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Isolement du vernodalin et du vernolepin a partir de Vernonia guineensis: Authenticité du squelette elemane
Phgmrhrm~srrp
1975, Vol
14. pp. 775-778
Pergamon
Press.
Prmted
in England
ISOLEMENT DU VERNODALIN ET DU VERNOLEPIN PARTIR DE VERNONIA GUINEENSIS: AUTHENTICIT DU SQUELETTE ELEMANE RAOUL TOUBIANA”,
BERNARD MOMPON, CHI MAN Ho
et
MARIE-J• S~PHE TOUBUNA
Institut de Chimie des Substances Natwelles, 91190, Gif-w-Yvette,
Key Word Index-knmia
guineensis;
A
France
Compositae; germacranolides; elemanolides; sesquiterpene lactones.
Abstract-The
isolation of vernoladin and vernolepin is reported. The authenticity of the occurrence of the elemane skeleton in nature is discussed, and a biosynthetic scheme concerning the genus tirnonia is proposed.
INTRODUCTION
A partir d’un extrait chloroformique de Vevnonia guineensis Benth. (C6te d’Ivoire), deux Cl&manolides: le vernodalin 1, C19HZ007, produit amorphe, M+’ = 360, [a],, + 124” (c 1, CHCl,), Spectre de RMN superposable B celui d’un Cchantillon authentique, et le vernolkpin 2, C, 5H 1605r F 182, 184”, M+‘276, [@ID+ 77” (c 0,49, a&tone), pas de dCpression du point de fusion pris en mClange, ont ttC isolCs et caracttris& par comparaison avec les deux m
(3) R= -;-;-Me 0
CH2
Les discussions quant B l’existence rtelle de ce type de produits nous ont amen&s g faire un bilan des &manes rkcemment isolCs dont l’existence ne prCsente pas d’ambiguitt?, et qui concourrent B authentifier nos r&tats. , Me
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Schkma 1 * Auteur & qui demander les tirt-s j part. 715
0
D’autre part. l‘isolement r¢ au laboratoire [3] 5 partir d’une autre espkce de &lnoJzb (famille des Cornpokes) du pectorolide 3 nous conduit il proposer ce produit comme un prkurseur possible des deux Gmanolides.
La prkparation de divers d&iv& a ktk nkessaire pour identifier avec certitude ces deux composks, compte tenu des difficult& de purification rencontrkes, et du caractke amorphe de vernodalin I: (Schkma I). Les don&es physiques et chimiques des composks 4, 5 et 8 sont en accord avec cclles relatt-es dans la littkrature; deux d&iv& nouveaux ont ktk priparts: le tttrahydrovernodalin 6. C,,HZ40,, produit amorphe. [%& +79 (c. 1.19. CHCl,), Mu-’ 364; le spectre de R.M.N. ne met en evidence qu’un isomkre. et le dkriv& dc transestkrification 7. CZoH7,,08, F 11@~113 , [Y]~ = + 55 (c 0,51, CHCl,); pas de pit mol&ulairc. pit ;I /JI;LJ 292: perte de HOOC-C(=CH,)-CH1OH.
Lcs an&es 1950 196.5 voicnt contest& le titre de produit naturcl pour 1~s klkmanes: la reconnaissance dc la saussurea lactone 12 cornme un arkfact dil ;i la thermolyse C~LI dihydrocostunolide II [6] concourt :I faire douter dc I’authenticitc de ccs produits. Lcs discussions lcs plt~s complktes dans cc domaine sont dues ;I M.D. Sutherland [&lo] favorable il la notion d’srtefact: mais son argumentation cst nuanck et laissc persister des ambiguitk quant li I’authcnticitL: dc ccs substances. A l’heurc iictuellc. i’obtention d’t;l&manes plus sophistiqut-s, ct la vigilance prkidant 11leur extraction cautionncnt l’cxistence naturclle dc ce squclettc (sans pour mutant validcr les produits prtc&mment citksl. En particulier. la mise en Evidence par A. F. Thomas de la gcijkrone 13 optiqucment active ([Y],, -= + 17.8 ) est ii signaler [ 111. Un rtarrangemcnt de C’ope thermiquement induit li partir de la pr.L:gci.jt;rnne aurait conduit au rackmique correspondant [II?].
/i‘ DIS(‘LSSION
-LA,._-
0,
(14)
--‘i.--*-~~.~-o (15)
La suspicion quant B l’authenticitk des produits de type &mane est like i la relative faciliti avec laquelle un r&arrangement de Cope peut ;tre induit iJJ tiiwo h partir du cyclod&adiGne 1 [lo]. 4 approprik [4, 5].*
Ys,
(IO)
GermacrotriGne
Eldmine
(11) Dihydrocostunolide
(13) *II a itt dkmontrk
au tours
c71
que des tempbratures des extractions suffisent A induire
mod&es utilisks ce rkrangcmcnt
R
R=CHO
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On note aussi l‘obtentlon par .I. Romo [13] et W. Herr [14. 151 dc divers t;kmanolides. A partir de Zimiu ~IL’L~I’OS~Ilc zinarosin 14 et Ie dihydro7inarosin 15 oiit t:tL; isol& et l’accent cst mis par ccs auteurs [I?] sur les prtkautions adopt&s lors de l’cxtraction. Dans Ic mcme sens. W. Herz [14] signale l’isolcmcnt :I partir de dcux lots diffkrents d’EJ.iOlJh:\./llJJJJ(.~/!f~l~.fjf~l)i.fll~~ du germacradicnolide l’kriofertm. ct de l’?lL;manolide lc confertiphyllide; lc mcmc rCarr_angcmcnt iJJ c.iffw exige une tempkature de 230 excl~~e 101-s de l‘cxtraction. Un prkurseur hypothktiquc 18 du t!pc ci-dessous pourrait aussi Cltre 5voq~k JWLI~- lc miscand~nin 17. produit is016 de la mSme plante quc cinq autres gcrmacranolides dent lc mil\anolidc 16 [ 151: La mise en C\idcnce dc ces derniers &lCmanolides fait suite ;I I’isolement par S. M. Kupchan du vcrnodalin 1 et du \ernol+in 2: ccl autcur a montri: la coiistancc du rendement en vernolkpin lors d‘extractions menCcs in chaud t‘t ri froid [;?I). Ce sont ces deux mimes L;lGmvnolidcs qui ont L;tk
Authenticite
du souelette
isoles a partir de Vernonia guineensis Benth. au laboratoire, au tours dune extraction effect&e par percolation, sans aucun chauffage.
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:
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(16) Mikanolide
~gJyII)~-oQ-z) o2--b (17) MiscondGnin
(18)
Pr;curseur
hypoth&ique
L’isolement du vernodalin 1, du vernolepin 2, et celui du pectorolide 3 [3]-isole a partir de Vernonia pectoralis Baker-ainsi que l’obtention anterieure du vernolide 19 [161-a partir de V. co/.orata Drake et de I/: pectoralis Baker-nous a permis de relier leurs existences dans un schema de biogenese possible du genre Vernonia: La configuration absolue du vernodalin 1 est connue [l] ainsi que la configuration absolue du vernolide [17]. Une correlation de structure entre le pectorolide 3 et le vernolide 19 a ete effect&e qui a permis de rep&enter le pectorolide comme sur le schema ci-dessus; par analogie avec les autres composes de ce type [lo] une orientation trans antiparallele des doubles liaisons est probable pour ce produit. On remarque que l’elemanolide form.5 in vivo a la meme configuration que celui obtenu in vitro.
771
elemane PARTIE EXPERIMENTALE
Tous les points de fusion sont corriges. Les analyses ont tte effect&es dans le laboratoire de microanalyse du C.N.R.S. a Gif-sur-Yvette. Les spectres de RMN ont tte mesures avec CDCI, comme solvant. Les d&placements chimiques 6 comptes a partir de la raie du tetramethylsilane prise comme zero de reference sont exprimes en ppm, s = singulet: d = doublet; t = triplet; rir = multiplet; (; = elargi. Les separations ont Cte executees sur colonne de gel de silice Davison avec hexane, C,,H,, CHCI,, MezCO et MeOH; et les chromatographies sur couches minces ont Pte executees sur gel de silice Camag (0.25 mm) avec CHCl,-Me,CO. I.solrawnt da rernocialirt 1 et du rrrnol~pin 2. 500 g de feuilles broyees de E~rnonia yuinerasis Benth. sont delipidees a Tether de petrole puis extraites au CHCI,. Le residu /23,6 g) est dissous dans 150 cm3 EtOH et I50 CC d'eau i 60” sont progressivement ajoutes; I g de charbon vegetal est additionne et le melange est agite pendant quelques heures. Apres filtration. la partie hydroalcoolique est concentree sous vide et successivement i-puisee a l’ether de pktrole, h l’ether de petroleeC,H, (I: 1). au C,H, et au CHCI,. H,vdroy&arim du wrnodafin 1. L’agitation pendant 1 hr, sous atmosphere d’hydrogtne de 120 mg de vernodalin dissous dans 20 cm3 d’HOAc, en presence de 120 mg de PtOz fournit 108 mg de produit qui aprts chromatographie livrent respectivement 65 mg de desoxooctahydrovernodalin 4 (C,H,-CHCls, I I :9) et 13 mg d’octahydrovernodalin 3 (CHCl,-Me,CO, 9: 1). Rhduction de wmodalin 1 par NaBH,. 45 mg 1 sont dissous darts 0,6 cm3 MeOH et 4 mg NaBH, sont ajoutes. Le melange est abandon& 15 min h -5 Apres elimination du solvant, addition d’eau glacte et de quelques gouttes d’HOAc, on extrait au CHCl,. La solution CHCI, est lavee avec NaCl aq., sechee et tvaporee. La reaction rep&tee 3 fois fournit 120 mg de produit qui apres chromatographie livrent 64 mg de tttrahydrovernodalin 6 (CHCI,--Me,CO, 9: 1) et 20 mg du derive 7 (CHCl,MeZCO. 9: I). T~trah~drourrno~lalin 6: C,9H2407; produit amorphe; [x]n +79” (c = 1,19; CHCl,): UV imax nm (E 6380 EtOH); IR (CHCI,) 3600, 1790. 1745, 1640 cm-‘; RMN: His (2H 6,36m, et 5.75 w) II,. I&, II, (systeme ABX: 5,26 d, J 19 Hz. 5,30 d, J 9 Hz, 5,86 dd. J I9 et 9 Hz) II, (5,12 ,ii recouvert par H2 et Hz) -CII,O(2H. systeme AB: 4,40 d, J I I Hz et 3,98 d, J 1 I Hz), CIIzOH (4.30rr1) I&, (4.30 ni recouvert par -C&OH et -CHZ-C-) CH,-C, (1.43 d, J 7 Hz) CH,-C, , (I,26 d, J 7 Hz); spectre de masse: w/e 364 (M”). 346, 334. 278, 262, 232, 85 et 51. DPrik 7: C2,Hzh0,: F ll@l13” (CHCl,-hexane). [alo + 55” (c = 0,51; CHCI,); UV y,.,, 206 nm (e 19280 ethanol); IR (CHCl,) 3600,3450, 1730 (large bande) 1632 cm-i; RMN: Hi, (2H 6,36 m. et 5.75 rn) IIt3 (2H 6,14 rn et 5,X0 d, J 2Hz) I& FIT, H, (systtme ABX: 5,24 d, J 18.5 Hz; 5,27 d J 9 Hz; 5,80 dd, J 18,5 et 9 Hz) IIs (5.25 tn. recouvert par II2 et I&) -C&O-, CI120H, IIf, (signaux se recouvrant entre 4.70 et 3,80) -0-CI& (3,78 s) CHII-C, (1.41 d, J 7 Hz); spectre de masse: ,ti/e 292, 260, 219, 187, 85, 57. (talc. pour CZI,H,,O,:C 60.90; H 6.64. Trouve: C 60,38; H 6,93 ‘I,,).
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*Pour plus de commodite prCcis&e sur le schema.
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Rernercie,llrnts-~Nous remercions M. le Professeur E. Lederer pour Tint&et pork a ce travail, ainsi que M. le Professeur W. Herz (Florida, State University, Tallahassee) et A. F. Thomas (Firmenich S.A. Geneve) pour une lecture critique du manuscrit et d’utiles suggestions. Nous remercions M. P. Boiteau qui nous a permis d’obtcnir les plantes et les a identihees. ainsi que la Ligue Nationale FranGaise centre le Cancer pour l’attribution dune bourse (B. Mompon). Nous remercions le Dr. Kupchan
77x
R. T~L’BIANA. B. MOMPON. C. M Ho et M.-J. TO~.BIA%A
pour le spectre de R.M.N. du vernodalin. de vernoltpin.
et pour un &chantillon
BIBLIOGRAPHIE R. J.. Karim, A. et Werner. 1. Kupchan. S. M., Hemingway. D. (I 969) J. Org. Cheu~. 34, 3908. R. J.. Werner. D., Karim. A.. 2. Kupchan, S. M., Hemingway, McPhail, A. T. et Sim. G. A. (1968) J. .-l/n. C‘ltrm Sot. 90. 3596; Kupchan. S. M., Hemingway. R. .I.. Werner. D. et Karim. A. (1969) J. Oq. C~~,JI. 34, 390.7: McPhail. A. T. et Sim, G. A. (1971) J. Chem. Sot. (B), 19X. R. (19731 C.R. Aud. 3. Mompon, B., Ho. C. M. et Toubiana. Sri. Paris, SCrie C 276, 1799. J. K. et Torre, 4. Brour, E. D., Solomon, M. D.. Sutherland. A. (1967) Ch<,/i~.Co/,rrnun. 3. 5. Takeda, K.. Tori. K.. Horibe. I.. Ohtsuru. M. et Minato, H. (I 970) J. Cherrr. Sot. (C). 2697. et Bhattacharyya, S. C. 6. Rao. A. S., Paul. A.. Sadgopal (1961) ~trakc&ori 13, 3 19.
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1975, Vol
14. pp. 775-778
Pergamon
Press.
Prmted
in England
ISOLEMENT DU VERNODALIN ET DU VERNOLEPIN PARTIR DE VERNONIA GUINEENSIS: AUTHENTICIT DU SQUELETTE ELEMANE RAOUL TOUBIANA”,
BERNARD MOMPON, CHI MAN Ho
et
MARIE-J• S~PHE TOUBUNA
Institut de Chimie des Substances Natwelles, 91190, Gif-w-Yvette,
Key Word Index-knmia
guineensis;
A
France
Compositae; germacranolides; elemanolides; sesquiterpene lactones.
Abstract-The
isolation of vernoladin and vernolepin is reported. The authenticity of the occurrence of the elemane skeleton in nature is discussed, and a biosynthetic scheme concerning the genus tirnonia is proposed.
INTRODUCTION
A partir d’un extrait chloroformique de Vevnonia guineensis Benth. (C6te d’Ivoire), deux Cl&manolides: le vernodalin 1, C19HZ007, produit amorphe, M+’ = 360, [a],, + 124” (c 1, CHCl,), Spectre de RMN superposable B celui d’un Cchantillon authentique, et le vernolkpin 2, C, 5H 1605r F 182, 184”, M+‘276, [@ID+ 77” (c 0,49, a&tone), pas de dCpression du point de fusion pris en mClange, ont ttC isolCs et caracttris& par comparaison avec les deux m
(3) R= -;-;-Me 0
CH2
Les discussions quant B l’existence rtelle de ce type de produits nous ont amen&s g faire un bilan des &manes rkcemment isolCs dont l’existence ne prCsente pas d’ambiguitt?, et qui concourrent B authentifier nos r&tats. , Me
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D’autre part. l‘isolement r¢ au laboratoire [3] 5 partir d’une autre espkce de &lnoJzb (famille des Cornpokes) du pectorolide 3 nous conduit il proposer ce produit comme un prkurseur possible des deux Gmanolides.
La prkparation de divers d&iv& a ktk nkessaire pour identifier avec certitude ces deux composks, compte tenu des difficult& de purification rencontrkes, et du caractke amorphe de vernodalin I: (Schkma I). Les don&es physiques et chimiques des composks 4, 5 et 8 sont en accord avec cclles relatt-es dans la littkrature; deux d&iv& nouveaux ont ktk priparts: le tttrahydrovernodalin 6. C,,HZ40,, produit amorphe. [%& +79 (c. 1.19. CHCl,), Mu-’ 364; le spectre de R.M.N. ne met en evidence qu’un isomkre. et le dkriv& dc transestkrification 7. CZoH7,,08, F 11@~113 , [Y]~ = + 55 (c 0,51, CHCl,); pas de pit mol&ulairc. pit ;I /JI;LJ 292: perte de HOOC-C(=CH,)-CH1OH.
Lcs an&es 1950 196.5 voicnt contest& le titre de produit naturcl pour 1~s klkmanes: la reconnaissance dc la saussurea lactone 12 cornme un arkfact dil ;i la thermolyse C~LI dihydrocostunolide II [6] concourt :I faire douter dc I’authenticitc de ccs produits. Lcs discussions lcs plt~s complktes dans cc domaine sont dues ;I M.D. Sutherland [&lo] favorable il la notion d’srtefact: mais son argumentation cst nuanck et laissc persister des ambiguitk quant li I’authcnticitL: dc ccs substances. A l’heurc iictuellc. i’obtention d’t;l&manes plus sophistiqut-s, ct la vigilance prkidant 11leur extraction cautionncnt l’cxistence naturclle dc ce squclettc (sans pour mutant validcr les produits prtc&mment citksl. En particulier. la mise en Evidence par A. F. Thomas de la gcijkrone 13 optiqucment active ([Y],, -= + 17.8 ) est ii signaler [ 111. Un rtarrangemcnt de C’ope thermiquement induit li partir de la pr.L:gci.jt;rnne aurait conduit au rackmique correspondant [II?].
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mod&es utilisks ce rkrangcmcnt
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On note aussi l‘obtentlon par .I. Romo [13] et W. Herr [14. 151 dc divers t;kmanolides. A partir de Zimiu ~IL’L~I’OS~Ilc zinarosin 14 et Ie dihydro7inarosin 15 oiit t:tL; isol& et l’accent cst mis par ccs auteurs [I?] sur les prtkautions adopt&s lors de l’cxtraction. Dans Ic mcme sens. W. Herz [14] signale l’isolcmcnt :I partir de dcux lots diffkrents d’EJ.iOlJh:\./llJJJJ(.~/!f~l~.fjf~l)i.fll~~ du germacradicnolide l’kriofertm. ct de l’?lL;manolide lc confertiphyllide; lc mcmc rCarr_angcmcnt iJJ c.iffw exige une tempkature de 230 excl~~e 101-s de l‘cxtraction. Un prkurseur hypothktiquc 18 du t!pc ci-dessous pourrait aussi Cltre 5voq~k JWLI~- lc miscand~nin 17. produit is016 de la mSme plante quc cinq autres gcrmacranolides dent lc mil\anolidc 16 [ 151: La mise en C\idcnce dc ces derniers &lCmanolides fait suite ;I I’isolement par S. M. Kupchan du vcrnodalin 1 et du \ernol+in 2: ccl autcur a montri: la coiistancc du rendement en vernolkpin lors d‘extractions menCcs in chaud t‘t ri froid [;?I). Ce sont ces deux mimes L;lGmvnolidcs qui ont L;tk
Authenticite
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Pr;curseur
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L’isolement du vernodalin 1, du vernolepin 2, et celui du pectorolide 3 [3]-isole a partir de Vernonia pectoralis Baker-ainsi que l’obtention anterieure du vernolide 19 [161-a partir de V. co/.orata Drake et de I/: pectoralis Baker-nous a permis de relier leurs existences dans un schema de biogenese possible du genre Vernonia: La configuration absolue du vernodalin 1 est connue [l] ainsi que la configuration absolue du vernolide [17]. Une correlation de structure entre le pectorolide 3 et le vernolide 19 a ete effect&e qui a permis de rep&enter le pectorolide comme sur le schema ci-dessus; par analogie avec les autres composes de ce type [lo] une orientation trans antiparallele des doubles liaisons est probable pour ce produit. On remarque que l’elemanolide form.5 in vivo a la meme configuration que celui obtenu in vitro.
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elemane PARTIE EXPERIMENTALE
Tous les points de fusion sont corriges. Les analyses ont tte effect&es dans le laboratoire de microanalyse du C.N.R.S. a Gif-sur-Yvette. Les spectres de RMN ont tte mesures avec CDCI, comme solvant. Les d&placements chimiques 6 comptes a partir de la raie du tetramethylsilane prise comme zero de reference sont exprimes en ppm, s = singulet: d = doublet; t = triplet; rir = multiplet; (; = elargi. Les separations ont Cte executees sur colonne de gel de silice Davison avec hexane, C,,H,, CHCI,, MezCO et MeOH; et les chromatographies sur couches minces ont Pte executees sur gel de silice Camag (0.25 mm) avec CHCl,-Me,CO. I.solrawnt da rernocialirt 1 et du rrrnol~pin 2. 500 g de feuilles broyees de E~rnonia yuinerasis Benth. sont delipidees a Tether de petrole puis extraites au CHCI,. Le residu /23,6 g) est dissous dans 150 cm3 EtOH et I50 CC d'eau i 60” sont progressivement ajoutes; I g de charbon vegetal est additionne et le melange est agite pendant quelques heures. Apres filtration. la partie hydroalcoolique est concentree sous vide et successivement i-puisee a l’ether de pktrole, h l’ether de petroleeC,H, (I: 1). au C,H, et au CHCI,. H,vdroy&arim du wrnodafin 1. L’agitation pendant 1 hr, sous atmosphere d’hydrogtne de 120 mg de vernodalin dissous dans 20 cm3 d’HOAc, en presence de 120 mg de PtOz fournit 108 mg de produit qui aprts chromatographie livrent respectivement 65 mg de desoxooctahydrovernodalin 4 (C,H,-CHCls, I I :9) et 13 mg d’octahydrovernodalin 3 (CHCl,-Me,CO, 9: 1). Rhduction de wmodalin 1 par NaBH,. 45 mg 1 sont dissous darts 0,6 cm3 MeOH et 4 mg NaBH, sont ajoutes. Le melange est abandon& 15 min h -5 Apres elimination du solvant, addition d’eau glacte et de quelques gouttes d’HOAc, on extrait au CHCl,. La solution CHCI, est lavee avec NaCl aq., sechee et tvaporee. La reaction rep&tee 3 fois fournit 120 mg de produit qui apres chromatographie livrent 64 mg de tttrahydrovernodalin 6 (CHCI,--Me,CO, 9: 1) et 20 mg du derive 7 (CHCl,MeZCO. 9: I). T~trah~drourrno~lalin 6: C,9H2407; produit amorphe; [x]n +79” (c = 1,19; CHCl,): UV imax nm (E 6380 EtOH); IR (CHCI,) 3600, 1790. 1745, 1640 cm-‘; RMN: His (2H 6,36m, et 5.75 w) II,. I&, II, (systeme ABX: 5,26 d, J 19 Hz. 5,30 d, J 9 Hz, 5,86 dd. J I9 et 9 Hz) II, (5,12 ,ii recouvert par H2 et Hz) -CII,O(2H. systeme AB: 4,40 d, J I I Hz et 3,98 d, J 1 I Hz), CIIzOH (4.30rr1) I&, (4.30 ni recouvert par -C&OH et -CHZ-C-) CH,-C, (1.43 d, J 7 Hz) CH,-C, , (I,26 d, J 7 Hz); spectre de masse: w/e 364 (M”). 346, 334. 278, 262, 232, 85 et 51. DPrik 7: C2,Hzh0,: F ll@l13” (CHCl,-hexane). [alo + 55” (c = 0,51; CHCI,); UV y,.,, 206 nm (e 19280 ethanol); IR (CHCl,) 3600,3450, 1730 (large bande) 1632 cm-i; RMN: Hi, (2H 6,36 m. et 5.75 rn) IIt3 (2H 6,14 rn et 5,X0 d, J 2Hz) I& FIT, H, (systtme ABX: 5,24 d, J 18.5 Hz; 5,27 d J 9 Hz; 5,80 dd, J 18,5 et 9 Hz) IIs (5.25 tn. recouvert par II2 et I&) -C&O-, CI120H, IIf, (signaux se recouvrant entre 4.70 et 3,80) -0-CI& (3,78 s) CHII-C, (1.41 d, J 7 Hz); spectre de masse: ,ti/e 292, 260, 219, 187, 85, 57. (talc. pour CZI,H,,O,:C 60.90; H 6.64. Trouve: C 60,38; H 6,93 ‘I,,).
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Rernercie,llrnts-~Nous remercions M. le Professeur E. Lederer pour Tint&et pork a ce travail, ainsi que M. le Professeur W. Herz (Florida, State University, Tallahassee) et A. F. Thomas (Firmenich S.A. Geneve) pour une lecture critique du manuscrit et d’utiles suggestions. Nous remercions M. P. Boiteau qui nous a permis d’obtcnir les plantes et les a identihees. ainsi que la Ligue Nationale FranGaise centre le Cancer pour l’attribution dune bourse (B. Mompon). Nous remercions le Dr. Kupchan
77x
R. T~L’BIANA. B. MOMPON. C. M Ho et M.-J. TO~.BIA%A
pour le spectre de R.M.N. du vernodalin. de vernoltpin.
et pour un &chantillon
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