez R, Cremades MJ, Pastor V, Llopis R, Aznar J. Diagnostic value of SCC, CEA and Cyfra 21-1 in lung cancer : a Bay&an analysis. Eur RespirJ 1997 ; 10 : 603-9 Plebani IM, Basso D, Navaglia F, De Paoli M, Tommasini A, Cipriani A. Clinical evaluation of seven tumour markers in lung cancer diagnosis : can any combination improve the results? Br J Cancer 1995 ; 72 : 170-73 Pujol JL, Grenier J, Daures JP, Daver A, Pujol H, Michel FB. Serum fragment of cytokeratin subunit 19 measured by Cyfra 21-1 immunoradiometric assay as a marker of lung cancer. Cancer Res 1993 ; 53 : 61-6 Pujol JL, Grenier J, Ray I’, Gaurier V, Dan Aouta M, Michel Fb. Cyfra 21-1 : un nouveau marqueur dam le cancer epidermo?de des

w

Cyfra

2 1 - 1 et cancer

branches.

Comparaison

du poumon

avec rrois

awes

marqueurs.

Preue

MPd 1993

;

34

Stieber P, Dienemann H, Hash&net U, Miiller C, I’&!, 5. Hohndnn K, Fateh-Moghadam A. Comparison of cyrokerarin hagmt nt 19 (Cyfra 21-l), Tissue Polypeptide Antigen (TPA! and I-IS~L~C Polypeptide Specific Antigen (TPS) as turnour markers in lung c.,ncer EurJ Ciin Chem Clin Biochem 1993 ; 31 : 689-94

35

Sugama Y, Kitamura S, Kawai T, Ohkubo A, Hasegawa S, Kwiyamd T, Kate H, Fukuoka M, Ohkawa J. Clinical usefulness of Cyfra assay in diagnosing lung cancer : measurement of serum cytokeratin fragment. Jpn J Cancer Res 1994 ; 85 : 1178-84

36

Takada M, Masuda N, Matsuura E, Kusunoki Y. Matui K, Nakagawa K, Yana T, Tuyuguchi I, Oohata I, Fukuoka M. Measurement of cytokeratin 19 fragments as a marker of lung cancer by Cyfra 21-1 enzyme immunoassay. Br J Cancer 1995 ; 71 : 160-65

37

Van Der Gaast A, Schoenmakers CHH, CorniIIie F, Splinter TAW. Evaluation patients with non-small cell lung cancet 1994 ; 69 : 525-28

38

Van Der Gaast A, Kok TC, Kho GS, Blijenberg BG, Splinter Disease monitoring by the turnour markers Cyfra 21-1 and patients with non-small cell lung cancer. Eur / Cancer 1995 1790-93

39

Van Muijen GKP, Ruiter Warnaar SO. Cyrokeratin Path01 1984 ; 116 : 363-69

40

Wieskopf B, Demangeat C, Purohit A, Stenger R, G&s P, Kreisman H, Quoix E. Cyfra 21-1 as a biologic marker of non-small cell lung cancer. Evaluation of sensitivity, specificity, and prognostic role. Chest 1995 ; 108 : 163-69

22 : 103942 26

27

28

29

30

31

32

33

Pujol JL, Grenier J, Parrat E, Lehmann M, Lafonraine T, Michel FB. Cytokeratins as serum markers in lung comparison of Cyfra 2 1- 1 and TPS. Am J Respzr Cti’t Care 154 : 725-33 Rapellino M, Niklinski J, Pecchio F, Furman M, Baldi S, L, Ruffni E, Chyczewska E. Cyfra 21-1 as a turnout bronchogenic carcinoma. Eur Rerpir J 1995 ; 8 : 407-10

Quantin cancer

X, : A

Med 1996

;

Chyczewski marker for

Rastel D. Measurement of cytokeratin 19 fragments in serum : clinical application of a turnour marker called Cyfra 21-l. Turnour Marker Update 1995 ; 7 : 55-63 Rastel D, Ramaioli A, Cornillie F, Thirion B. Cyfra 21-1, a sensitive and specific new turnour marker for squamous cell lung cancer. Report of the first european multicenrre evaluation. Eurj Cancer 1994 ; 30A : 601-06 Roux N, Roux F, Ferrand V, Kleisbauer JP. Validation methodologique et clinique d’une mousse de dosage immunoradiometrique d’un nouveau marqueur du cancer du poumon : Ie Cyfra 2 l-1. Immunoanal Bioi Spe’c 1994 ; 9 : 30-9 Roux N, Hamzaoui A, Thomas P, Kleisbauer JP, Roux F. Valeur pronosrique des variations du Cyfra 21-1 serique dans le suivi therapeutique du cancer du poumon. Immunoanal Biol SpPc 1996 ; 11 : 32-7 Seregni E, Botti C, Bogni A, Bombardieri E. Tumour marker evaluation in patients with lung cancer. Srand J Clin Lab Invert 1995 ; 55 SuppI : 67-71 Stieber P, Hasholzner U, Bodenmiiller H, Nagel D, Sunder-Plassmann L, Dienemann H et al Cyfta 21-l. A new marker in lung cancer. Cancer

1993

; 72 : 707-l

3

DJ, Van Leeuwen and new&lament

Kok TC, Blijenberg BG, of a new tumor marker in : Cyfra 21-l. Br J Cancer TAW. TI’A in ; 31A :

C, Prins FA, Rietsema K, in lung carcinomas. Am/