L’année 2015 à travers le regard du comité de rédaction du Bulletin du cancer

Bull Cancer 2016; 103: 3–17

Synthèse

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L'année 2015 à travers le regard du comité de rédaction du Bulletin du cancer Nicolas Magné 1, Christophe Massard 2, Jacques-Olivier Bay 3, Thierry André 4, Jean-Yves Blay 5, Anthony Goncalves 6, Daniel Orbach 7, Marie Wislez 8, Juliette Thariat 9, Nicolas Penel 10, Chloé Rancoule 1, Stéphane Vignot 11

Reçu le 10 novembre 2015 Accepté le 10 novembre 2015 Disponible sur internet le : 15 janvier 2016

1. Institut de cancérologie Lucien-Neuwirth, département de radiothérapie, 108 bis, avenue Albert-Raimond, 42271 Saint-Priest-en-Jarez cedex, France 2. Institut Gustave-Roussy, département d'innovations thérapeutiques et d'essais précoces, 94805 Villejuif, France 3. CHU Estaing, centre Jean-Perrin, service d'hématologie, département de médecine oncologique, 63000 Clermont-Ferrand, France 4. Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital Saint-Antoine, service d'oncologie médicale, 75012 Paris, France 5. Centre Léon-Bérard, département d'oncologie médicale, 69000 Lyon, France 6. Institut Paoli-Calmettes, département d'oncologie médicale, 13000 Marseille, France 7. Institut Curie, département d'oncologie pédiatrique-adolescents-jeunes adultes, 75005 Paris, France 8. Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital Tenon, service de pneumologie et de réanimation, 75020 Paris, France 9. Centre Antoine-Lacassagne, département de radiothérapie, 06000 Nice, France 10. Centre Oscar-Lambret, 59000 Lille, France 11. Hôpitaux de Chartres, service oncologie hématologie, , site Louis-Pasteur, 28630 Chartres-Le-Coudray, France

Correspondance : Nicolas Magné, Institut de cancérologie Lucien-Neuwirth, département de radiothérapie, 108 bis, avenue Albert-Raimond, 42271 Saint-Priest-en-Jarez cedex, France. [email protected]

Keywords Cancer ASCO 2015 ESMO/ECCO 2015 SIOP 2015

Résumé Les congrès de 2015 en oncologie ont été répartis à travers tous les continents. Une sélection par le comité éditorial du Bulletin du cancer a été réalisée parmi les meilleurs résumés, présentations et articles publiés dans les différents domaines de spécificité de l'oncologie. Ces focus permettent une vision synthétique des avancées majeures de l'année.

Summary 2015 through the eyes of the Bulletin of Cancer editorial board The 2015 Congresses in oncology took place worldwide. A selection by the editorial board of the Bulletin du Cancer of the best-rated abstracts and published papers was presented including diverse oncology topics by organ location specificity. These highlights are a summary of the large amount of data presented and discussed during the major meetings dedicated in oncology.

tome 103 > n81 > janvier 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.11.006 © 2015 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Mots clés Cancer ASCO 2015 ESMO/ECCO 2015 SIOP 2015

Synthèse

N. Magné, C. Massard, J-O Bay, T. André, J-Y Blay, A. Goncalves, et al.

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es années passent, la recherche avance. Pas toujours assez vite pour nos patients mais elle avance. 2015 aura été dans certains domaines une belle année, plus difficile dans d'autres. À titre d'exemple pour les maladies du système nerveux central, cette année ne sera pas une nouvelle fois au rendez-vous. Des thérapies moléculaires ciblées aux immunothérapies, rien n'y fait le glioblastome est désespérément insensible ! Le développement des nouvelles techniques de radiothérapie n'y change rien non plus. Quel retour en force par contre pour les immunothérapies dans de multiples localisations avec des mois de survie gagnés mais à quel prix ! Le comité rédactionnel, comme il le fait depuis de nombreuses années maintenant, porte un regard discrètement différé de l'actualité de l'année afin de pouvoir avec recul en tirer une information à la fois juste et possiblement impactante sur nos pratiques.

Onco-hématologie

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Pour l'hématologie, l'année 2015 restera celle de l'essor des nouveautés thérapeutiques sans chimiothérapie cytotoxique dans le domaine des hémopathies lymphoïdes. Il faut en effet souligner la mise à disposition quasi concomitante des inhibiteurs de BTK et de l'isoforme delta de la PI3K dans les hémopathies lymphoïdes B dites indolentes. Souligner également l'accès facilité au premier représentant des thérapeutiques dites « immunologiques », à savoir l'inhibiteur de PD1, le nivolumab, dans les lymphomes hodgkiniens. Ces nouveautés étaient annoncées depuis quelques années, et faisaient déjà l'objet d'un engouement important du fait de la combinaison d'une efficacité importante et d'une toxicité réduite. Mais leur arrivée progressive dans l'arsenal thérapeutique courant a sans aucun doute bouleversé nos réflexions médicales. Il ne se passe plus aucune réunion de concertation pluridisciplinaire en onco-hématologie sans que nous évoquions l'application de ces traitements novateurs. Même si le recul est limité, les premiers résultats semblent à la hauteur des espérances. L'ibrutinib [1–3], premier inhibiteur irréversible de BTK, a obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) en monothérapie dans :  la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome lymphocytique, en situation de maladie en rechute ou réfractaire mais également en première ligne en cas d'anomalie de la p53 ;  le lymphome à cellules du manteau, en situation de maladie en rechute ou réfractaire ;  la macroglobulinémie de Waldenström, en situation de maladie en rechute ou réfractaire, ou en première ligne en cas d'impossibilité de recevoir une immuno-chimiothérapie classique. L'idelalisib [4,5], premier inhibiteur sélectif de l'isoforme delta de la PI3K, a obtenu l'AMM dans :  la LLC et le lymphome lymphocytique, en association au rituximab, en situation de maladie en rechute ou réfractaire

mais également en première ligne en cas d'anomalie de la p53 ;  les lymphomes non hodgkiniens indolents réfractaires à deux lignes de traitement ayant comporté un alkylant et du rituximab, en monothérapie. La prescription de l'ibrutinib et de l'idelalisib est donc possible dans nombre de situations cliniques bien différentes, remettant en cause le principe même de certaines de nos pratiques. L'exemple le plus évident est illustré par toutes les questions posées aujourd'hui quant à la place de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans le traitement des LLC dites à haut risque [6]. Les indications sont modifiées, différées voire remplacées. Par ailleurs, l'utilisation de ces nouvelles thérapeutiques a des résultats positifs inattendus : on sait ainsi aujourd'hui que l'ibrutinib passe la barrière hémato-encéphalique et possède une efficacité thérapeutique nette sur les localisations neuroméningées de lymphomes à cellules du manteau [7]. De plus, contrairement à ce qui était suspecté par analogie à l'agammaglobulinémie de Bruton, l'administration prolongée de l'ibrutinib se traduit par une reconstitution partielle de l'immunité humorale (se traduisant notamment par une ré-augmentation polyclonale des IgA) permettant une réduction des événement infectieux [8]. Le nivolumab est un anticorps monoclonal anti-PD1 inhibant l'exhaustion des lymphocytes T cytotoxiques anti-tumoraux par les cellules tumorales exprimant les molécules PD-L1 ou PD-L2. Il résulte de l'utilisation de ces inhibiteurs du checkpoint immunologique une réactivation de l'immunité anti-tumorale, ce qui a été bien démontrée en oncologie solide [9], notamment dans le cadre des mélanomes métastatiques [10]. En onco-hématologie, les résultats obtenus dans les lymphomes de Hodgkin en rechute ou réfractaires [11] ont mené à une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) actuellement terminée. Sa mise à disposition est en cours de discussion car cette molécule apporte une véritable nouveauté thérapeutique notamment applicable dans des situations cliniques bien souvent synonymes d'impasses thérapeutiques. Le développement de cette nouvelle famille de molécules semble également prometteur dans les lymphomes non hodgkiniens. Pour autant, leur utilisation avec des traitements immunomodulateurs avec ou sans intensification thérapeutique ou avec des stratégies vaccinales anti-tumorales reste à préciser. Au-delà de ces nouveautés impactant directement notre pratique clinique, 2015 nous a apporté des observations particulièrement intéressantes notamment quant à la possibilité de cibler et éroder un contingent de cellules souches tumorales dans la LMC avec un anti-diabétique oral aujourd'hui retiré du marché [12], ou encore quant à l'efficacité de lymphocytes T autologues armés d'un récepteur chimérique anti-CD19, dans le traitement du myélome multiple, pourtant quasiment dépourvu d'expression de CD19 [13].

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Cancers gynécologiques Si 2015 n'a pas été marquée par des avancées majeures dans le domaine des cancers gynécologiques, il faut reconnaître que l'année a été largement traversée par la résonance des résultats des années précédentes. La pertinence de l'usage de PARP1 avait notamment été validée dans les cancers de l'ovaire et l'olaparib avait obtenu son AMM le 16 décembre 2014 [14,15]. Autorisation fin 2014, impact sur les pratiques en 2015 ! L'ovaire acquiert le statut de modèle de développement d'une thérapie moléculaire ciblée et les mécanismes de réparation de l'ADN, après une période de flottement, reviennent sur le devant de la scène. La thématique est d'ailleurs le socle du prix Nobel de chimie en 2015. Le positionnement actuel de l'olaparib est la maintenance à la rechute « platine sensible » pour les cancers de l'ovaire séreux de haut grade BRCA mutés. Viennent maintenant les questions pratiques sur les modalités de détermination du statut BRCA. La consultation oncogénétique dès la première ligne est l'approche la plus logique mais des circuits courts se mettent en place pour répondre aux situations de rechute sans bilan oncogénétique antérieur. Et que faire de l'évaluation du statut BRCA sur le matériel tumoral ? Sa pertinence a été validée, la mise en œuvre en routine doit être précisée et des questions subsidiaires sont soulevées. Si le statut BRCA tumoral peut légitimement être considéré comme un biomarqueur prédictif de l'efficacité de l'olaparib, c'est aussi dans deux tiers des cas non pas une altération somatique intratumorale mais une mutation germinale, quittant le domaine de la théranostique pour revenir sur le terrain de l'oncogénétique. Quel doit être alors le circuit des examens ? Comment peut être délivrée une information adéquate pour les patientes et leurs apparentées ? Au-delà des inhibiteurs de PARP, ces dernières années en oncologie gynécologique pourront être caractérisées par (enfin) une meilleure discrimination au sein des différentes tumeurs. La classification type I/type II entre dans les habitudes

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pour le traitement des cancers de l'endomètre et la définition des cancers de l'ovaire se précise, en tenant compte du type histologique, de l'évolutivité et du profil moléculaire. Dans les 2 cas, endomètre et ovaire, le premier impact de cette meilleure classification est sur la redéfinition de la place respective des traitements classiques de chirurgie, de chimiothérapie cytotoxique, voire d'hormonothérapie. Du côté des thérapies moléculaires ciblées, autres que le bévacizumab (col et ovaire, sans bio-marqueur prédictif) et donc l'olaparib (ovaire, BRCA+), il n'y a pas eu courant 2015 de nouvelles molécules validées. Mais de nombreuses pistes ont été explorées, représentant en pratique l'essentiel des communications de congrès : développement de nouveaux inhibiteurs de PARP ou inhibiteurs de tyrosine kinase anti-angiogéniques, résultats mitigés de l'inhibition de la famille HER2 (cancer de l'ovaire) ainsi que du ciblage de FGFR (cancer de l'endomètre) [16]. Attendons d'avoir plus de recul et plus de données pour redistribuer les cartes et établir s'il y a lieu de changements sur les fondamentaux. Un mot quand même sur l'immunothérapie car, cette année, comment prétendre être à la pointe de l'actualité s'il n'est pas question d'immunothérapie ? Il ne faut pas laisser penser que l'oncologie gynécologique serait à la traîne en ce domaine. Plusieurs anticorps antiPDL1 ont été testés dans des études de phase précoces (avélumab, nivolumab, pembrolizumab) [17–19]. Parallèlement, l'immunothérapie prend un intérêt tout particulier dans les cancers de l'endomètre où un phénotype d'instabilité génétique peut s'associer à des profils hypermutés eux-mêmes corrélés à une augmentation de l'infiltrat lymphocytaire et de l'expression de PD1/PDL1 [20]. Un dernier point est à mentionner pour les cancers gynécologiques. L'impact sur les pratiques est le fil conducteur de cette synthèse proposée par le comité de rédaction du Bulletin du cancer. Ce sont de nouvelles molécules, de nouvelles stratégies et parfois de nouveaux concepts. Mais l'impact sur les pratiques, cela peut être aussi la consolidation et la validation des conduites à tenir au quotidien. Signalons la publication dans l'année de certaines recommandations, profitant finalement d'une actualité plus calme pour proposer des actualisations solides (guidelines NCCN pour cancer de l'ovaire par exemple). En tête de liste, positionnons les indications de traitements complémentaires pour les cancers de l'endomètre opérés pN0, présentées en 2014 par l'ASTRO puis rééditées en 2015 par l'ASCO dans le Journal of Clinical Oncology : consensus pour l'absence d'irradiation systématique en cas de tumeur de grade 1 ou 2 infiltrant moins de 50 % du myomètre, curiethérapie préférentiellement pour les grades 1 ou 2 infiltrant plus de 50 % du myomètre (surtout si âge > 60 ans ou emboles) ou les grades 3 avec moins de 50 % d'invasion et radiothérapie externe pour les stades supérieurs et pour les atteintes ganglionnaires. La touche de nouveauté apportée par l'ASCO par rapport aux recommandations ASTRO est l'insistance appuyée sur la place de la chimiothérapie adjuvante allant jusqu'à la

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Plusieurs années seront encore nécessaires pour que nous puissions, forts d'expériences individuelles mais surtout d'essais cliniques bien construits, mieux délimiter la place respective de ces nouvelles thérapeutiques et des traitements plus classiques. Mais ces molécules améliorent, d'ores et déjà, le devenir de nos patients. Concernant la transplantation de cellules souches allogéniques, il existe à l'évidence un développement considérable des greffes haplo-identiques chez l'adulte. Ceci pourrait résoudre le problème du manque de donneur potentiel qui persistait chez de nombreux patients. De la même façon, l'utilisation des greffes de sang de cordon, particulièrement coûteuses et à risque, devrait s'en trouver limitée. Ceci est bien observé par le nombre rapporté en baisse par la Société française de greffe de moelle et de thérapie cellulaire (SFGM_TC). Il est inversement proportionnel au nombre de greffes haploidentiques.

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préconisation de schémas de radiochimiothérapie concomitante postopératoire suivis par un complément de chimiothérapie adjuvante en cas d'extension locorégionale. Ces recommandations sont basées sur des accords d'experts, en amont des résultats des essais thérapeutiques (justifiées par un argument relativement inhabituel : we anticipate level-one evidence from upcoming prospective randomized clinical trials) [21]. Tenons le pari. Et reparlons-en en temps utile.

Cancers digestifs Cancer du rectum en situation adjuvante Dans le cancer du rectum en situation adjuvante, une métaanalyse a étudié les données individuelles de 1196 patients avec une tumeur située à moins de 15 cm de la marge anale, classée de stade II–III en pré- ou postopératoire et opérée avec résection R0 après une association radiochimiothérapie. Tous ces patients étaient inclus dans des essais randomisés avec ou sans chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidines en postopératoire [22]. Avec un suivi médian de 7 ans, les fluoropyrimidines vs surveillance ne permettaient d'augmenter ni la survie globale (SG) (HR = 0,97 ; IC95 % : 0,81–1,17 ; p = 0,775) ni la survie sans récidive (SSR) (HR = 0,91 ; IC95 % : 0,77–1,07 ; p = 0,230). Deux études randomisées ont montré qu'une chimiothérapie adjuvante associant 5FU et oxaliplatine améliorait la survie sans rechute à 3 ans [23,24]. Ainsi en 2015, pour les cancers du rectum TxN+ n'ayant pas reçu de traitement néoadjuvant ou ayant reçu une radiothérapie courte (5 fois 5 Gy avec le schéma suédois), une chimiothérapie adjuvante de type FOLFOX6 modifié est recommandée pour les patients âgés de moins de 70 ans. Pour les tumeurs N+ ayant reçu une radiochimiothérapie néoadjuvante, aucun consensus ne peut être obtenu après analyse de la littérature. Une chimiothérapie par fluoropyrimidine seule (5FU et AF ou capécitabine) ne peut être une option au vu des résultats de la méta-analyse publiée par Breugom et al. [22]. Une chimiothérapie de type FOLFOX6m est recommandée chez les patients âgés de moins de 70 ans (avis d'expert).

Cancer colorectal métastatique

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Dans le cancer colorectal métastatique (CCRm), l'étude TRIBE a montré qu'une chimiothérapie de type FOLFOXIRI + bévacizumab, en première ligne, quel que soit le statut RAS ou RAF, améliorait la survie globale par rapport à une chimiothérapie de type FOLFIRI bévacizumab (médiane de survie globale 29,8 mois versus 25,8 mois) (hazard ratio [HR] 0,80, IC95 % 0,65–0,98 ; p = 0,03) [25]. Chez les patients mutés BRAF, la médiane de survie globale est presque doublée (19,1 mois vs 10,8 mois, NS, n = 28) dans le bras bévacizumab + FOLFOXIRI, ce schéma étant une option thérapeutique en première ligne chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique avec mutation V600 de BRAF [25].

Après une chimiothérapie d'induction par fluoropyrimidines, oxaliplatine et bévacizumab, une chimiothérapie de maintenance par fluoropyrimidines et bévacizumab améliore la survie sans progression [26]. Cette stratégie (chimiothérapie d'induction par fluoropyrimidines, oxaliplatine et bévacizumab) avec chimiothérapie de maintenance par fluoropyrimidines et bévacizumab est une des options que l'on peut considérer comme standard de prise en charge des patients avec cancer colorectal métastatique. Le bévacizumab seul n'améliore pas la SSR en maintenance. Chez des patients avec maladie métastatique avancée ayant reçu les traitements conventionnels (fluoropyrimidines, oxaliplatine, CPT11, bévacizumab et anti-corps antiEGFR), le TAS 102, fluoropyrimidines orales combinant trifluridine et tipiracilhydrochloride améliore versus placebo la survie globale [7,1 mois versus 5,3 mois : HR 0,68 ; p  0,001] avec une tolérance acceptable (38 % de neutropénie de grade 3– 4 dont 3 % de neutropénie fébrile et 3 % de diarrhée de grade 3–4) [27].

Cancer de l'œsophage et de la jonction œsogastrique La publication de Shapiro, avec un suivi médian de 7 ans, pour des patients avec des cancers de l'œsophage et de la jonction œso-gastrique (carcinome épidermoïde et adénocarcinome), a confirmé qu'une association radiochimiothérapie néo-adjuvante (41,4 Gy avec carboplatine et taxol) améliorait la survie globale : médiane 48,6 mois versus 24,0 mois (HR 0,68 [IC95 % 0,53–0,88] ; p = 0,003) [28]. Pour les patients avec carcinome épidermoïde, la survie globale était de 81,6 mois versus 21,1 mois (HR 0,48 [IC95 % 0,28–0,83] ; log-rank p = 0,008) ; pour les patients avec un adénocarcinome, la médiane de survie était de 43,2 mois versus 27,1 mois (HR 0,73 [IC95 % 0,55– 0,98] ; log-rank p = 0,038).

Immunothérapie dans la cancérologie digestive L'année 2015 a été marquée par l'entrée de l'immunothérapie dans la cancérologie digestive. L'un des points les plus marquants est que les tumeurs microsatellites instables (MSI ou deficient mismatch repair) ont des caractéristiques qui font penser que l'immunothérapie par blocage de PD-1 ou de PDL1 pourrait être efficace. En effet, les tumeurs MSI ont des centaines ou des milliers de mutations contre seulement quelques dizaines pour les tumeurs microsatellites stables (MSS). De plus, toutes ces mutations codent pour des néo-protéines qui sont toutes des néo-antigènes pouvant être ciblées par le système immunitaire. L'immunothérapie par anti-PD-1 est efficace dans le mélanome et dans le cancer bronchique qui sont des tumeurs qui présentent le plus de mutations, ce qui laisse penser que les tumeurs MSI pourraient répondre à l'immunothérapie. Seulement 4 % des CCRm sont MSI. Ont été présentés à l'ASCO, les résultats d'une étude phase II publiée le jour de la présentation dans le New England Journal of Medicine du pembrolizumab (anti-PD-1) dans trois cohortes de patients

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Sarcome L'année 2015, notamment la session de l'ASCO, aura été riche dans le domaine des sarcomes des tissus mous. De nombreuses études ont porté sur l'évaluation de l'activité de la trabectine comme traitement de 2e ou 3e ligne des sarcomes des tissus mous. Rappelons qu'actuellement 5 médicaments disposent d'une autorisation de mise sur le marché pour le traitement des sarcomes des tissus mous : doxorubicine, ifosfamide, dacarbazine, trabectedine et enfin pazopanib. Seule cette dernière molécule a obtenu l'AMM sur la base d'une étude de phase III comparative (contre placebo). Les autres traitements ont obtenu leurs AMM sur la base d'étude de phase II, notamment la trabectedine par le biais d'une étude de phase II randomisée évaluant 2 schémas d'administrations de la trabectedine [32]. Enfin rappelons que jusqu'à présent aucun protocole de chimiothérapie ou de thérapeutiques moléculaires ciblées n'a été associé à une amélioration significative de la survie globale. De ce fait, certains ont considéré que le niveau de preuve n'était pas suffisant pour justifier la prescription de ce traitement. Cette

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année plusieurs études répondent clairement à cette question [33,34]. Le tableau 1 résume l'état de la connaissance sur l'efficacité de la trabectedine chez les patients atteints de sarcomes des tissus mous après échec/intolérance/contre-indication à la doxorubicine [32–35]. La 1re étude est une étude de phase II randomisée évaluant 2 schémas d'administration de la trabectedine chez des patients atteints de léiomyosarcomes ou liposarcomes ; la survie sans progression est significativement augmentée pour le schéma de l'AMM ; il n'y a pas de différence significative de survie globale. La 2e étude, publiée cette année, porte sur les sarcomes à translocation (essentiellement ici les synovialosarcomes et les liposarcomes myxoïdes). Les 2 traitements comparés étaient les meilleurs soins de support et la trabectedine. En cas de progression avérée, un cross-over était autorisé pour les patients sous soins de support. Il existe là encore une augmentation significative de survie sans progression ; la différence de survie globale n'est pas interprétable compte tenu du cross-over. La 3e étude, publiée aussi cette année, porte sur des patients atteints de sarcomes des tissus mous (toutes histologies) ayant reçu 6 cures de trabectedine avec une stabilité tumorale ou une réponse objective (discontinuation design). Là encore la survie sans progression est significativement augmentée chez les patients qui poursuivent la trabectedine. Compte tenu du cross-over, les données de survie globale ne sont pas analysables. Enfin, les résultats préliminaires d'une 4e étude ont été présentés à l'ASCO 2015. Les patients atteints de liposarcomes ou léiomyosarcomes ont reçu de la trabectedine ou de la dacarbazine. La survie sans progression est significativement meilleure avec la trabectedine. Les données de survie globale ont été présentées à l'ESMO 2015, et comme attendu il n'y a pas de différence en survie globale. En effet, jusqu'à présent jamais aucune étude n'a montré de bénéfice de survie globale pour les sarcomes des tissus mous métastatiques, quel que soit le traitement évalué. Au total, 4 études mettent en évidence une amélioration significative de survie sans progression chez des patients atteints de sarcomes des tissus mous et recevant de la trabectedine. Une 5e étude actuellement en cours pose la même question : trabectedine versus soins de support (et introduction de la trabectedine à progression) pour tous patients atteints de sarcomes des tissus mous après échec/intolérance à la doxorubicine. Pour être complet sur l'actualité de ce médicament dans le domaine des sarcomes, deux autres études majeures publiées cette année doivent être signalées. L'étude de phase II, TRUSTS, avec randomisation, a comparé doxorubicine ou trabectedine (2 schémas) en 1re ligne. La doxorubicine et la trabectedine (schéma de l'AMM : 1,5 mg/m2 en perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines) ont une efficacité équivalente. En revanche, l'autre schéma de trabectedine est nettement moins efficace [36]. L'étude de phase II LMS02 a évalué l'association doxorubicine + trabectedine en 1re ligne chez des patients atteints de léiomyosarcomes ; les taux de réponses objectives

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métastatiques ayant reçu au moins deux lignes de traitements antérieurs : une cohorte de patients avec CCRm MSI, une cohorte de patients avec CCRm MSS et une cohorte de patients ayant des cancers non colorectaux MSI [29,30]. Le traitement par pembrolizumab a donné lieu à un taux de réponse objective de 62 % (n = 13), 0 % (n = 25) et 60 % (n = 10), respectivement dans ces 3 cohortes avec des réponses ou des stabilités qui se poursuivent avec un suivi médian de 36 semaines. La tolérance du pembrolizumab a été dans l'ensemble bonne avec 17 % de rash ou de prurit, 12 % d'endocrinopathie, 2 % de pneumopathie immuno-allergique, 2 % de thrombopénie et 15 % d'augmentation des enzymes pancréatiques, en général asymptomatique [29,30]. Ces résultats sont d'ores et déjà matière à un changement de pratique thérapeutique après échappement aux traitements conventionnels. Une étude d'extension (KEYNOTE – 164) vient de débuter et il existe également un essai thérapeutique évaluant le nivolumab (anti-PD-1)  l'épilumumab (anti-CTL4) dans les CCRm MSI réfractaires aux traitements conventionnels. Dans les adénocarcinomes du cardia et de l'estomac, le pembrolizumab a permis d'obtenir 30 % de réponses objectives souvent prolongées, dans deux études de phase I. Le pembrolizumab sera prochainement évalué en 2e ligne dans les adénocarcinomes œso-gastriques métastatiques, comparé au paclitaxel (phase III – KEYNOTE – 061). Une étude phase I–II a évalué le nivolumab, en escalade de doses chez 47 patients atteints de carcinome hépatocellulaire [31]. Parmi les 42 patients évaluables, le taux de réponses objectives a été de 19 % dont 2 réponses complètes [31]. La plupart des réponses se sont maintenues après l'arrêt du nivolumab. L'arrivée et le ciblage de PD-1 dans le carcinome hépatocellulaire paraît une voie de recherche et de progrès importante dans cette maladie.

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TABLEAU 1 Synthèse des essais évaluant la trabectedine après échec ou intolérance de la doxorubicine chez des patients atteints de sarcomes des tissus mous Demetriet al. [32] Traitements

Histologies

Trabectedine 1,5 mg/m2 en perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines

Trabectedine 0,58 mg/m2 en perfusion de 3 heures toutes les semaines

Lipoet léiomyosarcomes

Kawaiet al. [33] Trabectedine 1,2 mg/m2 en perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines

Meilleurs soins de support puis trabectedine à progression

Sarcomes avec translocation

Avant le 1er cycle

Randomisation

Le Cesne et al. [34] Trabectedine 1,5 mg/m2 en perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines

Arrêt puis reprise à la progression

Après le 6e cycle

Avant le 1er cycle

134

39

37

27

26

Survie sans progression (mois)

3,3

2,3

5,6

0,9

7,2

4,0

Survie globale (mois) p

13,9

< 0,0001 11,8 mois

Dacazine 1 g/m2 toutes les 3 semaines

Lipoet léiomyosarcomes

136

0,0302

Trabectedine 1,5 mg/m2 en perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines

Tous sarcomes des tissus mous

Nombre de patients

p

Demetri et al. [35,78]

3,7 mois

0,020

Non évaluable compte tenu du cross-over

0,1932

2,6 mois

<0,0001 13,7

13,1 0,492

HR = 0,93 ; intervalle de confiance à 95% (CI) = 0,75, 1,15 ; P = 0,4920. La médiane de survie était de 13,7 mois pour le groupe T contre 13,1 mois pour le groupe D.

observés pour les léiomyosarcomes utérins (59,6 %) et pour les léiomyosarcomes des tissus mous (39,4 %) sont impressionnants et appellent à la réalisation d'une étude de phase III confirmatoire [37]. Cette année 2015 aura donc été marquée par l'accumulation de résultats positifs d'essais cliniques soulignant l'efficacité indiscutable de la trabectedine chez les patients atteints de sarcomes des tissus mous.

GIST

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Les tumeurs stromales gastro-intestinales disposent désormais d'un corpus avancé de données publiées permettant de guider la prise en charge des patients à un stade localisé et à un stade avancé. Les patients en phase localisée peuvent bénéficier d'une chirurgie partiellement conservatrice de l'organe (par exemple gastrectomie partielle), et le traitement adjuvant par imatinib à la dose de 400 mg/j pendant 3 ans est recommandé pour les patients à haut risque de rechute, car il permet d'améliorer la survie. En 2015, une mise à jour de l'étude SSGXVIII/AIO a permis de confirmer ce standard. Le gain en survie initialement observé a été majoré dans la mise à jour [38], posant la question d'une poursuite du traitement au-delà de 3 ans. Cette question est explorée de manière imparfaite par l'étude perist-5 (5 ans adjuvant sans bras contrôle) présentée de manière préliminaire à l'ASCO 2015 [39]. Elle est explorée dans

notre pays dans un projet randomisé comparant l'arrêt à 3 ans versus la poursuite (étude ImadGIST). Cet essai est conduit par le GSF GETO en lien avec la FFCD. En phase avancée, l'étude pazoGIST présentée dans son rapport final à l'ASCO rapporte un gain en SSP de manière tout à fait notable mais uniquement chez les patents non gastrectomisés [40]. Les patients gastrectomisés présentent une pharmacocinétique du pazopanib altérée (taux résiduels significativement plus bas), et une absence observée de bénéfice en termes de PFS par rapport au bras soins de support exclusifs [40]. Ce traitement mérite ainsi d'être exploré d'avantage avec une analyse fine des mutations primaires et secondaires, mais aussi de la pharmacocinétique. Le binimétinib, un inhibiteur de MEK disposant de bases biologiques solides pour le traitement des GIST dont la mutation primaire est sur la voie Ras (NF1, Ras, Raf. . .), s'avère en revanche peu opérant en clinique [41]. Point final d'une année relativement pauvre, la confirmation que la surveillance de l'émergence des mutations de résistance sélectionnées sous traitement est possible et efficace dans l'ADN circulant des patients [42]. L'impact sur le développement des traitements en phase avancée est à l'étude dans plusieurs protocoles.

Cancers du sein Pour ce qui est des cancers du sein localisés, une connexion avec les avancées de l'année 2014 a été établie avec les résultats

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Dans le domaine des cancers métastatiques, la fin de l'année 2014 a apporté de premiers résultats démontrant le possible intérêt d'une immunothérapie utilisant un inhibiteur du checkpoint immunologique, le pembrolizumab (anticorps anti-PD1), dans les tumeurs triple-négatives [46]. L'évaluation de 27 patientes pour la plupart assez lourdement pré-traitées et incluses dans l'étude de phase 1 Keynote-012 a identifié 5 réponses objectives (18,5 %), incluant une réponse complète. De façon assez similaire à ce qui est observé dans d'autres modèles tumoraux, la durée de réponse était conséquente (de 15 à plus de 40 semaines). Toutes les patientes de cette étude avaient été sélectionnées sur la base d'une expression tumorale de PD-L1. Plusieurs études sont en cours d'activation avec cette classe thérapeutique dans les cancers du sein. En ce qui concerne les cancers du sein métastatiques RH-positifs et HER2-négatifs, 2015 a également vu la confirmation de l'émergence d'une nouvelle classe thérapeutique dans ce secteur pathologique, celle des inhibiteurs de CDK4/6 avec le palbociclib. Alors que sur la base de l'étude de phase II randomisée PALOMA-1 [47], qui comparait létrozole à létrozole-palbociclib dans les cancers du sein RH-positifs/HER2-négatifs chez les femmes ménopausées en première ligne thérapeutique, la FDA a donné une AMM conditionnelle à ce médicament en attendant les résultats de la phase 3 comparative (PALOMA 2), l'étude PALOMA-3 étend ces résultats prometteurs aux patientes déjà prétraitées. Dans cette étude de phase 3 présentée simultanément à l'ASCO et publiée dans le New England Journal of Medicine [48], plus de 500 patientes présentant un cancer localement avancé ou métastatique du sein, RH-positif et HER2-négatif, et en progression sous ou après hormonothérapie, étaient randomisées entre un traitement par fulvestrant-placebo ou une association fulvestrant-palbociclib. Il faut noter que les patientes pré-ménopausées étaient éligibles et recevaient alors une suppression ovarienne par analogues de la LH-RH. L'étude est positive pour son objectif principal avec une amélioration très significative de la survie sans progression, dont la médiane passe de 3,8 à 9,2 mois (HR = 0,42 ; IC95 %, 0,32– 0,56 ; p < 0,001). Le taux de bénéfice clinique (réponses objectives et maladies stables de 6 mois au plus) était également significativement amélioré. La tolérance était essentiellement marquée par des événements hématologiques, et notamment des neutropénies de grade 3–4, rarement compliquées de fièvre cependant. Au total, près d'un tiers des patientes ont dû observer une réduction de posologie. Dans le domaine des cancers métastatiques HER2-positifs, après plusieurs années d'avancées très significatives, 2015 aura été plutôt calme, voire décevante. L'étude de phase 3 randomisée MARIANNE [49] comparait sur plus de 1000 patientes en première ligne métastatique l'association docétaxel-trastuzumab (bras A contrôle) versus trastuzumabemtansine + placebo (bras B) versus trastuzumab emtansine + pertuzumab (bras C). Après un suivi médian de 35 mois, la médiane de survie sans progression (critère de

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complémentaires de l'étude SOFT, présentés à San Antonio en décembre 2014 et simultanément publiés dans le New England Journal of Medicine [43]. Elle comparait chez plus de 3000 patientes non ménopausées atteintes d'un cancer du sein localisé avec expression des récepteurs hormonaux (RH). Trois approches d'hormonothérapie adjuvante : tamoxifène seul versus association tamoxifène-suppression ovarienne versus association exemestane-suppression ovarienne. Si l'étude est globalement négative, dans le sous-groupe des patientes très jeunes (< 35 ans) et chez celles dont les facteurs pronostiques avaient amené à prescrire une chimiothérapie adjuvante, avec une récupération des cycles au décours, la suppression ovarienne diminuait significativement le risque de récidive, notamment en combinaison avec l'exemestane, par rapport au tamoxifène seul. Les données de survie globale ne montraient pas de différences significatives mais sont encore immatures et on peut considérer ces résultats comme pouvant changer la pratique clinique dans cette situation. Dans les cancers localisés HER2-positifs, on retiendra l'étude ExteNET qui a posé la question de la prolongation de traitement anti-HER2 par nératinib (un inhibiteur de tyrosine kinase irréversible pan-HER administré par voie orale), versus placebo chez plus de 2800 patientes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante à base de trastuzumab dans les 2 ans. L'étude est positive avec une augmentation de la survie sans maladie invasive dans le bras nératinib (93,9 versus 91,6 %, HR = 0,67 [0,45–0,84], p = 0,009). L'impact semble essentiellement porter sur le sous-groupe des tumeurs RHpositives. La tolérance est cependant difficile avec notamment 40 % de diarrhées de grade 3–4 [44]. Enfin, toujours dans les formes localisées, ont été présentés à l'ESMO et là encore publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine, les premiers résultats de l'étude TAILORx, qui évaluait prospectivement Oncotype DX comme un outil de décision des thérapeutiques systémiques adjuvantes, chez plus de 10 000 patientes présentant une tumeur RH+/HER2– sans atteinte ganglionnaire mais dont les caractéristiques histo-cliniques indiquaient une chimiothérapie adjuvante (taille et/ou grade). Ces résultats concernent les patientes (n = 1626) dont le score de récidive (Recurrence Score [RS]) était considéré comme très faible (< 11) et qui ne recevaient pas de chimiothérapie adjuvante mais seulement une hormonothérapie. Le taux de survie sans récidive de la maladie à distance (c'est-à-dire sans rechute métastatique) à 5 ans était de plus de 99 % ! Le taux de survie globale à 5 ans était de 98 %. Les résultats dans les autres groupes de patientes, RS intermédiaire (de 11 à 25 ; qui étaient randomisées entre chimiothérapie adjuvante ou pas de chimiothérapie adjuvante avant l'hormonothérapie) ou élevé (> 25 ; qui recevaient toutes une chimiothérapie adjuvante) ne sont pas connus [45]. À noter que dans cette étude, les définitions des groupes de RS ne sont pas les mêmes que celles habituellement utilisées par le fabricant pour rendre les résultats en pratique (< 18, 18–30 et > 31), ce qui pourrait être un facteur de confusion.

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jugement principal) était de 15,2 mois pour le bras C (HR = 0,87, 95 % CI [0,69, 1,08] ; p = 0,14), 14,1 mois pour le bras B (HR 0,91, 95 % CI [0,73, 1,13] ; p = 0,31) et 13,7 mois pour le contrôle. Ainsi, les bras avec trastuzumabemtansine apparaissaient non inférieurs au bras contrôle, mais ne démontraient par leur supériorité [49]. En termes de réponse objective, les taux n'étaient pas différents : 64,2 %, 59,7 %, et 67,9 %, pour les bras A, B et C, même si la durée de réponse médiane était de 21,2 mois (95 % CI [3,8, 15,29]) avec trastuzumabemtansine + pertuzumab, 20,7 mois (95 % CI [14,8, 25,0]) avec trastuzumabemtansine seul et 12,5 mois (95 % CI [5,6, 10,16]) dans le bras contrôle. De façon attendue, il existait cependant un profil de tolérance plus favorable pour les bras sans chimiothérapie. Le standard en première ligne reste donc l'association docétaxeltrastuzumab-pertuzumab. Cependant, une autre étude provocante a été publiée au mois de septembre 2015, évaluant le rapport coût-efficacité de cette combinaison [50]. Malgré un bénéfice en survie globale de plus de 15 mois, il apparaît que l'introduction du pertuzumab coûte plus de 700 000 $ par quality of life-adjusted year (QALY) gagnée ! Un niveau bien audessus de ce qui est considéré comme acceptable sur un plan coût-efficacité (en général de 50 000 à 160 000 $, 3 fois le PIB par habitant pour cette dernière valeur). Ce coût extravagant résulte bien sûr du prix de la molécule, mais aussi de son efficacité intrinsèque et donc de son administration maintenue sur une longue durée dans le cadre d'une maladie considérée comme incurable mais en rémission. Une problématique qui devrait devenir de plus en plus fréquente dans les années qui viennent.

Cancers génito-urinaires Prostate : intérêt de la chimiothérapie

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L'étude la plus importante à retenir en pathologie génito-urinaire cette année au congrès de l'ASCO et de l'ESMO 2015 est l'étude anglaise STAMPEDE [51]. Elle vient confirmer le rôle important en termes de gain en survie globale de la chimiothérapie à base de docétaxel dans les cancers de la prostate métastatiques hormono-sensibles ou non encore traités par castration. Cette étude fait suite à 2 autres études importantes qui avaient posé la même question : une étude négative française le GETUG-15 [52], et l'étude américaine CHAARTED [53] positive en survie globale et présentée l'année dernière à l'ASCO 2014. Une actualisation de ces 2 études avait été présentée par le Dr G. Gravis en charge de l'étude GETUG 15 à l'ASCO GU cette année. L'étude CHAARTED a aussi été publiée dans le NEJM : ceci est probablement un des articles les plus attendus en cancérologie, et en particulier dans le domaine du cancer de la prostate métastatique. Elle va permettre de réfléchir de façon plus globale à la prise en charge de nos patients atteints de cancer de la prostate. Selon une méthodologie très proche, l'étude STAMPEDE confirme donc les résultats de CHARTED. Il s'agit d'une étude randomisée, contrôlée, tentant au sein d'un même essai

clinique de répondre à plusieurs questions, en l'occurrence pour la présentation de l'ASCO 2015, sur le rôle de l'acide zolédronique et du docétaxel (multi-bras) dans une population atteinte de cancers de la prostate M0 et M1 (multi-stades) débutant une hormonothérapie standard. De 2005 à 2013, 2962 patients ont été randomisés selon un ratio 2/1/1/1 entre : suppression androgénique (ADT) [n = 1184], ADT + docétaxel 75 mg/m2 (n = 592), ADT + acide zolédronique 4 mg toutes les 3 semaines puis toutes les 4 semaines (n = 593), ADT + docétaxel + acide zolédronique (n = 593). La population de l'étude était constituée de 61 % de cancers de la prostate métastatiques (dont 94 % d'emblée métastatiques), de 22 % de formes localement avancées à haut risque ( 2 critères parmi : T3/4, PSA > 40, score de Gleason  8) ou en récidive après radiothérapie/chirurgie, et enfin de 14 % de cancers M0 avec une atteinte ganglionnaire. Il n'a pas été retrouvé de différence entre les bras avec et sans acide zolédronique. En revanche, il existe une amélioration de 10 mois de la médiane de survie globale, statistiquement significative en faveur du docétaxel (survie globale de 77 mois dans le bras chimiothérapie plus castration versus 67 mois dans le bras castration seule dans la population globale) ; et un bénéfice de 12 mois dans la population des patients métastatiques (survie globale de 65 mois dans le bras chimiothérapie plus castration versus 43 mois dans le bras castration). Ainsi, ces deux études montrent un bénéfice en survie globale qui n'a jamais été démontré par aucune autre thérapeutique dans le cancer de la prostate, et devient donc le nouveau standard de traitement à discuter au cas par cas chez nos patients [54].

Rein : deux nouvelles molécules en 2e ligne dans le cancer du rein Le congrès de l'ESMO 2015 a été marqué par la présentation de 2 grands essais de phase 3 évaluant respectivement le nivolumab et le cabozantinib dans le cancer du rein à cellules claires. Il est important de rappeler que les press release ont été communiqués cet été. La première étude (CheckMate 025) [55] a évalué le nivolumab (anticorps anti-PD1 ; à la dose de 3 mg/ kg tous les 15 jours) versus l'everolimus chez des patients atteints d'un cancer du rein métastatique prétraités par un anti-angiogénique. Cette étude montre un bénéfice en survie globale avec une médiane de survie de 25 mois (IC 95 % ; 21,8 mois–non atteint) dans le bras nivolumab versus 19,6 mois (IC 95 % ; 17,6–23,1 mois) (HR : 0,73 ; 0,57–0,93). Le taux de réponse objective est de 25 % dans le bras nivolumab versus 5 % dans le bras everolimus. Il faut noter cependant l'absence de bénéfice en survie sans progression. Cette étude pivotale démontre donc l'intérêt d'une immunothérapie dans le cancer du rein. La deuxième étude intitulée METEOR [56] a évalué le cabozantinib versus l'everolimus dans une population de patients très proche de l'étude CheckMate 025. Cette étude montre un bénéfice en survie sans progression : 7,4 mois (5,6–9,1) dans le bras cabozantinib versus 3,8 mois (3,7–5,4)

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Cancers de l'enfant Cette année, le 47e congrès annuel de la Société internationale d'oncologie pédiatrique (SIOP) qui s'est tenu à Cape Town, Afrique du Sud, en octobre 2015 n'a pas réellement apporté de « scoop ». Il a été principalement l'occasion de présenter les résultats prometteurs des nombreux protocoles allégés destinés aux pays émergents qui cherchent à améliorer la survie des enfants atteints de cancer vivant en Asie ou en Afrique. Alors qu'en France 82 % des enfants atteints de cancer sont considérés comme guérissables, ce taux reste très inférieur dans ces pays là. Les divers protocoles, adaptés aux conditions de soins locaux (Afrique du Nord, Afrique subsaharienne), permettent aujourd'hui d'espérer obtenir des taux de guérison oscillant entre 40–50 %, voire plus selon les ressources locales. Cela concerne les pathologies les plus fréquentes (lymphome de Burkitt, lymphome Hodgkinien, néphroblastome, rétinoblastome) et ce pour les enfants qui en bénéficient. L'apport des groupes fédérateurs comme le Groupe franco-africain d'oncologie pédiatrique (GFAOP) pour l'Afrique mérite d'être souligné. Leur mission est d'arriver à faire soigner le maximum d'enfants en Afrique dans quelques centres référents définis, par les équipes africaines et grâce au soutien des membres de la Société française des cancers de l'enfant (SFCE). Quelques analyses principalement de cohorte, présentées lors de ce congrès, méritent d'être soulignées. Le comité français « tumeurs rénales » de la SFCE a analysé l'évolution de 55/ 772 patients en rechute ou progression (7,1 %) après le traitement d'un néphroblastome entre 2002 et 2013 [57]. Les formes initialement localisées représentaient 72,7 % et les formes d'emblée métastatiques 27,3 % des cas. Les rechutes sont principalement métastatiques (81,8 %). Le traitement de chimiothérapie de rattrapage associe souvent une poly-chimiothérapie de type ifosfamide, carboplatine et étoposide (ICE) ou cyclophosphamide, carboplatine et étoposide (CyCE). Environ 43 % ont reçu une chimiothérapie haute dose (CH-HD) en consolidation. La survie globale (SG) à 2 ans après l'évènement tumoral est de 69,5 %. Les patients ayant eu une CH-HD ont une SG à 83,6 % et ceux n'en ayant pas eu à 58,1 %. Mais ces groupes ne sont pas comparables lors de la rechute, ce qui ne permet pas de comparer ces résultats. Cette étude confirme l'efficacité des traitements de rattrapage dans les néphroblastomes en rechute. Elle insiste sur la nécessité d'une étude

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randomisée obligatoirement trans-atlantique évaluant l'apport de la CH-HD dans cette situation. Le groupe européen pédiatrique (EpSSG) des sarcomes des parties molles a présenté son expérience d'une stratégie conservatrice dans les fibrosarcomes localisés de l'enfant [58]. Ce sarcome rare survient en médiane à l'âge de 1,4 mois de vie (0,0–18,7) et est le sarcome le plus fréquent du nourrisson puisqu'il représente 30,1 % des sarcomes des nourrissons de moins de 2 ans. La localisation principale est les membres (54 % des cas) ou le tronc (28 %). Le protocole consistait à proposer une chirurgie première pour les rares situations où celle-ci était faisable sans risque fonctionnel (38 % des cas) et une chimiothérapie néoadjuvante par vincristine–actinomycine-D (VA) dans les autres situations. Après un suivi médian de 4,7 ans (1,9–9), 47 des 50 enfants suivis sont vivants. Seuls 1 enfant a dû avoir de la radiothérapie et 3 une chirurgie mutilante malgré des tumeurs souvent très étendues au diagnostic. Cette étude insiste sur le caractère très chimio-sensible de cette tumeur à l'association VA, qui a pour avantage de ne pas contenir d'agent alkylant ou d'anthracycline et donc de prévenir les séquelles tardives chez ces très jeunes enfants. Les rechutes ou progression des lymphomes lymphoblastiques T ou pré-B sont rares chez l'enfant [59]. Un total de 23 patients, sur les 194 traités entre 1997 et 2008 dans les protocoles LMT 96 et EORTC 58951, a été analysé. Les évènements tumoraux sont précoces (9 à 11 mois en médiane après le diagnostic initial) et restent très graves malgré les traitements de seconde ligne puisque la survie à 8 ans n'est que de 8,7 %. Seuls 2 patients sont en vie en fin de suivi. Il reste donc encore à trouver comment contrôler au mieux cette maladie dans cette situation, sans que cette étude ne permette de valider l'apport des CH-HD voire des allogreffes dans ce cadre. Enfin, une étude hollandaise a analysé l'influence des co-médications concomitantes aux sels de platines sur l'apparition des toxicités auditives chez 252 patients pédiatriques ayant reçu ces médicaments [60]. Après un suivi de 10,2 ans, environ 30 % des enfants présentaient au moins un certain degré de baisse auditive. En analyse univariée, l'administration de cisplatine (vs carboplatine), les doses élevées de cisplatine et l'association au furosémide et à la vancocine étaient associées à une plus forte fréquence de toxicité. Cette étude insiste sur la nécessité de réduire au maximum les indications de ces molécules, ce qui est souvent peu faisable, mais surtout de s'affranchir d'utiliser en même temps du furosémide et de la vancocine lors de leur administration.

Cancers du poumon L'année 2015 a été très riche pour les cancers du poumon. Nous avons choisi de présenter les phases III ou certaines phases II qui concernaient des patients avec anomalie moléculaire pour lesquels des avancées thérapeutiques ont été démontrées.

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dans le bras everolimus (HR = 0,58 [95 % CI 0,45–0,75], p < 0,001). Il semble exister une tendance à un bénéfice en survie globale. À noter que le cabozantinib présente un certain nombre d'effets secondaires invalidants. Ainsi, ces 2 études permettent de démontrer l'intérêt de deux stratégies thérapeutiques différentes et complémentaires dans le cancer du rein avec des AMM qui vont probablement être disponibles rapidement.

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En ce qui concerne les traitements conventionnels, aucune avancée thérapeutique n'avait été faite dans le traitement du mésothéliome pleural malin depuis 10 ans et le traitement reposait sur la chimiothérapie par cisplatine-pemetrexed, avec une survie globale d'environ 1 an. L'essai français IFCT-GFPC MAPS est un essai de phase III ayant comparé une chimiothérapie par cisplatine-pemetrexed à la même chimiothérapie associée au bévacizumab (15 mg/kg/3 semaines) chez des patients atteints d'un mésothéliome, de PS 0-2, âgés de moins de 76 ans et éligibles au bévacizumab [61]. Au total, 448 patients ont été inclus. L'étude est positive sur son critère de jugement principal, la survie globale, qui était significativement plus longue dans le bras bévacizumab (18,8 mois) que dans le bras contrôle (16,1 mois, HR 0,76, p = 0,012). La survie sans progression était également allongée (9,6 vs 7,5 mois, HR 0,62, p < 0,0001). Il y avait plus d'événements indésirables de grade 3–4 dans le bras bévacizumab pour la protéinurie, l'hypertension artérielle et les événements thrombotiques artériels. Ces résultats devraient établir l'association cisplatine-pemetrexed-bévacizumab comme le nouveau standard de traitement des mésothéliomes. Deux études de phase III sont positives pour l'immunothérapie avec comme objectif principal la survie globale. Ces deux études concernent le nivolumab, un anticorps de type IgG4 humanisé dirigé contre PD-1, une molécule du point de contrôle immunitaire (checkpoint control). Pour l'une il s'agit d'une étude dédiée aux carcinomes épidermoïdes (checkmate 017) et pour l'autre, aux carcinomes non épidermoïdes (CheckMate 057). CheckMate 017 a comparé en 2e ligne de traitement le nivolumab (3 mg/kg toutes les deux semaines) au docétaxel (75 mg/m2 toutes les 3 semaines) chez 272 patients ayant un carcinome épidermoïde métastatique [62]. Le traitement était donné jusqu'à progression ou toxicité jugée inacceptable. L'objectif principal était la survie globale. L'essai était positif puisque le nivolumab permettait d'obtenir une survie significativement meilleure que le docétaxel (9,2 vs 6 mois, HR = 0,59 ; 95 % CI : 0,44, 0,79 ; p < 0,001), de même pour la survie sans progression (3,5 vs 2,8, HR = 0,62 ; 95 % CI : 0,47, 0,81 ; p < 0,001) et le taux de réponse (20 % vs 9 % pour le docétaxel, p < 0,001). La survie globale était meilleure, quel que soit le niveau d'expression de PD-L1 en immunohistochimie. Les toxicités de grade 3–4 liées au traitement étaient retrouvées dans 7 % dans le bras nivolumab (aucun décès toxique) vs 55 % dans le bras docétaxel (avec 3 décès toxiques). Le bénéfice apporté par le nivolumab était cliniquement significatif, indépendamment du niveau d'expression de PD-L1 et son profil de tolérance semblait très nettement plus favorable que celui du docétaxel. Le nivolumab a obtenu l'AMM dans cette indication le 21 juillet 2015. CheckMate 057 a comparé le nivolumab (3 mg/kg toutes les deux semaines) au docétaxel (75 mg/m2 toutes les 3 semaines), chez 582 patients ayant un carcinome non épidermoïde

métastatique en 2e ligne de traitement [63]. L'objectif principal était la survie globale. L'essai est positif. Le nivolumab permettait d'obtenir une survie significativement meilleure que le docétaxel (12,2 mois nivolumab vs 9,4 mois HR = 0,73 ; 96 % CI : 0,59, 0,89 ; p = 0,002) ainsi qu'un meilleur taux de réponse (19,2 % vs 12,4 %, p < 0,001). Par contre, il n'y avait pas de bénéfice en termes de survie sans progression (2,3 mois nivolumab vs 4,2 mois docétaxel, HR = 0,92, 95 % CI : 0,77, 1,11 ; p = 0,39). L'aspect des courbes de survie rappelle celui de l'étude IPASS avec un croisement des courbes de survie des deux bras suggérant l'existence d'une population hétérogène de patients en termes de sensibilité au traitement. Cet aspect se perd pour une expression de PD-L1 comprise entre 5 % et 10 %. Le nivolumab était bien toléré avec 10 % des patients souffrant d'effets secondaires graves (grade 3 à 5), comparativement à plus 50 % des patients du bras docétaxel. Il y a eu un décès lié au traitement dans le bras docétaxel et aucun dans le groupe nivolumab. En raison des effets secondaires, 4,9 % des patients ont arrêté le nivolumab contre 14,9 % des patients avec le docétaxel. Près de la moitié des patients des deux groupes ont par la suite reçu un traitement systémique. L'étude de l'extension d'AMM dans cette indication est en cours. Des résultats allant dans ce sens ont été présentés cette année à l'ASCO avec d'autres anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Ils confirment les résultats apportés par le nivolumab. Des études sont en cours en première ligne, le plus souvent conditionnées à l'expression de PD-L1. Il n'y a cependant aucun consensus pour l'étude de cette expression par immunohistochimie qu'il s'agisse de l'anticorps à utiliser ou de la façon de quantifier le marquage. Concernant les thérapeutiques ciblées en situation d'addiction oncogénique, des avancées ont été réalisées avec des données de phase II pour deux TKI EGFR de troisième génération tels que l'AZD9291 et le rocilétinib. Il s'agit d'inhibiteurs d'EGFR actifs sur la mutation de résistance T790M observée dans 50 à 60 % des cas de résistance acquise sous TKI EGFR de 1re ou 2e génération. Ces traitements permettent un taux de réponse de l'ordre de 60 %. On note que le rocilétinib est associé à la survenue d'un diabète insulino-résistant, peut-être du fait d'une inhibition de la voie IGFR impliquée dans la résistance aux TKI EGFR. Les essais de phase III sont en cours notamment pour discuter du positionnement de ces médicaments dès la première ligne. L'AZD9291 est disponible en ATU de cohorte. Le crizotinib, un inhibiteur de ALK, est indiqué chez les patients, avec réarrangement de ALK. L'étude NP28673 est une étude de phase 2 multicentrique internationale testant l'efficacité et la toxicité de l'alectinib (600 mg  2/jour per os) jusqu'à progression ou toxicité chez des patients ayant un CBNPC ALK+ (FISH+) en échec du crizotinib. L'objectif principal était le taux de réponse qui était de 49,2 % (IC à 95 % 40,0 à 58,4 %). Le taux de contrôle était de 79,5 % (IC à 95 % 71,3 à 86,3 %). La durée de réponse était de 11,2 mois (9,6 à non atteinte). Pour les

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Cancers ORL Immunothérapie Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) sont le 6e cancer en termes d'incidence dans le monde. La médiane de survie des formes récidivantes et métastatiques est de 12 mois.

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La présence d'un infiltrat lymphocytaire tumoral est associée au pronostic et la place de l'immunothérapie dans ces cancers fait actuellement l'objet de nombreuses études. Dans des cancers des VADS non sélectionnés sur l'expression tumorale de PD-L1, une immunothérapie anti-PDL-1 par pembrolizumab (200 mg toutes les 3 semaines jusqu'à progression) a permis une diminution de taille  30 % chez 25 % des 132 patients (56 % de régression), soit un taux de réponse objective deux fois supérieur à celui obtenu avec la chimiothérapie actuelle de référence par platine, FU et cétuximab. Des réponses étaient observées indépendamment du statut HPV. Moins de 10 % de toxicités sévères étaient rapportées, à type de fatigue, rash ou prurit, et, chez trois patients, des réactions immunitaires à type de colite ou pneumopathie. Il faut, de plus, noter que les critères RECIST peuvent sous-estimer la réponse et que des critères de réponse immunitaire sont en cours de validation. La réponse peut être différée et risque d'être sous-estimée avant 2 mois. Elle est en revanche assez souvent prolongée [67]. L'absence de réponse au pembrolizumab pourrait être prédite avec une valeur prédictive négative de 95 % [68]. Deux autres études de phase III évaluent le pembrolizumab dans cette même population et le GORTEC-intergroupe ORL a commencé une étude en concomitant avec la radiothérapie. D'autres phases III étudient actuellement le nivolumab (anti-PD-1) et MEDI4736 (anti-PD-L1) dans les cancers des VADS.

Inhibiteurs de l'EGFR Dans les stades localement avancés non opérés, un essai randomisé de phase II international de radiochimiothérapie par cisplatine + panitumumab, inhibiteur réversible d'EGFR et anticorps humanisé anti-EGFR vs radiochimiothérapie avec cisplatine ne montrait pas de bénéfice en contrôle local (n = 303). Le contrôle locorégional à 2 ans était de 68 % après radiochimiothérapie contre 61 % avec le même schéma et panitumumab. Une dysphagie de grade 3–4 était rapportée dans 27 % des cas contre 40 % et de mucite de 24 % contre 55 %, d'épithélite de 13 % vs 31 %, soit au total 32 % et 43 % d'effets secondaires sévères sans ou avec panitumumab [69]. L'essai CONCERT-2 testait, lui, l'ajout de panitumumab au lieu du cisplatine à la radiothérapie dans une population similaire de 300 patients. Le contrôle locorégional à 2 ans était de 61 % avec la radiochimiothérapie vs 51 % avec radiothérapie et panitumumab. Une mucite de grade 3–4 était présente dans 40 % et 42 %, une dysphagie dans 32 % et 40 %, une épithélite dans 11 % vs et 24 %, soit 40 % et 34 % d'effets secondaires sévères avec radiochimiothérapie versus radiothérapie et panitumumab. Dans ces deux études, il n'y avait pas d'élément en faveur du panitumumab dans la stratégie [70]. Un essai international de phase 3 a par ailleurs testé la place de l'afatinib, inhibiteur irréversible d'EGFR–HER2, en récidive ou en situation métastatique en alternative au méthotrexate, après une première ligne possible par cétuximab. Chez 483 patients

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patients ayant à l'inclusion des métastases cérébrales mesurables (n = 34), le taux de réponse au niveau du cerveau était de 55,9 % (IC à 95 % de 37,9 à 72,8), avec 5 réponses complètes. La durée de réponse était de 10,3 mois (7,6 à 11 mois). L'alectinib était bien toléré et a démontré une activité y compris intracrânienne chez les patients ALK+ qui avaient progressé sous crizotinib [64]. Une ATU nominative a été mise en place puis de façon étonnante stoppée. Le programme AcSé Crizotinib permet d'inclure les patients ayant un CBNPC transloqué pour ROS. Sur 24 patients évaluables, le taux de réponse était de 63 % [95 % CI : 41–81] et de contrôle de 88 % (68–97). À 6 mois, le taux de contrôle de la maladie était de 53 %. Le crizotinib était bien toléré avec des effets indésirables classiques du crizotinib à type de troubles visuels, d'œdèmes périphériques, de diarrhée, de nausée, et d'élévation des transaminases. En ce qui concerne les thérapies ciblées hors addiction oncogénique, l'afatinib pourrait se positionner chez les patients ayant un CBNPC tout venant en deuxième ligne, comme l'est l'erlotinib. L'afatinib est un TKI EGFR de 2e génération qui bloque de façon irréversible Her1, Her2 et Her4. L'AMM actuelle concerne la première ligne des patients EGFR mutés, métastatiques et naïfs de TKI EGFR. LuxLung-8 a comparé l'erlotinib (150 mg/j) à l'afatinib (40 mg/j) jusqu'à progression chez 795 patients ayant un épidermoïde métastatique en deuxième ligne [65]. L'objectif principal était atteint avec un bénéfice de survie sans progression (médiane 2,6 vs 1,9 mois ; HR 0,81 IC95 0,69– 0,96 ; p = 0,010) mais aussi de survie globale (médiane 7,9 vs 6,8 mois ; HR 0,81 IC95 0,69–0,95 ; p = 0,008), et du taux de réponse (5,5 % vs 2,8 % ; p = 0,055). L'afatinib serait donc le meilleur TKI EGFR de deuxième ligne pour le traitement des carcinomes épidermoïdes. Son positionnement va devoir tenir compte du développement de l'immunothérapie. Enfin, une nouvelle cible thérapeutique associée à un phénomène d'addiction oncogénique a été découverte. Il s'agit de la délétion de l'exon 14 de MET. Cette anomalie semble particulièrement fréquente au sein des carcinomes sarcomatoïdes, un sous-type de CBNPC particulièrement agressif et résistant aux sels de platine [66]. La délétion de l'exon 14 était associée à une sensibilité au crizotinib (anti-ALK et anti-MET) ou d'autres antiMET (cabozantinib) in vitro sur des lignées et chez quelques patients rapportés. Les délétions de l'exon 14 de Met apparaissent donc comme une nouvelle altération moléculaire intéressante à cibler, justifiant un essai clinique prospectif afin de confirmer l'efficacité des inhibiteurs de MET dans cette indication.

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ayant un suivi médian de 6,7 mois, la survie sans progression était de 2,6 mois vs 1,7 mois avec méthotrexate. Des effets secondaires sévères étaient rapportés chez 14 % des patients sous afatinib (acné ou rash, diarrhée, stomatite, fatigue) contre 11 % de ceux sous méthotrexate [71].

Cancers HPV HPV dans la salive Des mutations somatiques (de TP53, PIK3CA, CDKN2A, FBXW7, HRAS et NRAS) et la recherche de HPV dans la salive pour les cancers de la cavité buccale et dans le plasma pour les cancers du larynx, hypopharynx et de l'oropharynx seraient désormais possibles dans la salive et le plasma. Ces tests permettraient de dépister des cancers à des stades précoces [72]. Après cette preuve de concept, des études de validation et chez des sujets sains vont être entreprises. Prise en charge de la maladie oligométastatique Si les patients ayant un cancer des VADS HPV-positif ont globalement un meilleur pronostic que les cancers HPV-négatif, le taux de métastases à distance resterait similaire, voire supérieur. Dans une étude comportant 934 patients atteints de cancer de l'oropharynx traités entre 2000 et 2011, des métastases à distance étaient détectées chez 15 % des patients dont 88 dans le groupe HPV+ (24 oligométastatiques, c'est-à-dire

avec 1–5 métastases dans un seul organe) et 54 dans le groupe HPV–. Deux profils de métastases étaient rapportés : « explosif » (10 dans 1 organe en 3 mois après la 1re lésion et observé chez 55 % des HPV+, 0 des HPV–) ou « indolent » (24 % des HPV+ et 26 % des HPV–). Globalement, 25 % des patients HPV+ et 15 % des HPV– étaient survivants à 3 ans grâce à un traitement local maximaliste des métastases [73,74]. Avancées en chirurgie Dans les cancers de l'oropharynx localement avancés N2/N3, la réalisation d'un TEP scanner entre la 9e et la 13e semaine après une chimioradiothérapie concomitante est un standard pour indiquer la réalisation d'un curage sur une réponse partielle ganglionnaire par rapport à un curage systématique. Le coût économique de cette stratégie est de plus inférieur [75]. Une autre communication suggère qu'un curage doit comporter au moins 18 ganglions [76]. À des stades ganglionnaires N0, l'utilisation de tilmanocept comme radiotraceur permet d'augmenter les performances de la procédure de ganglion sentinelle car ce traceur présente une épuration plus rapide du site d'injection et une rétention de 30 heures [77]. Déclaration de liens d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

Références [1]

[2]

[3]

[4]

14

[5]

Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371:213–23. http://dx.doi.org/ 10.1056/NEJMoa1400376. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Burger JA, Blum KA, Coleman M, et al. Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood 2015;125: 2497–506. http://dx.doi.org/10.1182/blood2014-10-606038. Wang ML, Rule S, Martin P, Goy A, Auer R, Kahl BS, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369:507–16. http://dx.doi. org/10.1056/NEJMoa1306220. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014;370:997–1007. http://dx.doi.org/10.1056/ NEJMoa1315226. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, WagnerJohnston ND, Schuster SJ, Jurczak WJ, et al. PI3Kd inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014;370:1008–18. http://dx.doi.org/ 10.1056/NEJMoa1314583.

Dreger P, Schetelig J, Andersen N, Corradini P, van Gelder M, Gribben J, et al. Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents? Blood 2014;124:3841– 9. http://dx.doi.org/10.1182/blood-201407-586826. [7] Bernard S, Goldwirt L, Amorim S, Brice P, Brière J, de Kerviler E, et al. Activity of ibrutinib in mantle cell lymphoma patients with central nervous system relapse. Blood 2015;126:1695–8. http://dx.doi.org/ 10.1182/blood-2015-05-647834. [8] Sun C, Tian X, Lee YS, Gunti S, Lipsky A, Herman SEM, et al. Partial reconstitution of humoral immunity and fewer infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib. Blood 2015. http://dx. doi.org/10.1182/blood-2015-04-639203. [9] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443–54. http://dx.doi.org/ 10.1056/NEJMoa1200690. [10] Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, Kluger HM, Carvajal RD, Sharfman WH, et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014;32:1020–30.

[6]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2013.53. 0105. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, Halwani A, Scott EC, Gutierrez M, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2015;372:311–9. http://dx.doi.org/ 10.1056/NEJMoa1411087. Prost S, Relouzat F, Spentchian M, Ouzegdouh Y, Saliba J, Massonnet G, et al. Erosion of the chronic myeloid leukaemia stem cell pool by PPARg agonists. Nature 2015;525:380–3. http://dx.doi.org/10.1038/nature15248. Garfall AL, Maus MV, Hwang W-T, Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, et al. Chimeric antigen receptor T cells against CD19 for multiple myeloma. N Engl J Med 2015;373:1040–7. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1504542. Schreiber V, Illuzzi G, Héberlé E, Dantzer F. [From poly(ADP-ribose) discovery to PARP inhibitors in cancer therapy]. Bull Cancer 2015;102:863–73. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bulcan.2015.07.012. Pujade-Lauraine É, Combe P. [Olaparib in ovarian cancer with BRCA mutation]. Bull Cancer 2015;102:S82–4. http://dx.doi.org/ 10.1016/S0007-4551(15)31221-2. Flippot R, Vignot S. Quel avenir pour le ciblage de la voie FGF/FGFR dans le cancer de l'endomètre. Bull Cancer 2015;102:964–5.

tome 103 > n81 > janvier 2016

tome 103 > n81 > janvier 2016

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

Lancet Oncol 2015;16:1355–69. http://dx. doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00042-X. Simkens LHJ, van Tinteren H, May A, ten Tije AJ, Creemers G-JM, Loosveld OJL, et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet 2015;385:1843–52. http://dx. doi.org/10.1016/S0140-6736(14)62004-3. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015;372:1909–19. http://dx.doi.org/ 10.1056/NEJMoa1414325. Shapiro J, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, van Hagen P, van Berge Henegouwen MI, Wijnhoven BPL, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015;16:1090–8. http://dx. doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00040-6. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr LBA100) [meeting abstracts]. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. J Clin Oncol 2015;33(suppl ; LBA abstr 100). El-Khoeiry AB, Melero I, Crocenzi TS, Welling III TH, Yau TC, Yeo W, et al. Phase I/II safety and anti-tumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma 5HCC: CA209-040. J Clin Oncol 2015;33 (suppl ; abstr LBA101) [meeting abstracts]. Demetri GD, Chawla SP, von Mehren M, Ritch P, Baker LH, Blay JY, et al. Efficacy and safety of trabectedin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol 2009;27:4188–96. http://dx.doi.org/ 10.1200/JCO.2008.21.0088. Kawai A, Araki N, Sugiura H, Ueda T, Yonemoto T, Takahashi M, et al. Trabectedin monotherapy after standard chemotherapy versus best supportive care in patients with advanced, translocation-related sarcoma: a randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16:406–16. http://dx.doi. org/10.1016/S1470-2045(15)70098-7. Le Cesne A, Blay J-Y, Domont J, TreschBruneel E, Chevreau C, Bertucci F, et al. Interruption versus continuation of trabectedin in patients with soft-tissue sarcoma (TDIS): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:312–9. http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(15)70031-8. George D, Demetri A. randomized phase III study of trabectedin (T) or dacarbazine (D) for

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

the treatment of patients (pts) with advanced liposarcoma (LPS) or leiomyosarcoma (LMS). J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr 10503) [meeting abstracts]. Bui-Nguyen B, Butrynski JE, Penel N, Blay JY, Isambert N, Milhem M, et al. A phase IIb multicentre study comparing the efficacy of trabectedin to doxorubicin in patients with advanced or metastatic untreated soft tissue sarcoma: the TRUSTS trial. Eur J Cancer 2015;51:1312–20. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.ejca.2015.03.023. Pautier P, Floquet A, Chevreau C, Penel N, Guillemet C, Delcambre C, et al. Trabectedin in combination with doxorubicin for first-line treatment of advanced uterine or soft-tissue leiomyosarcoma (LMS-02): a non-randomised, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:457–64. http://dx.doi.org/ 10.1016/S1470-2045(15)70070-7. Joensuu H. Three vs. 1 year of adjuvant imatinib (IM) for operable high-risk GIST: the second planned analysis of the randomized SSGXVIII/AIO trial. J Clin Oncol 2015; [Abstract 10505]. Chandrajit P. Raut Adjuvant imatinib (IM) for patients (pts) with primary gastrointestinal stromal tumor (GIST) at significant risk of recurrence: PERSIST-5 planned 3-year interim analysis. J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr 10537) [meeting abstracts]. Blay J-Y. Final results of the multicenter randomized phase II PAZOGIST trial evaluating the efficacy of pazopanib (P) plus best supportive care (BSC) vs BSC alone in resistant unresectable metastatic and/or locally advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST). J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr 10506) [meeting abstracts]. Chi P. A phase Ib/II study of MEK162 (binimetinib [BINI]) in combination with imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST). J Clin Oncol 2015;33 (suppl ; abstr 10507) [meeting abstracts]. Bauer S. Plasma sequencing to detect a multitude of secondary KIT resistance mutations in metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST). J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr 10518) [meeting abstracts]. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, Láng I, Ciruelos E, Bellet M, et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2015;372:436–46. http://dx.doi. org/10.1056/NEJMoa1412379. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, Moy B, Iwata H, Harvey VJ, et al. Neratinib after adjuvant chemotherapy and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer: primary analysis at 2 years of a phase 3, randomized, placebo-controlled trial (ExteNET). ASCO Meet Abstr 2015;33:508. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, et al. Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med 2015;373

15

[17] Mary L. Disis avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with previously treated, recurrent or refractory ovarian cancer: a phase Ib, open-label expansion trial. J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr 5509) [meeting abstracts]. [18] Varga A. Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients (pts) with PD-L1 positive advanced ovarian cancer: interim results from a phase Ib study. J Clin Oncol 2015;33 (suppl ; abstr 5510) [meeting abstracts]. [19] Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T, Minami M, Kawaguchi A, Murayama T, et al. Safety and antitumor activity of anti-PD-1 antibody, nivolumab, in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2015. http://dx. doi.org/10.1200/JCO.2015.62.3397. [20] Brooke E. Howitt Association of POLEmutated and MSI endometrial cancers with an elevated number of tumor-infiltrating and peritumoral lymphocytes and higher expression of PD-L1. J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr 5511) [meeting abstracts]. [21] Meyer LA, Bohlke K, Powell MA, Fader AN, Franklin GE, Lee LJ, et al. Postoperative radiation therapy for endometrial cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement of the American Society for Radiation Oncology Evidence-Based Guideline. J Clin Oncol 2015;33:2908–13. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2015.62. 5459. [22] Breugom AJ, Swets M, Bosset J-F, Collette L, Sainato A, et al. Adjuvant chemotherapy after preoperative (chemo)radiotherapy and surgery for patients with rectal cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2015;16:200–7. http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(14)71199-4. [23] Rödel C, Liersch T, Becker H, Fietkau R, Hohenberger W, Hothorn T, et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initial results of the German CAO/ ARO/AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:679–87. http://dx.doi.org/ 10.1016/S1470-2045(14)70377-8. [24] Hong YS, Nam B-H, Kim K-P, Kim JE, Park SJ, Park YS, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin as adjuvant chemotherapy for locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (ADORE): an open-label, multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15:1245–53. http://dx.doi.org/ 10.1016/S1470-2045(14)70377-8. [25] Hegewisch-Becker S, Graeven U, Lerchenmüller CA, Killing B, Depenbusch R, Steffens C-C, et al. Maintenance strategies after firstline oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial.

Synthèse

L'année 2015 à travers le regard du comité de rédaction du Bulletin du cancer

Synthèse

N. Magné, C. Massard, J-O Bay, T. André, J-Y Blay, A. Goncalves, et al.

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

16

[56]

(21):2005–14. http://dx.doi.org/10.1056/ NEJMoa151076. Nanda R, Chow LQ, Dees EC, Berger R, Gupta S, Geva R, et al. A phase Ib study of pembrolizumab (MK-3475) in patients with advanced triple-negative breast cancer. SABCS 2014 [Meet Abst S1-09]. Finn RS, Crown JP, Lang I, Boer K, Bondarenko IM, Kulyk SO, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16:25–35. http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(14)71159-3. Turner NC, Ro J, André F, Loi S, Verma S, Iwata H, et al. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2015;373:209–19. http://dx.doi.org/ 10.1056/NEJMoa1505270. Ellis PA, Barrios CH, Eiermann W, Toi M, Im YH, Conte PF, et al. Phase III, randomized study of trastuzumab emtansine (T-DM1) {} pertuzumab (P) vs trastuzumab + taxane (HT) for first-line treatment of HER2-positive MBC: primary results from the MARIANNE study. ASCO Meet Abstr 2015;33:507. Durkee BY, Qian Y, Pollom EL, King MT, Dudley SA, Shaffer JL, et al. Cost-effectiveness of pertuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2015. http://dx. doi.org/10.1200/JCO.2015.62.9105. James ND. Docetaxel and/or zoledronic acid for hormone-naïve prostate cancer: first overall survival results from STAMPEDE (NCT00268476). J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr 5001) [meeting abstracts]. Gravis G, Fizazi K, Joly F, Oudard S, Priou F, Esterni B, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:149–58. http://dx.doi.org/ 10.1016/S1470-2045(12)70560-0. Sweeney CJ, Chen Y-H, Carducci M, Liu G, Jarrard DF, Eisenberger M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373:737–46. http://dx.doi.org/ 10.1056/NEJMoa1503747. Fizazi K, Jenkins C, Tannock IF. Should docetaxel be standard of care for patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer? Pro and contra. Ann Oncol 2015;26:1660–7. http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdv245. Sharma. et al. Late breaking abstract: CheckMate 025: a randomized, open-label, phase III study of nivolumab (NIVO) versus everolimus (EVE) in advanced renal cell carcinoma (RCC). ESMO 2015;3LBA. Choueiri. et al. Cabozantinib versus everolimus in patients with advanced renal cell

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]

[62]

[63]

[64]

[65]

[66]

carcinoma: results of the randomized phase 3 METEOR trial. ESMO 2015;4LBA. Cuzzubbo D, Cropet C, Michon J, Verschuur A, Leclair MD, Supiot S, et al. Outcome of patients experiencing a relapse of Wilms tumour treated by the SIOP2001/SFCE protocol. SIOP 2015 Blood Cancer 2015;62:S143– 418. http://dx.doi.org/10.1002/pbc.25715. Orbach D, Brennan B, De Salvo GL, Van Noesel M, Francotte N, Kelsey A, et al. A conservative strategy in infantile fibrosarcoma is possible: the European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Group (EPSSG) experience. Pediatr Blood Cancer 2015;62:S4 [Abstract 025]. Michaux K, Bergeron C, Mazingue F, Gandemer V, Mechinaud F, Lejars O, et al. Relapses or refractory forms of lymphoblastic lymphomas in children: results and analysis of 23 patients in the EORTC 58951 and LMT96 protocols. Pediatr Blood Cancer 2015;62:S4 [Abstract 047]. Clemens E, de Vries ACH, van Dulmen-den Broeder E, van Grotel M, Pluijm SFM, Tissing WJE, et al. The influence of co-medication on platinum-related ototoxicity in long-term survivors of childhood cancer: an observational dcog study. Pediatr Blood Cancer 2015;62:S4 [Abstract 097]. Zalcman G. Bevacizumab 15mg/kg plus cisplatin-pemetrexed (CP) triplet versus CP doublet in malignant pleural mesothelioma (MPM): results of the IFCT-GFPC-0701 MAPS randomized phase 3 trial. J Clin Oncol 2015;33 (suppl ; abstr 7500) [meeting abstracts]. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WEE, Poddubskaya E, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:123–35. http://dx.doi.org/ 10.1056/NEJMoa1504627. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:1627–39. http://dx.doi.org/ 10.1056/NEJMoa1507643. Sai-Hong. Ignatius ou efficacy and safety of the ALK inhibitor alectinib in ALK+ non-smallcell lung cancer (NSCLC) patients who have failed prior crizotinib: an open-label, singlearm, global phase 2 study (NP28673). J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr 8008) [meeting abstracts]. Soria J-C, Felip E, Cobo M, Lu S, Syrigos K, Lee KH, et al. Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:897–907. http://dx.doi.org/ 10.1016/S1470-2045(15)00006-6. Liu X, Jia Y, Stoopler MB, Shen Y, Cheng H, Chen J, et al. Next-generation sequencing of pulmonary sarcomatoid carcinoma reveals high frequency of actionable MET gene

[67]

[68]

[69]

[70]

[71]

[72]

[73]

[74]

[75]

mutations. J Clin Oncol 2015. http://dx.doi. org/10.1200/JCO.2015.62.0674. Tanguy Y. Seiwert antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients (pts) with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): preliminary results from KEYNOTE-012 expansion cohort. J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr LBA 6008) [meeting abstracts]. Tanguy Y. Seiwert inflamed-phenotype gene expression signatures to predict benefit from the anti-PD-1 antibody pembrolizumab in PDL1+ head and neck cancer patients. J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr 6017) [meeting abstracts]. Mesía R, Henke M, Fortin A, Minn H, Yunes Ancona AC, Cmelak A, et al. Chemoradiotherapy with or without panitumumab in patients with unresected, locally advanced squamouscell carcinoma of the head and neck (CONCERT1): a randomised, controlled, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:208–20. http:// dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)71198-2. Giralt J, Trigo J, Nuyts S, Ozsahin M, Skladowski K, Hatoum G, et al. Panitumumab plus radiotherapy versus chemoradiotherapy in patients with unresected, locally advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck (CONCERT-2): a randomised, controlled, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:221–32. http://dx.doi.org/ 10.1016/S1470-2045(14)71200-8. Machiels J-PH, Haddad RI, Fayette J, Licitra LF, Tahara M, Vermorken JB, et al. Afatinib versus methotrexate as second-line treatment in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck progressing on or after platinum-based therapy (LUX-Head & Neck 1): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:583– 94. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045 (15)70124-5. Wang Y, Springer S, Mulvey CL, Silliman N, Schaefer J, Sausen M, et al. Detection of somatic mutations and HPV in the saliva and plasma of patients with head and neck squamous cell carcinomas. Sci Transl Med 2015;7:293ra104. http://dx.doi.org/ 10.1126/scitranslmed.aaa8507. Huang S, Waldron J, Xu W, Ringash J, Bayley A, Hope A, et al. "Cure'' is a realistic goal in HPV-related oropharyngeal cancer with oligometastasis. ICHNO )2015;(0C-044). Chaturvedi AK, Anderson WF, Lortet-Tieulent J, Curado MP, Ferlay J, Franceschi S, et al. Worldwide trends in incidence rates for oral cavity and oropharyngeal cancers. J Clin Oncol 2013;31:4550–9. http://dx.doi.org/ 10.1126/scitranslmed.aaa8507. Mohamed H. Mehanna PET-NECK: a multicentre, randomized, phase III, controlled trial (RCT) comparing PETCT guided active surveillance with planned neck dissection (ND) for locally advanced (N2/N3) nodal metastases (LANM) in patients with head and neck

tome 103 > n81 > janvier 2016

tome 103 > n81 > janvier 2016

[77] De Bree R, Buscombe J, Lai SY, Agrawal A, Reininger C, Civantos F. OC-041: pivotal trial results and EU comparison of 99mTc-tilmanocept in sentinel node biopsy in head and neck cancer patients. Radiother Oncol 2015;114:25. http://dx.doi.org/10.1016/ S0167-8140(15)34801-5.

[78] Patel S, Von Mehren M, Reed D, Agulnik M, Kaiser P, Charlson J, et al. Final overall survival (OS) analysis of the randomized phase 3 study of trabectedin (T) or dacarbazine (D) for the treatment of patients (pts) with advanced leiomyosarcoma (LMS) or liposarcoma (LPS). ECC ) 2015;(abstr 3403) [meeting abstracts].

17

squamous cell cancer (HNSCC) treated with primary radical chemoradiotherapy (CRT). J Clin Oncol 2015;33(suppl ; abstr 6009) [meeting abstracts]. [76] Shah JL. Effect of the extent of lymph node dissection on overall survival in patients treated for oral cavity squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2015; [Abstract 6075].

Synthèse

L'année 2015 à travers le regard du comité de rédaction du Bulletin du cancer