La greffe de cellules souches hématopoïétiques

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La greffe de cellules souches hématopoïétiques La transplantation de cellules souches hématopoïétiques, dans le but de rétablir la fonction médullaire, a bénéficié depuis 1957 des progrès de la recherche dans le souci d’une compatibilité la plus acceptable possible. Plusieurs types de greffons sont différenciés en fonction de leur compatibilité immunologique avec le receveur (greffon autologue, syngénique et allogénique). En matière de greffe, tous les paramètres sont importants : le choix du donneur, la méthode de prélèvement ainsi que le processus de greffe, pour assurer au patient les meilleures chances de survie avec le minimum de complications.

L

a transplantation de cellules souches hématopoïétiques est une administration intraveineuse de cellules souches hématopoïétiques, dans le but de rétablir la fonction médullaire chez un patient ayant une moelle osseuse détruite par un traitement intensif pour le traitement d’une pathologie tumorale, notamment une hémopathie maligne, ou une moelle osseuse défectueuse dans le cas d’une aplasie médullaire, d’un déficit immunitaire primitif ou d’une anomalie constitutionnelle grave de l’hématopoïèse ou d’un système enzymatique. Il y a lieu, aujourd’hui, de ne plus parler de “greffe de moelle osseuse” mais de “greffe de cellules souches hématopoïétiques” dans la mesure où, d’une part, seules les cellules souches sont “intéressantes” en matière de greffe, et d’autre part, la majorité des greffes sont réalisées à partir de cellules souches hématopoïétiques d’origine périphérique et un nombre croissant à partir de sang de cordon. Dans le contexte pédiatrique toutefois, il est à noter que la moelle osseuse constitue encore, en 2008 en France, la source de 65,1 % des greffes allogéniques chez les enfants de moins de 18 ans.

Définition Ř/HWHUPHGH “greffe” (1538) désigne à la fois l’“objet” et l’“opération” (Petit Robert, édition 2006) :

1. Portion de l’organisme prélevée sur un individu afin de l’implanter soit sur une autre partie du corps, soit sur le corps d’un autre individu de même espèce. 2. Opération par laquelle on implante un greffon. Un second terme forgé sur la même racine désigne l’objet : “greffon”, qui est défini comme « un fragment de tissu ou d’organe transplanté ». Ř/HWHUPHGHœtransplantation” (1556) est un peu plus restrictif, et désigne seulement l’opération (Petit Robert, édition 2006) : greffe d’un organe entier avec rétablissement des connexions vasculaires. Le terme composé avec la même racine qui désigne l’“objet” est “transplant” défini comme « l’organe, le tissu transplanté ». Ř'DQVOőDFFHSWLRQIUDQ©DLVHGHVWHUPHVœJUHIIHŔHW “transplantation”, le terme de “greffe” correspond plutôt mieux au cas des cellules souches hématopoïétiques, dans la mesure où d’une part, l’opération n’implique pas, techniquement, de rétablissement des connexions vasculaires, et d’autre part, dans la mesure où c’est le sang dans son ensemble qui peut être assimilé à un organe entier, et non les cellules souches hématopoïétiques seules, qui sont néanmoins les cellules permettant la fabrication de tous les éléments figurés du sang. La littérature scientifique anglo-saxonne utilise pourtant exclusivement le terme “transplantation” et non celui de “graft” pour désigner ce que l’on appelle dans la langue IUDQ©DLVHJUHIIHRXWUDQVSODQWDWLRQ

Historique Les premiers essais chez l’homme Les premiers cas d’êtres humains traités par irradiation ou chimiothérapie et ensuite par injection de moelle osseuse ont été rapportés par Thomas et al. (1957)1. Un seul des patients a eu une « prise de greffe transitoire » constituant une réelle greffe de moelle osseuse. Ces essais ont permis d’apprendre que d’importantes quantités de moelle osseuse peuvent être administrées par voie intraveineuse (IV) et correctement tolérées et que les greffes sont toutefois très difficiles chez l’homme. D’autres essais sont ensuite effectués, la plupart infructueux. Les seules réussites parmi les greffes réalisées par Thomas et al.2,3 (1959 ; 1961) sont observées entre jumeaux monozygotes : deux patients atteints de leucéPLHU«IUDFWDLUHUH©RLYHQWXQHLUUDGLDWLRQFRUSRUHOOHWRWDOH suivie de l’injection de moelle osseuse. Leur reconstitution hématologique montre l’efficacité de la procédure, mais une rechute leucémique, observée trois mois plus

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tard chez ces deux patients, montre que l’irradiation seule est insuffisante pour éradiquer la leucémie. Robins et al.4 publient le succès d’une greffe chez un patient atteint d’aplasie médullaire sévère, également réalisée à partir d’un jumeau. Ces essais montrent clairement que les êtres humains peuvent être protégés d’une irradiation létale par l’administration intraveineuse de cellules médullaires. En 1959, Mathé et al.5 rapportent des cas de greffes de moelle osseuse non human leukocyte antigen (HLA)identique, réalisées chez cinq médecins irradiés lors d’un accident nucléaire à Belgrade (Serbie). Une étude rétrospective de ces cas suggère un bénéfice clinique de la procédure, lié à une prise temporaire du greffon, avant la reconstitution de la propre moelle de ces patients. La première greffe de moelle osseuse allogénique réussie avec une survie à long terme, est réalisée par Mathé6, chez un patient avec une leucémie. Après la greffe, le patient développe une maladie du greffon contre l’hôte (GVH) chronique, demeure en rémission mais décède malheureusement 20 mois plus tard, probablement des suites d’une encéphalite zostérienne. Au total, les greffes réalisées à partir de 1957, chez des patients atteints d’hémopathie maligne souvent à un stade avancé, indiquent une prise de greffe mais une évolution presque toujours défavorable du fait d’une rechute précoce, d’une maladie aiguë du greffon contre l’hôte ou de ses conséquences fatales1,7. Bortin8 rapporte un bilan de 203 greffes réalisées entre 1958 et 1968 : 125 patients ont eu un rejet de greffe, 49 ont développé une GVH sévère, 11 ont eu une prise de greffe durable et seulement 3 patients étaient survivants à la date de la publication. En raison de ce bilan décevant, la plupart des équipes ont abandonné les greffes de moelle osseuse jusqu’à la fin des années 1960. Il sera montré rétrospectivement que ces échecs étaient dus à la méconnaissance des systèmes d’histocompatibilité tissulaire et à un conditionnement prégreffe insuffisant.

Les premières séries En 1969, l’équipe de Seattle commence à réaliser des greffes de moelle osseuse dans les aplasies médullaires, ainsi que dans des leucémies à des stades avancés et concernant des formes réfractaires aux autres thérapeutiques. La première revue, qui concernait 37 aplasies médullaires et 75 leucémies, a été publiée par Thomas et al.9, dans deux articles parus dans le New England Journal of Medicine. Il est montré un taux de guérison de 20 % dans ces leucémies. Ensuite cette équipe10 rapporte le devenir de 100 patients greffés pour leucémie, avec une durée de suivi plus importante. D’autres séries sont publiées dans les aplasies médullaires11,12. Dans les leucémies, il apparaît que les patients qui sont en bon

état général au moment de la greffe ont une meilleure survie que ceux traités à des stades tardifs, qui rechutent fréquemment. À la fin des années 1970, les résultats encourageants permettent d’envisager la réalisation des greffes dans les leucémies aiguës myéloblastiques en 1re rémission complète13 et dans les leucémies myéloïdes chroniques14. La survie à long terme est de l’ordre de 50 % dans ces indications.

Le développement des greffes non apparentées Seulement 30 % des patients relevant d’une greffe de moelle osseuse ont un donneur HLA-identique ; et jusque dans les années 1970 les autres ne pouvaient pas bénéficier de la procédure. La première greffe réalisée à partir d’un donneur non apparenté, sur un plan familial, au receveur, est réalisée en 1973 à New York chez un enfant de 5 ans atteint d’un déficit immunitaire combiné sévère, et cela à partir d’un donneur danois. Après ce succès, la communauté médicale commence à mettre en place des registres de donneurs volontaires dont les antigènes HLA ont été identifiés. En 1979, la première greffe non HLA-identique dans une leucémie est réalisée à Seattle chez une jeune patiente. En 1986, est créé le registre américain de donneurs non apparentés : le National Bone Marrow Donor Registry (NMDR). Le regisWUHIUDQ©DLVHVWFU««HQ¢OőLQLWLDWLYHGH-HDQ'DXVVHW HW-HDQ%HUQDUG/HVJUHIIHVQRQDSSDUHQW«HVFRQQDLVsent alors un développement considérable15-18. Dans les années 1990, les techniques sérologiques ont été remplacées par des techniques de biologie moléculaire qui permettent de caractériser les gènes du système HLA d’un donneur potentiel. En cas de greffe non apparentée, l’utilisation d’un donneur étroitement compatible, identifié par ces méthodes, permet d’accroître les chances de succès et de réduire le risque de GVH19-21. Pour un nombre de patients de plus en plus important n’ayant pas de donneur familial compatible, un donneur de registre histocompatible peut ainsi être trouvé. Il est à noter que chez les jeunes patients, la survie à 5 ans est au moins aussi élevée dans certaines indications, dans les greffes non apparentées que dans les greffes géno-identiques22. Dans ce type de greffe, les techniques de recherche du donneur et l’intensification du traitement préventif de la GVH23,24 ont permis une diminution importante de la fréquence de GVH et une amélioration considérable du pronostic à long terme par rapport aux années 1980 et 199025.

L’élargissement des indications Dans les années 1980, les indications de la transplantation de moelle osseuse s’étendent à diverses hémopathies malignes telles que les syndromes myélodysplasiques26,27 et non malignes : thalassémies28,29,

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drépanocytoses30, anémies de Fanconi31-33 ainsi qu’aux déficits immunitaires congénitaux34 et certaines maladies métaboliques dont les mucopolysaccharidoses35.

Sources alternatives de cellules souches hématopoïétiques -XVTXő¢ODƂQGHVDQQ«HVODPRHOOHRVVHXVH«WDLW l’unique source de cellules souches hématopoïétiques. Depuis, deux nouvelles sources sont exploitées, ayant chacune des avantages et des inconvénients, mais qui pallient toutes le manque de donneurs familiaux génoidentiques.

Les cellules souches sont en nombre suffisant mais le greffon contient un nombre excessif de cellules T. Les patients ainsi greffés ont une incidence comparable de GVH aiguë, mais supérieure de GVH chronique45-47. ŘLes cellules souches de sang de cordon sont plus immatures et pauvres en cellules T. Une incidence et une sévérité diminuées de la GVH sont observées. La prise de greffe est plus lente, et un risque supérieur de non-prise de greffe est observé. La quantité de cellules souches peut être insuffisante pour un adulte et enfin, un seul recueil est possible41,48,49.

Types de greffon, types de donneur Les cellules souches périphériques Kessinger et al.36 montrent que le sang contient suffisamment de cellules souches périphériques pour permettre la prise de greffe après un conditionnement myéloablatif. Les applications concernent d’abord le domaine des autogreffes. De nombreux travaux montrent que les cellules souches mobilisées par le facteur de croissance G-CSF permettent une prise de greffe plus rapide que sans cette mobilisation37. Les cellules souches hématopoïétiques d’origine périphérique sont donc, depuis, de plus en plus utilisées pour les greffes allogéniques38. Les cellules souches de sang de cordon L’utilisation de ces cellules dans les transplantations est suggérée en 1989 par Browmeyer et al.39 ; la première greffe réussie, réalisée chez un enfant avec une anémie de Fanconi, est rapportée la même année par Gluckman et al.40. Plus de 10 000 de ces greffes ont été réalisées à ce jour, à partir de donneurs apparentés ou non, chez l’enfant41,42 comme chez l’adulte43,44. Ces cellules n’entraînent pas de risque de transmission d’infections, sont aisées à recueillir et disponibles facilement grâce à leur cryoconservation. Un certain degré d’incompatibilité HLA est accepté au regard du risque de GVH. Il est à noter des différences notables entre les sources de cellules souches hématopoïétiques concernant le devenir du patient transplanté. Ř Les greffes réalisées à partir de cellules souches médullaires ont un avantage important : les données disponibles sur le devenir des patients sont les plus nombreuses, compte tenu des trois décennies d’expériences accumulées depuis le début de l’“ère moderne”. La quantité de cellules dans le greffon est adéquate la plupart du temps, et le greffon contient suffisamment peu de cellules T. L’inconvénient principal de cette source est le recueil des cellules, qui nécessite une anesthésie générale du donneur. ŘLes greffes réalisées à partir de cellules souches périphériques sont associées à une reconstitution hématologique et immunitaire plus rapide. Le recueil des cellules est plus aisé que celui des cellules médullaires.

Plusieurs types de greffons sont différenciés en fonction de leur compatibilité immunologique avec le receveur : nous parlons de greffon, ou de greffe, autologue, syngénique et allogénique.

Greffe autologue Une greffe autologue ou autogreffe est une greffe durant ODTXHOOHXQSDWLHQWDWWHLQWGőXQHPDODGLHPDOLJQHUH©RLW sa propre moelle et/ou ses propres cellules souches hématopoïétiques périphériques collectées et cryopréservées pendant la rémission complète, après une chimiothérapie à dose élevée. Les greffes autologues ne sont pas traitées ici, compte tenu du contexte immunologique très différent de celui des greffes allogéniques, en particulier l’absence de risque de GVH. Les indications des greffes autologues sont moins nombreuses en pédiatrie que chez l’adulte, et excluent notamment les maladies génétiques. Les greffes autologues réalisées pour une hémopathie maligne sont associées à un risque élevé de rechute leucémique.

Greffe syngénique Une greffe syngénique est une greffe dans laquelle le donneur est le jumeau identique du receveur. Les systèmes HLA du donneur et du receveur sont totalement identiques. Dans cette situation, le conditionnement prégreffe n’est pas toujours indispensable, notamment dans les aplasies médullaires. Ces greffes sont rares, en raison de la faible fréquence des jumeaux vrais dans la population. Les greffes syngéniques ont permis de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la réactivité allogénique, la GVH et l’effet greffon versus leucémie (GVL). Cependant, en raison de leur rareté et surtout du très faible risque de GVH associé, ce type de transplantation n’est pas développé ici.

Greffe allogénique Une greffe allogénique est une greffe où le donneur est un individu différent du receveur et n’est pas son jumeau monozygote.

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Trois types de donneurs, sur les plans parenté et histocompatibilité, peuvent être utilisés dans cette situation. ŘUn donneur familial HLA géno-identique, (en général un frère ou une sœur). Il ne s’agit pas de vrais jumeaux et il existe, par conséquent, des différences entre le donneur et le receveur qui portent sur des antigènes autres que ceux du système HLA. ŘUn donneur HLA phéno-identique, deux cas sont possibles : – le donneur est non familial, mais un volontaire inscrit sur un fichier de donneurs, qui partage avec le patient les mêmes antigènes d’histocompatibilité de types I et II, sur les loci A, B, C, DQ, DR ; – le donneur est familial (le père, la mère ou un autre membre de la famille), qui partage avec le patient les mêmes antigènes HLA. Ce cas est rare. ŘUn donneur HLA non phéno-identique, dit “incompatible” différent du patient par 1, 2 ou 3 antigènes du système HLA ; deux cas sont possibles : – le donneur est familial (parent, enfant, germain), HLA partiellement identique. On parle de greffe haplo-identique. Dans ce cas, il existe une compatibilité totale pour un haplotype avec le receveur, mais une ou plusieurs différences antigéniques ou alléliques pour le second haplotype ; – le donneur est non familial, mais un volontaire inscrit sur un fichier de donneur. À la différence du cas précédent, il existe des incompatibilités alléliques ou antigéniques sur un ou plusieurs antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), en nombre et localisation(s) considérés comme potentiellement compatibles avec la réussite de la greffe.

génétique, c’est-à-dire des études de ségrégation familiale et de répartition dans la population. Deux classes principales d’antigènes ont été décrites : les antigènes de classe I (HLA-A, B et C) présents sur la quasi-totalité des cellules de l’organisme et les antigènes HLA de classe II (HLA-DR, DQ et DP) restreints aux lymphocytes B, aux monocytes et macrophages. Progressivement, les différents antigènes du CMH de l’homme ont été identifiés52,53. La description détaillée du système HLA a permis des avancées dans différents domaines : – le polymorphisme extrême du système HLA démontre que chaque être humain est unique. Il y a tant de combinaisons possibles entre les variantes ou allèles du système HLA que pratiquement chaque formule est unique ; – le système HLA est l’un des mécanismes essentiels de la défense immunitaire, c’est-à-dire la reconnaissance du soi et du non-soi, grâce à la présentation par les molécules HLA des peptides étrangers ; – sur un plan thérapeutique, des applications sont possibles pour améliorer les résultats dans les transplantations d’organes et surtout dans les greffes de moelle osseuse, où la recherche d’un donneur compatible est un élément important du succès ; – la démonstration a été faite que de très nombreuses affections sont associées à tel ou tel allèle du système HLA, ce qui permet le dépistage au sein d’une famille ou dans la population générale, d’individus susceptibles de développer une de ces affections. D’autres allèles au contraire, ont un effet protecteur de certaines maladies.

Aspects immunologiques de la transplantation

Les antigènes “prétendus mineurs” d’histocompatibilité

Le complexe majeur d’histocompatibilité

Les antigènes mineurs d’histocompatibilité sont apparemment responsables de la GVH aiguë dans les greffes entre individus HLA-identiques54,55. Ces antigènes mineurs sont définis par exclusion : tous les antigènes d’histocompatibilité qui ne font pas partie du CMH sont par définition dits “mineurs”56,57. Un certain nombre de ces antigènes dénommés HA-1, HA-2, HA-3, HA-4, HA-5, HA-8 ont été identifiés58-60, ainsi qu’un ensemble de protéines nommé H-Y, codés par le chromosome Y, ou une molécule d’adhésion leucocytaire et endothéliale : CD31. Les disparités entre donneur et receveur concernant HA-1 ont été corrélées à l’incidence de la GVH aiguë59,61,62. Les disparités entre donneur et receveur concernant HA-8 ont été corrélées au risque de GVH aiguë par Akatsuka et al.63 et Perez-Garcia et al.64. L’essentiel des données expérimentales et cliniques disponibles actuellement suggère que les cibles antigéniques principales impliquées dans la GVH, l’effet GVL et la prévention du rejet de greffe sont des antigènes

L’observation d’un contrôle génétique de la prise ou du rejet de tumeurs greffées chez la souris a conduit à la découverte du complexe majeur d’histocompatibilité chez l’homme. Le système HLA, CMH de l’homme, est un ensemble de gènes situés sur le bras court du chromosome 6, qui s’expriment principalement à la surface des cellules immunocompétentes sous la forme de glycoprotéines transmembranaires. Le système HLA est le complexe génétique fonctionnel de l’homme le plus polymorphe, avec de nombreux loci exprimant pour la plupart de nombreux allèles (jusqu’à 80). Cette diversité déjà importante chez chaque individu est considérable au niveau de la population générale. Mis en évidence par Dausset et al.50 et van Rood et al.51 par des réactions sérologiques d’agglutination des leucocytes, puis par un test de microlymphocytotoxicité, le polymorphisme du système HLA a été étudié dans un premier temps grâce aux approches classiques de la

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mineurs d’histocompatibilité65. Ces antigènes sont des peptides reconnus par les lymphocytes T du donneur et dérivés des protéines qui diffèrent entre donneur et receveur en raison du polymorphisme génomique. Ces protéines sont indépendantes du CMH, codées par exemple par des gènes situés sur le chromosome Y, ce qui explique l’incidence plus élevée et le taux de rechutes plus faible des receveurs masculins greffés à partir d’un donneur féminin par rapport à ceux greffés à partir d’un donneur masculin. Ce polymorphisme peut conduire directement à un polymorphisme peptidique et induire une variation dans l’expression génomique ou dans les capacités de présentation par les molécules du CMH. Ce polymorphisme peut enfin conduire à un apprêtement différentiel entre donneur et receveur. Ainsi, même si deux membres d’une fratrie partagent le même CMH, les peptides présentés par ces mêmes molécules peuvent être significativement différents en raison du polymorphisme génétique présent sur d’autres chromosomes que le chromosome 6. Dans un contexte de greffe HLA incompatible, le nombre d’antigènes PLQHXUVYDDXJPHQWHUGHID©RQFRQVLG«UDEOHLQFOXDQW des peptides provenant directement de l’apprêtement incompatible des molécules d’histocompatibilité entre donneur et receveur66.

La réactivité allogénique dirigée contre le receveur Lors d’une greffe de moelle osseuse, deux types cellulaires d’origine différente sont en présence : les cellules des tissus de l’hôte portant les antigènes d’histocompatibilité de l’hôte et les cellules du greffon portant les antigènes d’histocompatibilité du donneur. Hormis les cas de greffe syngénique ou d’autogreffe, tous les antigènes d’histocompatibilité de l’hôte et du donneur ne peuvent pas être identiques car les antigènes mineurs d’histocompatibilité ne peuvent actuellement être tous appariés. Dans les greffes phéno-identiques, et a fortiori dans les greffes incompatibles, ces différences antigéniques sont plus nombreuses. Ces différences antigéniques entre les cellules du donneur et du receveur sont à l’origine de la réactivité allogénique. Un greffon hématopoïétique contient des progéniteurs et des cellules souches hématopoïétiques, ainsi que des cellules immunes immatures telles que des lymphocytes T ou des cellules “natural killer” (NK). Les lymphocytes T du donneur, administrés avec le greffon, sont responsables d’une réponse allogénique dirigée contre : – les tissus de l’hôte, avec une possible survenue d’une GVH, – les cellules hématopoïétiques résiduelles de l’hôte, avec pour conséquence un effet préventif sur le rejet de greffe,

– les cellules malignes hématopoïétiques (et peut-être également les cellules malignes des tumeurs solides) avec un effet antitumoral important : l’effet “greffon versus leucémie” ou effet “greffon versus tumeur” (GVT). La physiopathologie de la réaction du greffon contre l’hôte, en tant que complication majeure des transplantations de cellules souches hématopoïétiques, est largement développée dans le chapitre « La réaction du greffon contre l’hôte » (p. 29). En revanche, compte tenu de sa faible fréquence, le rejet de greffe n’est que très brièvement évoqué dans les complications de la procédure.

L’effet anti-leucémique du greffon Burchenal et al.67 montrent que les cellules leucémiques ne sont que partiellement éradiquées par le conditionnement pré-greffe, même à des doses très élevées. Un effet antileucémique lié à la greffe de moelle osseuse a été identifié dès 1957 dans les modèles animaux murins68. Chez l’homme, Mathé et al.6 ont développé le concept d’immunothérapie adoptive, pour décrire l’effet thérapeutique des cellules transplantées sur le système immunitaire du receveur, concept selon lequel « c’est la GVH qui traite la leucémie ». L’immunothérapie adoptive n’était pas possible à cette époque, en raison de l’impossibilité à éviter les GVH sévères et à les contrôler, une fois diagnostiquées69. De plus, il était nécessaire de réussir des greffes avec une survie prolongée pour observer, cliniquement, un effet bénéfique de la GVH sur la survie, dans les greffes réalisées pour le traitement d’une hémopathie maligne. Les premières observations en ce sens datent de la fin des années 1970 avec les travaux de Weiden et al.70,71 et ensuite sur de plus grandes séries72,73. L’effet GVL est aujourd’hui stimulé par différentes méthodes, dont celle consistant à administrer au patient des lymphocytes du donneur (DLI = donor lymphocytes infusion), en cas de rechute post-greffe. Dans certaines indications, cette méthode permet l’obtention de rémissions prolongées, au prix de GVH sévères74,75. Dans le but de stimuler l’effet GVL, des tentatives d’induction d’une GVH par différents moyens ont été rapportées : l’arrêt précoce et/ou brutal de la ciclosporine, l’administration d’IL-2 ou d’IFN-alpha76-81. Ces études montrent globalement l’efficacité de cette méthode mais au prix d’une mortalité liée à la procédure non négligeable, due à des GVH sévères. Les résultats montrent également qu’une GVH chronique semble plus protectrice vis-à-vis du risque ultérieur de rechute leucémique, qu’une GVH aiguë. Il est à noter que les recherches actuelles visent à séparer l’effet GVL de la GVH, par exemple par des manipulations in vitro des cellules du greffon avant la transplantation, afin de ne conserver que le versant positif de la réactivité allogénique de la transplantation82,83.

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Antigènes de la mère Les caractéristiques de l’effet GVL font l’objet d’un développement spécifique, compte tenu, de l’importance de cet effet et de la possibilité de son contrôle, dans une certaine mesure, par le traitement immunosuppresseur.

Donneur Choix du donneur Donneur familial Le donneur familial est habituellement un frère ou une sœur du receveur, porteur des mêmes antigènes du CMH. Il est dit “HLA identique” ou “géno-identique”. Un individu hérite d’un haplotype HLA de chacun de ses parents, il existe par conséquent quatre haplotypes différents par famille. Au sein d’une famille de deux enfants, un patient en attente de greffe a 25 % de chance d’avoir son frère ou sa sœur ayant le même génotype HLA (figure 1). Cette probabilité théorique est majorée d’environ 1 point par la possibilité d’un cross-over (échange de matériel génétique entre les chromosomes pendant la méiose). Au total, compte tenu du nombre moyen d’enfants par famille en France, moins de 30 % des receveurs potentiels de cellules souches hématopoïétiques ont un donneur HLA-identique. Dans le cas des familles plus nombreuses, la probabilité qu’un receveur ait au sein de sa famille un donneur HLA-identique est : p = 1–(0,75)n, n étant le nombre potentiel de donneurs disponibles au sein de la fratrie. Donneur de registre Le BMDW (Bone Marrow Donors Worldwide) regroupe les différents fichiers de donneurs du monde entier ; il est constitué de 63 registres de donneurs de cellules souches hématopoïétiques provenant de 44 pays, et 43 banques de sang de cordon provenant de 26 pays. Les registres internationaux comptent au total 13 782 468 donneurs (données du 27 octobre 2009, www.bmdw.org). Le franchissement des 14 millions de donneurs est prévu pour le 14 juillet 2010. /HUHJLVWUHIUDQ©DLVHVWFRQVWLWX«GHGRQQHXUV (données du 27 octobre 2009) dont 90,0 % typés pour OHVORFL$%HW'5/HUHJLVWUHIUDQ©DLVGHVDQJGHFRUdon est constitué de 8 060 cordons, tous typés. À titre de comparaison, le National Marrow Donor Program (NMDP), qui est le plus important fichier américain, est constitué de plus de 5,4 millions de donneurs, le fichier allemand de plus de 3,6 millions de donneurs.

Méthodes de prélèvement Cellules souches hématopoïétiques d’origine médullaire La moelle osseuse est la source historique de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Le prélèvement consiste à aspirer la moelle osseuse sous anesthésie générale lorsqu’il s’agit d’un enfant, éventuellement sous anesthésie péridurale lorsqu’il s’agit d’un adulte. Elle est aspirée au niveau des crêtes iliaques postérieures sous

Antigènes du père

Haplotype 1

Haplotype 2

Haplotype 1

Haplotype 2

HLA-A

A-1

A-2

A-3

A-24

HLA-B

B-8

B-7

B-63

B12

HLA-DR

DR-3

DR-7

DR-6

DR-2

Enfant 1

Enfant 2

Enfant 3

Enfant 4

Mère

Père

Mère

Père

Mère

Père

Mère

Père

HLA-A

A-1

A-3

A-2

A-3

A-2

A-24

A-1

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HLA-B

B-8

B-63

B-7

B-63

B-7

B-12

B-8

B-63

HLA-DR

DR-3

DR-6

DR-7

DR-6

DR-7

DR-2

DR-3

DR-6

Ř Figure 1. Représentation de la transmission familiale des antigènes principaux du système HLA.

la forme de prélèvements de 2 à 5 mL, réalisant un total de 10 à 15 mL/kg de poids du receveur, soit généralement 600 à 1 100 mL, correspondant à un total de 2 à 4 x 108 kg cellules nucléées. Des ponctions peuvent être réalisées au niveau des crêtes iliaques antérieures, du sternum au-delà de 8-10 ans et au niveau des crêtes tibiales antérieures en dessous de l’âge de 4-5 ans. Bien qu’un total de 100 à 200 aspirations soit nécessaire, seules 5 à 10 ponctions cutanées sont réalisées, les trocarts d’aspiration étant redirigés dans différentes directions. Il n’y a pas de limite théorique absolue inférieure pour l’âge du donneur, des enfants de moins de 6 mois ayant pu être prélevés. Il n’y a pas de risque spécifique à l’intervention en dehors du risque habituel lié à l’anesthésie. La moelle est ensuite placée dans un milieu de culture hépariné et filtrée pour éliminer les particules osseuses et graisseuses. La richesse du greffon en cellules nucléées totales est évaluée. La moelle est placée dans des poches de transfusion sanguine avant d’être perfusée au receveur par un cathéter intracave, le plus tôt possible après la collection de moelle. Les cellules souches peuvent être traitées avant l’administration si indiqué : en cas d’incompatibilité ABO mineure, une déplasmatisation du greffon est nécessaire pour éliminer les anticorps anti-A et/ou anti-B ; et en cas d’incompatibilité majeure, une désérythrocytation du greffon est réalisée pour éliminer les érythrocytes A et/ou B. Enfin, une déplétion en cellules T peut être réalisée pour diminuer le risque de GVH, notamment dans les greffes haplo-identiques.

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Cellules souches hématopoïétiques d’origine sanguine Ce recueil, de plus en plus fréquent, est facile et évite l’anesthésie générale. Il est réalisé en ambulatoire par cytaphérèse. Le nombre de CSH circulantes étant spontanément faible, il est nécessaire de réaliser auparavant une mobilisation des cellules hématopoïétiques médullaires par l’administration d’un facteur de croissance (granulocyte-colony stimulating factor*&6) /HGRQQHXUUH©RLW en général 10-16 mg/kg/j de G-CSF pendant 3 à 7 jours avant. Plusieurs cytaphérèses sont parfois nécessaires pour recueillir le nombre de cellules permettant une reconstitution hématopoïétique optimale. Un des intérêts des CSH sanguines est d’assurer une reconstitution postgreffe plus rapide qu’avec les CSH médullaires. Pour le prélèvement, différents types de machines peuvent être utilisés (flux semi-continu ou continu). Elles réalisent une centrifugation extracorporelle, le sang est décoagulé à l’entrée de la machine, où il est centrifugé, les cellules recherchées étant collectées en cours de centrifugation. Le débit du sang vers la machine est adapté au volume sanguin théorique du patient. Cellules souches hématopoïétiques de sang de cordon D’introduction plus récente, le prélèvement de CSH du sang de cordon ombilical peut être prélevé par deux techniques. La première consiste à prélever le sang de cordon dès que celui-ci est clampé, alors que le placenta n’est pas encore expulsé, l’autre consiste à transporter le placenta et à collecter le sang placentaire dans un deuxième temps. La première technique a l’avantage de donner un prélèvement plus abondant, la seconde est de réalisation plus facile. Bien que le nombre de cellules nucléées soit plus petit que dans un greffon médullaire, les CSH de sang de cordon ont des capacités de prolifération et d’expansion plus importantes. Par ailleurs, le système immunitaire du donneur est immature, ce qui diminue la sévérité et la fréquence de la GVH, et ce qui devrait permettre de pratiquer les greffes dans des situations où il existe une ou plusieurs différences HLA entre donneur et receveur. L’utilisation d’un sang placentaire est cependant limitée par le poids du receveur : on estime qu’une quantité d’au moins 2 x 107 cellules nucléées/kg est nécessaire à la greffe, notamment chez l’adulte, pour permettre une prise de greffe et restreindre les complications post-greffe.

Processus de la greffe Conditionnement pré-greffe Le conditionnement est une étape de préparation préalable à la greffe de moelle osseuse, dont l’objectif est la destruction du tissu hématopoïétique du receveur afin de permettre : l’installation, la prise du greffon et son expansion (action myéloablative), l’induction d’une immunosuppression pour éviter le rejet du greffon (action immunosuppressive), et dans une certaine mesure dans

les hémopathies malignes, l’éradication du clone leucémique (action antitumorale). Exceptés certains déficits immunitaires combinés sévères (où l’on observe la prise du système lymphoïde du donneur avec conservation de l’hématopoïèse du receveur), le conditionnement est nécessaire dans toutes les indications. L’irradiation corporelle totale, en dose unique, était la méthode utilisée dans les premières greffes, mais il est rapidement apparu que l’irradiation seule ne suffisait pas à éradiquer le clone leucémique. Thomas et al.9 rapportent l’emploi du cyclophosphamide à la posologie de 60 mg/kg, ajouté à l’irradiation corporelle totale. Il est ensuite montré la supériorité d’une irradiation fractionnée84. Santos et al.85 ont rapporté l’intérêt d’un conditionnement non basé sur l’irradiation corporelle totale, mais sur le busulfan associé au cyclophosphamide, dans les leucémies aiguës myéloblastiques. Avec ce type de régime, la toxicité du conditionnement peut être réduite avec l’ajustement des doses de busulfan86,87 ou l’administration du busulfan injectable88. D’autres combinaisons sont actuellement utilisées associant d’autres cytotoxiques tels que : étoposide, melphalan, cytarabine et thiotépa. Les protocoles de conditionnement (médicaments utilisés, posologies) diffèrent selon l’indication de la greffe et parfois l’âge du receveur. En général, les patients tolèrent correctement le traitement, bien qu’une thérapie antiémétique soit employée pour prévenir les nausées et les vomissements pouvant survenir. Dans le cas d’une greffe pour le traitement d’une aplasie médullaire, d’un déficit immunitaire ou d’une maladie métabolique héréditaire, le conditionnement doit permettre d’obtenir une tolérance stable de la moelle du donneur plutôt qu’une destruction totale de l’hématopoïèse du receveur. Quant aux conditionnements non myéloablatifs, également variés, ils sont souvent constitués par la fludarabine ou une irradiation corporelle totale à faible dose, éventuellement associée à un autre médicament.

Prétraitement et administration du greffon /HMRXUGHODJUHIIHHVWQRPP«œ-Ŕ/HVFHOOXOHVVRQW administrées par un cathéter veineux central comme une transfusion sanguine, pendant 1 à 4 heures selon le volume du greffon et le poids du receveur. Les cellules médullaires gagnent ensuite les cavités médullaires probablement grâce à des récepteurs cellulaires d’adhésion spécifiques. Avant la perfusion, le patient est prémédiqué par le paracétamol pour prévenir certaines réactions : des réactions anaphylactiques, une surcharge volumique et une GVH transitoire, qui sont les principales complications liées à l’administration.

Phase neutropénique Durant cette période (2 à 4 semaines), le système immunitaire du patient est inefficace. Les soins et le traitement

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antibiotique prophylactique empirique sont la base du succès pendant cette phase.

Phase de prise de greffe Contrairement aux greffes d’organes qui sont capables de fonctionner immédiatement, les cellules souches hématopoïétiques pluripotentes doivent dans un premier temps se greffer, se multiplier et enfin maturer pour qu’une reconstitution totale du système myéloïde soit obtenue. Le processus demande 3 à 5 semaines. La sortie d’aplasie est affirmée lorsque le nombre de polynucléaires sanguins est supérieur à 500/mm3, durant 3 jours consécutifs. La prise de greffe est affirmée par différentes techniques : 1) le caryotype, si le donneur et le receveur sont de sexe différent ; 2) la recherche des antigènes érythrocytaires, ou des antigènes HLA du donneur, s’ils sont différents du receveur avant la greffe ; 3) l’étude des régions hypervariables de l’ADN. Durant cette période (plusieurs semaines), le processus curatif commence avec la résolution des mucites et d’autres lésions acquises lors du conditionnement. La fièvre commence à baisser et les infections sont moins fréquentes. Le défi principal à ce moment est la prophylaxie, le traitement de la GVH et la prévention des infections virales, particulièrement à cytomégalovirus (CMV).

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immunitaire. Les greffes utilisant une déplétion en cellules T ou réalisées à partir de donneurs incompatibles ou haplo-identiques ont souvent une reconstitution immunitaire incomplète ou différée. La reconstitution plaquettaire est plus tardive et très sensible aux différents événements survenant après la greffe (GVH, infection à CMV). La reconstitution du système lymphoïde est beaucoup plus imprévisible et lente que celle du système myéloïde. Les lymphocytes B retrouvent leur concentration normale dès le premier mois après la greffe, mais leur capacité de production d’anticorps spécifiques, surtout vis-à-vis d’antigènes polysaccharidiques, reste altérée pendant des mois voire des années après la greffe, notamment chez les patients présentant une GVH chronique. De même, les capacités fonctionnelles des lymphocytes T et les réponses vis-à-vis des antigènes sont lentes à se reconstituer surtout chez les patients présentant une GVH chronique. En général, la reconstitution immunologique est plus tardive dans les greffes non apparentées.

Complications Les principales complications immunologiques et infectieuses après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques sont présentées sur la figure 2.

Phase post-greffe

Complications à court terme

Cette période dure de quelques mois à plusieurs années. Elle comprend le développement graduel de la tolérance, le sevrage des immunosuppresseurs, la prophylaxie et le traitement de la GVH chronique et la reconstitution

Mucites Les mucites constituent la complication la plus fréquente des transplantations de cellules souches hématopoïétiques avec un conditionnement myéloablatif.

 


Ř Figure 2. Principales complications immunologiques et infectieuses après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. BGP : bactéries à Gram positif ; BGN : bactéries à Gram négatif ; HSV : Herpès simplex virus ; CMV : cytomégalovirus ; VRS : virus respiratoire syncytial ; GVH : maladie du greffon contre l’hôte.

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Leur incidence est plus élevée lorsque le méthotrexate (MTX) est utilisé en prévention de la GVH. Une mucite oropharyngée est extrêmement douloureuse et justifie le recours à des antalgiques majeurs et peut, selon la localisation, nécessiter une intubation. Une mucite intestinale entraîne fréquemment des nausées, des crampes, ou une diarrhée et peut nécessiter une nutrition parentérale. Maladie veino-occlusive du foie Le second plus commun effet indésirable – et le plus grave – de ceux liés au conditionnement, est un syndrome potentiellement fatal, constitué par une hépatomégalie douloureuse, un ictère et rétention liquidienne, traditionnellement appelé “maladie veino-occlusive”89. Cependant, le terme de “syndrome d’obstruction des sinusoïdes” est plus précis en raison de l’atteinte des sinusoïdes centrolobulaires, oblitérées par du tissu conjonctif, et d’une nécrose des hépatocytes centrolobulaires qui obstrue alors la circulation hépatique90. Dans les formes sévères de syndrome d’obstruction sinusoïdale, le décès survient par défaillance multiviscérale impliquant les reins et le système cardiopulmonaire. Ce syndrome est essentiellement lié aux conditionnements myéloablatifs : irradiation corporelle totale, busulfan, cyclophosphamide. La prévention de ce syndrome est essentielle, si l’on considère l’absence de traitement très efficace. L’utilisation d’un conditionnement d’intensité réduite pourrait diminuer le risque de syndrome d’obstruction sinusoïdale ainsi que l’adaptation posologique des médicaments utilisés pour le conditionnement tels que le busulfan86. Pneumopathie interstitielle Les pneumopathies interstitielles diffuses, non bactériennes, non fongiques constituent une entité anatomoclinique particulière. Elles surviennent généralement dans les 4 mois après la greffe avec un pic entre la 8e et la 12e semaine et la mortalité dépasse 60 % dans un tableau de détresse respiratoire aiguë. Une fibroscopie bronchique avec un lavage bronchoalvéolaire permet de mettre en évidence dans la majorité des cas l’agent infectieux en cause : CMV ou Pneumocystis carinii. Dans d’autres cas, on parle de pneumopathie interstitielle idiopathique dont la pathogénie reste discutée : agent pathogène inconnu, toxicité du conditionnement ou GVH. GVH aiguë La GVH est la plus importante complication des transplantations de cellules souches hématopoïétiques. À ce titre, et compte tenu de la grande diversité de ses manifestations cliniques, la GVH est largement développée dans le chapitre « La réaction du greffon contre l’hôte » (p. 29).

Rejet du greffon Le rejet représente la destruction des cellules greffées par des cellules immunologiquement actives du receveur. Il est aujourd’hui peu fréquent : 5 % des greffes géno-identiques. Cette complication est plus fréquente chez les patients DYHFXQHDSODVLHP«GXOODLUHTXLQőRQWSDVUH©XGőLUUDGLDWLRQ corporelle totale dans le cadre du conditionnement. Les facteurs de risque sont : des transfusions sanguines antérieures, un conditionnement pré-greffe moins intensif, une prophylaxie de la GVH basée sur le MTX plutôt que la ciclosporine, l’existence d’incompatibilités HLA et la déplétion in vitro en lymphocytes T du greffon. Infections Les infections liées à la transplantation résultent de la profonde neutropénie post-greffe et de l’immunodéficience qui se prolonge parfois jusqu’à un an après la transplantation. Ces infections sont favorisées par les cathéters et par les dommages causés par le conditionnement au niveau des barrières de défenses telles que la bouche de l’intestin et de la peau. Les modifications de l’environnement et la reconstitution progressive des différents éléments du système immunitaire exposent les patients à des infections opportunistes très différentes selon la période post-transplantation. Ř3«ULRGHSU«WUDQVSODQWDWLRQ La plupart des infections qui surviennent durant la période pré-transplantation sont liées aux bactéries à Gram négatif aérobies telles que Klebsiella ou Escherischia coli. Il s’agit en majorité d’infections locales impliquant en particulier la peau et les tissus mous, la cavité buccale et le tractus urinaire. Les septicémies et les pneumonies sont moins fréquentes. Ř3«ULRGHSU«SULVHGHJUHIIH-¢- Les infections staphylococciques dues à Staphylococcus aureus et à des staphylocoques coagulase négatifs sont les plus communément diagnostiquées à ce stade et sont habituellement des sepsis dus à une contamination au niveau d’une voie centrale. Les infections à streptocoques, notamment Streptococcus viridans, sont assez courantes et sont liées aux mucites et à la prophylaxie antibiotique. Les infections pulmonaires surviennent habituellement plus tard, mais 35 % d’entres elles sont pourtant diagnostiquées pendant cette phase. L’utilisation d’antibiotiques à large spectre pour le traitement des épisodes fébriles a réduit l’incidence des pneumopathies bactériennes à 12-15 % dans les 100 premiers jours postgreffe. La plupart des infections pulmonaires pendant cette phase sont des infections opportunistes fongiques dues à Aspergillus, puis par ordre décroissant de fréquence aux genres Fusarium, Cryptococcus, Candida et Mucor. Des infections à mycobactéries atypiques peuvent également être observées pendant cette phase.

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Les infections fongiques invasives (incidence 10-20 %) sont une des causes majeures de mortalité infectieuse après une greffe de moelle osseuse. Les patients concernés ont typiquement les facteurs de risque suivants : neutropénie prolongée (à partir de 5-7 jours), antibiotiques à large spectre, voie veineuse centrale, corticoïdes, nutrition parentérale. Le virus le plus fréquemment rencontré durant cette phase est l’Herpes simplex virus (HSV), le mécanisme principal d’apparition de la maladie étant une réactivation à partir d’une infection latente. La symptomatologie la plus commune est une gingivostomatite (85 %), et occasionnellement surviennent une pneumopathie, une ulcération génitale ou des vésicules extragénitales. L’human herpes virus 6 (HHV-6) peut être une cause de fièvre non diagnostiquée pendant cette phase. Une infection à virus de la varicelle et du zona (VZV) peut également être réactivée. Ř3«ULRGHSRVWSULVHGHJUHIIH-¢- Cette phase annonce la résolution de la neutropénie sévère présente avant la prise de greffe. Les barrières défensives, endommagées secondairement à la chimiothérapie d’induction ou au conditionnement, commencent à cicatriser. Les déterminants majeurs de l’immunosuppresssion durant cette période sont l’immunité cellulaire et humorale, la fonction phagocytaire diminuée, la GVH aiguë et l’utilisation d’immunosuppresseurs pour la prophylaxie et le traitement de la GVH. Les infections bactériennes sont beaucoup moins fréquentes durant cette phase, sauf chez les patients ayant une voie veineuse centrale. Ces patients sont à risque d’infection staphylococcique ou à d’autres germes communs. Les plus importants agents pathogènes pendant cette phase sont constitués par les virus du groupe Herpès, particulièrement le CMV, qui était à l’état latent dans les leucocytes et qui se réactive chez les patients séropositifs ou alors se manifeste sous forme d’infection primaire chez les patients séronégatifs. L’infection active à CMV peut être asymptomatique mais une infection symptomatique peut se manifester sous forme de pneumopathie ou d’hépatite, avec un taux de mortalité élevée. Parmi les patients qui développent une infection à CMV, 15-20 % décèdent. Les patients atteints d’une GVH, recevant un traitement curatif par les corticoïdes, sont à risque élevé d’infection aspergillaire ou à Candida, et d’infection virale à CMV et VZV. D’autres infections peuvent survenir lorsque l’immunité est diminuée, impliquant en particulier l’adénovirus, responsable d’hépatites, de pancréatites, de cystites hémorragiques, de pneumopathies et de néphrites. L’incidence de ces infections est de 5 a 21 %, la mortalité entre 18 et 60 %. Une infection impliquant le virus respiratoire syncytial est retrouvé chez 11 % des enfants greffés, les facteurs de risque étant la GVH et une infection par un entérovirus. Le HHV-6, dont l’infection est généralement asymptomatique chez l’immunocompétent, peut être retrouvé chez le greffé, associé à un état fébrile prolongé, ou à une encéphalite.

Des infections parasitaires peuvent survenir, impliquant notamment Pneumocystis carinii. Avec une prophylaxie par le cotrimoxazole, cette infection opportuniste grave, associée à une morbidité et à une mortalité importante, est beaucoup moins fréquemment observée. Enfin, des cas de toxoplasmose ont été également décrits chez quelques patients pendant cette phase.

Complications tardives La plupart des survivants à long terme sont actifs et en bonne santé mais peuvent être concernés par un certain nombre de complications tardives. Certaines d’entre elles (infection, GVH chronique, cancer secondaire) mettent en jeu le pronostic vital. La rechute leucémique, également responsable d’une mortalité importante, n’est pas abordée ici puisqu’elle est liée à la pathologie initiale et non à la procédure. Immunosuppression L’immunité, qui est abolie par le conditionnement, ne se normalise que très lentement après la greffe. L’immunité humorale retrouve son niveau normal après 1 à 4 mois post-greffe mais l’immunité cellulaire n’est récupérée qu’après 9 à 12 mois ou plus. La GVH, et en particulier la forme chronique, et les traitements immunosuppresseurs rallongent ce délai. Les patients sont ainsi exposés pendant au moins un an après la greffe aux infections bactériennes, virales et fongiques. GVH chronique La GVH chronique est une complication à long terme majeure des transplantations allogéniques. Infections tardives (> J+100 post-greffe) Cette période est caractérisée par la récupération de OőLPPXQLW«KXPRUDOHHWFHOOXODLUH(OOHFRPPHQFH¢- post-greffe et prend fin à l’arrêt du traitement immunosuppresseur. Les infections sont inhabituelles pendant cette phase, en l’absence de GVH chronique. En revanche, la présence d’une GVH chronique justifie une immunosuppression plus intense chez ces patients, qui favorise la survenue d’infections. La barrière de protection cutanée, les muqueuses et le tractus gastro-intestinal endommagés par la GVH chronique, constituent autant de facteurs de risque supplémentaires d’infection. Les infections qui surviennent durant cette phase sont généralement localisées au niveau de la peau, du tractus respiratoire et des poumons. Les infections virales notamment dues au virus de la varicelle et du zona (VZV), sont responsables de plus de 40 % des infections à ce stade, les infections bactériennes de 33 % et les infections fongiques de 20 %. Les infections à VZV les plus fréquentes sont habituellement des réactivations, leur médiane de survenue est

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de 5 mois après la greffe. Pour 85 % de ces patients, il s’agit d’un zona herpétique. Problèmes de fertilité Les fonctions ovarienne et testiculaire sont systématiquement affectées par le conditionnement myéloablatif, au moins temporairement. Une suppression hormonale des ovaires avant le conditionnement permet la récupération de l’ovulation après la transplantation91. Des jeunes femmes ayant bénéficié d’une greffe de moelle osseuse ont pu avoir une grossesse à partir d’embryons ou d’ovocytes cryopréservés. Les hommes deviennent habituellement stériles après une transplantation mais les plus jeunes peuvent récupérer leur fertilité si le sperme est présent avant la transplantation et la semence cryopréservée92. Problèmes de croissance Les problèmes de croissance sont plus courants et V«YªUHVFKH]OHVSDWLHQWVD\DQWUH©XXQFRQGLWLRQQHment myéloablatif incluant une irradiation corporelle totale. Une thérapie par l’hormone de croissance peut permettre d’augmenter la taille de ces enfants93. Cancers secondaires La fréquence des cancers secondaires augmente après une transplantation de moelle osseuse quel que soit le conditionnement : basé sur l’irradiation corporelle totale (TBI) seule et/ou associée à une chimiothérapie. Un type de lymphome lymphoprolifératif, qui implique le virus Epstein-Barr (EBV), peut être fatal ; il survient chez 0,6 % des greffés. Des leucémies peuvent également survenir, ou des tumeurs solides en particulier cutanées ou oropharyngées ou affectant le cerveau ou la thyroïde94. Les patients TXLUH©RLYHQWXQH7%,FHX[TXLRQWG«YHORSS«XQH*9+HW les enfants de moins de 10 ans sont les plus à risque. Dysfonctions d’organe Un problème majeur après la greffe est constitué par les dommages pouvant être irréversibles, infligés aux organes par le conditionnement. Il s’agit en particulier d’anomalies pulmonaires, cardiaques, rénales, buccales (dentaires, ou affectant les glandes salivaires), ophtalmiques, osseuses. Problèmes neurologiques et psychologiques Certains facteurs de risque très fréquemment présents chez les transplantés (traitements par chimiothérapie, conditionnement basé sur l’irradiation corporelle totale, isolément prolongé) favorisent un retard dans le développement intellectuel.

sique, mental et social et pas seulement l’absence de maladie ». La plupart des patients greffés (80 %) considèrent leur qualité de vie après la greffe comme bonne95. Les facteurs qui influencent favorablement la qualité de vie sont : le jeune âge au moment de la greffe, le type de donneur, le faible grade ou l’absence de GVH aiguë et l’absence de GVH chronique96,97.

Activité de greffes de cellules souches hématopoïétiques en France L’Agence de Biomédecine présente chaque année un bilan de l’activité de greffes de cellules souches hématopoïétiques en France. Les données présentées ici concernent l’année 2008.

Indications Les hémopathies malignes représentent 82,2 % des indications de greffes familiales et 93 % des indications de greffes non apparentées. Cent soixante-trois patients RQWUH©XDSUªVOőDOORJUHIIHGHVLQMHFWLRQVGHO\PSKRF\WHVGHOHXUGRQQHXUVRLWGHID©RQSURJUDPP«HGDQVOH cadre d’une allogreffe avec conditionnement d’intensité réduite, soit en cas de rechute de la maladie initiale.

Les greffes allogéniques chez les patients de moins de 18 ans La part de l’activité des greffes pédiatriques augmente légèrement et représentait en 2008, 22 % de l’ensemble, avec 297 des 1 375 greffes réalisées au total. Vingt-et-un centres ont effectué ces greffes, qui concernaient pour 38,1 %, des enfants de 0 à 5 ans ; pour 26,5 %, des enfants de 6 à 10 ans ; pour 9,8 %, des enfants de 11 à 15 ans et pour 25,4 %, des adolescents de 16 à 18 ans. Les maladies malignes représentent 64,4 % des indications d’allogreffe et les pathologies non malignes, 35,6 %. La proportion de maladies malignes varie avec l’âge : 56,4 % chez les 0-5 ans, 71 % chez les 6-10 ans, 82,1 % chez les 11-15 ans et 63 % chez les 16-18 ans. Concernant la source des cellules souches, la proportion de cellules issues de la moelle osseuse est plus élevée chez les moins de 18 ans (65,1 % de l’ensemble dont 39,5 % de greffons non apparentés) que dans la population générale. Les cellules issues du sang périphérique ne sont utilisées que dans 10,2 % des cas (dont 67 % de greffons non apparentés) car la majorité des donneurs apparentés sont mineurs ; 24,7 % des transplantations sont réalisées à partir de sang placentaire (dont 85 % de greffons non apparentés). Patrice Martin, Pharmacien des hôpitaux, Centre Hopsitalier d’Ussel (19)

Qualité de vie après la greffe L’Organisation mondiale de la santé (OMS) définit la qualité de vie comme « un état de bien-être complet phy-

[email protected]

Pr Gilles Aulagner Hôpital Neuro-Cardiologique, Bron (69)

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