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La surexpression de sorcine dans la cellule bêta pancréatique prévient le diabète de type 2 induit par la diète riche en graisse chez la souris
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com Annales d’Endocrinologie 75 (2014) 267–269
SFE Lyon 2014 Communications orales SFE
Diabète et métabolisme夽
CO-13
CO-14
La surexpression de sorcine dans la cellule bêta pancréatique prévient le diabète de type 2 induit par la diète riche en graisse chez la souris
Rôle de la néoglucogenèse intestinale dans l’étiologie du diabète de type 2 et de la dépression
(Dr) ∗
A. Marmugi (Dr) , G. Rutter (Pr) , I. Leclerc Imperial College London, London ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Leclerc) Sorcine est une protéine liant le Ca2+ dont la surexpression dans la cellule bêta pancréatique prévient la translocation nucléaire de ChREBP. Pour explorer la capacité de sorcine à contrer la glucolipotoxicité in vivo, des souris transgéniques mâles surexprimant une (SRI-1) ou dix (SRI-10) copies de sorcine, spécifiquement dans la cellule bêta, et leurs contrôles (CTRL), ont été soumis à un régime gras (60 %MG) à partir de 4 semaines. Des expériences de tolérance au glucose révèlent que, malgré un gain de poids similaire, les souris SRI-1 présentent une tolérance au glucose améliorée à 16 semaines (aire sous la courbe (AUC), %CTRL : 82,2 ± 1,2, n = 8, p < 0,05), et les SRI-10 montrent une amélioration dès 8 semaines (AUC, %CTRL : 76,2 ± 0,4, n = 11, p < 0,001) maintenue jusqu’à 24 semaines. Les analyses par RT–qPCR montrent une répression de l’expression des gènes Grp78/Bip et Chop normalisés par la bêta-actine, dans les îlots SRI-1 versus CTRL (%CTRL : 29 ± 13, n = 11, p < 0,05 et 16 ± 3, n = 11, p < 0,001 ;). Des expériences d’imagerie calcique en temps réel utilisant des îlots murins sauvages surexprimant Sorcin-GFP versus GFP révèlent une augmentation les niveaux basaux de [Ca2+ ]cyt à 3 mM glucose (F420/480, %GFP : 135,1 ± 2,0, n = 23, p < 0,001) et de l’amplitude du Ca2+ en réponse à 20 mM glucose ou 20 mM KCl (AUC, %GFP : 166,6 ± 2,5 ou 176,7 ± 2,2, n = 23, p < 0,001). Les effets bénéfiques de sorcine sur l’homéostasie glucidique pourraient être liés à l’augmentation de [Ca2+ ]i observée et à une réduction concomitante du stress du RE, prévenant ainsi l’apoptose et préservant la masse et la fonction des cellules bêta au cours d’un fardeau métabolique prolongé. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.055
F. Sinet a,∗ , G. Malleret (Dr) b , M. Soty (Dr) a , A. Stefanutti a , G. Mithieux (Dr) a , A. Gautier-Stein (Dr) a a INSERM U855 Nutrition et Cerveau, Lyon 8ème, France b CNRL, Lyon 8ème, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Sinet) Introduction Plusieurs études épidémiologiques suggèrent un lien entre le diabète de type 2 et la dépression. Une dérégulation de l’axe hypothalamiquehypophysaire-adrénalien (axe HPA) a été suggérée comme mécanisme commun aux deux pathologies. La néoglucogenèse intestinale (NGI) est bénéfique pour l’homéostasie glucidique par la production d’un signal glucose portal transmis à l’hypothalamus via le nerf vague. Par ailleurs, une stimulation du nerf vague chez les patients dépressifs réduit la sévérité de leurs symptômes. Notre hypothèse est que la NGI serait un régulateur commun de l’homéostasie glucidique et du comportement émotionnel en ciblant l’hypothalamus. Méthodes Des tests de comportement sont réalisés chez des souris dépourvues de NGI (invalidées spécifiquement pour la glucose-6-phosphatase intestinale (I.G6pc–/– )) et chez des souris sauvages (WT) afin d’évaluer leur état anxio-dépressif. Résultats Dans le test en champ ouvert l’immobilité des souris I.G6pc–/– est significativement augmentée de 74 % par rapport aux souris WT. L’ajout d’un objet nouveau exacerbe ce comportement et induit en parallèle une forte diminution du nombre de visites dans le centre du champ. Lors d’un test de nage forcée les souris I.G6pc–/– s’immobilisent 1,9× plus vite et 1,4× plus longtemps que les souris WT. Les souris I.G6pc–/– présentent des niveaux plasmatiques élevés de corticostérone et une réduction du rétrocontrôle négatif de l’axe HPA par les glucocorticoïdes. Conclusion La suppression de la NGI induit le développement de phénotypes anxio-dépressifs et une dérégulation de l’axe HPA. La NGI pourrait donc être un régulateur clef des fonctions de l’hypothalamus, notamment au niveau métabolique et émotionnel. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.056
夽 Résumés présentés lors du 31e Congrès de la Société franc ¸ aise d’Endocrinologie Lyon 2014.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.054 0003-4266/
ScienceDirect www.sciencedirect.com Annales d’Endocrinologie 75 (2014) 267–269
SFE Lyon 2014 Communications orales SFE
Diabète et métabolisme夽
CO-13
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La surexpression de sorcine dans la cellule bêta pancréatique prévient le diabète de type 2 induit par la diète riche en graisse chez la souris
Rôle de la néoglucogenèse intestinale dans l’étiologie du diabète de type 2 et de la dépression
(Dr) ∗
A. Marmugi (Dr) , G. Rutter (Pr) , I. Leclerc Imperial College London, London ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Leclerc) Sorcine est une protéine liant le Ca2+ dont la surexpression dans la cellule bêta pancréatique prévient la translocation nucléaire de ChREBP. Pour explorer la capacité de sorcine à contrer la glucolipotoxicité in vivo, des souris transgéniques mâles surexprimant une (SRI-1) ou dix (SRI-10) copies de sorcine, spécifiquement dans la cellule bêta, et leurs contrôles (CTRL), ont été soumis à un régime gras (60 %MG) à partir de 4 semaines. Des expériences de tolérance au glucose révèlent que, malgré un gain de poids similaire, les souris SRI-1 présentent une tolérance au glucose améliorée à 16 semaines (aire sous la courbe (AUC), %CTRL : 82,2 ± 1,2, n = 8, p < 0,05), et les SRI-10 montrent une amélioration dès 8 semaines (AUC, %CTRL : 76,2 ± 0,4, n = 11, p < 0,001) maintenue jusqu’à 24 semaines. Les analyses par RT–qPCR montrent une répression de l’expression des gènes Grp78/Bip et Chop normalisés par la bêta-actine, dans les îlots SRI-1 versus CTRL (%CTRL : 29 ± 13, n = 11, p < 0,05 et 16 ± 3, n = 11, p < 0,001 ;). Des expériences d’imagerie calcique en temps réel utilisant des îlots murins sauvages surexprimant Sorcin-GFP versus GFP révèlent une augmentation les niveaux basaux de [Ca2+ ]cyt à 3 mM glucose (F420/480, %GFP : 135,1 ± 2,0, n = 23, p < 0,001) et de l’amplitude du Ca2+ en réponse à 20 mM glucose ou 20 mM KCl (AUC, %GFP : 166,6 ± 2,5 ou 176,7 ± 2,2, n = 23, p < 0,001). Les effets bénéfiques de sorcine sur l’homéostasie glucidique pourraient être liés à l’augmentation de [Ca2+ ]i observée et à une réduction concomitante du stress du RE, prévenant ainsi l’apoptose et préservant la masse et la fonction des cellules bêta au cours d’un fardeau métabolique prolongé. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.055
F. Sinet a,∗ , G. Malleret (Dr) b , M. Soty (Dr) a , A. Stefanutti a , G. Mithieux (Dr) a , A. Gautier-Stein (Dr) a a INSERM U855 Nutrition et Cerveau, Lyon 8ème, France b CNRL, Lyon 8ème, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Sinet) Introduction Plusieurs études épidémiologiques suggèrent un lien entre le diabète de type 2 et la dépression. Une dérégulation de l’axe hypothalamiquehypophysaire-adrénalien (axe HPA) a été suggérée comme mécanisme commun aux deux pathologies. La néoglucogenèse intestinale (NGI) est bénéfique pour l’homéostasie glucidique par la production d’un signal glucose portal transmis à l’hypothalamus via le nerf vague. Par ailleurs, une stimulation du nerf vague chez les patients dépressifs réduit la sévérité de leurs symptômes. Notre hypothèse est que la NGI serait un régulateur commun de l’homéostasie glucidique et du comportement émotionnel en ciblant l’hypothalamus. Méthodes Des tests de comportement sont réalisés chez des souris dépourvues de NGI (invalidées spécifiquement pour la glucose-6-phosphatase intestinale (I.G6pc–/– )) et chez des souris sauvages (WT) afin d’évaluer leur état anxio-dépressif. Résultats Dans le test en champ ouvert l’immobilité des souris I.G6pc–/– est significativement augmentée de 74 % par rapport aux souris WT. L’ajout d’un objet nouveau exacerbe ce comportement et induit en parallèle une forte diminution du nombre de visites dans le centre du champ. Lors d’un test de nage forcée les souris I.G6pc–/– s’immobilisent 1,9× plus vite et 1,4× plus longtemps que les souris WT. Les souris I.G6pc–/– présentent des niveaux plasmatiques élevés de corticostérone et une réduction du rétrocontrôle négatif de l’axe HPA par les glucocorticoïdes. Conclusion La suppression de la NGI induit le développement de phénotypes anxio-dépressifs et une dérégulation de l’axe HPA. La NGI pourrait donc être un régulateur clef des fonctions de l’hypothalamus, notamment au niveau métabolique et émotionnel. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.056
夽 Résumés présentés lors du 31e Congrès de la Société franc ¸ aise d’Endocrinologie Lyon 2014.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.054 0003-4266/