La protonthérapie : bases, indications et nouvelles technologies

Volume 97 • N° 7 • juillet 2010

Synthèse General review

©John Libbey Eurotext

La protonthérapie : bases, indications et nouvelles technologies Protontherapy: basis, indications and new technologies A. Mazal1, J.-L. Habrand1,2, S. Delacroix1, J. Datchary1,2, R. Dendale1, L. Desjardins1, R. Ferrand1, V. Malka3, A. Fourquet1

doi: 10.1684/bdc.2010.1149

Article reçu le 15 mars 2010, accepté le 3 juin 2010 Tirés à part : A. Mazal

1Institut Curie, Paris, France 2Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France 3Laboratoire d’optique appliquée, ENSTA, CNRS, Palaiseau, France

Résumé. Avec plus de 70 000 patients traités dans le monde, la protonthérapie connaît, depuis quelques années, une évolution spectaculaire aussi bien dans le domaine des applications cliniques que technologiques. L’avantage balistique du pic de Bragg permet une radiothérapie de conformation par excellence, largement reconnue dans les indications « historiques » hautement sélectionnées telles que les mélanomes de la choroïde et les chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne, mais aussi dans un nombre croissant d’indications courantes de la radiothérapie en cours d’évaluation, comme les carcinomes prostatiques, hépatiques, pulmonaires, mammaires, ORL, etc. Une mention spéciale doit être attribuée aux tumeurs pédiatriques en raison de l’impact majeur que la réduction de la dose intégrale devrait avoir sur la morbidité à long terme. À la standardisation des normes de qualité répond actuellement une multiplication de l’offre commerciale « clés en main », pour l’instant basée sur les cyclotrons, les synchrotrons et sur une nouvelle génération de cyclotrons cryogéniques compacts. L’un des grands défis présents est celui de délivrer en routine des faisceaux dynamiques permettant les approches dites de modulation d’intensité. Dans un avenir plus ou moins proche sont annoncés des appareillages d’un genre nouveau, fruits des dernières avancées scientifiques, accélérateurs à parois diélectriques, lasers-protons, qui, d’ores et déjà, paraissent se positionner pour répondre à la demande considérable du secteur hospitalier en équipements fiables et performants, susceptibles de s’intégrer dans des locaux exigus, tout en restant d’un coût attractif, mais dont leur mise en application clinique reste encore à prouver.

Abstract. With over 70,000 patients treated worldwide, protontherapy has an evolution on their clinical applications and technological developments. The ballistic advantage of the Bragg peak gives the possibility of getting a high conformation of the dose distribution to the target volume. Protontherapy has accumulated a considerable experience in the management of selected rare malignancies such as uveal melanomas and base of the skull chordomas and chondrosarcomas. The growing interest for exploring new and more common conditions, such as prostate, lung, liver, ENT, breast carcinomas, as well as the implementation of large pediatric programs advocated by many experts has been challenged up to now by the limited access to operational proton facilities, and by the relatively slow pace of technical developments in terms of ion production, beam shaping and modelling, on-line verification etc. One challenge today is to deliver dynamic techniques with intensity modulation in clinical facilities as a standard treatment. We concentrate in this paper on the evolution of clinical indications as well as the potentialities of new technological concepts on ion production, such as dielectric walls and laser-plasma interactions. While these concepts could sooner or later translate into prototypes of highly compact equipments that would make easier the implantation of cost-effective hospitalbased facilities, the feasibility of their clinical use must still be proved.

Mots clés : protonthérapie, mélanome de la choroïde, sarcomes de la base du crâne, tumeurs pédiatriques, accélérateur à parois diélectriques, accélérateur de type laser-protons

Key words: protontherapy, uveal melanoma, base of the skull sarcomas, pediatric tumors, dielectric wall accelerator, laser-protons accelerator

▲

▲

Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

831

A. Mazal, et al.

Introduction La protonthérapie est aujourd’hui l’une des techniques de haute précision les plus performantes parmi les outils disponibles en radiothérapie conformationnelle, avec plus de 70 000 patients traités, environ 25 installations opérationnelles et une quinzaine en cours d’élaboration dans le monde. Dans les années 1960 à 1990, à l’époque des « pionniers », les programmes thérapeutiques étaient hébergés, parfois à temps partagés, dans des centres de recherche en physique nucléaire, spécialement aménagés, mais loin de toute logistique médicale. À partir de 1990, on a vu apparaître des centres dédiés, comme celui de Loma Linda en Californie, aptes à une prise en charge complète de la radiothérapie, mais difficilement intégrables à un environnement hospitalier conventionnel. On peut rappeler le parcours « hybride » du centre d’Orsay (ICPO), longtemps basé sur la « reconversion médicale », à coût minimal, d’un synchrocyclotron de grande taille au sein d’une université scientifique [1, 2], actuellement en passe de modernisation et de refonte totale conformément aux vœux des autorités sanitaires. De nos jours, la protonthérapie, au même titre que les autres techniques innovantes, doit répondre à des contraintes, certes fonctionnelles et financières mais aussi dimensionnelles, sans compromettre l’ergonomie du matériel, le confort du patient et surtout la qualité de sa prise en charge multidisciplinaire ainsi que sa sécurité. En résumé, il devient nécessaire de tenir compte dans l’élaboration des nouveaux projets, d’aspects aussi divers que : – l’évaluation des résultats médicoéconomiques du traitement à moyen et long termes pour les localisations tumorales « phares » et, plus encore, pour les nouvelles indications possibles ; la comparaison, qui débute seulement, avec d’autres technologies avancées de type photonique (IMRT incluant la tomothérapie et le Cyberknife®, etc.), moins onéreuses, et peut-être dans le futur, avec les ions légers ; la réalisation d’études cliniques comparatives, si possible randomisées, objet de vifs débats dans la presse spécialisée récente à laquelle nous renvoyons le lecteur [3-5] ; – l’optimisation de la chaîne de délivrance du traitement : choix de la technologie d’accélération des particules (P), du mode de transport du faisceau, du nombre de salles de traitement, de la technologie des bras isocentriques, du mode de production du faisceau

832

(passif ou dynamique), de la mesure de la dose (types de dosimètres), des logiciels de calcul (ray-tracing, pencil beam, Monte-Carlo), des systèmes de positionnement et de contention du patient, enfin du contrôle et des modes de correction de ce positionnement à chaque séance de traitement ; – l’intégration de cette technique à l’activité d’un département de radiothérapie comme un outil performant et en synergie avec les autres techniques de traitement. Après un bref rappel des bases de la protonthérapie, cet article fera la synthèse de ses principales indications cliniques, admises et en cours d’évaluation, ainsi que des progrès technologiques concernant les accélérateurs de protons.

Bases et limites de la protonthérapie L’intérêt des protons en radiothérapie réside exclusivement dans leur distribution de dose : dans les tissus biologiques, des protons de haute énergie sont ralentis en profondeur et s’arrêtent assez brutalement, ce qui augmente leur temps d’interaction avec les électrons du milieu sur un très bref parcours, et leur permet de déposer très localement une énergie importante, par le biais d’ionisations. Le « pic de Bragg » (figure 1A) en est la traduction dosimétrique : ce dépôt de dose très localisé est suivi d’une chute brutale où la dose s’annule sur quelques millimètres. Pour couvrir des épaisseurs tumorales plus importantes que la largeur de ce pic « natif », il faut juxtaposer des pics à différentes profondeurs par un processus appelé « modulation d’énergie », délivrant une dose remarquablement homogène à la tumeur tout en conservant une dose nulle au-delà de la cible, au prix cependant d’une augmentation sensible de la dose à l’entrée. Cette distribution de dose est aussi associée à une faible pénombre latérale, très peu marquée à l’entrée du faisceau, mais plus dégradée en profondeur par suite de diffusions multiples induites par des collisions élastiques avec les noyaux du milieu (encore appelée « diffusion multiple coulombienne »), la rendant équivalente à la pénombre des faisceaux de photons de faible énergie à des profondeurs de l’ordre d’une quinzaine de centimètres. L’avantage balistique des protons apparaît d’emblée sur un planning dosimétrique lorsqu’un faisceau unique de protons est substitué au même faisceau de photons (figure 1B) : absence de surdosage d’entrée, Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

La protonthérapie : bases, indications et nouvelles technologies

A

120 Dose

100 80 60 40 20 0

0

50

100

150

200

250

Profondeur dans l'eau (mm)

B

C

Figure 1. Bases physiques et cliniques de la protonthérapie. A) pic de Bragg et modulation d’énergie par superposition de pics pour élargir la région de dose homogène en s’adaptant à un volume cible : préservation d’une dose nulle en profondeur mais augmentation de la dose à l’entrée ; B) comparaison de distribution de doses lors du remplacement d’un faisceau de photons frontal oblique par un faisceau de protons ayant la même incidence dans le cadre de la planification d’un traitement d’une tumeur intracrânienne ; C) étude dosimétrique du traitement d’un médulloblastome par faisceaux de protons avec surimpression à la fosse postérieure (courtoisie Varian).

dose homogène sur tout le parcours, faible pénombre latérale et surtout absence de faisceau de sortie. Combiner plusieurs faisceaux préserve ces avantages, Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

tout en diminuant les doses d’entrée pour chacun d’eux. Des jonctions entre le bord latéral d’un faisceau et le bord distal d’un second deviennent possibles et

833

A. Mazal, et al.

sont très utilisées en pratique clinique (patching) pour s’adapter à des cibles ou des organes à risque (OAR) aux formes complexes. La chaîne de réalisation d’un traitement par protons est commune à celle de toute radiothérapie de haute précision, avec quelques particularités dont l’implantation préalable quasi systématique de marqueurs « fiduciaires », parfois en limite de volume cible (tumeurs oculaires), parfois à distance, mais dans une configuration spatiale adaptée (tumeurs intracrâniennes). Telle que réalisée à l’ICPO, cette chaîne comprend : – examen clinique, bilan diagnostique local et général, recueil des imageries pré- et postopératoires, comptes rendus opératoires et histologiques (absents dans les tumeurs oculaires), examens plus spécialisés dans certains types tumoraux (PetScan) ou à la demande pour évaluer la fonction d’OAR (bilans ophtalmologique, auditif, hypophysaire, etc. ; – réalisation d’une contention très rigide, pose des fiduciaires, puis imagerie en coupes ultrafines en position de traitement (TDM, IRM, PET, etc.) avec recalage et fusion des images entre elles. À noter que la TDM doit être réalisée sans injection de produit de contraste pour ne pas perturber les calculs de parcours des protons ; – contourage des volumes cibles (GTV, CTV, PTV, parfois multiples) et OAR, suivi de la spécification des doses et du fractionnement : volumes tumoraux et OAR (incluant si possible des contraintes dose/ volume) ; dosimétrie prévisionnelle tridimensionnelle avec histogrammes dose/volume des structures d’intérêt ; enfin, validation conjointe par le radiothérapeute et le physicien ; – réalisation des accessoires propres à chaque faisceau (collimateurs adaptés au contour externe de la tumeur, compensateurs permettant d’épouser la forme distale de celle-ci) ou élaboration des fichiers correspondant aux faisceaux dynamiques dans les installations les plus modernes. La technique classique du passive scattering nécessite d’autres accessoires indispensables (modulateur étalant le pic, dégradeur d’énergie limitant le parcours maximal), standardisés à partir d’une bibliothèque commune à de nombreux patients ; – simulation thérapeutique par chacun des faisceaux en salle de traitement ; – contrôle de qualité des faisceaux (standard ou personnalisés). Des travaux portent actuellement sur

834

la visualisation du faisceau « radioactif », à partir de l’émission de positrons sur le parcours (approche déjà validée pour les ions légers) ; – réalisation de chaque séance de traitement, après repositionnement du patient par imagerie standard, faisceau par faisceau, en salle de traitement. Le recalage par fiduciaires améliore la précision comparativement aux repères anatomiques classiques (mais au prix d’un allongement de cette étape de vérification) ; – consultation d’annonce de la radiothérapie avec, si besoin, signature d’un consentement éclairé ; consultations en cours de traitement ; consultations de suivi avec recueil des données statistiques. Certains patients nécessitent une planification supplémentaire de traitement par photons suivie d’une dosimétrie totalisatrice, dans le cadre d’une association photons-protons. Cette planification peut aussi être réalisée à titre prévisionnel afin de pallier rapidement toute panne de l’accélérateur de protons. À noter par ailleurs que la compensation des hétérogénéités tissulaires par un compensateur personnalisé est une étape obligatoire dans la plupart des sites de traitement. Les hétérogénéités perturbent beaucoup plus la dosimétrie des protons que celle des photons où elles sont souvent négligées, même par les logiciels modernes. Pour les mêmes raisons, la possibilité de modifications, même mineures, du volume cible ou des structures anatomiques impose de fréquents contrôles d’imagerie en cours d’irradiation (cf. exemple des tumeurs ORL ci-après). Néanmoins, l’évolution des technologies permet d’espérer dans un avenir proche l’introduction de formes de balayage du volume cible par de petits « pinceaux » de protons dont la position, la dimension et la pénétration seraient automatisées. Cette technique dite du spot-scanning est déjà en expérimentation dans un centre suisse (PSI). Elle a l’avantage de simplifier les calculs dosimétriques et de supprimer certains accessoires devenus inutiles, mais l’inconvénient de diminuer fortement le débit de dose et d’allonger les temps de traitement (handicap non négligeable pour les cibles soumises aux mouvements respiratoires ou lorsqu’une anesthésie générale est requise). Elle ouvre en tout cas la voie à la « modulation d’intensité » du faisceau, ou IMPT, bien connue en radiothérapie photonique moderne (IMXRT), avec l’avantage supplémentaire d’une modulation en profondeur, ainsi qu’à la « planification inverse » qui optimise la distribution Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

La protonthérapie : bases, indications et nouvelles technologies

de dose à partir des seules contraintes dose/volume prescrites par le radiothérapeute.

Applications cliniques Le fort gradient de dose que la protonthérapie permet à l’interface volume cible tumoral, structures à risque, permet d’augmenter la dose dans celui-ci tout en maintenant la dose délivrée aux tissus sains environnants à un niveau acceptable. Cet avantage explique la part importante prise par cette technique dans le traitement de tumeurs « radiorésistantes » nécessitant des doses élevées d’irradiation et placées au contact, ou au voisinage immédiat, de structures saines radiosensibles, dont la préservation de la fonction est essentielle. Plus généralement, les protons permettent d’optimiser la protection des tissus sains, avantage considérable dans les tumeurs pédiatriques notamment. En revanche, l’efficacité biologique des protons reste proche de celle des photons (à la différence des neutrons et des ions légers). Il existe en fait une légère augmentation de celle-ci, amenant à corriger la dose physique de 10 %, incluse dans l’unité CGE (cobalt gray equivalent) ou Gy EBR. Les indications de la protonthérapie ont fait l’objet de mises à jour détaillées récentes auxquelles nous renvoyons le lecteur [6-10]. Ces indications longtemps restées très sélectives se sont nettement élargies au cours des dernières années. Elles sont résumées ici et dans les tableaux 1-4.

Tumeurs oculaires Les mélanomes choroïdiens constituent la majorité des tumeurs traitées par protons dans le monde. Une

expérience considérable a été rapportée par les centres d’Orsay, Nice, Villigen (centre hospitalier) et Boston qui totalisent à eux seuls plus de 15 000 malades (tableau 1). Le traitement répond à un double objectif : éviter l’énucléation tout en préservant ou en améliorant la vision. Les tumeurs de la choroïde, postérieures dans deux tiers des cas, jouxtent généralement la macula et/ou la papille, sites critiques à protéger pour préserver l’avenir visuel. La curiethérapie par applicateurs radioactifs (iode 125) reste une alternative dans certaines formes antérieures. Le fractionnement de quatre séances quotidiennes de 15 CGE (cinq séances de 14 CGE dans certains centres) est adapté à la radiorésistance connue de ce type histologique et facilite la reproductibilité millimétrique requise. Le contrôle local (CL) des grandes séries excède les 95 % à cinq ans [13]. La survie globale à cinq ans est supérieure à 75 %, la plupart des décès survenant par métastases hépatiques, parfois consécutives à une récidive locale. La vision est préservée, ou améliorée, dans près de la moitié des cas. Le taux de complications sévères pouvant aboutir à une énucléation secondaire est faible, exception faite des lésions les plus volumineuses où, dans notre expérience, il avoisine les 15 %. Malheureusement, le taux de volumineuses tumeurs diagnostiquées tardivement et nécessitant une énucléation d’emblée est resté stable ces dernières années, ce qui reflète probablement la pénurie actuelle en ophtalmologues. Par ailleurs, les indications de la protonthérapie concernent de plus en plus de pathologies rares telles que les mélanomes de l’iris ou de la conjonctive, l’hémangiome bénin de la choroïde, voire, pour certains groupes étrangers, les métastases choroïdiennes. Enfin, des études pour l’instant purement dosimétriques ont été publiées pour le rétinoblastome et la DMLA [15].

Tableau 1. Indications validées : tumeurs oculaires. Auteur [Réf] Année

Tumeur

Nombre de cas Suivi (mois)

Rayonnement Dose(CGE)/F

Résultats (années)

Munzenrider [11] 2001 Egger et al. [12] 2001 Dendale et al. [13] 2006 Caujolle et al. [14] 2009

Mélanome choroïde

2 815 ≅ 60 2 435 40 1 406 73 886 63,7

P 70/5 P (60-70)/4 P 60/4 P 60/4

CL(5) : 96,3 % SG(5) ≅ 80 % CL(5/10) : 95,8/94,8 % SS(10) : 72,6 % si CL(+), 47,5 % si CL(-) CL/SSM/SG(5) : 96,0/80,6/79,0 % Enucléations/complic.(5) : 7,7 % CL/SSM/SG(5) : 93,9/88,3/79,4 % CL/SSM/SG(10) : 92,1/74,4/64,1 % Cons. oculaire(5/10 ): 91,1/87,3 %

id id id

cons. : conservation ; F : fractions ; P : protons ; SG : S globale ; SS : S spécifique ; SSM : S sans métas.

Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

835

A. Mazal, et al. Tableau 2. Indications validées : tumeurs de la base du crâne et du rachis cervical. Auteur [Réf] Année

Tumeur (pts) Site

Nombre de cas Suivi (mois)

Rayonnement Dose(CGE) dose/fraction

Résultats (années)

Munzenrider et Liebsch [16] 1999

CH(290) CS(229) BDC

519 41

X+P 67 1,8

Igaki et al. [17] 2004

CH BDC

13 69,3

Noël et al. [18] 2005

CH BDC + rachis cervical

100 31

X + P/P 72 2,0-3,5 X+P 67 1,8-2,0

Weber et al. [19] 2005

CH(18) CS(11) BDC

29 29

CH►CL(5/10) : 73/54 % CH►SG(5/10) : 80/54 % CS►CL(5/10) : 98/94 % CS►SG(5/10) : 91/88 % CH►CL/SG(5) : 46,0/66,7 % Complic.G > 3 : 2pts -2 nécroses cérébrales, 1 ulcération muqueuseCH►CL(2/4) : 86,3/53,8 % CH►SG(2/5) : 94,3/80,5 % Complic.: 3 déf. visuels < 5/10, 5 hypo-acousies bilat., 9 insuf. hypophysaires CH►CL(3) : 87,5 % CS►CL(3) : 100 % (CH + CS)►SSP/SG(3) : 90,0/93,8 % Complic.G2: 4 insuf. hypophysaires

P(spot-scanning) CH : 74 CS : 68 1,8-2,0

Bilat. : bilatéral ; complic. : complications ; déf. : déficit ; G : grade ; insuf. : insuffisance ; P : protons ; pts : patients ; SG : S globale ; SSP : S sans progression ; X : photons. (autres : cf texte).

Tableau 3. Indications en développement : tumeurs de l’adulte. Auteur [Réf] Année

Tumeur Stade

Nombre de cas Suivi (mois)

Rayonnement Dose (CGE/Gy)

Résultats (années)

Shipley et al. [21] 1995 (phase III)

Prostate T3-4, M0 *(57 T peu dif.)

202 61

Slater et al. [22] 2004 (phase II) Zietman et al. [23] 2005 (phase III)

Prostate stade Ia-III

1 255 62

CL(5) : 80 vs 92 %, pNS *T peu dif. : 64 vs 94 %, pS Tox. rectale tardive G1-2 : 12 vs 32 %, pS SSPB(5/8) : 75/73 % Tox. tardive G > 2 : 1 % GU, 1 % GI

Prostate T1b-T2 PSA < 15

393 66

Bush et al. [24] 2004 (phase II)

CPNPC stade I

68 30

X : 67,2 vs X + P : 75,6 (EFC) X + P : 75 P : 74 (EFC) X + P : 70,2 vs X + P : 79,2 (EFC) P : 51-60 (10F/2semaines)

Hata et al. [25] 2007 (phase I/II)

CPNPC stade I

21 25

P : 50-60 (10F/15J)

Sugahara et al. [26] 2005

œsophage T1-T4, M0 **(23 T1)

46 35

X + P : 76 P : 82

Chiba et al. [27] 2005

Carcinome hépatocellulaire (192 T traitées) Sein stade I RT postop. part.

162 31,7

P : 72 (16F/29J)

20 12

P : 32 (8F/4J)

Kozak et al. [28] 2006 (phase I/II)

SSPB(5) : 61 vs 80 %, pS SG(5) : 97 vs 96 %, pNS Tox. GU + GI tardive G > 2 : 2 vs 1 % CL(3A) : 74 % SS/SG(3A) : 72/44 % SG(D51/D60) : 27/55 % pS Tox. tardive : 0 RL : 1 ; métas : 4 CL(2) : 95 % SS/SG(2) : 86/74 % Tox. tardive G > 2 : 0 Série complète-46pts : CL/SS/SG(5) : 57/67/34 % **Sous-groupe T1-23pts : CL/SS/SG(5) : 83/95/55 % CL(5) -192pts : 86,9 % SG(5) -162pts : 23,5 % Tox. tardive G ≥ 2 : 5 pts RL : 0 Tox. cut. aiguë G ≥ 2 : 79 % Résultat esthétique : ++

CPNPC : carcinome pulmonaire non à petites cellules ; cut. : cutané ; dif. : différencié ; G : grade ; GI : gastro-intestinal ; GU : génito-urinaire ; P : protons ; pts : patients ; RL : récidive locale ; RT postop. part. : radiothérapie postopératoire partielle ; SG : S globale ; SS : S spécifique ; SSPB : S sans progression biologique ; tox. : toxicité ; X : photons. (autres : cf texte)

836

Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

La protonthérapie : bases, indications et nouvelles technologies Tableau 4. Indications en développement : tumeurs de l’enfant. Auteur [Réf] Année

Tumeur

Nombre de cas Rayonnement Résultats Suivi (mois) Dose (CGE)-EFC (années)

McAllister et al. [37] 1997

Tête et cou, crâne et encéphale

28 25

P/X + P 54,0

Hug et al. [38] 2002

Astrocytomes bas grade

27 39

P/X + P 55,2

Yock et al. [32] 2005 Luu et al. [39] 2006

RMS orbite

7 75,6 16 60

P 46,6 P 50,4-59,4

16 18,6

P (spotscanning) IMPT (3 cas) 50,0 P 55,8 X + P/P CH : 69,1 CS : 65,3

Crâniopharyngiomes

Timmermann et al. [40] Sarcomes 2007 tête, cou, tronc (12 RMS) McDonald et al. [41] 2008 Habrand et al. [42] 2008

Ependymomes intracrâniens 17 26 Sarcomes 30 BDC 26,5 (26CH, 4CS)

CL : 24/28 ; SG : 25/28 Complic : 2 épilepsies, 1 déficit hormonal, 1 cataracte CL : 21/27 ; SG : 23/27 Complic. : 4 insuf. hypophysaires, 1 radionécrose radiol CL : 6/7 ; SG : 7/7 Toxicité retardée : 0 CL : 14/15 ; SG : 12/15 Complic. : 1 insuf. hypophysaire, 1 vasculaire, 1 méningiome CL : 12/16 ; SG : 12/16

CL/SSR/SG(2) : 86/80/89 % CH►SSR/SG(5) : 77/81 % CS►SSR/SG(5) : 100/100 % Complic. : 7 insuf. hypophysaires G2, 1 hypoacousie G3

complic. : complications ; G : grade ; insuf. : insuffisance ; P : protons ; RMS : rhabdomyosarcome ; SG : S globale ; SSR : S sans récidive ; X : photons. (autres : cf. texte)

Sarcomes de la base du crâne (BDC) et du rachis ; sarcomes pararachidiens L’indication d’un traitement postopératoire par protonthérapie à haute dose (seule ou associée à une composante photons) est devenue la règle pour les chondrosarcomes (CS) de bas grade et les chordomes (CH) de la BDC et du rachis cervical (tableau 2). Ce sont des tumeurs rares (moins de 200 cas par an en France) mais pour lesquelles la protonthérapie est maintenant considérée comme un véritable gold standard thérapeutique (plus de 500 cas pris en charge à l’ICPO). Le traitement a deux objectifs difficiles à concilier : atteindre un niveau de dose de 70 à 75 CGE à étalement-fractionnement conventionnel (EFC), dans un volume cible situé au voisinage immédiat de structures critiques radiosensibles très importantes à préserver (chiasma optique, tronc cérébral, etc.). Une irradiation très homogène rendue possible grâce aux protons et précédée d’une exérèse chirurgicale de grande qualité permet d’atteindre des CL qui excèdent 90 % dans les CS et 70 % dans les CH, au moins pour certains sous-groupes. La toxicité immédiate et à long terme reste remarquablement faible eu égard aux fortes doses administrées [16-20]. Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

Il est possible que l’hadronthérapie par ions légers trouve également une place dans ce domaine. Les études restent, en revanche, très limitées dans les autres sarcomes rachidiens (CH sacrés, tumeurs d’Ewing, etc.) et pararachidiens, d’autant qu’il existe pour l’instant des limitations techniques à l’emploi des protons, par exemple lorsque l’on ne dispose que d’une ligne de faisceau fixe ou lorsque des implants métalliques chirurgicaux se trouvent à proximité du volume cible, etc.

Autres tumeurs profondes de l’adulte Dans les carcinomes pulmonaires non à petites ellules, les études dosimétriques montrent une meilleure épargne des structures saines (poumons, œsophage, cœur, moelle épinière) lors d’un traitement par protons, comparativement à une radiothérapie photonique conformationnelle, y compris l’IMRT (tableau 3) [29]. Les premières expériences cliniques japonaises sont particulièrement prometteuses, elles ont testé des doses pouvant atteindre 94 CGE, hypofractionnés, dans de petites tumeurs non opérées, tout en respectant les seuils de tolérance pulmonaire [24, 25, 30]. Le contrôle respiratoire en cours d’irradiation, la

837

A. Mazal, et al.

meilleure tolérance à une chimiothérapie concomitante font également partie des études en cours [31]. L’irradiation des carcinomes prostatiques depuis la fin des années 1980 a fait entrer la protonthérapie dans le domaine de la santé publique aux États-Unis. Le bénéfice attendu est la possibilité d’escalader fortement la dose (> 80 CGE dans les dernières études) tout en préservant les fonctions vésicales et rectales du patient. Aux premières séries orientées vers les tumeurs « avancées » [21] ont succédé des études plus récentes ciblées sur des tumeurs peu évoluées. La compétition inévitable avec d’autres techniques performantes de type photonique (curiethérapie, IMRT, etc.) imposera tôt ou tard une intercomparaison rigoureuse sur le plan statistique, les études randomisées publiées à ce jour n’ayant testé que des niveaux de dose différents [32]. Les tumeurs ORL ont été relativement peu explorées jusqu’à présent, probablement en raison de leurs particularités anatomiques : la présence de multiples cavités aériques, notamment sinusales, pouvant se remplir ou se vidanger inopinément et donc difficile à modéliser par le calcul. De plus, l’utilisation de photons pour une partie du traitement paraît inévitable dès lors que les chaînes ganglionnaires cervicales sont à inclure dans les volumes cibles. À noter cependant l’excellent CL (> 90 %) d’une série américaine de cylindromes étendus à la BDC [33]. Dans le cas des tumeurs cérébrales de l’adulte, les études sont également peu nombreuses. Une escalade de la dose à près de 90 CGE dans les glioblastomes s’est avérée négative [34]. Toutefois, le traitement de certains méningiomes bénins évolutifs de la BDC et, plus encore, de formes histologiquement agressives au travers d’une escalade de la dose reste d’actualité [35, 36]. Il existe enfin des études préliminaires intéressantes dans les carcinomes digestifs (hépatocarcinome en particulier) et les cancers du sein. En revanche, les travaux portant sur la radiochirurgie, domaine d’excellence jusque dans les années 1980, ont quasiment été interrompus, victime de technologies plus accessibles (gammaknife ou accélérateurs d’électrons dédiés).

Tumeurs pédiatriques La protonthérapie est appelée à prendre une place considérable dans ces indications, sinon quantitativement du fait de leur rareté, du moins qualitativement en raison de l’importance de la protection des tissus sains chez l’enfant (tableau 4). La plupart des études

838

publiées sont du domaine dosimétrique [43-46] et confirment la meilleure épargne des tissus sains par rapport aux techniques photoniques les plus performantes [47], y compris dans le domaine des doses faibles potentiellement carcinogéniques (figure 1C). Les études cliniques ne font que débuter : seule la série de l’ICPO porte sur plus de 100 enfants [48]. Elles confirment la faisabilité et la bonne tolérance, en général à court terme, des traitements des tumeurs du SNC et du massif facial. Leur développement est attendu avec impatience par la communauté pédiatrique.

Nouvelles approches technologiques de la production des faisceaux L’intérêt grandissant pour la protonthérapie va de pair avec une augmentation rapide des mises en chantier de nouveaux centres. Les projets n’intéressent plus seulement les centres hospitalo-universitaires ou les centres anticancéreux à vocation nationale, mais également des hôpitaux régionaux plus modestes, voire des centres à financement privé. Les préoccupations économiques sont un facteur essentiel du choix des équipements. Pour les utilisateurs, toutefois, les performances techniques, l’ergonomie, la fiabilité et la sécurité restent les critères prédominants. On disposera probablement un jour d’une offre très variée dans le mode de délivrance du faisceau. Tandis qu’à présent, la mise en application clinique des faisceaux balayés constitue un défi important pour toutes les installations, la recherche sur les accélérateurs et leur intégration dans l’ensemble de l’installation est aussi un sujet majeur dans le développement de la protonthérapie. Les installations actuelles utilisent des cyclotrons (accélérateur circulaire où les P, placées dans un champ magnétique, sont accélérées par un champ électrique alternatif et suivent une trajectoire en forme de spirale jusqu’à l’extraction d’un faisceau continu) et des synchrotrons (accélérateur en anneau où les P restent dans un cercle et sont accélérées à chaque tour, en ajustant des champs magnétiques pour les confiner dans cette trajectoire jusqu’à une extraction en faisceau pulsé de faible fréquence). D’autres variantes spécifiques existent, telles que les synchrocyclotrons (cyclotrons à fréquence d’accélération variable à extraction pulsée). Les nouvelles Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

La protonthérapie : bases, indications et nouvelles technologies

approches qui se présentent peuvent être synthétisées à travers quatre exemples : – installation classique modulable : un accélérateur conventionnel ou cryogénique pour une ou plusieurs salles de traitement avec lignes fixes ou bras isocentriques ; – installation classique compacte « tout intégré » : un accélérateur intégré au bras isocentrique en salle de traitement ; – technologie innovante compacte : accélérateur à parois diélectriques ; – technologie innovante ultracompacte (nouveaux principes d’accélération) : accélérateur laser-protons. Une réserve à ces projets de très haute technologie : la nécessité d’une évaluation préalable rigoureuse des émissions de rayonnements secondaires (notamment les neutrons) en direction du malade.

Solutions classiques modulables La nécessité d’amortir des coûts d’investissements importants (de l’ordre de 100 M€ pour un centre de protonthérapie et le double pour un centre d’ions carbone) impose la planification de plusieurs salles de traitement. Goitein et Jermann [49] estiment qu’il faut traiter un minimum de 1 000 malades par an si l’on veut limiter le différentiel des coûts entre protons et photons. Afin de pouvoir étendre cette technique à des institutions ayant une activité, un emplacement ou une capacité d’investissement moins importante, les industriels ont pu optimiser le coût de l’installation de base pour proposer des solutions viables avec un accélérateur et seulement une ou deux salles, éventuellement avec la possibilité d’extension ultérieure. La figure 2A présente une des solutions proposées par la société Ion Beam Applications (Louvain-la-Neuve, Belgique) : un cyclotron isochrone non cryogénique situé au sous-sol à un étage inférieur avec une salle fixe et une salle isocentrique à l’étage supérieur. Cette approche bénéficie de l’expérience existante aussi bien avec des techniques dites « passives » et « dynamiques » par balayage de petits faisceaux de protons, permettant la mise en application de la modulation d’intensité et de l’optimisation par planning inverse (à la façon des faisceaux de photons, mais en ajoutant l’avantage balistique et de réduction de la dose intégrale par les faisceaux de protons). Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

En principe, avec des adaptations spécifiques, d’autres fabricants adoptent aussi des solutions modulaires équivalentes dans leurs offres. Afin de diminuer la taille et l’encombrement des accélérateurs et, éventuellement, des bras isocentriques, les constructeurs font appel à la cryogénie. Cette technologie a été adoptée par le centre de Munich (initialement développée par la société Accel, ensuite reprise par la société Varian) qui conserve par ailleurs une conception classique sous forme d’un cyclotron cryogénique relié à cinq salles de traitement (quatre bras isocentriques). Des solutions compactes avec des synchrotrons sont aussi en cours de développement. Un synchrotron de 4,9 m de diamètre capable de produire une énergie de 250 MeV (330 MeV pour réaliser des tomographies par protons), et développé originalement par l’institut de physique P.N. Lebedev de l’Académie de sciences de Russie, est en cours d’installation à Ruzomberok en Slovaquie et commercialisé par la compagnie ProTom (figure 2B). L’installation dispose d’un faisceau fixe horizontal dans une salle de traitement directement annexe à l’accélérateur, associée à un système de positionnement du patient.

Solutions compactes « tout intégré » Une solution plus élaborée dans le domaine de systèmes « compacts » associant technologie existante et solutions novatrices est proposée avec le système « Monarch 250 » par la société Still Rivers Systems (figure 3) : un synchrocyclotron cryogénique compact à fort champ magnétique capable de produire un faisceau de protons de 250 MeV est monté dans une structure tournante isocentrique « externe » à double support (un habillage interne masquera l’essentiel de cette machinerie aux yeux du futur patient). Elle est associée à une structure isocentrique « interne », dans la salle de traitement, à la façon des accélérateurs linéaires électrons-photons traditionnels en radiothérapie et ayant une rotation limitée à 190. Il n’existe pas, dans cette approche, de bunker séparé pour l’accélérateur ni pour le système de transport ni les grands aimants de déviation des bras isocentriques traditionnels en protonthérapie. Il y aura ainsi un seul accélérateur par salle, relativement compact, avec la possibilité d’ajouter des salles tout en minimisant le risque d’arrêt

839

A. Mazal, et al.

A

B

Figure 2. Exemples des installations modulables et/ou compactes. A) proposition « Proteus Nano » d’installation d’un cyclotron de 230 MeV avec une salle de traitement à ligne fixe et une salle à bras isocentrique en minimisant la surface d’implantation au sol (courtoisie Ion Beam Applications, Belgique) ; B) Assemblage du synchrotron compact à l’hôpital militaire central de Ruzomberok, république Slovaque (août 2009, courtoisie Pr J. Kurty).

total de plusieurs salles en cas d’arrêt d’une source unique. L’ensemble est associé à un système robotisé de mise en place des patients de 6° de liberté, incluant une rotation de 270° autour d’un axe vertical, et des systèmes d’imagerie pour guider le traitement. Une première version en cours de préparation propose des systèmes passifs de mise en forme du faisceau, avec une évolution ultérieure vers la modulation d’intensité, tout en intégrant les outils et les procédures de calcul prévisionnel, de mise en place guidée par les images

840

et de vérification de paramètres habituels en radiothérapie conventionnelle.

Accélérateur à parois diélectriques (DWA : dielectric wall accelerator) Le DWA est un type d’accélérateur linéaire assez révolutionnaire, fruit des recherches du Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL). Le principe en est représenté dans la figure 4A, tel qu’il ressort du brevet Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

La protonthérapie : bases, indications et nouvelles technologies

Figure 3. Synchrocyclotron cryogénique compact « Monarch 250 » monté dans la salle de traitement sur un système isocentrique et système de mise en place des patients (courtoisie K. Gall, Still Rivers, États-Unis).

américain de Caporaso et al. [50]. Il est constitué d’une succession de cellules accélératrices (C1, C2, etc.) en forme de disques d’épaisseur millimétrique juxtaposés le long d’un cylindre diélectrique central (CDC), où un faisceau de P chargées (électrons, protons, ions) émis par une source S pourra être accéléré par un champ électrique non stationnaire. Dans une cellule accélératrice, on trouve trois électrodes : E1 et E3 connectées à la masse et le central, E2, initialement mise à une haute tension. Dans cette configuration, le champ total résultant à l’intérieur du cylindre est nul, et les P chargées ne peuvent être accélérées. Entre les électrodes E1 et E2, une superposition de couches isolantes et conductrices constitue le diélectrique D1 d’une ligne de transmission dite « de Blumlein » que peut transporter une onde de tension à la vitesse V1. De même, entre les électrodes E2 et E3, une autre superposition de couches D2 détermine une vitesse de transmission plus élevée V2. Lorsqu’on éclaire la surface externe des diélectriques D1 et D2 à l’aide d’un faisceau laser (L), on obtient l’effet d’un interrupteur électrique, la haute tension de l’électrode centrale est ainsi court-circuitée (cf. cellule C3 figure 7). Cette information est transmisse rapidement dans D2 vers le centre où elle sera reflétée en doublant son effet, donc en inversant le champ électrique. Avant que la même Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

onde arrive par D1, on dispose d’un champ total qui se cumule dans une seule direction au centre du cylindre, permettant l’accélération des P. Afin d’accélérer les P le long de leur parcours, on utilise un seul laser avec des fibres optiques ayant des longueurs différentes (L1-L4) avant d’arriver aux diélectriques, permettant ainsi une synchronisation des pulses électriques avec la vitesse et la position des groupes de P sur l’axe, qui donneront un faisceau pulsé. Une phase de « réversion » du champ électrique, non représentée dans la figure, permet d’éviter l’accélération des autres P plus lourdes présentes dans le faisceau. Le CDC, une longueur limitée du pulse d’accélération et l’alternance des couches isolantes et conductrices permettent d’éviter les phénomènes dits d’« émission électronique secondaire » dans les parois d’un accélérateur lorsque des hautes tensions sont appliquées ainsi que les phénomènes de rupture électrique dans l’interface vide-conducteur et dans les diélectriques. En se basant sur ce principe, la société Tomothérapie développe, en accord avec le LLNL, un prototype d’accélérateur linéaire de protons pour la protonthérapie à travers la société Compact Particle Accelerator Corporation. Ils associent une source plasma et un système de focalisation permettant de changer la fluence et la largeur du pulse et, en conséquence, leur intensité.

841

A. Mazal, et al.

A

L

L4 E2 E3 -

D2

L2

L3

L1 +

+ E1

-

-

-

-

-

-

-

D1

S P

CDC

C4

C3

C2

C1

B

Figure 4. Accélérateur à parois diélectriques. A) principe de fonctionnement (modifié d’après Caporaso et al. brevet États-Unis, 1996) ; B) Vue d’artiste du prototype d’accélérateur linéaire de protons à parois diélectriques de 120 MeV, fixe et horizontal, en cours de développement par la société Compact Particle Acceleration Corporation® (Pr R. Mackie, université de Wisconsin, Etats-Unis & CPAC, avec permission).

Le système laser actionnera des switchs optiques rapides en SiC, permettant de changer l’énergie de chaque pulse en choisissant le nombre de cellules à activer. Ces variables, associées à d’autres paramètres, permettront la mise en application des techniques de modulation d’intensité en protonthérapie. Dans une première phase, un prototype à ligne fixe horizontale de 120 MeV (10 cm de parcours dans les tissus) est en cours de réalisation à l’horizon 2012

842

(figure 4B), associé à un système de positionnement robotisé avec imagerie scanner, destinée aux localisations tête et cou, BDC, cerveau, sein et parois, tumeurs du rachis et, avec une technique d’asservissement des mouvements, poumon et foie. L’objectif à terme est d’obtenir des tensions accélératrices de 100 MeV/m, donc des dispositifs cliniques d’environ 2 m de longueur qui pourront tourner complètement ou partiellement autour du patient. Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

La protonthérapie : bases, indications et nouvelles technologies

Accélérateur laser-protons L’approche « accélérateurs à plasma-laser » s’inscrit dans la perspective d’une réduction appréciable du coût des installations de protonthérapie. Il se base sur l’utilisation des systèmes des lasers pulsés compacts de très haute intensité qui sont focalisés sur des cibles gazeuses ou solides pour produire des faisceaux accélérés des P. L’interaction d’un faisceau laser ultracourt avec une cible mince permet, par génération d’un plasma en séparant les électrons des ions, de créer un champ électrique gigantesque, de l’ordre du TV/m, qui accélère de façon compacte des faisceaux de protons et des ions plus lourds tel le carbone, les premiers avec une plus grande efficacité en raison de sa plus faible masse (figure 5). Par différents processus d’action des pulses lasers, il est aussi possible d’accélérer des

électrons, ainsi que de produire des nouvelles sources de rayons X [51, 52]. Les champs électriques induits sont ainsi supérieurs en plusieurs ordres de magnitude aux champs des accélérateurs habituels en radiothérapie, basés sur des cavités de radiofréquence, qui n’ont, à présent, au maximum que quelques dizaines de mégavolts par mètre. L’énergie des faisceaux de protons ainsi produite avec des lasers d’énergie raisonnable est aujourd’hui limitée à une quinzaine de mégaelectron volts dans quelques laboratoires de recherche dans le monde. Avec des lasers de très haute puissance et, surtout, ayant des pulses très courts (par exemple de l’ordre de la femtoseconde à picoseconde) et à très basse fréquence (par exemple un pulse chaque 20 min), des énergies proches de 60 MeV ont été déjà mesurées [53]. Ces systèmes prennent des surfaces d’environ 20 à 30 m2

Figure 5. Accélération par laser-plasma : le faisceau laser (en blanc) crée un plasma à l’impact de la cible mince. En quittant la cible, les électrons (en vert) sont à l’origine d’un champ électrique qui va accélérer les protons (en rouge) [V. Malka, LOA, avec permission]. Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

843

A. Mazal, et al.

pour pouvoir disposer de plusieurs étapes d’amplification et de mise en forme des lasers, mais avant l’interaction avec la cible, elles n’ont pas besoin de protections radiologiques. Par ailleurs, ils sont susceptibles d’être arrangés dans des systèmes isocentriques compacts. Existent encore aujourd’hui avec cette approche des limitations très importantes sur l’énergie, l’intensité, la stabilité, la fréquence et le spectre (incluant trop des faibles énergies) des faisceaux mesurés en laboratoire, ainsi que des considérations de radioprotection du patient [54]. Il restera ensuite d’obtenir la « médicalisation » des faisceaux produits de façon équivalente à ceux obtenus par des méthodes plus conventionnelles (par exemple, par des systèmes de balayage ou de diffusion passive). En revanche, la dosimétrie et, éventuellement, des effets biologiques des faisceaux pulsés de ces caractéristiques constituent un vaste champ de recherche et de développement. L’ensemble de ces limitations fait que plusieurs années de développement sont nécessaires avant d’arriver à l’application clinique de ce type de faisceau. Des simulations numériques appelées « PIC » (particles in cell), basées sur les équations de Maxwell et des équations cinétiques sur les trajectoires des macroparticules dans les champs électromagnétiques, permettent de décrire le processus laser-plasma. Il est ainsi possible d’étudier l’effet des différents paramètres agissant sur l’énergie finale des P produites (épaisseur de la cible, intensité et longueur du pulse, présence d’un « prépulse » laser, etc.), ainsi que de simuler des conditions particulières : la réponse des cibles très minces qui explosent avec l’interaction donnant des énergies encore supérieures, des cibles avec des composantes « en sandwich » et/ou courbées pour produire des spectres presque monoénergétiques, etc. En France, le projet Saphir, réunissant des entreprises (Amplitude Technologies, Imagine Optic, Dosisoft), des centres d’application clinique (institut Curie et institut Gustave-Roussy) et des centres de recherche basés sur les expériences préliminaires du laboratoire d’optique appliquée (Ensta, CNRS, école polytechnique) avec l’institut Iramis et le CEA, et le support du programme Oseo visent à étudier la faisabilité de cette approche en démontrant l’obtention d’un faisceau de protons jusqu’à 200 MeV d’intérêt clinique. Si cette approche est résolue de façon reproductible et contrôlée, on peut envisager la fabrication de machines utilisables cliniquement en protonthérapie, d’une taille et d’un

844

coût réduit d’un facteur 10 au moins par rapport aux dispositifs actuels. L’incidence de cette approche sur le coût total d’une installation reste encore à être déterminée.

Conclusion La protonthérapie est une des formes les plus élaborées de radiothérapie en termes de précision balistique et d’épargne des tissus sains. Elle a acquis ses lettres de noblesse dans des localisations tumorales rares (mélanomes oculaires, sarcomes de la BDC et du rachis) et pourrait maintenant s’ouvrir à des indications beaucoup plus fréquentes, relevant des grands domaines d’intérêt de la santé publique (prostate, poumon, etc.). Elle devrait aussi rapidement s’imposer comme traitement de référence des tumeurs pédiatriques. L’intérêt considérable que portent les grandes équipes oncologiques à cette technique justifie certainement les programmes de recherche théorique et appliquée visant à mettre au point des appareillages plus compacts, pleinement fiables et moins onéreux, dont leur conformité aux exigences cliniques devra être prouvée dans les années à venir. Le lecteur lira avec profit, dans ce même numéro, l’article de Pommier et al. sur un autre aspect d’hadronthérapie [55].

▼

Remerciements. Cancéropôle Île-de-France, IBA, Varian, Tomothérapie, CPAC, Still Rivers ; R. Mackie, F. Genin, K. Gall, J. Kurty, D. Jones Conflit d’intérêt : aucuns.

Références 1. Habrand JL, Desjardins L, Mammar H, Mazal A. La protonthérapie, aspects cliniques. Bull Cancer Radiother 1996 ; 83 : 247-53. 2. Mazal A, Delacroix S, Arianer J, Clapier F, Nauraye C, Louis M, et al. La protonthérapie : bases physiques et technologiques. Bull Cancer Radiother 1996 ; 83 : 230-46. 3. Brada M, Pijls-Johannesma M, De Ruysscher D. Proton therapy in clinical practice: current clinical evidence. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 965-70. 4. Glimelius B, Montelius A. Proton beam therapy–Do we need the randomised trials and can we do them? Radiother Oncol 2007 ; 83 : 105-9. 5. Goitein M, Cox JD. Should randomized clinical trials be required for proton radiotherapy? J Clin Oncol 2008 ; 26 : 175-6. 6. Greco C, Wolden S. Current status of radiotherapy with proton and light ion beams. Cancer 2007 ; 109 : 1227-38. 7. Lundkvist J, Ekman M, Ericsson SR, Jönsson B, Glimelius B. Proton therapy of cancer: potential clinical advantages and costeffectiveness. Acta Oncol 2005 ; 44 : 850-61.

Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

La protonthérapie : bases, indications et nouvelles technologies 8. Noël G, Feuvret L, Ferrand R, Mazeron JJ. Le traitement par faisceaux de particules : hadronthérapie partie I : bases physiques et expérience clinique de la protonthérapie. Cancer Radiother 2003 ; 7 : 321-39. 9. Schulz-Ertner D, Tsujii H. Particle radiation therapy using proton and heavier ion beams. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 953-64. 10. Weber DC, Mirimanoff R-O, Miralbell R. La radiothérapie par faisceaux de protons : bases physiques, indications et expérience Suisse. Bull Cancer 2007 ; 94 : 807-15. 11. Munzenrider JE. Uveal melanomas. Conservation treatment. Hematology/oncology clinics of North America 2001 ; 15 : 389-402. 12. Egger E, Schalenbourg A, Zografos L, Bercher L, Boehringer T, Chamot L, et al. Maximizing local tumor control and survival after proton beam radiotherapy of uveal melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 ; 51 : 138-47. 13. Dendale R, Lumbroso-Le Rouic L, Noël G, Feuvret L, Levy C, Delacroix S, et al. Proton beam radiotherapy for uveal melanoma: results of Curie Institut-Orsay Proton Therapy Center (ICPO). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ; 65 : 780-7. 14. Caujolle JP, Mammar H, Chamorey E, Pinon F, Herault J, Gastaud P. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 [Epub ahead of print]. 15. Mazal A, Schwartz L, Lacroix F, Mammar H, Delacroix S, Ferrand R, et al. A preliminary comparative treatment planning study for radiotherapy of age-related maculopathy. Radiother Oncol 1998 ; 47 : 91-8. 16. Munzenrider JE, Liebsch NJ. Proton therapy for tumors of the skull base. Strahlenther Onkol 1999 ; 175 (Suppl 2) : 57-63.

26. Sugahara S, Tokuuye K, Okumura T, Nakahara A, Saida Y, Kagei K, et al. Clinical results of proton beam therapy for cancer of the esophagus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 ; 61 : 76-84. 27. Chiba T, Tokuuye K, Matsuzaki Y, Sugahara S, Chuganji Y, Kagei K, et al. Proton beam therapy of hepatocellular carcinoma: a retrospective review of 162 patients. Clin Cancer Res 2005 ; 11 : 3799-805. 28. Kozak KR, Smith BL, Adams J, Kornmehl E, Katz A, Gadd M, et al. Accelerated partial-breast irradiation using proton beams: initial clinical experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ; 66 : 691-8. 29. Chang JY, Zhang X, Wang X, Kang Y, Riley B, Bilton S, et al. Significant reduction of normal tissue dose by proton radiotherapy compared with three-dimensional conformal or intensity-modulated radiation therapy in stage I or stage III non small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ; 65 : 1087-96. 30. Nihei K, Ogino T, Ishikura S, Nishimura H. High-dose proton beam therapy for stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ; 65 : 107-11. 31. Komaki R, Sejpal SV, Wei X, Allen P, Chang JY, Liao Z, et al. Reduction of bone marrow suppression for patients with stage III NSCLC treated with proton and chemotherapy compared with IMRT and chemotherapy. Proc PTCOG 47, Jacksonville, 19-24 May, 2008. 32. Yock T, Schneider R, Friedmann A, Adams J, Fullerton B, Tarbell N, et al. Proton radiotherapy for orbital rhabdomyosarcoma: clinical outcome and a dosimetric comparison with photons. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 ; 63 : 1161-8.

17. Igaki H, Tokuuye K, Okumura T, Sugahara S, Kagei K, Hata M, et al. Clinical results of proton beam therapy for skull base chordoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 ; 60 : 1120-6.

33. Pommier P, Liebsch NJ, Deschler DG, Lin DT, McIntyre JF, Barker II FG, et al. Proton beam radiation therapy for skull base adenoid cystic carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006 ; 132 : 1242-9.

18. Noël G, Feuvret L, Calugaru V, Dhermain F, Mammar H, Haie-Meder C, et al. Chordomas of the base of the skull and upper cervical spine. One hundred patients irradiated by a 3D conformal technique combining photon and proton beams. Acta Oncol 2005 ; 44 : 700-8.

34. Fitzek MM, Thornton AF, Rabinov JD, Lev MH, Pardo FS, Munzenrider JE, et al. Accelerated fractionated proton/photon irradiation to 90 cobalt gray equivalent for glioblastoma multiforme: results of phase II prospective trial. J Neurosurg 1999 ; 91 : 251-60.

19. Weber DC, Rutz HP, Pedroni ES, Bolsi A, Timmermann B, Verwey J, et al. Results of spot-scanning proton radiation therapy for chordoma and chondrosarcoma of the skull base: the Paul Scherrer institute experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 ; 63 : 401-9. 20. Hug EB, Loredo LN, Slater JD, DeVries A, Grove RI, Schaefer RA, et al. Proton radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base. J Neurosurg 1999 ; 91 : 432-9. 21. Shipley WU, Verhey LJ, Munzenrider JE, Suit HD, Urie MM, McManus PL, et al. Advanced prostate cancer: the results of a randomized comparative trial of high dose irradiation boosting with conformal protons compared with conventional dose irradiation using photons alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 ; 32 : 3-12. 22. Slater JD, Rossi CJ, Yonemoto LT, Bush DA, Rodney Jabola B, Levy RP, et al. Proton therapy for prostate cancer: the initial Loma linda University experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 ; 59 : 348-52.

35. Boskos C, Feuvret L, Noël G, Habrand JL, Pommier P, Alapetite C, et al. Combined proton and photon conformal radiotherapy for intra cranial atypical and malignant meningioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 ; 75 : 399-406. 36. Weber DC, Lomax AJ, Rutz HP, Stadelmann O, Egger E, Timmermann B, et al. Spot-scanning proton radiation therapy for recurrent, residual or untreated intracranial meningiomas. Radiother Oncol 2004 ; 71 : 251-8. 37. McAllister B, Archambeau JO, Nguyen MC, Slater JD, Loredo L, Schulte R, et al. Proton therapy for pediatric cranial tumors: preliminary report on treatment and disease-related morbidities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997 ; 39 : 455-60. 38. Hug EB, Muenter MW, Archambeau JO, DeVries A, Liwnicz B, Loredo LN, et al. Conformal proton radiation therapy for pediatric low-grade astrocytomas. Strahlenther Onkol 2002 ; 178 : 10-7. 39. Luu QT, Loredo LN, Archambeau JO, Yonemoto LT, Slater JM, Slater JD. Fractionated proton radiation treatment for pediatric craniopharyngioma: preliminary report. Cancer J 2006 ; 12 : 155-9.

23. Zietman AI, DeSilvio ML, Slater JD, Rossi CJ, Miller DW, Adams JA, et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate. A randomized control trial. JAMA 2005 ; 294 : 1233-9.

40. Timmermann B, Schuck A, Niggli F, Weiss M, Lomax AJ, Pedroni E, et al. Spot-scanning proton therapy for malignant soft tissue tumors in childhood: first experiences at the Paul Scherrer institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 ; 67 : 497-504.

24. Bush DA, Slater JD, Shin BB, Cheek G, Miller DW, Slater JM. Hypofractionated proton beam radiotherapy for stage I lung cancer. Chest 2004 ; 126 : 1198-203.

41. McDonald SM, Safai S, Trofimov A, Wofgang J, Fullerton B, Yeap BY, et al. Proton radiotherapy for childhood ependymoma: initial clinical outcomes and dose comparisons. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 ; 71 : 979-86.

25. Hata M, Tokuuye K, Kagei K, Sugahara S, Nakayama H, Fukumitsu N, et al. Hypofractionated high-dose proton beam therapy for stage I non small cell lung cancer: preliminary results of a phase I/II clinical study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 ; 68 : 786-93.

Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010

42. Habrand JL, Schneider R, Alapetite C, Feuvret L, Petras S, Datchary J, et al. Proton therapy in pediatric skull base and cervical canal low-grade bone malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 ; 71 : 672-5.

845

A. Mazal, et al. 43. Hug EB, Nevinny-Stickel M, Fuss M, Miller DW, Schaefer RA, Slater JD. Conformal proton radiation treatment for retroperitoneal neuroblastoma: introduction of a novel technique. Med Pediatr Oncol 2001 ; 37 : 36-41. 44. Hug EB, Adams J, Fitzek M, DeVries A, Munzenrider JE. Fractionated, three-dimensional, planning-assisted proton-radiation therapy for orbital rhabdomyosarcoma: a novel technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 ; 47 : 979-84. 45. Merchant TE, Hua CH, Shukla H, Ying X, Nill S, Oelfke U. Proton vs photon radiotherapy for common pediatric brain tumors: comparison of models of dose characteristics and their reltionship to cognitive function. Pediatr Blood Cancer 2008 ; 51 : 110-7. 46. St Clair WH, Adams JA, Bues M, Fullerton BC, La Shell S, Kooy HM, et al. Advantage of protons compared to conventional X-Ray or IMRT in the treatment of a pediatric patient with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 ; 58 : 727-34. 47. Miralbell R, Lomax A, Cella L, Schneider U. Potential reduction of the incidence of radiation-induced second cancers by using proton beams in the treatment of pediatric tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 ; 54 : 824-9. 48. Habrand JL, Bolle S, Datchary J, Alapetite C, Petras S, Helfre S, et al. La protonthérapie en radiothérapie pédiatrique. Cancer Radiother 2009 ; 13 : 550-5.

846

49. Goitein M, Jermann M. The relative costs of proton and X-ray radiation therapy. Clin Oncol 2003 ; 15 : S37-50. 50. Caporaso GJ, Sampayan SE, Kirbic HC. Dielectric wall linear accelerator with a high voltage fast rise time switch that includes a pair of electrodes between which are laminated alternating layers of isolated conductors and insulators. United States patent 5821705, Oct 13, 1998. 51. Ma CM, Tajima T, Shahine B, Lee MC, Guerrero T, Boyer AL. Laser accelerated proton beams for radiation therapy. Med Phys 2001 ; 28 : 1236-9. 52. Malka V, Faure J, Gauduel YA, Lefebvre E, Rousse A, Phuoc KT. Principles and applications of compact laser-plasma accelerators. Nature Physics 2008 ; 4 : 447-53. 53. Malka V, Fritzler S, Lefebvre E, d’Humières E, Ferrand R, Grillon G, et al. Practicability of protontherapy using compact laser systems. Med Phys 2004 ; 31 : 1587-92. 54. Linz U, Alonso J. What will take for laser driven proton accelerators to be applied to tumor therapy? Physical review special topics–Accelerators and beams 2007 ; 10 : 1-8. 55. Pommier P, Hu Y, Baron MH, Chapet O, Balosso J. L’hadronthérapie : les ions carbone. Bull cancer 2010, 97 : (in press).

Bull Cancer vol. 97

• N° 7 • juillet 2010