La maladie de leber

Journal of the neurological Sciences

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Elsevier Publishing Company, Amsterdam Printed in The Netherlands -

La Maladie de Leber Etude Anatomique de Deux Cas dans une Fratrie J. S. F. OUD, I. P. H E N N E M A N , R. J. B R U G G E , J. H A R I G A ET J. J. M A R T I N * Laboratoire d'Anatomie Pathologique (Dr. R. J. Brugge), Deventer (Pays-Bas) et D~partement de Neuropathologie, Fondation Born-Bunge (Dr. L. van Bogaert), Berchem-Anvers ( Belgique)

(Requ le 8 aoQt, 1967)

INTRODUCTION La situation nosologique de la maladie de Leber est demeur6e d'interpr6tation d61icate. (1) Bien que son caract~re h6r6ditaire ait frapp6 d'embl6e les observateurs, l'6volution ~t d6but brusque, suivi parfois d'une discr6te r6cup6ration fonctionnelle, l'aspect hyper6mique et flou de la papille en phase aigu~ ne sont gu~re conformes h l'id6e que l'on se fait d'un processus abiotrophique primaire. (2) La pr6sence de diverses manifestations neurologiques compl6mentaires renforce au contraire l'hypoth~se qu'il s'agit parfois d'une affection plurisyst6matis6e. (3) II existe une discordance entre les explorations neuro-chirurgicales relativement pr~coces r6v~lant une arachno~dite optochiasmatique et les ~tudes histopathologiques n6cessairement plus tardives, qui t6moignent de l'existence d'un processus abiotrophique syst6matis6 des voies optiques. OBSERVATIONSANATOMO-CLINIQUES Deux observations anatomiques d'atrophie optique de Leber dans une m~me famille hoUandaise sont d6crites aussi compl6tement que possible dans le but de d6celer, ~t c6t6 de l'atteinte visueUe, d'6ventuelles atrophies syst6matis6es suppl6mentaires. L'6tude clinique, g6n6tique et ophtalmologique sera rapport6e s6par6ment. La premiere observation offre l'avantage de survenir relativement t6t dans le cours de l'affection ophtalmologique: une p6riode de 21 mois s6pare la c6cit6 de la v6rification anatomique. Observation 1 Histoire clinique

Plusieurs membres masculins de la famille sont atteints d'une atrophic optique. Le malade est art6rioscl6reuxet hypertendu. I1 pr6sente ~ l'~ge de 60 ans un accident vasculaire c6r6bral avec h6mipl6gie gauche etest trait6 depuis lots par des anticoagulants. Etat d6pressifet d6t6rioration mentale ~t61 arts. Quelques mois plus tard, chute importartte et rapide de l'acuit6 visuelle. * Charg~ de Rccherches du F.N.R.S. J. neurol. Sci. (1968) 6:401-417

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L'examen ophtalmologique et les antdcddents familiaux font poser le diagnostic d'atrophie optique hdrdditaire de Leber. Une h~morragie cdrdbrale se produit dans le lobe temporal gauche, accompagn~e d'une h~morragie sous-arachnoidienne. Coma. Anurie. Troubles de la ddglutition. Pneumonie. D~c~s h 63 ans. Les 616ments cliniques tt retenir sont donc: (i) une atrophie optique familiale frappant les hommes; (ii) une artdrioscldrose diffuse, une hypertension artdrielle et des accidents vasculaires cdrdbraux rdp6t~s; (iii) l'apparition rapide d'une atrophie optique h l'~ge de 61 ans suivie du ddc/~s 21 mois plus tard. L'autopsie g~n~rale (Dr. Henneman) rdv~le un ancien infarctus du myocarde et une bronchopncumonie de la base droite, une bronchite purulente, une hdmorragie digestive et un addnome prostatique.

Examen Anatomique du Syst~me Nerveux Examen macroscopique Degrd moddr6 d'art6rioscl6rose des vaisseaux du cercle de Willis. Mdningite fibreuse pdrichiasmatique. Volumineux hdmatome temporo-occipital gauche avec caillots dans la come occipitale. Foyer malacique ancien darts la partie antdrieure des noyaux gris centraux h droite. Cervelet, tronc cdrdbral et mo~lle sans particularitds. Examen histopathologique Techniques (IB 96/62). Fixation en formaline. Congdlation et m6thodes de Spielmeyer, Holzer et Crdsylviolet. Celloidine et m6thodes de Woelcke-Heidenhain et de Nissl. Paraffine et hdmatdine-dosine. l~tude de l'oeil et du chiasma en coupes sdrides. Sdrie discontinue des deux hdmisph/~res du tronc cdrdbral, du cervelet et de la mo~lle. Topographic et Structure du Processus Les ldsions observ6es reldvent de deux processus nettement diffdrents.

(1) Les l~sions vasculaires et leurs r~percussions Signes nets d'hyalinose et de fibrose des art6rioles. Le ramollissement ancien des noyaux gris centraux droits atteint en arridre la partie supdrieure du n.dorsalis posterior thalamique. A gauche, l'hdmorragie et la ndcrose occupcnt les r6gions temporale et occipitale externe. Innombrables micro-foyers de ndcrobiose corticale. Nummulaires, pseudo-laminaires, en entonnoir ou en fer de lance, ils occupent tant6t toute l'dpaisseur du cortex, tant6t les couches profondes ou la moldculaire. Ils sont diss6minds dans les circonvolutions frontales, cingulaire, temporales, paridtales, occipitales extcrnes ct ammoniques. L'area striata est, darts l'ensemblc, 6pargnde. Ces multiples ldsions vasculaires entrainent des rdpercussions thalamiques sous forme d'une d6gdnbrescence r6trograde du nucleus medialis. Les nuclei dorsalis posterior et reticularis principalis sont endommag6s au contact du ramollissement ancien. Micro-foyers isch6miques dans le corps genouilld externe, le pulvinar et le nucleus limitans. Neurones ischdmiques dans le nucleus ventralis posterior. Ddgdndrescence walldrienne de la voie pyramidale droite. (2) Les ldsions systOmatis~es Les voies visuelles. Oeil et rdtine: aspect normal de la corn6e, de la scldrotique, de l'iris et de la choroide. Les artefacts emp~chent l'identification de la rdgion maculaire. Les autres segments de la r6tine ont leur structure habituelle. Pas de penes ddcelables des cellules ganglionnaires. Nerfs optiques. Sur une coupe transversale proche de l'oeil (Fig. 1 A), la ddmy6linisation et la gliose occupent le secteur temporal en dehors de la pdndtration de l'art+re centrale de la r&inc et couvrent approximativement un peu plus du tiers de la surface de section. Infiltration de la pie m/~re et de l'arachnoide par quelques 61dments mdsenchymateux. Dure-mdre intacte. En direction caudale (Fig. 1 B) les faisceaux ddmydlinisds se condensent et tendent h occuper la zone centrale du nerf, ce qui correspond parfaitement au trajet dufaisceaupapillo-maculaire. La mdthode de Holzer fait apparaitre, dans la mdme rdgion centro-temporale, une gliose fibrillaire, un dpaississement et un raccourcissement des septa. Chiasma. L'dtude en coupes s6rides verticotransversales confirme l'atteinte des voies papillo-maculaires: ddmydlinisation et gliose des faisceaux qui, devenus centraux darts les nerfs optiques, tendent ~t se rejoindre pour occuper le tiers moyen du chiasma dont les autres segments sont, en revanche, bien mydlinisds. La ddmydlinisation est observable dans la panic dorso-centrale de la bandelette optique h son ddbut. Bandelette optique. Les destructions parenchymateuses lides au processus vasculaire ne permettent que l'examen des parties proximales (cf. supra) et distales. Une gliose fibrillaire couvre la zone dorsale externe de la bandelette qui vient coiffer la pattie orale du corps genouilld externe. J. neurol. Sci. (1968) 6:401-417

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Fig. 1. (obs. 1). A : d6my61inisation du secteur temporal du neff optique pros du globe oculaire. Celloldine, Woelcke-Heidenhain. B: la zone d6my61inis6e correspond au territoire du faisceau papillomaculaire et tend h devenir plus compacte et plus centrale en direction du chiasma. Cong61ation, Spielmeyer.

Corps genouilld externe. Les 16sions observ6es dans la moiti6 ant6rieure sont le fait de petites 16sions vasculaires et ne sont nullement syst6matis6es. Gliose fibrillaire par petits foyers. Neurones parfois 16g6rement r6tract6s, ayant en g6n6ral u n aspect normal et une teneur en lipopigment compatible avec rage. La pars magnocellularis est intacte. Vers l'arri6re, le corps genouill6 est normal. Radiations optiques: aucune trace d'atteinte syst6matis6e et les seules alt6rations sont de petites 16sions vasculaires. Area striata. Quelques foyers nummulaires anoxiques du c6t6 droit. Cortex intact/t gauche. Strie de Gennari bien my61inis6e. Les diff6rentes couches corticales (nottamment IV a, b, c) sont normales. Les grandes cellules de Meynert sont pr6sentes dans la couche V. L'examen du syst6me visuel permet donc de suivre l'atteinte des voiespapillo-maculaires dans le neff, le chiasma et la bandelette optique. Le corps genouill6 est exempt d'atteintes syt6matis6es. Les radiations optiques et r a r e a striata sont intactes, h rexception de quelques 16sions vasculaires ind6pendantes du processus abiotrophique. Les Idsions cordonales systdmatisdes, L'examen de la moelle lombo-sacr6e, dorsale et cervicale montre un pfilissement franc des cordons de Goll (Fig. 2) avec 16g6re gliose cellulaire. Les cordons de Burdach sont discr6tement 6claircis au niveau cervical mais leur atteinte est largement domin6e par celle des faisceaux de Goll. Les racines ant6rieures et post6rieures, les voles pyramidales et spino-c6r6belleuses sont intactes. Rar6factions neuronales asym6triques dans le renflement cervical, surtout aux d6pens des groupes post6ro-lat6raux des comes ant6rieures. Au niveau de robex bulbaire, pertes neuronales accus6es et gliose fibrillaire dense des noyaux de Goll. Les noyaux de Burdach sont moins touch6s. Les autres formations bulbo-ponto-m6sencMphaliques sont intactes A rexception de quelques alt6rations neuronales dans la substance r&iculaire centrale et l'angle externe de l'olive bulbaire. A part quelques pertes des cellules de Purkinje dans leculmen et le lobe quadrilat~re, une h6t6rotopie corticale et de discr6tes 16sions homog6n6isantes des neurones du noyau dentel6, le cervelet n'offre pas d'alt6rations nettes.

En conclusion, hormis les graves 16sions vasculaires, ratteinte du syst~me nerveux central est syst6matis6e et frappe: (1) les faisceaux papillo-maculaires dans les nerfs, J. neuroL Sci. (1968) 6:401-417

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Fig. 2. (obs. 1). Moelle dorsale. P~lissement net des faisceaux de Goll. Celloidine, Woelcke-Heidenhain.

c h i a s m a e t b a n d e l e t t e s o p t i q u e s ; (2) les c o r d o n s p o s t 6 r i e u r s e t les n o y a u x d e G o l l . L a p a r t i c i p a t i o n d e s f a i s c e a u x et n o y a u x d e B u r d a c h d e m e u r e tr~s effac6e.

Observation 2 L'histoire clinique de ce malade, fr/~re du premier, et hg6 de 53 ans, atteint de surcroit d'un cancer bronchique, sera publi6e ult6rieurement. L'existence d'une surdit6 est ~t soutigner, mais nous ne disposons pas d'6tudes audiom6triques approfondies. Etude Anatomique du Systdme Nerveux Examen macroscopique L'h6misph+re droit, le tronc c6r6bral, le cervelet et l'oeil ont 6t6 examin6s. L'h6misph+re gauche a 6t6 confi6 au Dr. Bruyn (Leyde) et un oeil a 6t6 remis au Dr. Waardenburg. Examen macroscopique normal. Examen histopathologique Techniques (IB 39/66). Fixation en formaline. Cong61ation et m6thode de Spielmeyer, Holzer, McManus, Soudan | I I, cr6syl-violet et cr6syl-violet en milieu ac6tique. Oeil inclus en paraIiine, h6matoxyline-6osine et m6thode de Mallory. Topographie et Structure du Processus Voles optiques R6duction importante et diffuse du nombre des cellules ganglionnaires de la r~tine, d'autant plus marqu6e que r o n approche des zones p6rimaculaires. Dans le nerfoptique (Fig. 3), la d6my61inisation est extr6mement grave. Elle d6borde tr~s largement le territoire du faisceau papillo-maculaire et ne respecte que les fibres marginales. La m6thode de Holzer r6v~le un raccourcissement et un 6paississement des septa centraux tandis qu'entre les trav6es p6riph6riques mieux conserv6es s'6bauche une fine gliose fibrillaire. Ni graisses neutres, ni corps m6tachromatiques. Nette augmentation de la glie astrocytaire dans les r6gions d6my61inis6es. Le cytoplasme J. neurol. Sci. (1968) 6:401-417

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Fig. 3 (obs. 2). D6my61inisation grave du neff optique d6bordant le territoire du faisceau papillomaculaire pour ne respecter qu'incompl6tement les fibres p6riph6riques. Cong61ation, Spielmeyer.

Fig. 4 (obs. 2). A: d6my61inisation grave de la bandelette optique dont seul le bord inf6ro-interne est moins touch& P~leur du segment dorsal de GE (pallidum). Cong61ation, Spielmeyer. B: gliose fibrillaire dense de la bandelette, superposable ~t la d6my61inisation. Cong61ation, Holzer. J. neurol. Sci. (1968) 6:401-417

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Fig. 5 (obs. 2). A : gliose fibrillaire du corps genouill6. Pgdissement my61inique et aspect effac6 du corps genouill6 externe (Spielmeyer). Cong61ation, Holzer. B: rar6factions neuronales, aspect r6tract6 des neurones restants, gliose astrocytaire. Cong61ation, cr6syl violet. J. neuroL Sci. (1968) 6:401-417

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Fig. 6 (obs. 2). Gliose fibrillaire des radiations optiques, p6n6trant dans les axes blancs bordant la scissure calcarine. Cong61ation, Holzer.

glial contient quelques petites granulations PAS positives. L'art~re ophtalmique est normale et ne pr6sente ni ath6romatose ni signes inflammatoires. Bandelette optique (Fig. 4). La d6my61inisation occupe les ~ de la surface de section, bord6e ventralement et en dedans par une zone moins gravement touch6e. Dense gliose fibrillaire anisomorphe moins serr6e darts la partie ventrale et interne. Corps genouill~ externe (Fig. 5). Atrophi~ dans rensemble, il pr6sente, impr~gn~ par la laque h~matoxylique, u n aspect gris~tre. Les stratifications habituelles sont estomp6es. Nette gliose astrocytaire fibrillaire. Au cr6syl-violet, rar6factions neuronales, r6duction prononc6e de la taille des neurones et gliose astrocytaire t6moignent de ratteinte de cette formation. Radiations optiques (Fig. 6). Pfilissement du statum sagittalium interne et r6duction de taille du stratum sagittalium externe. Gliose fibrillaire nette des divers faisceaux sus-cit6s et du tapetum. La gliose fibrillaire pr6domine dans le stratum externe (radiations optiques) et se prolonge dans les axes blancs du cuneus et de la circonvolution linguale qui constituent les berges de la scissure calcarine. Area striata. Strie de Gennari bien impr~gn~e. Gliose fibrillaire des couches profondes de l'area striata ~t partir des axes blancs sous-jacents, s'estompant progressivement dans les couches moyennes pour se manifester discr6tement h nouveau dans la touche mol6culaire. La cyto-architectonie corticale parait conserv6e. Les diverses couches et leurs subdivisions, parfaitement reconnaissables, ont une richesse normale en neurones. Les grandes cellules de Meynert sont pr6sentes dans la couche V.

Hdmisph~res c~rdbraux Cortex, comes d'Ammon, axes blancs, centre ovale et principales commissures ont un aspect normal. Noyau caud6 et putamen sont intacts. L6ger p~tlissement my61inique de la partie dorsale du segment pallidal G E et discrete gliose de la lame m~dullaire externe. Au niveau thalamique, 16g6re gliose fibrillaire du nucleus paracentralis et quelques rar6factions neuronales dans le nucleus ventralis posterior et le centre m6dian. L6sions graves (cf. supra) du corps genouill6 externe. La r6gion m6senc6phalo-sous-thalamique 0ocus niger, noyau rouge) est normale de m~me que le corps mamillaire.

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Tronc cdr~bral Le pont a 6t6 examin6 ~t l'endroit oO s'amorce la d6cussation de Wernekink. A part une discr6te gliose du ruban de Reil lat6ral et du noyau r6ticulaire tegmentaire, la calotte est normale. Gliose fibrillaire du plancher bulbaire, des noyaux vestibulaires de Schwalbe et de Deiters et du noyau vestibulospinal. Gliose fibrillaire des olives et parolives, de la substance r6ticulaire lat6rale et de la partie dorsale des pyramides. L6g6re augmentation des astrocytes fibrillairesdans la r6ticul6e centrale. Au niveau de robex, gliose fibrillairedes portions terminales des faisceaux de Goll et de Burdach; atteinte semblable quoique moins accus6e des noyaux de Goll. Rar6factions neuronales dans les noyaux de Schwalbe, le noyau vestibulo-spinal, les noyaux de Goll. Le noyau cochl6aire ventral apparalt intact de rn~me que le noyau du nerf facial et le noyau ambigu.

Cervelet Gliose fibrillaire discr6te de quelques axes blancs vermiens, des fibres entourant le noyau fastigii et des feutrages intra- et extra-ciliaires du noyau dentel6. Gliose fibrillaire un peu plus accus6e du hile de ce noyau avec 6claircissement my61inique. Rar6factions neuronales dans les noyaux fastigii et emboliforme. Pertes occasionnelles non syst6matis6es des cellules de Purkinj6.

Mo~lle Elle n'a 6t6 examin6e qu'en C1-C2. Les cordons post6rieurs sont bien my61inis6s mais il existe une gliose fibrillaire rnod6r6e des cordons de Goll et de Burdach. Nombreux corps amylac6s. Gliose discr6te des comes ant6rieures et des faisceaux fondamentaux adjacents. Pas de pertes neuronales.

En conclusion, les 16sions observ6es se r6partissent c o m m e suit. (1) A t t e i n t e grave des diff6rents neurones et relais des voies optiques avec nette p r 6 d o m i n a n c e des 16sions dans le segment pr6g6nicul6. Les alt6rations d 6 b o r d e n t largem e n t le t e r r i t o i r e du faisceau papillo-maculaire. L a p a r t i c i p a t i o n des voies postg6nicul6es devient de m o i n s en m o i n s prononc6e en d i r e c t i o n caudale et l ' a r e a s t r i a t a est c y t o a r c h i t e c t o n i q u e m e n t intacte. (2) Des 6bauches d ' a t t e i n t e s syst6matis6es figurent au second plan: faisceaux de G o l l et de Burdach, n o y a u x de Goll, noyaux vestibulaires, n o y a u x c6r6belleux p r o fonds. L a pfileur my61inique d o r s a l e du segment pallidal externe assez fr6quemment not6e dans les processus a b i o t r o p h i q u e s peut y ~tre rang6e. COMMENTAIRES ET DISCUSSION N o u s ne discuterons pas ici la s6miologie o p h t a l m o l o g i q u e de la m a l a d i e de Leber. Elle est b r i l l a m m e n t d6crite dans la thbse de VAN SENUS (1963) e t n o s cas font partie du mat6riel collig6 p a r cet auteur (pedigree X X I V , Deventer). N o u s pr6f6rons a b o r d e r deux probl6mes 6voqu6s dans l ' i n t r o d u c t i o n et qui nous p a r a i s s e n t rev6tir une i m p o r t a n c e nosologique consid6rable: (i) l ' a s s o c i a t i o n d ' a t r o p h i e o p t i q u e h6r6ditaire de Leber et de diverses m a n i f e s t a t i o n s n e u r o l o g i q u e s ; (ii) les aspect s n e u r o p a t h o l o g i q u e s de cette affection.

Les manifestations neurologiques signaldes dans certains cas d'atrophie optique de Leber Le volume consacr6 ~ la m a l a d i e de L e b e r dans The Treasury o f Human Inheritance c o m p o r t e de n o m b r e u x arbres g6n6alogiques dans lesquels sont not6s chez les malades, leurs a s c e n d a n t s et collat6raux: manifestations comitiales, oligophr6nie, t r o u b l e s caract6riels, paresth6sies distales, ar6flexie ost6o-tendineuse, acc~s migraineux, surdit6, par6sies et a m y o t r o p h i e s ( p a r m i les p6digrees 3 5 7 4 2 2 ) . N o u s 6voquerons quelques p o i n t s particuliers. BATTEN (1909) 6tudie le cas d ' u n h o m me de 20 ans, d o n t 2 cousins, eux-m~mes fr~res, sont atteints de la m a l a d i e de Leber. Cet h o m m e pr6sente, en plus de l'atteinte oculaire, un t r e m b l e m e n t des 16vres et du

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menton, une absence des r6flexes rotuliens. I1 accuse aussi un engourdissement des doigts et des crampes dans les pieds. Soulignons que la mEme ann6e BEaR d6crira chez 6 garcons arri6r6s l'atrophie optique familiale infantile compliqude qu'il oppose l'atrophie optique familiale juvenile non compliqude de Leber. Nous reviendrons plus loin sur cette distinction. TAYLOR ET HOLMES (1913) d6crivent, dans deux de leurs cas d'atrophie optique de Leber, un affaiblissement ou une absence des r6flexes ost6o-tendineux. Leurs malades signalent des douleurs et paresth6sies des mains et des pieds. IMAMURA ET ICHIKAWA (1919) pr6sentent deux cas de maladie de Leber: chez le fr~re, incoordination des mouvements oculaires et faiblesse unilat6rale de la contraction faciale; chez la soeur, tr6mulations de la langue, tremblement irr6gulier des membres aggrav6 par les mouvements intentionnels, avec rigidit6. Un affaiblissement intellectuel progressif d6bute au moment de l'apparition de la c6cit6. L'6tude de PINES ET TRON (1925) porte sur cinq fr~res atteints d'alrophie optique de Leber (pr6sente aussi chez un oncle maternel) : l'un d'eux a un comportement psychopathique grave; un deuxi~me des r6flexes tendineux et cutan6s vifs et un tremblement des doigts; un troisi~me souffre d'6pilepsie trois ans avant l'attcinte oculaire. Apr6s le d6but de celle-ci, il accuse un tremblement des paupi~res et des doigts avec une vivacit6 des r6flexes tendineux. Ces auteurs signalent 6pilepsie et troubles psychiques dans plusieurs 6tudes ant6rieures, y compris l'6tude princeps de LEBER. Darts leur travail, Ros ET PENA (1925) signalent une ataxie. FERGUSON ET CRITCHLEY0928) 6tudient une fratrie de 5 enfants: l'un est mort en bas glge de convulsions, les 4 autres souffrent tr~s t6t (vers 12 ans) de "n6vrite r6trobulbaire". Le premier est d6bile et 6pileptique; sa soeur se plaint h 17 ans de douleurs et paresth6sies darts les jambes et d'instabilit6 ~ la marche. L'examen r6v~le chez elle des r6flexes tendineux vifs, un Babinski bilat6ral, des troubles sensitifs des deux jambes avec ataxie et un 16ger pied creux. FORD (1937) a observ6 comitialit6 et migraine chez un Leber. I1 d6crit aussi l'observation de deux fr~res. Chez le premier, une 16g~re spasticit6 des membres inf6rieurs s'accompagne d'exaltation des r6flexes rotuliens et achill6ens avec clonus rotulien. Chez le fr~re, la vision baisse h 11 ans. Entre 13 et 14 ans, apparaissent maladresse des bras, troubles de la parole et de la marche. La musculature est peu d6velopp6e, sans fasciculations toutefois. Le tableau clinique est inchang6 ~t l'~ge de 21 arts: les mouvements sont brusques et irr6guliers, accompagn6s de paratonie et rapidement suivis de crampes. Parole hach6e. Chute de la commissure labiale droite et exaltation 16g~re des r6flexes ost6o-tendineux. Psychisme normal. Un cas d'ANDROP (1941) pr6sente d'une part une ataxie avec tremblement 16ger des doigts et exaltation des r6flexes et d'autre part une psychose schizophr6nique. Le deuxi~me malade est ataxique et par6tique. Il accuse des troubles progressifs de la parole et de 16gers mouvements chor6o-ath6tosiques de la langue et de la bouche. Les r6flexes tendineux sont diminu6s aux membres inf6rieurs, exalt6s aux membres sup6rieurs. L'6tude de ANDRI~-VANLEEUWEN ET VAN BOGAERT(1942) est tr~s importante en ce qu'elle permet de situer h la fois la maladie de Leber et la maladie de Behr parmi les h6r6do-d6g6n6rescences du syst~me nerveux. Darts la famille 6tudi6e, la forme com-

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pliqu6e de l'atrophie optique n'apparait qu'aprbs deux g6n6rations d'atrophie non compliqu6e. De plus l'atrophie optique est devenue prScoce sinon congSnitale en fin d'Svolution. Les deux derni~res gSnSrations contiennent ~ la fois la forme de Leber typique, la forme de Behr et l'atrophie optique congSnitale. Les signes neurologiques dans les quatre derni6res observations consistent en: retard du dSveloppement de la marche, parfois de la parole et du psychisme; signes ataxo-spasmodiques discrets; troubles trophiques de l'hSrSdodSgSnSrescence cSrSbelleuse. L'observation vSrifi~e s'int~gre bien dans ce tableau clinique. Ce groupe "repr6sente le maillon qui relie la maladie de Leber aux hSrSdo-ataxies. Ce maillon, les neurologistes, relevant chez les malades atteints d'atrophie de Leber des signes de la sSrie cordonale, l'avaient sans doute d6j~ entrevu. Nos observations (continuent Andr6-van Leeuwen et van Bogaert) en apportent la preuve anatomique". Les observations de KWITTKENET BAREST(1958) concernent 2 fr~res et leur oncle, tous trois atteints d'atrophie optique survenue durant l'adolescence. L'un des fr6res prSsentait d6s la naissance un pied bot et une luxation de la hanche. Une absence du sens de position des orteils fut not6e ult6rieurement ce qui est parfaitement compatible avec les lSsions cordonales observ6es h l'autopsie. Le mat6riel clinique rapports par WILSON (1963) groupe 10 cas compliqu6s de signes neurologiques: perte de connaissance, dSmence, migraine accompagn6e, surdite, troubles de la marche avec spasticit6 mais aussi troubles sensitifs subjectifs et objectifs, de loin les plus frSquents. Dans l'observation 2, une amyotrophie est not6e au niveau des mains. Cinq cas se spScifient surtout par une absence de perception du diapason et une perte du sens de position des orteils. L'autopsie d'un cas donne d'ailteurs ~ la symptomatologie un fondement anatomique; elle renforce cette notion de maladie syst6matisSe dSbordant les voies optiques. Notons que dans 6 cas sur 8 o~ le fait a StS nots les signes neurologiques ddbutent aprbs l'atrophie optique. ENGHOFF (1963) dScrit chez une m6re et ses 2 ills une affection rSunissant les caract~res de l'atrophie optique de Leber et ceux de l'hSrSdo-ataxie de Pierre Marie. Chez la m6re et le ills cadet, l'atrophie optique bilatSrale avec scotome central, cScitS pour les couleurs est ult6rieurement associSe ~ une incoordination, des paresth6sies, une hyperrSflexie ost6o-tendineuse, des spasmes musculaires et des troubles d6pressifs. Le caract~re variable et rScurrent a fait envisager un diagnostic de sclSrose en plaques chez la m~re. Le ills cadet prSsentait en outre des crises 6pileptiques. Le ills ainS accuse une atrophic optique sans ataxie. Parmi les observations de LEES et al. (1964) citons le cas 23:l'acuit6 visuelle baisse rapidement ~ 15 ans et ~t 21 ans apparaissent des difficultSs ~t la marche, un mauvais contr61e de la jambe droite avec hyperrSflexie, clonus et signe de Babinski. A 24 ans, parSsie et paresthSsies des mains. La parole devient p~tteuse. Des troubles m6dullaires prSc6dent la mort survenue ~t 26 ans. Ce tableau 6voque, pour LEES et al., une sclSrose en plaques. Dans une seconde observation (cas 26) les troubles neurologiques surviennent ~t 51 ans, tr~s t6t apr~s les signes visuets: 6 heures apr~s la cScit6, h6mipar6sie gauche s'aggravant au cours des deux semaines suivantes; r6cup6ration progressive du d6ficit moteur avec persistance de discrets signes pyramidaux. Ces observations appartiennent toutes ~t une m~me famille dans laquelle des cas d'atrophie optique de Leber sont signal6s dans 4 g6nSrations au moins. J. neurol. Sci. (1968) 6:401-417

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Une famille n66rlandaise pr6c6demment 6tudi6e par COLENBRANDERfait l'objet de recherches de BRUYN ET WENT (1964) et de WENT (1964). Dans 8 cas (dont 6 avec atrophie optique de Leber) les signes neurologiques survenus entre 5 et 9 ans consistent principalement en troubles pyramidaux et extra-pyramidaux avec dysarthrie. Une seule fois furent not6s des troubles de la sensibilit6 profonde et algique ainsi que des troubles psychiques. I1 s'agissait de la seule femme atteinte dans ce groupe. Les auteurs estiment que cette affection h~r6do-d~g6n~rative associ~e ~ l'atrophie optique de Leber occupe une position interm6diaire entre les maladies de StrumpellLorrain et de Hallervorden-Spatz. Soulignons que le tableau clinique, assez uniforme ici, est diff6rent de celui relev6 dans les travaux ant6rieurs et d6bute souvent avant l'atteinte oculaire. Toutefois la quasi-st6r6otypie du syndrome neurologique accompagnant l'atrophie optique renforce la notion de maladie syst6matis6e d6bordant le syst~me visuel. Cette famille est d6crite, sur le plan ophtalmologique, dans la th~se de VAN SENUS (1963) qui ne discute gu~re des aspects neurologiques. Tout au plus se borne-t-il ~t mentionner la presence de signes neurologiques divers dans cinq souches diff6rentes sur un total de 27 arbres g6n6alogiques. ADAMS et al. (1966) rapportent enfin quelques nouvelles observations anatomo-cliniques d'atrophie optique de Leber. Le premier malade (cas 2 de WILSON 1963) est un alcoolique, frapp6 de c6cit6 h l'$ge de 26 ans et dans la famille duquel six personnes ont pr6sent6 une affection optique similaire. Au cours des trois derni~res ann6es de la vie s'installent une d6mence, un syndrome pyramidal, des signes d'atteinte de la corne ant6rieure et des troubles cordonaux post6rieurs. Nous discuterons l'6tude anatomique plus loin. Nous excluon s l'observation 2 car il s'agit d'une d6mence s6nile art6rioscl6reuse. Dans l'observation 3, la malade est atteinte d'une atrophie optique de Leber ~tforte incidence familiale. Une dizaine d'ann6es plus tard, alors que la malade est ~tg6e de 52 ans, apparait un syndrome sensitivo-moteur m6dullaire avec dissociation albumino-cytologique du LCR. L'am61ioration clinique est nette et seuls persistent de discrets signes d6ficitaires. La quatri~me malade, dont l'anamn~se familiale est 6galement positive, d6veloppe un scotome central ~ l'fige de 37 ans. Trois ans plus tard survient un syndrome m6dullaire complet. D6c6s ~ 43 ans sans v6rification. Le dernier cas est celui d'un homme partiellement aveugle depuis l'adolescence qui accuse ~t 60 ans un syndrome du type scl6rose lat6rale amyotrophique avec troubles d6mentiels. Plusieurs membres de la famille pr6sentent eux aussi une atrophie optique. De cette somme de faits cliniques, trop rarement 6tay6s par des 6tudes anatomiques, il para~t possible de classer les syndromes neurologiques associ6s h l'atrophie optique h6r6ditaire de Leber en quatre cat6gories de valeur d'ailleurs diff6rente. (1) La premiere rassemble les atteintes syst~matis&s rappelant les h6r6do-d6g6n6rescences: paresth6sies, ataxie, perte du sens de position, abolition des r6flexes ostdo-tendineux, apallesth6sie, signe de Babinski, etc. sugg~rent des 16sions cordonales post~rieures, spino-c6r6belleuses et pyramidales. Peuvent s'y ajouter: 6pilepsie, oligophr6nie et troubles mentaux 6voluant vers la d6mence. Dans la famille 6tudi6e par BRUYN ET J. neurol. Sci. (1968) 6:401-417

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WENT (1964) les manifestations pyramidales et extra-pyramidales sont ~t l'avant-plan, sugg6rant l'existence de 16sions supraspinales. L'6volution atypique d'un des cas faisant partie de cette famille a fait consid6rer le diagnostic de scl6rose en plaques. (2) Cette transition nous conduit au deuxi~me groupe de cas dont la s6miologie variable, transitoire, r6currente et multiloculaire conduit ~ envisager le diagnostic de scldrose en plaques, que vient corriger la notion d'atrophie optique familiale: ~t 2 cas de BRUYN ET WENT s'ajoutent les observations d'ENGHOFF (1963), de LEESet al. (1964) et peut-~tre le cas 3 de ADAMS et al. (1966). (3) Dans quelques cas d'atrophie optique de Leber rapport6s par WILSON (1963), ADAMS et al. (1966) se greffe ult6rieurement un tableau clinique associant ddmence et atteinte des proto- et deut&o-neurones moteurs (type SLA). (4) Enfin, ADAMS et al. (1966) d6crivent un nouveau syndrome de type m~dullaire,

ressemblant soit ~t une my61ite transverse, soit ~ une compression spinale avec arachnoidite. Les arguments g6n6tiques conduisent les auteurs h admettre qu'il s'agit bien initialement d'atrophie optique de type Leber, mais l'absence de v6rification incite se montrer r~serv6. Les aspects macroscopiques et neuropathologiques rencontrds clans l' atrophie optique de Leber

Ainsi que nous le signalions dans notre introduction, les faits anatomiques peuvent fitre r6partis en deux cat6gories. Les e.wlorations neurochirurgicales (VINCENT et al. 1931; VERalEST 1948; 1MaCro, cit6 par WAARDENBURG1963) r6v61ent un processus d'arachnoidite opto-chiasmatique, parfois associ6e ~ une m6ningite s6reuse frontale. L'interpr6tation pathog6nique diff6re toutefois selon les auteurs: les uns (IMACm 1961) estiment que le processus m6ning6 est primaire et que l'irritation due ~ l'arachnoidite endommage les troncs nerveux; d'autres (VERmEST1948) consid6rent que l'atteinte m6ning6e est l'expression d'une r6action secondaire p6rifocale. Au terme d'une r6vision d'ensemble, WAARDENBURG (1963) souligne la n6cessit6 d'un examen soigneux des structures intra-cr~niennes afin de d6terminer si une 6ventuelle anomalie anatomique n'a pu brusquement entrainer une irritation fonctionnelle. 11 conclut cependant ~ l'association d'une n6vrite optique primaire (m6tabolique?) et de signes irritatifs de voisinage. L'existence d'une r6action inflammatoire m6ning6e en phase aigu8 ou au d6but de la phase chronique ne nous parait pas incompatible avec une atteinte optique primaire. Les faits neuropathologiques plaident en faveur d'une atteinte plurisyst6matis6e, assez comparable - - a u degr6 d'intensit6 pr6s-- ~t ce qui est observ6 dans d'autres maladies abiotrophiques. Les cas vdrifigs d'atrophie optique hdrdditaire sont rares. SCHIRMER (1888) (cit6 par

REHSTEINER 1930) d6crit une d6my61inisation par plages du nerf optique dans un cas d'atrophie optique cong6nitale familiale. NETTLESmP ET HUDSON (1913) (cit6s par REHSTEINER)ont 6tudi6 des atrophies optiques h6r6ditaires frappant certaines races de taureaux et ont montr6 une atrophie des cellules ganglionnaires de la r6tine ainsi qu'une d6my61inisation in6galement r6partie du nerf optique. REHSTE1NER(1930) rapporte la premi6re 6tude anatomique d'une maladie de Leber J. neuroL Sci. (1968) 6:401417

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a y a n t 6volu6 p e n d a n t 7 ans (une h 6 m o r r a g i e c6r6brale e n t r a i n e le d6c~s du m a l a d i e ~t l'fige de 47 ans): d 6 p e u p l e m e n t de la couche des cellules ganglionnaires de la r6tine, surt o u t a u niveau m a c u l a i r e ; d6my61inisation du n e r f o p t i q u e d 6 b o r d a n t l a r g e m e n t le t r a j e t du faisceau p a p i l l o - m a c u l a i r e . I1 a p p a r t i e n t ~t ANDRI~-VAN LEEUWEN ET VAN BOGAERT (1942) d ' a v o i r a p p o r t 6 une o b s e r v a t i o n privil6gi6e 6clairant les relations nosologiques de l ' a t r o p h i e optique de L e b e r : " D a n s cette cinqui~me # n 6 r a t i o n , l ' a t r o p h i e o p t i q u e est devenue pr6coce, s i n o n cong6nitale, alors que la m~re est un L e b e r typique. Le fait de s u r p r e n d r e d a n s cette famille, sur deux g6n6rations, une f o r m e de L e b e r typique, une f o r m e de Behr et une a t r o p h i e o p t i q u e c o n # n i t a l e , m o n t r e avec une 616gance exceptionnelle, l'unicit6 de ces f o r m e s " . Gargon fig6 de 11 ans. Retard de d6veloppement. Signes pyramidaux, ataxie et atrophie optique (d6but probable ~t 3 arts). D6c6s par h6morragie c6r6brale. Anatomiquement: atrophie consid6rable du neff, du chiasma et des bandelettes optiques, atteignant principalement le faisceau papillo-maculaire. Toutefois, seules les fibres p6riph6riques sont respect6es. Le corps genouill6 n'a pu ~tre 6tudi6 mais les radiations optiques et rarea striata sont intactes. Atteinte pluri-syst6matis6e des voies pyramidales, spinoc6r6belleuses et surtout des faisceaux de Goll. L'int6r~t de cette o b s e r v a t i o n r6side d a n s la d 6 m o n s t r a t i o n a n a t o m o - c l i n i q u e de l'existence d ' u n e hdrddo-ataxie fruste combinde dt une ddgdn(rescence du neurone visuel r~tino-gdniculd ( a t r o p h i e o p t i q u e compliqu6e de Behr) reliant l ' a t r o p h i e de L e b e r aux h6r6do-ataxies. KWITTKEN ET BAREST (1958) d6crivent le n6vraxe d ' u n m a l a d e a t t e i n t d ' a t r o p h i e o p t i q u e de L e b e r avec t r o u b l e s de la sensibilit6 p r o f o n d e et nystagmus. D6c~s h l'fige de 58 ans, 41 ans apr~s le d6but de l'affection visuelle. D6g6n6rescence des cellules ganglionnaires de la r6tine, des faisceaux papillo-maculaires et des fibres adjacentes; atrophie des corps genouill6s externes; d6my61inisation des voies g6niculocalcarines mais int6grit6 de rarea striata. D6my61inisation et gliose mod6r6es des cordons de Goll au niveau cervical et signes de souffrance de certains nerfs p6riph6riques. Les auteurs i m p u t e n t l ' a t t e i n t e m6dullaire ~ une d6nutrition. N o u s ne p a r t a g e o n s pas cette o p i n i o n car les t r o u b l e s de la sensibilit6 p r o f o n d e existent chez les deux fr~res atteints; ils refl~tent selon nous une atteinte d6g6n6rative c o r d o n a l e post6rieure life ~t r a b i o t r o p h i e r6tino-g6nicul6e. D e u x o b s e r v a t i o n s d6crites d a n s le m 6 m o i r e de WILSON (1963) o n t 6t6 v6rifi6es p a r BLACKWOOD (1966). L'atteinte optique d6bute/t l'fige de 9 ans chez le premier malade. Signes extra-pyramidaux fi 29 ans puis troubles d6mentiels, dysarthrie, ataxie, troubles de la sensibilit6 profonde et signe de Babinski bilat6ral survenant quelques mois avant la mort ~t l'gtge de 41 ans. D61ai de 32 ans entre la maladie oculaire et le d6c~s. Anatomiquement: pertes graves des cellules ganglionnaires de la r6tine; d6my61inisation des nerfs optiques n'6pargnant que les fibres marginales; discr6te atteinte des corps genouill6s externes; radiations optiques intactes. Discr6tes alt6rations non sp6cifiques des cortex c6r6bral et c6r6belleux. Ddmy~linisation des cordons de Goll et Burdach. Quelques pertes cellulaires dam les ganglions spinaux. Dans la deuxi~me observation, l'atrophie optique d6bute ~ l'fige de 26 ans. A 46 ans, syndrome d6mence - S.L.A. - atteinte cordonale post6rieure. Mort ~ 49 ans, 23 ans apr~s la c6cit6. Anatomiquernent: graves pertes des cellules ganglionnaires de la r6tine; d6my61inisation des nerf, chiasma et bandelettes optiques h l'exception des fibres les plus p6riph6riques; gliose fibrillairemod6r6e J. neurol. Sci. (1968) 6:401417

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du neff et dense dans la bandelette optique. Atrophic du corps genouill6 exteme dont les neurones restants sont petits et fonc6s avec gliose fibrillaire intense. Radiations optiques et area striata intactes. Gliose astrocytaire des couches mol6culaire et profondes du cortex; substance blanche bien my61inis6e mais glios6e. Gliose putamino-pallidale. Pertes neuronales dans le locus niger; gliose des olives bulbaires, des noyaux de Goll et de Burdach et des noyaux propres du pont. Darts la moelle, d6my61inisation des faisceaux pyramidaux directs et crois6s. Pertes neuronales et aspects de chromatolyse centrale clansles comes ant6rieures au niveau cervical et lombaire. Ganglions spinaux intacts. L6sions des gaines my61iniques darts le plexus brachial. Amyotrophie neurog~ne.

Nos observations anatomiques viennent s'inscrire fl la suite des faits 6voqu6s ci-dessus et confirment la notion d'une atteinte abiotrophique du n6vraxe fl pr6dominance optique fi laquelle participent cependant d'autres syst6mes neuronaux. La premiere observation offre l'avantage d'Stre de br~ve dur6e, permettant ainsi de surprendre les 16sions ~ un stade encore pr6coce et l'inconv6nient d'avoir comport6 de trop nombreuses 16sions vasculaires qui ont emp~ch6 une 6tude complete des voies optiques et des noyaux gris centraux. Elle offre les particularit6s suivantes. (i) La d6my61inisation et la gliose suivent le trajet du faiseeau papillo-maculaire dans le segment pr6g6nicul6 des voles optiques sans toucher les corps genouill6s externes. L'atteinte papillo-maculaire demeure plus pure que dans les autres cas d6crits et elle est done limit6e fi la portion pr6g6nicul6e. Elle doit probablement ce caract~re fl la dur6e d'6volution de 21 mois, les autres observations de la litt6rature n'ayant 6t6 v6rifi6es que 7 fl 41 ans aprbs l'atteinte optique. (ii) I1 existe une discrete infiltration m6senchymateuse de la leptom6ninge optochiasmatique de caract6re trop ancien que pour r6sulter des ph6nombnes h6morragiques terminaux. Elle pourrait constituer le vestige d'une arachnoidite opto-chiasmatique et concilier les points de vue neurochirurgicaux et neuropathologiques: un m~me processus intra-parenchymateux est saisi fi des phases diff6rentes de son 6volution avec des moyens propres fi chacune de ces disciplines. (iii) L'atteinte des faisceaux et noyaux de Goll signe une 6bauche d'atrophie cordonale syst6matis6e, comparable flce qui est fr6quemment observ6 dans de nombreuses h6r6do-d6g6n6rescences fl la difference d'intensit6 pr~s. Semblable fi celle d6crite par KWITTKEN ET BAREST(1958) et WILSON (1963), elle demeure en deqfl de ce qu'observ6rent ANDRI~-VANLEEUWENET VAN BOGAERT(1942) dans l'atrophie optique compliqu6e de Behr. Dans le deuxi~me cas, l'atteinte des voies optiques est plus 6tendue. Les 16sions des cellules ganglionnaires r6tiniennes sont graves; la d6my61inisation d6borde le territoire du faisceau papillo-maculaire et ne respecte que les fibres marginales. Corps genouill6 externe et radiations optiques sont touch6s. L'intensit6 du processus abiotrophique d6croR progressivement en direction caudale et il apparait vraisemblable que les 16sions d6butent dans le segment pr6g6nicul& M~me dans les cas d'6volution tr~s longue, l'area striata demeure intacte du point de vue cytoarehitectonique. Enfin, l'atteinte des faisceaux de Goll et de Burdach, des noyaux vestibulaires et c6r6belleux profonds, pour discrete qu'elle soit, confirme l'existence d'atteintes plurisyst6matis6es d6jfi signal6e dans la premiere observation et qui demeurent bien au second plan. J. neurol. Sei.

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CONCLUSIONS

Les aspects ophtalmologiques de l'atrophie optique h6r6ditaire de Leber sont longuement d6crits par VAN SENUS(1963) qui souligne le mode de d6but rapide dans 43% des cas, le ddficit central du champ visuel, la possibilit6 d'observer une am61ioration de la vue sans que le malade ne semble en retirer grand b6n6fice, le ph6nom6ne de "l'acuit6 visuelle retard6e" etc. En revanche, les sympt6mes neurologiques ne sont que tr6s bri6vement mentionn6s bien que figurent dans ce m6moire les cas familiaux h6r6do-d6g6n6ratifs examin6s par BRUYNET WENT (1964). La recherche de signes neurologiques chez des malades atteints d'une atrophie optique de type Leber, conduit ~ consulter un grand hombre d'observations cliniques dont quelques-unes ne sont pas ~ rabri de toute critique. Certains cas se pr6sentent comme des scl6roses en plaques et le diagnostic diff6rentiel est d'autant plus difficile que l'atteinte assez brutale de la vision, le scotome central et la 16g~re am61ioration ult6rieure, parfois signal6e, peuvent 8tre invoqu6s ~ l'appui d'un tel diagnostic. La caract~re familial plaide en faveur de la maladie de Leber, mais il n'exclut pas une scl6rose en plaques. I1 convient alors de recourir ~t l'analyse 61ectrophor6tique du liquide c6phalorachidien. I1 n'en demeure pas moins qu'un hombre non n6gligeable d'atrophies optiques de Leber s'accompagnent de manifestations neurologiques vari6es (atteinte des cordons post6rieurs, parfois des proto- et deut6roneurones moteurs). Troubles mentaux, 6pilepsie, surdit6 peuvent s'y ajouter. Dans quelques cas, les signes neurologiques sont diss6min6s. Les rares 6tudes histopathologiques confirment rimpression clinique: ~ l'atteinte optique pr6valente s'ajoutent des atrophies syst6matis6es, le plus souvent 6bauch6es (cordons postdrieurs, voies pyramidales, cornes ant6rieures). De telles atteintes demeurent en g6n6ral au second plan et n'enl6vent rien de son individualit6 ~ la maladie de Leber. Nos deux observations en t6moignent qui r6v61ent une discr6te d6my61inisation avec gliose des faisceaux et noyaux de Goll et dans le second cas une participation plus effac6e des noyaux vestibulaires et c6r6belleux profonds. Outre le caract~re familial de la maladie, nos cas se sp6cifient par l'atteinte des voies optiques. Limit6e dans la premiere observation au segment pr6g6nicul6 du faisceau papillomaculaire (la dur6e d'6volution est la plus br6ve qui soit rapport6e dans la litt6rature), elle d6borde le trajet de ce dernier, gagne le corps genouill6 externe et les radiations optiques dans le deuxi~me cas dont l'6volution est plus longue. Au terme de cette r6capitulation anatomo-clinique, il nous semble permis de tirer les conclusions suivantes. (1) I1 est des raisons de penser, comme l'6crit WILSON(1963) que les 16sions visuelles de l'atrophie de type de Leber constituent l'expression clinique minimale d'un d6sordre plus 6tendu, probablement m6tabolique. D6cider s'il s'agit (WILSON 1965) d'un trouble de la d6toxication du cyanure en thiocyanate d6passe les limites de notre travail et nous ne disposons pas de documents personnels h ce sujet. (2) La discordance entre faits neurochirurgicaux et anatomiques nous parait de J. neurol. Sci.

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peu d'importance si l'on admet que la r6action leptom6ning6e d6pend du processus parenchymateux sous-jacent et si l'on se souvient que la maladie est interrog6e /t des phases diff6rentes de son 6volution. (3) Les 6tudes anatomiques connues ~t ce jour appuient la conception d'une maladie de Leber, atrophie optique h6r6ditaire, associ6e ~t de discrbtes atteintes syst6matis6es cordonales, que des formes de transition (type Behr) relient aux h6r6do-d6g6n6rescences spino-c6r6belleuses.

REMERCIEMENTS

Ce travail est effectu6 avec l'aide du Fonds de la Recherche Scientifique Fondamentale Collective, Programmes Thalamus No. 182, 1967 et G6n6tique No. 942, 1967. Nous remercions le Dr. G. Decock qui a eu l'obligeance d'examiner la r6tine de nos cas et le Prof. A. Dewulf qui a r6alis6 l'iconographie.

RESUMI~

Etude anatomique de deux observations d'atrophie optique de Leber dans une m~me famille. Dans les deux cas, le segment pr6-g6nicul6 des voies optiques est le plus touch6. Dans la premiere observation de dur6e br~ve, le faisceau papillo-maculaire est d6my61inis6 et les voies g6niculo-calcarines sont intactes. Dans la deuxi6me observation, seules les fibres p6riph6riques sont 6pargn6es et l'atrophie systdmatis6e frappe 6galement le corps genouill6 externe et les radiations optiques. Une atteinte cordonale post6rieure mod6r6e est not6e dans les deux cas avec de surcroit dans le second une 16g~re participation des noyaux c6r6belleux profonds et vestibulaires. R6vision des observations cliniques de la litt6rature dans lesquelles sont mentionn6es diverses manifestations neurologiques syst6matis6es ou multiloculaires. R6capitulation des observations anatomiques.

SUMMARY

Anatomical reports are given of 2 cases of Leber's optic atrophy occurring in siblings. The pregeniculate optic pathways are the most severely involved in both cases. In the first patient, the papillo-macular bundle is damaged while the other fibres and the geniculate pathways remain intact. In the second case, only the peripheral fibres are spared while the external geniculate body and the optic radiations are damaged. Both cases are also characterized by a moderate posterior column involvement; in the second case, there is a slight participation of the deep cerebellar and vestibular nuclei. A review is given of clinical data concerning the association of Leber's optic atrophy with various systematized or diffuse neurological abnormalities. The few previous pathological reports are summarized.

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LA MALADIE DE LEBER

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