La cholestase intrahépatique gravidique

Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2008) 37, 118—126 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

MISE À JOUR

La cholestase intrahépatique gravidique Intrahepatic cholestasis of pregnancy L. Sentilhes a,∗, Y. Bacq b a b

Service de gynécologie-obstétrique, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 01, France Service d’hépatogastroentérologie, hôpital Trousseau, CHRU de Tours, 37004 Tours cedex, France

Rec ¸u le 9 juin 2006 ; avis du comité de lecture le 8 septembre 2006; définitivement accepté le 18 septembre 2006 Disponible sur Internet le 19 novembre 2007

MOTS CLÉS Cholestase intrahépatique gravidique ; Acide ursodéoxycholique ; Mort fœtale in utero ; Prématurité ; Acides biliaires

KEYWORDS Intrahepatic cholestasis of pregnancy

∗

Résumé La cholestase intrahépatique gravidique est la plus fréquente des hépatopathies gravidiques chez les femmes normotendues. Il s’agit d’une maladie multifactorielle, impliquant principalement des facteurs génétiques et hormonaux. Elle se manifeste par un prurit généralisé et une augmentation des transaminases et des acides biliaires. Le pronostic fœtal est dominé par la prématurité et le risque de mort fœtal in utero. L’ensemble des données de la littérature suggère que le traitement par l’acide ursodéoxycholique diminue le prurit, améliore les tests hépatiques, et probablement la prématurité. Aucun effet secondaire n’a été rapporté chez le fœtus. L’acide ursodésoxycholique est habituellement prescrit à la dose d’un gramme par jour (ou 15 mg/kg par jour), en deux prises, jusqu’à l’accouchement. La conduite à tenir obstétricale reste débattue. La majorité des auteurs recommande une politique de déclenchement systématique à 38 SA, afin de diminuer le risque de la mort fœtal in utero. Néanmoins, il n’existe dans la littérature aucun essai contrôlé justifiant cette conduite à tenir, en particulier chez les malades traitées par l’acide ursodésoxycholique. Des études prospectives contrôlées sont nécessaires pour préciser le bénéfice du traitement par l’acide ursodésoxycholique sur le pronostic fœtal et la conduite à tenir obstétricale en fin de grossesse. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Summary Intrahepatic cholestasis of pregnancy is the most common liver disorder unique to pregnancy in women without hypertension. The cause of intrahepatic cholestasis of pregnancy is still under discussion but genetic and hormonal factors are predominant. The main symptom is skin pruritus, associated with increase in serum transaminase activities and bile acid concentrations. Intrahepatic cholestasis of pregnancy carries a risk for the pregnancy because of preterm delivery and sudden intrauterine fetal death. Ursodeoxycholic acid (usually 1000 mg per day

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Sentilhes).

0368-2315/$ — see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2006.09.007

La cholestase intrahépatique gravidique Ursodeoxycholic acid; Intrauterine fetal death; Prematurity; Bile acids

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or 15 mg/kg per day) is currently the most effective pharmacologic treatment. Ursodeoxycholic acid reduces pruritus, transaminases and bile acid levels and probably prematurity without adverse effects. Obstetric management is still under debate. The majority of authors recommend active management with elective delivery usually before or at 38 weeks of gestation according the severity of cholestasis. Prospective controlled studies are required to confirm the benefit of ursodeoxycholic acid treatment on fetal outcome and to clarify the obstetrical management near term. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

La cholestase intrahépatique gravidique se manifeste principalement par un prurit généralisé. Le prurit est un symptôme souvent pénible pour la mère et la cholestase rend la grossesse à risque. En l’absence d’antécédents hépatobiliaires, une cholestase qui apparaît au cours de la grossesse est le plus souvent en rapport avec une cholestase intrahépatique gravidique. Cependant, la cholestase peut être liée à une hépatopathie intercurrente ou à une hépatopathie chronique jusque là méconnue. La survenue d’une cholestase au cours de la grossesse nécessite donc une enquête étiologique systématique. De réels progrès ont été effectués récemment dans le traitement médical de la cholestase intrahépatique gravidique, mais la conduite à tenir obstétricale n’est pas consensuelle. Dans cette mise au point, nous aborderons les principaux éléments utiles à la prise en charge des malades souffrant d’une cholestase intrahépatique gravidique.

Prévalence La cholestase intrahépatique gravidique est la plus fréquente des hépatopathies gravidiques, c’est-à-dire des hépatopathies spécifiques de la grossesse, chez les femmes normotendues. En France, la prévalence de la cholestase intrahépatique gravidique est d’environ cinq pour 1000 naissances [1]. Cette fréquence est plus élevée dans les pays scandinaves (1 à 1,5 % des naissances), en Bolivie et surtout au Chili où, en 1974, la prévalence variait de 11,8 à 27,6 % selon l’origine ethnique [2]. Ces dernières années, la fréquence de la cholestase intrahépatique gravidique serait en diminution dans ces pays pour des raisons inconnues. En revanche, la fréquence semble en augmentation dans d’autres pays mais cela pourrait être tout simplement en rapport avec une meilleure connaissance de la maladie, et donc un meilleur dépistage. La cholestase intrahépatique gravidique est plus fréquente dans les grossesses multiples [3]. Le risque de récurrence est de 40 à 60 % selon les patientes [4].

Physiopathologie De manière générale, une cholestase correspond à l’ensemble des manifestations liées à la diminution ou à l’arrêt de la sécrétion biliaire. Selon son mécanisme, la cholestase est dénommée extra- ou intrahépatique. Une cholestase extrahépatique est liée à une obstruction des voies biliaires extrahépatiques, par exemple, par une tumeur ou un calcul. Une cholestase intrahépatique est

liée à une obstruction des voies biliaires intrahépatiques ou à une diminution de la sécrétion biliaire par atteinte des hépatocytes. La cholestase intrahépatique gravidique ellemême est liée à une diminution de la sécrétion de certains composants de la bile par les hépatocytes. Il s’agit en fait d’une maladie multifactorielle, avec surtout des facteurs hormonaux et génétiques. Des facteurs exogènes peuvent également moduler l’expression de la maladie [4].

Facteurs hormonaux Les facteurs hormonaux ont été suggérés par la survenue de la maladie essentiellement au cours du dernier trimestre de la grossesse (lorsque la production d’estrogènes est la plus élevée), par sa disparition rapide en post-partum et par son incidence majorée lors des grossesses multiples (où les taux d’hormones stéroïdiennes sont plus élevés que dans les grossesses uniques). Le rôle des estrogènes est prépondérant. Il est bien connu que l’administration d’ethnyl estradiol ou parfois la prise d’estroprogestatifs à visée contraceptive chez des patientes aux antécédents de cholestase intrahépatique gravidique peut reproduire les signes de la cholestase [5]. Le métabolisme de la progestérone est également impliqué. Il a été en effet démontré que la progestérone naturelle, autrefois prescrite par voie orale en cas de menace d’accouchement prématuré, favorisait le survenue d’une cholestase intrahépatique gravidique [6—8].

Facteurs génétiques Les incidences élevées dans certaines ethnies d’Amérique du Sud et les formes familiales ont suggéré l’existence d’une prédisposition génétique. Récemment, l’observation chez les mères d’enfants atteints de cholestase intrahépatique fibrogène familiale (progressive familial intrahepatic cholestasis) de type 3 (PFIC3) de cholestase au cours de leur grossesse a permis de mettre en évidence le rôle du gène ABCB4 (ou multidrug resistance 3, MDR3) dans la cholestase intrahépatique gravidique. Dans ces familles, des mutations du gène ABCB4 ont été trouvées à l’état homozygote chez les enfants atteints de PFIC3 et à l’état hétérozygote chez les mères souffrant d’une cholestase au cours de la grossesse [9]. Le gène ABCB4 code une glycoprotéine située dans la membrane canaliculaire des hépatocytes et impliquée dans l’excrétion de la phosphatidylcholine. La phosphatidylcholine est le principal phospholipide canaliculaire et son déficit entraîne des lésions biliaires. À ce jour, plus de

120 dix mutations différentes du gène ABCB4 ont été identifiées [10]. Des mutations du gène ABCB4 sont plus fréquemment retrouvées chez des femmes ayant développé une cholestase intrahépatique gravidique sévère (concentration d’acides biliaires supérieure ou égale à 40 ␮mol/l) par comparaison à des femmes non atteintes de cholestase intrahépatique gravidique [11]. La cholestase intrahépatique gravidique est vraisemblablement une maladie multigénique car des mutations sur d’autres gènes codant pour des protéines impliquées dans les transports hépatobiliaires ont également été identifiées [12,13].

Facteurs exogènes Les variations saisonnières et annuelles de la prévalence de la cholestase intrahépatique gravidique observées au Chili et en Scandinavie suggèrent l’existence de facteurs exogènes (alimentaires ou/et environnementaux) s’additionnant aux facteurs hormonaux et génétiques [14]. Un déficit en sélénium, cofacteur de plusieurs enzymes dans le métabolisme oxydatif, a été suggéré comme cofacteur de la cholestase intrahépatique gravidique hépatique sans que son implication dans la sécrétion biliaire n’ait pu être démontrée [15].

Clinique Le principal symptôme, présent dans environ 95 % des cas, est un prurit apparaissant le plus souvent au troisième trimestre, plus rarement au deuxième trimestre dans les formes plus sévères. Le prurit est isolé sans douleurs, ni fièvre. Le prurit est habituellement généralisé mais prédomine le plus souvent aux extrémités, au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds. Occasionnel au début, il peut rapidement devenir permanent (diurne et nocturne) et être responsable d’irritabilité, d’asthénie, voire d’insomnie. L’intensité du prurit peut être quantifiée (éventuellement par les patientes elle-mêmes) à l’aide d’un score coté de 0 à 4 (0, aucun prurit ; 1, prurit occasionnel (non quotidien) ; 2, prurit modéré (chaque jour et intermittent, avec une majorité de périodes asymptomatiques) ; 3, prurit sévère (chaque jour et intermittent, avec une majorité de périodes symptomatiques) ; 4, prurit permanent jour et nuit [16]). Le prurit disparaît habituellement dans les jours qui suivent l’accouchement, parfois dès le réveil après une césarienne. En dehors des lésions de grattage secondaires au prurit, il n’existe pas de lésion cutanée, à l’inverse de ce qui est observé dans les dermatoses prurigineuses de la grossesse. Un ictère peut accompagner le prurit dans 10 à 20 % des cas ; dans cas l’ictère apparaît après le prurit. Les formes ictériques sans prurit sont exceptionnelles. Une minime stéatorrhée peut être présente secondaire à une malabsorption des graisses avec un déficit en vitamine K, augmentant le risque d’hémorragie de la délivrance [17].

Examens biologiques L’activité sérique des aminotransférases (ALAT, ASAT) est le plus souvent augmentée, alors que cette activité reste dans les limites de la normale au cours de la grossesse normale. La concentration sérique des acides biliaires

L. Sentilhes, Y. Bacq (ou des sels biliaires) est habituellement augmentée, ce qui peut aider au diagnostic si les transaminases sont normales. La mesure de cette concentration est également utile pour la surveillance de la cholestase car elle permet de quantifier l’intensité de la maladie (cf infra) [18]. Malheureusement, il ne s’agit pas d’un test de routine (test hors nomenclature) et même pour un laboratoire spécialisé sa mesure n’est pas réalisée quotidiennement mais le plus souvent que deux fois par semaine. Ainsi, le praticien disposera des résultats avec un délai pouvant aller jusqu’à trois jours, période pendant laquelle les acides biliaires peuvent doubler [19—22]. Par ailleurs, les techniques de dosage actuellement disponibles ne donnent pas toujours des résultats parfaitement reproductibles. L’activité sérique des phosphatases alcalines est augmentée mais cette augmentation n’est pas spécifique de la cholestase puisqu’une des isoenzymes des phosphatases alcalines est produite par le placenta au cours de la grossesse [7,14]. L’activité sérique de la gammaglutamyltranspeptidase est normale ou modérément augmentée, sa synthèse étant probablement inhibée par les estrogènes. Les bilirubinémies totale et directe sont normales ou augmentées selon l’intensité de la cholestase. Les LDL- et HDL-cholestérol sont respectivement augmentés et diminués dès l’apparition du prurit témoignant d’une relation entre cholestase intrahépatique gravidique et dyslipidémie [23]. En pratique, en dehors du cas particulier de la pancréatite aiguë, le dosage des lipides est peu utile durant la grossesse. Le taux de prothrombine (TP) est le plus souvent normal. Cependant, il peut être diminué lorsque la cholestase est prolongée en particulier chez les malades ictériques. Cette diminution du TP est alors secondaire à un déficit en vitamine K, due à une malabsorption de cette dernière, souvent majorée en cas d’administration de cholestyramine [14]. Son taux se corrige en quelques heures après l’administration de vitamine K par voie parentérale. En revanche, le taux du facteur V dont la synthèse ne nécessite pas de vitamine K, est toujours normal. Les tests hépatiques doivent toujours être contrôlés après l’accouchement (par exemple à trois mois).

Autres examens complémentaires L’examen échographique du foie est normal et les voies biliaires ne sont pas dilatées. Il peut exister une lithiase vésiculaire qui dans ce cas n’est pas habituellement à l’origine de la cholestase. En effet, le plus souvent un obstacle lié à une lithiase biliaire ne s’accompagne pas de prurit. À l’examen histologique du foie, il existe des lésions de cholestase pure avec des dépôts de pigments biliaires canaliculaires et intrahépatocytaires prédominant dans la région centrolobaire. Les espaces portes sont normaux [14]. Cependant, la ponction biopsie hépatique est habituellement inutile pour faire le diagnostic d’une cholestase intrahépatique gravidique.

Diagnostic Le diagnostic de cholestase intrahépatique gravidique doit être systématiquement évoqué devant un prurit généra-

La cholestase intrahépatique gravidique

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Tableau 1 Principaux éléments du diagnostic d’une hépatopathie au cours de la grossesse. Table 1 Main diagnosic features of liver diseases in pregnancy. Interrogatoire

Examen clinique

Examens biologiques

Terme de la grossesse, antécédents de prurit au cours d’une grossesse ou d’une contraception orale, prises médicamenteuses, prurit, douleurs abdominales, nausées, vomissements, polyurie-polydipsie Température, pression artérielle et protéinurie, douleurs à la palpation abdominale (épigastriques ou de l’hypochondre droit), lésions cutanées. Tests hépatiques de routine (transaminases, bilirubine totale et directe, gamma-glutamyl transpeptidase), glycémie, ionogramme, créatininémie, uricémie, hémogramme avec plaquettes, TP, (sérologies des hépatites virales (A, B, C, éventuellement E) et du cytomégalovirus, mesure de la concentration sérique des acides biliaires totaux (non inscrite à la nomenclature).

Examen cytobactériologique des urines. Échographie du foie et des voies biliaires. Contrôle des tests hépatiques à distance de l’accouchement.

lisé survenant au cours de la grossesse. L’augmentation de l’activité sérique des transaminases et/ou des acides biliaires sur deux prélèvements différents confirme le diagnostic de cholestase. Les autres causes de cholestase doivent être systématiquement recherchées (Tableau 1). Le diagnostic de cholestase intrahépatique gravidique sera retenu après avoir éliminé les autres causes de cholestase et après avoir vérifié la normalisation des tests hépatiques après l’accouchement. Les principaux diagnostics différentiels devant un prurit pendant la grossesse sont une dermatose prurigineuse de la grossesse ou une allergie. Dans ces cas les transaminases et la concentration sérique des acides biliaires sont normales. Il faut cependant savoir que la perturbation des tests hépatiques (ALAT et/ou acides biliaires) peut être décalée par rapport au début du prurit. Concernant la survenue d’une hypertransaminasémie pendant la grossesse, il convient d’éliminer une prééclampsie ou un HELLP syndrome dissocié, une obstruction des voies biliaires, une hépatite virale (surtout A, B, ou C), une primoinfection à cytomégalovirus, HSV ou EBV, et une hépatopathie d’origine médicamenteuse. La persistance d’anomalies des tests hépatiques trois mois après l’accouchement doit faire rechercher une hépatopathie chronique telle qu’une cirrhose biliaire primitive, une cholangite sclérosante, ou surtout une cholestase chronique liée à un déficit héréditaire d’un transporteur biliaire. Cela nécessite l’avis d’un hépatologue.

Pronostic maternel Il est toujours bon à court terme et la mortalité maternelle est nulle. La seule complication maternelle redoutée est l’hémorragie de la délivrance par hypovitaminose K, lorsque la cholestase est sévère en particulier lorsqu’il y a un ictère ou en cas de traitement par la cholestyramine. Cette complication peut être prévenue par l’administration parentérale de vitamines K en cas de diminution du taux de prothrombine. La cholestase intrahépatique gra-

vidique n’est habituellement pas une contre-indication à un traitement hormonal substitutif par estrogènes seuls ou estroprogestatifs [24,25]. Après la normalisation des tests hépatiques, il est donc possible de proposer une contraception orale par estroprogestatifs (faiblement dosé en estrogènes) mais il faut prévenir la patiente du risque de récidive de la cholestase au cours d’une telle contraception [2]. Nous proposons de contrôler les tests hépatiques trois mois après l’introduction de la contraception orale. Dans une étude évaluant à long terme le pronostic maternel des femmes hospitalisées pour une cholestase au cours d’une grossesse, il a été montré que ces femmes avaient un risque augmenté de présenter une cirrhose non alcoolique (risque relatif (RR) = 8,2), une hépatopathie (RR = 6,1), une cholécystite ou obstruction des voies biliaires (RR = 3,7), une hépatite C (RR = 3,5), et une pancréatite non alcoolique (RR = 3,2) [26]. Cependant, dans cette étude, on ne sait pas si toutes les femmes avaient normalisé leurs tests hépatiques après l’accouchement.

Pronostic fœtal Il est dominé par deux principales complications : la mort fœtale in utero (MFIU) et l’accouchement prématuré.

La mort fœtale in utero La MFIU est d’autant plus redoutée qu’elle peut survenir brutalement à terme en l’absence de tout signe de gravité : rythme cardiaque fœtal (RCF), mouvements fœtaux actifs et score biophysique de Manning normaux, concentration des acides biliaires inférieure à 40 ␮mol/l, fœtus eutrophe [21,27]. La fréquence de la MFIU varie selon les études de 0 à 7 % [2] mais la majorité des auteurs l’évalue actuellement entre 1 à 2 % [17,28—31]. Cette disparité retrouvée dans la littérature, s’explique en partie par la difficulté de démontrer pour chaque patiente que c’est bien la choles-

122 tase intrahépatique gravidique qui est responsable de la MFIU [21]. La présence de méconium dans les bronches ou artérioles d’un fœtus mort in utero dans un contexte de cholestase intrahépatique gravidique permet de fortement suspecter cette dernière comme responsable de la MFIU [17,28,32]. Par ailleurs, la cholestase intrahépatique gravidique est aussi associée à des taux anormalement élevés d’anomalies du RCF (22—41 %) et de liquide amniotique méconial (27 %) au cours de l’accouchement [17,28—31,33]. La physiopathologie de la MFIU et de la souffrance fœtale aiguë pendant le travail reste inconnue. Il ne semble pas que l’on puisse incriminer une insuffisance utéroplacentaire chronique comme cause de MFIU puisque les fœtus dont la mère est atteinte de cholestase intrahépatique gravidique sont eutrophiques et ont un Doppler ombilical normal [34]. Lors de la cholestase intrahépatique gravidique, il existe une augmentation du taux d’acides biliaires dans le liquide amniotique [35], le sang fœtal [36] et le liquide méconial [37]. Or différentes études animales et expérimentales ont démontré que les acides biliaires pouvaient être responsables d’effets délétères pour le fœtus : ils induisent une vasoconstriction des veines de la plaque choriale du placenta [38]; majorent le risque de passage de méconium dans le liquide amniotique chez le fœtus de brebis [39] lui-même responsable de vasoconstriction aiguë des veines du cordon ombilical [40]; altèrent l’activité contractile des cardiomyocytes chez le rat suggérant qu’une augmentation des acides biliaires dans le sang fœtal pourraient entraîner une MFIU brutale par arythmie cardiaque [41]. De plus, le transport des acides biliaires du fœtus vers la mère au niveau du placenta est diminué lors d’une cholestase intrahépatique gravidique, responsable d’une accumulation potentielle toxique d’acides biliaires dans le sang fœtal [42]. L’ensemble des ces observations suggère que certains acides biliaires jouent un rôle crucial dans la survenue des MFIU lors d’une cholestase intrahépatique gravidique. Ces données expérimentales ont été corroborées par les récents travaux cliniques de Glantz et al. qui montrent que le risque de complications fœtales (accouchement prématuré, asphyxie néonatale, liquide méconial) est d’autant plus important que la concentration maternelle en acides biliaires est élevée [18]. Il augmenterait de 1 à 2 % par ␮mol/l additionnel d’acides biliaires et deviendrait significatif pour une concentration supérieure ou égale à 40 ␮mol/l [18].

L’accouchement prématuré Sa fréquence varie de 19 à 60 % selon les études [7,18,28—31,33]. Cette variabilité s’explique par une hétérogénéité des populations étudiées. En effet, la sévérité de la cholestase, la fréquence des grossesses multiples, des prématurités spontanées et induites, des pathologies associées (infection urinaire, hypertension artérielle) et le type de traitement institué varient d’une étude à l’autre. Cette prématurité reste aujourd’hui mal élucidée mais il est probable qu’elle soit liée aux acides biliaires [18]. On peut émettre l’hypothèse que de fac ¸on similaire à l’infection maternofœtale, la mise en travail prématuré est un mécanisme protecteur permettant de soustraire le fœtus à la toxicité des acides biliaires [21].

L. Sentilhes, Y. Bacq

La détresse respiratoire à la naissance Selon une étude récente, les enfants nés de mères dont la grossesse s’est compliquée de cholestase intrahépatique gravidique auraient 2,5 fois plus de risque de présenter une détresse respiratoire à la naissance. Ce risque serait d’autant plus grand que la concentration sérique des acides biliaires est élevée [43].

Traitement médical Traitement symptomatique du prurit La prise de 25 à 50 mg d’hydroxyzine (Atarax® ) en particulier le soir peut améliorer la tolérance d’un prurit persistant [14].

Traitement de la carence en vitamine K En cas de diminution du taux de prothrombine, l’administration de vitamine K par voie parentérale permet de traiter efficacement l’hypovitaminose K et de réduire le risque d’hémorragie de la délivrance.

Traitement de la cholestase L’acide ursodéoxycholique (Delursan® , Ursolvan® ) La principale avancée thérapeutique concerne l’acide ursodéoxycholique (AUDC). En effet, les données récentes de la littérature suggèrent d’utiliser désormais l’AUDC comme traitement de première intention de la cholestase intrahépatique gravidique. L’AUDC est un acide biliaire hydrophile présent à très faibles concentrations dans la bile humaine normale (3 à 5 % de la totalité des acides biliaires). Compte tenu de ces propriétés physicochimiques, l’absorption dans l’intestin grêle de l’AUDC dépend de la dissolution par solubilisation dans les micelles mixtes d’acides biliaires endogènes. En pratique, cela signifie qu’il doit être ingéré au moment ou à la fin des repas afin d’obtenir une absorption correcte. L’extraction hépatique de premier passage est de l’ordre de 50 %, la demi-vie dans l’organisme de l’ordre de trois à cinq jours. L’AUDC est largement utilisé dans le traitement de cholestases intrahépatiques chroniques en dehors de la grossesse, en particulier la cirrhose biliaire primitive. Marpeau et al. ont été parmi les premiers à proposer l’AUDC dans le traitement de la cholestase intrahépatique gravidique [44]. Aujourd’hui, une revue de la littérature permet de retrouver environ 300 patientes traitées par AUDC pendant leur grossesse sans qu’aucun effet secondaire maternel ou fœtal n’ait été rapporté. Un seul cas de MFIU a été décrit au cours d’un traitement par AUDC [21]. Il existe à ce jour au moins sept études randomisées avec l’AUDC : quatre comparant l’AUDC avec le placebo [45—48], trois avec la S-adénosyl-méthionine (SAMe) [49—51] et une étude avec la cholestyramine [16] (Tableau 2). De plus, il existe une étude prospective non randomisée comparant l’AUDC à fortes doses (1500 à 2000 mg/j) à un groupe de malades non traitées [52]. Dans ces études, il a été mis en évidence une amélioration du prurit, et une diminution de l’activité sérique des transaminases et/ou de la

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Tableau 2 Cholestase intrahépatique gravidique : effet de l’AUDC sur le prurit et le devenir fœtal dans les études randomisées. Table 2 Intrahepatic cholestasis of pregnancy : efficacy of UDCA on pruritus and fetal outcome in randomized studies. Auteur et date de la publication [ref] Diafera, 1996 [47] AUDC (n = 8) Placebo (n = 8) Palma, 1997 [45] AUDC (n = 8)

Placebo (n = 7) Glantz, 2005 [49] AUDC (n = 47)

Placebo (n = 47) Dexamethasone (n = 36) Liu, 2006 [46] AUDC (n = 34) Placebo (n = 34) Floreani, 1996 [49] AUDC (n = 10) SAMe (n = 10) Roncaglia, 2004 [48] AUDC (n = 24) SAMe (n = 22) Kondrackiene, 2005 [16] AUDC (n = 42) Cholestyramine (n = 42)

Effet sur le prurit

MFIU

Date de l’accouchementa

Détresse respiratoire

Amélioration Amélioration

0 0

38c 34

NC NC

Amélioration dans le groupe AUDC par rapport au placebod

0

37,8c

NC

1 cas

33,8

NC

Amélioration dans le sous-groupe de cholestase sévère (>40 ␮mol/l)c NS NS

0

<37 : 25,5 %

NC

1 cas 0

<37 : 23,4 % <37 : 30,6 %

NC NC

Amélioration NS

0 0

<37 : 11,8 %d <37 : 38,2 %

2,9 %d 20,6 %

Disparition du prurit chez dix malades Diminution du prurit chez deux malades

0

36

NC

0

36,8

NC

Amélioration Amélioration

0 0

36.4 36,2

12 % 32 %

Améliorationb Amélioration

0 0

38,7d 37,4

NC NC

NS : non significatif ; NC : non communiqué ; AUDC : acide ursodéoxycholique ; SAMe : S-adenosyl-méthionine. a Moyenne en SA ou pourcentage d’accouchement avant 37 SA. b Amélioration significativement plus importante par rapport au groupe cholestyramine (p < 0,005). c p < 0,01 par rapport au(x) groupe(s) témoin(s). d p < 0,05 par rapport au groupe témoin.

concentration sérique des acides biliaires dans le groupe traité par AUDC [16,45—52]. Dans trois études randomisées comparant l’AUDC à un placebo, il a été montré que l’AUDC permettait de prolonger significativement le terme de la grossesse [45,47]. Dans une étude randomisée comparant l’AUDC à la cholestyramine, la grossesse était significativement prolongée dans le groupe traité par AUDC (38,7 versus 37,4 SA) (Tableau 2) [16]. Enfin, dans une étude non contrôlée, la grossesse était également prolongée dans un groupe de malades traitées par l’AUDC à fortes doses par rapport à un groupe de malades non traitées par l’AUDC [52]. L’ensemble de ces résultats suggère que l’AUDC diminue la prématurité associée à la cholestase intrahépatique gravidique. En revanche, aucune de ces études comparatives n’a mis en évidence de diminution significative du nombre de MFIU, grâce au traitement par AUDC en comparaison avec les autres groupes (Tableau 2) [16,45—52]. Cette absence de différence concernant la MFIU est probablement lié à un manque de puissance statistique compte tenu de la rareté de l’évènement. Enfin, une seule étude randomisée a montré une diminution significative de la fréquence de la

détresse respiratoire dans le groupe AUDC (Tableau 2) [46]. Par ailleurs, une étude rétrospective longitudinale chilienne a confirmé l’absence d’effets secondaires chez les enfants (avec un recul d’un à 12 ans) [53]. En pratique le traitement par AUDC peut être débuté dès que le diagnostic de cholestase est confirmé (signes cliniques compatibles et anomalies des tests hépatiques sur deux prélèvement différents), et après avoir rapidement éliminé les principales causes de cholestase intercurrentes à la grossesse. Le délai d’action de l’AUDC sur les tests hépatiques est d’environ une ou deux semaines. Les posologies et la durée d’administration de l’AUDC varient selon les études. Concernant la posologie, selon la littérature on peut proposer en première intention 1 g par jour en deux prises (500 mg matin et soir), soit environ 15 mg/kg/j. Concernant la durée, bien que certains auteurs aient utilisé un traitement transitoire (en général 14 à 20 jours), dans l’état actuel des connaissances, il nous semble préférable de poursuivre le traitement jusqu’à l’accouchement. En effet, l’arrêt du traitement avant l’accouchement expose au risque de récidive de la cholestase en fin de grossesse,

124 c’est-à-dire à la période ou le risque de MFIU est probablement le plus élevé [21]. Il n’y a théoriquement aucun bénéfice à poursuivre le traitement après l’accouchement, la cholestase s’améliorant d’elle-même spontanément. Des études prospectives sont nécessaires pour améliorer la prescription de l’AUDC en particulier pour préciser la dose optimale, la durée de l’administration, et le bénéfice de l’association à d’autres molécules existantes. Par ailleurs certaines malades répondent peu ou pas à ce traitement, ce qui justifie de poursuivre les recherches afin de trouver d’autres molécules efficaces. La cholestyramine (Questran® ) La cholestyramine est une résine échangeuse d’ions qui échange les ions chlorures contre les sels biliaires qu’elle lie. Elle diminue l’absorption iléale des acides biliaires et accroît leur excrétion fécale. La posologie est de huit à 16 g/j. Le traitement par cholestyramine doit être débuté à doses progressives et les prises réparties dans la journée. La prise du matin doit être prise avant le petit déjeuner [14]. En l’absence d’autres molécules efficaces et facilement utilisables durant la grossesse, avant l’utilisation de l’AUDC, la cholestyramine a longtemps été considérée comme traitement de première intention de la cholestase intra hépatique gravidique. La cholestyramine a donc été largement utilisée dans cette indication avec un effet sur le prurit et les tests hépatiques probablement modeste. Du fait de son effet chélateur, la prise de cholestyramine peut entraîner ou aggraver une carence en vitamine K liée à la cholestase. Compte tenu de cet effet chélateur, en cas d’association avec l’AUDC, il faut veiller à décaler l’horaire des prises entre les deux médicaments de plusieurs heures. La S-adenosyl-méthionine Parmi les quatre études contrôlées comparant la SAMe à un placebo [50,54—56], deux n’ont pas montré de différence significative concernant la diminution du prurit, et de la concentration sériques des transaminases et des acides biliaires [50,56]. Trois études randomisées comparant la SAMe à l’AUDC ont démontré la supériorité de l’AUDC [49—51]. Les résultats de l’étude contrôlée de Nicastri et al. suggèrent que l’association AUDC + SAMe serait plus efficace que l’AUDC seule [50]. Cependant, on ne peut sur cette seule étude comportant une très faible cohorte (huit patientes dans chaque groupe) recommander l’association AUDC et SAMe en cas d’inefficacité de l’AUDC en monothérapie. Plasmaphérèses Les échanges plasmatiques ont été utilisés dans trois cas de cholestase intrahépatique gravidique sévère et précoce [57,58]. Bien que l’AUDC n’ait pas été administré dans les trois cas concernés, les échanges plasmatiques pourraient être utiles afin de passer un cap et d’éviter une prématurité sévère en cas de cholestase intrahépatique gravidique sévère résistante à l’AUDC. Dexaméthasone Son efficacité n’a jamais été prouvée par une étude contrôlée et son utilisation expose au risque des effets secondaires à une corticothérapie continue en anténatal [48].

L. Sentilhes, Y. Bacq

Conduite à tenir obstétricale Mis à part le fait de résoudre le problème du prurit qui est parfois très invalidant, la conduite à tenir obstétricale a essentiellement pour but d’éviter la survenue d’une MFIU, dont le risque est actuellement évalué entre 1 à 2 %. Cette conduite à tenir ne fait pas actuellement l’objet d’un consensus, en particulier en ce qui concerne les modalités d’hospitalisation pour la surveillance fœtale et la date du déclenchement éventuel [59]. En effet, le bénéfice attendu d’un déclenchement systématique avant le terme théorique (diminution de la fréquence de la MFIU) se fait au prix d’une surmorbidité maternelle (césariennes électives ou secondaires à un échec de déclenchement) et néonatale (complications liées à la prématurité en particulier détresse respiratoire et hospitalisation en néonatologie). L’hospitalisation se discute habituellement à partir de la 36e SA pour intensifier la surveillance. Celle-ci consiste en une quantification quotidienne du prurit et des mouvements fœtaux actifs, un rythme cardiaque fœtal (RCF) trois fois par jour, des examens biologiques sanguins (TP, transaminases, bilirubine, et acides biliaires) une ou deux fois par semaine, un score biophysique de Manning une fois par semaine. Il n’existe aucune étude dans la littérature ayant évaluée l’intérêt de l’analyse informatisée du rythme cardiaque fœtal et en particulier de la variabilité à court terme. En l’absence de signes inquiétants (diminution des mouvements fœtaux actifs, RCF et/ou score de Manning anormal, taux élevé d’acides biliaires), il n’est peut-être pas justifié de maintenir ces patientes en hospitalisation complète dès la 36e SA. En effet, en dehors du dépistage d’une altération aiguë du RCF, la décision d’interruption de la grossesse sera surtout fonction des résultats des examens biologiques (bilirubinémie supérieure à 18 mg/l ou 30 ␮mol/l et taux des acides biliaires supérieur à 40 ␮mol/l), effectués une ou deux fois par semaine. Une hospitalisation de jour, deux fois par semaine, est une alternative envisageable avec une hospitalisation définitive à 38 SA. En cas de grossesses gémellaires, les modalités de surveillance de fin de grossesse sont également fondées sur l’altération possible du bien-être fœtal du fait de la gémellité. La mise en place de cette surveillance ne permet cependant pas de prévenir complètement les MFIU qui peuvent malheureusement survenir brutalement, en l’absence de tout signe de gravité, en particulier avec des RCF normaux, l’absence d’ictère et une concentration d’acides biliaires inférieure à 40 ␮mol/l [21,27]. La majorité des auteurs recommandaient donc une politique de déclenchement systématique à 38 SA, date à laquelle la maturité pulmonaire est le plus souvent acquise [30,31,60,61]. Néanmoins, il n’existe dans la littérature aucun essai contrôlé comparant une attitude active avec un déclenchement systématique versus une attitude expectative [18,62]. Il faut également souligner que cette attitude de déclenchement systématique a été proposée avant l’utilisation de l’AUDC, qui est le premier médicament efficace dans la CIG, et qu’elle n’est peut-être plus justifiée chez les femmes qui normalisent leurs tests hépatiques sous AUDC. En pratique, dans l’état actuel des connaissances et en l’absence de consensus universel, on peut proposer les recommandations générales suivantes. Avant 36 SA, les déclenchements systématiques sont rarement justifiés.

La cholestase intrahépatique gravidique Entre 36 et 38 SA, un déclenchement ou une extraction fœtale est envisagée en cas de cholestase sévère. La cholestase est habituellement considérée comme sévère lorsque la concentration des acides biliaires est supérieure à 40 ␮mol/l ou lorsqu’il existe un ictère (bilirubinémie totale supérieure à 18 mg/L ou 30 ␮mol/). Un antécédent personnel de MFIU liée à une cholestase peut également intervenir dans la décision, de même que l’évolution des tests hépatiques sous traitement par AUDC et le bien-être fœtal (RCF, mouvements fœtaux actifs, score biophysique de Manning). À la 38e SA révolue, la grossesse est habituellement interrompue. Cependant, si aucun signe inquiétant n’est présent (cf supra) et que le taux des acides biliaires reste dans les limites de la normales, une attitude expectative nous semble raisonnable, sans dépasser le terme de 39 SA, si les conditions locales sont défavorables. Dans ce cas, la patiente reste en hospitalisation complète pour la surveillance. De manière générale, le couple doit être informé du bénéfice attendu et du risque potentiel pour elle et son enfant d’un déclenchement systématique, en fonction du terme.

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Conclusion [16]

En conclusion, l’utilisation de l’AUDC représente un réel progrès dans la prise en charge des femmes souffrant d’une cholestase intrahépatique gravidique mais des études sont encore nécessaires pour préciser les modalités d’administration (dose et durée). Par ailleurs, du fait de la diminution de la prématurité spontanée et de l’amélioration des signes de cholestase grâce au traitement médical, la question de la conduite à tenir obstétricale en fin de grossesse (en particulier à partir de 38 SA) va devenir cruciale. Des études prospectives seront également nécessaires pour définir cette conduite à tenir. La mise en place de telles études en France devrait bénéficier de la collaboration entre les hépatologues et les équipes obstétricales impliquées dans la prise en charge de cette maladie à la frontière de plusieurs spécialités.

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