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Le bismésilate d'almitrine: action ventilatoire ou vasculaire?
LE M # C A N I S M E D'ACTION
Le bismesilate d'almitrine" action ventilatoire ou vasculaire ? Ch. PREFAUT, D. BOURGOU1N-KARAOUNI*
RI~SUMI~ L'action favorable sur les gaz du sang du bism~silate d'almitrine -- un agoniste des ch6mor~cepteurs -est attribute par l'ensemble des auteurs &une redistribution du rapport ventilation/perfusion. Le m~canisme de ce ph~nom~ne n'est pas clair et largement ouvert /l la discussion. Si la ventilation n'est pas significativement accrue, certains pensent que les augmentations du volume courant et/ou de la commande ventilatoire souvent observ~es, plaident en faveur d'une redistribution de la ventilation au niveau alv~olaire. Nombreux sont les auteurs favorables/l une action pr~f~rentielle de l'almitrine sur la circulation plumonaire. Leur argumentation est bas~e sur les ~tudes isotopiques et sur l'observation fr~quente d'une augmentation des r~sistances vasculaires pulmonaires. Pourtant, certaines 6tudes animales ont pu montrer un effet vasodilatateur de la molecule, mais il pourrait y avoir des differences intersp6cifiques. Les 6tudes h6modynamiques &long terme ne montrent pas d'augmentation de la pression de l'art6re pulmonaire, mais l'effet vasculaire pourrait ~tre compens~ par d'autres ph~nom~nes. Il est tout/l fait vraisemblable que le bism~silate d'almitrine pr~sente fi la lois des effets ventilatoire et vasculaire discrets. Il est raisonnable de penser que c'est leur convergence au niveau alv6olaire qui donne fi la molecule son efficacit~ si remarquable.
Le bismesilate d'almitrine, agoniste des chem o r e c e p t e u r s peripheriques, am61iore les gaz du sang des insuffisants respiratoires par b r o n c h o p n e u m o p a t h i e c h r o n i q u e obstructive (BPCO). Cet effet, retrouv6 dans t o u s l e s travaux, est h a b i t u e l l e m e n t rapport6 ",i une h o m o g6n6isation du r a p p o r t v e n t i l a t i o n / p e r f u s i o n ( V A / Q ) . Certains auteurs sont favorables "a un r61e exclusif d ' u n e redistribution de la ventilation, d ' a u t r e s au contraire estiment que le versant vasculaire joue un r61e p r 6 p o n d e r a n t .
l'action du bismasilate d'almitrine est ddpendante d ' u n effet prefdrentiellement ventilatoire ou essentiellement circulatoire.
A u travers des d o n n e e s de la litt6rature, le but de cet article est de tenter de preciser si
Que ce soit apr6s administration d ' u n e dose unique, ou au cours d ' u n traitement de courte ou m o y e n n e dur6e (1, 14, 17, 18, 21, 22), l'almitrine induit une a u g m e n t a t i o n m o y e n n e de la ventilation (de 10/~ 15 p. 100) rarement significative. L o r s q u e l'on s'int6resse aux r6sultats individuels, on ne peut que constater une
* Service d'Explorations Fonctionnelles Rewiratoires, H6pital Aiguelongue, 34059 Montpellier Cedex. Tir& [~part: D r
Ch. Prdfaut. adresse ci-dessus
RI=ALITg D'UN EFFET VENTILATOIRE
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Ch. Pr~['aut et D. Bourgouin-Karaouni
r6ponse ventilatoire variable d'un sujet l'autre. Habituellement mod6r6, cet effet ventilatoire apparent est absent chez au moins un tiers des patients 6tudi6s. Est-ce a dire que l'almitrine n'a pas d'effet ventilatoire chez les autres patients? C'est l'hypoth6se la plus fr6quemment avanc6e, qu'il faut cependant nuancer. A ventilation 6gale, il peut y avoir modification du r6gime ventilatoire : la variation du volume courant 6tant parfaitement compens6e par un changement en sens inverse de la fr6quence respiratoire. Cette modification du r6gime ventilatoire peut induire une redistribution de la ventilation. Nunn et coll. (13) ont d'ailleurs pu montrer une redistribution r6gionale de la ventilation chez des sujets dont la ventilation globale avait diminu6 sous almitrine. A long terme, une stabilit6 de la ventilation chez un patient franchement am61ior6 sur le plan gazom6trique peut 6galement 6tre interpr6t6e comme un effet ventilatoire inapparent. En effet, l'am61ioration des 6changes gazeux, en r6duisant les stimuli hypercapniques e t / o u hypox6miques, devrait provoquer une diminution de la ventilation. Son maintien ~ une m6me valeur peut donc 6tre consid6r6 comme un effet ventilatoire compens6.
L'effet ventilatoire apparent ou inapparent peut-il expliquer exclusivement I'am~lioration gazom6trique ? C'est bien entendu l'une des premi6res questions qui furent pos6es et il semble que l'on puisse r6pondre par la n6gative sur au moins trois types d'arguments. Tout d'abord, il a 6t6 largement montr6 (14, 17, 21, 22) qu'il n'y avait strictement aucune corr61ation entre l'am61ioration de la gazom6trie sanguine et la variation de la ventilation. Cette dissociation ventilation-gazom6trie est telle que l'on observe facilement une diminution de l0 mmHg de la PaCO 2 sans aucun effet ventilatoire apparent (14). Par ailleurs, pour un accroissement volontaire de la ventilation 6gal ~ l'effet ventilatoire apparent de l'almitrine, l'am61ioration gazom6trique observ6e ne d6passe pas la moiti6 de celle obtenue avec cette mol6cule (14). Bien stir, l'effet ventilatoire inapparent peut am61iorer les gaz du sang, en particulier si la redistribution de la ventilation se fait au niveau des zones ~ bas rapport VA/(~. Toutefois,
La Revue de Mddecine interne
l'injection d'almitrine ~ des sujets soumis ~ une ventilation constante par respirateur m6canique induit une am61ioration gazom6trique. Celle-ci ne peut 6tre attribu6e qu'~ un effet non ventilatoire (24).
Origine de I'effet ventilatoire Les travaux de Laubie et Diot (10) ont bien montr6 chez l'animal que l'effet ventilatoire du bism6silate d'almitrine avait pour origine la stimulation des ch6mor6cepteurs p6riphOriques. De Backer et coll. (2) ont confirm6 ce r6sultat chez les patients atteints de BPCO, en montrant que chez des sujets ch6mod6nerv6s, l'almitrine n'am61iorait pas les gaz du sang et n'entra~nait aucune modification de la ventilation. Au total l'effet ventilatoire existe : il est discret, variable d'un sujet & ['autre, il peut 6tre inapparent voire absent. Contribuant ~ l'am6lioration gazom6trique, il ne peut cependant rendre compte ~ lui seul de cette derni6re.
R#ALIT# D'UN EFFET VASCULAIRE Deux m6thodes permettent, avec une certaine facilit6, de mettre en 6vidence un effet vasculaire : I'6tude de la distribution de la perfusion qui peut utiliser la m6thode des gaz inertes ou celle des radio-isotopes, avec dans ce dernier cas la possibilit6 de localiser r6gionalement la modification et d'autre part l'6tude de l'h6modynamique pulmonaire, plus grossi6re, qui met en 6vidence des effets globaux, sommation des effets r6gionaux.
Les ~tudes h~modynamiques, les plus simples & mettre en pratique, sont de loin les plus nombreuses. Chez l'animal, elles sont contradictoires. Romaldini et coll. (19) observent une augmentation des r6sistances vasculaires pulmonaires (RVP) et de la pression moyenne dans l'art~re pulmonaire (Pap) chez les chiens normoxiques et hypoxiques. Hughes et coll. (8) d6crivent, dans la m~me esp6ce, une vasoconstriction en normoxie mais une vasodilatation en hypoxie. Chez le furet, le rat, le chat et le chien, Barer et coll. (3) observent une vasoconstriction en normoxie, une vasoconstriction suivie d'une vasodilatation en hypoxie. Quoiqu'il en soit, I'almitrine induit un effet vasculaire chez l'animal. Chez le suiet normal, l'almitrine induit une augmentation de la Pap
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Le bismdsilate d'almitrine ." action ventilatoire ou vasculaire ?
(7). Chez le sujet porteur d'une BPCO, les effets vasculaires /l court terme du bism6silate d'almitrine sont contradictoires. Certaines 6tudes rapportent une augmentation de la Pap (12, 25), d'autres aucune modification (5, 20). Weitzemblum et coll. (25) expliquent ces divergences par des diff6rences m6thodologiques et pr6cisent qu'/~ protocole identique, on peut conclure sur la r6alit6 d'une augmentation pr6coce et transitoire de la Pap. Ces 6tudes h6modynamiques mettent donc en 6vidence un effet vasculaire apparent et imm#diat de l'almitrine. A moyen et long terme, c'est-/l-dire /l 1, 2, 4, 6 et 12 mois (9, 4, 15), cet effet n'est pas retrouv6. Cette constatation est cliniquement satisfaisante dans la mesure off elle implique que la mol6cule n'est pas facteur d'aggravation de l'hypertension art6rielle pulmonaire souvent retrouv6e chez ces malades. Implique-t-elle que l'almitrine n'a pas d'effet vasculaire h long terme ? Compte tenu de l'am61ioration tr6s importante des 6changes respiratoires observ6s dans ces 6tudes, on aurait dfi observer une diminution/~ long terme de la Pap (he serait-ce que par diminution de la vasoconstriction hypoxique). La stabilit6 de la Pap implique donc qu'un effet vasculaire inapparent persiste/~ long terme avec l'almitrine, mais qu'il est masqu6 par les effets bdn6fiques de l'am61ioration des 6changes gazeux et par toute autre action vasodilatatrice (libdration de prostacycline ?...). Les 6tudes concernant la distribution de la perfusion sous almitrine vont dans le m6me sens. Rigaud et coll. (18) avec les radio-isotopes, Melot et coll. (1 1), Castaing et coll. (5) par la m6thode des gaz inertes mettent en 6vidence une redistribution de la perfusion pulmonaire vers les zones ventilatoires fonctionnelles. Ce dernier groupe d'auteurs n'observe pas de modification de l'h6modynamique pulmonaire, ce qui montre bien qu'un effet vasculaire inapparent en terme h6modynamique peut 6tre apparent avec des techniques scintigraphiques.
L'effet vasculaire peut-il contribuer & I'am~lioration gazom~trique ? L'on salt que la vasoconstriction hypoxique, en diminuant la perfusion des zones mal venti-
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16es et en la redistribuant vers les zones plus fonctionnelles, diminue les cons6quences d'un trouble ventilatoire. L'on sait que les substances vasodilatatrices pulmonaires, comme les d6riv6s nitr6s, induisent une hypoxie. L'effet d'une vasoconstriction est moins connu. R6cemment, nous avons observ6 qu'une perfusion d'ATP induisait une vasodilatation pulmonaire accompagn6e d'une hypoxie mais que l'arr6t de la perfusion engendrait un effet rebond caract6ris6 par une augmentation importante de la Pap et de la PaO2 au-dessus de leurs valeurs de d6part (6). Par ailleurs, la redistribution de la perfusion peut induire une diminution de l'espace mort alv6olaire, facteur d'am61ioration de la PaO2 et de la PaCO2 (16).
Origine de I'effet vasculaire Nos connaissances /~ ce propos sont tout fait r6duites. On sait (23) que la stimulation des ch6mor6cepteurs peut provoquer des modifications de la circulation pulmonaire. I1 6tait donc logique de penser qu'une action univoque du bism6silate d'almitrine sur les structures ch6mosensitives entrainerait une modification de la perfusion pulmonaire. Cette hypoth6se a 6t6 6tudi6e par Pr6faut et Hakim (r6sultats non publi6s). Ils utilisent une pr6paration off le lobe inf6rieur gauche d'un animal est ventil6 et perfus6 s6par6ment du reste du poumon, alors qu'il conserve une innervation normale (lobe isol6 in situ). Chez 6 chiens, l'injection de bism6silate d'almitrine dans la circulation g6n6rale n'a jamais entrain6 la moindre augmentation des r6sistances vasculaires du lobe isol6 ; par contre, l'apport de bism6silate d'almitrine dans le syst6me de perfusion du lobe isol6 a syst6matiquement engendr6 un accroissement des r6sistances art6riolaires de ce lobe, r6sultat non obtenu & partir du solvant. Ce travail semble donc montrer, chez le chien, une action vasomotrice directe du bism6silate d'almitrine sur la circulation pulmonaire. Chez l'homme ch6mod6nerv6 (2), l'absence de modification gazom6trique semble au contraire en faveur d'une action m6di6e par les ch6mor6cepteurs. Toutefois, l'h6modynamique pulmonaire n ' a pas 6t6 6tudi6e dans ce travail et il est probable qu'un effet vasculaire isol6 soit insuffisant pour entra]ner une am61ioration des gaz du sang. II est donc indispensable, chez ces sujets ch6mod6nerv6s, de faire des 6tudes h6modynamiques.
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Une seconde hypoth~se serait que le bism6silate d'almitrine potentialise la vasoconstriction hypoxique et, par l'a m}me,od6place le sang des zones /l bas rapport VA/Q vers celles mieux ventil6es. Cette possibilit6, tr~s satisfaisante pour l'esprit, a 6t6 confirm6e par certains (9), infirmde par d'autres (3, 8). Une autre hypoth6se serait que l'almitrine ait une action directe sur les fibres vasculaires. Les vaisseaux soumis/~ la vasoconstriction hypoxique habituelle, donc ayant un diam6tre plus 6troit, verraient, sous almitrine et par application de la loi de Poiseuille, leurs r6sistances s'61ever tr~s nettement au-dessus de celles des vaisseaux ayant un diam6tre normal, avec pour cons6quence le m~me ddplacement du sang depuis les zones real ventil6es vers les autres. Au total, l'effet vasculaire existe, il est discret, variable d'un sujet /L l'autre, il peut ~tre inapparent voire absent, surtout fi long terme. I1 explique certainement les am61iorations gazom6triques observ6es en l'absence de modification ventilatoire et lots d'une ventilation assist6e 5_ r6gime constant. Cet effet vasculaire ne peut cependant rendre compte/~ lui seul de l'am61ioration gazom6trique.
SYNERGIE DES EFFETS VENTILATOIRE ET VASCULAIRE Le bism6silate d'almitrine induit des effets vasculaires et ventilatoires. Les donn6es actuellement en notre possession indiquent qu'ils ne peuvent pas rendre compte isol6ment de l'am6lioration gazometrique. II est raisonnable de conclure que c'est le deplacement du sang des r6gions real ventilees vers celles qui le sont mieux, c'est-/~-dire la convergence, la svnergie de ces effets ventilatoire et vasculaire qui induit Faction gazom6trique remarquable de l'almitrine. Est-ce dire qu'effet ventilatoire et vasculaire contribuent de maniere identique fi l'am61ioration des gaz du sang? Nous sommes dans le domaine de la sp6culation, mais il est vraisemblame que si chez certains sujets persiste cet 6quilibre id6al, d'autres ont 01ut6t un effet ventilatoire ou pr6f6rentiellement vasculaire. I1 n'est pas impossible non plus que l'effet vasculaire soit prddominant au d6but de la thdrapeutique servant de <~starter >>et que l'effet ventilatoire devienne ensuite pr6ferentiel.
BIBL1OGRAPHIE
1. ARNAUD G., BERTRAND A., CIIAP~PIN J. et coll. : Le bismesilate d'almitrine dans [e traitement au long cours (6 mois) de /'insuffisance respiratoire chronique. Etude
multicentrique ~t double insu. Bull. Europ. PhvsiopathoL Resp.; 1982, 18 (suppl. 4), 373-382, 2. DE BACKER W., BOGAERT E., VAN MAEIE R., VERMEIRE P. : Effect o f almitrine bismesylate on arterial blood
gases and ventilatory drive in patients with severe chronic air flow obstruction and bilateral carotid body resection. Eur. J. Respir. Dis., 1983, 64 (suppl. 126),
7. GI.USKOWSKI J., GOREt.KA I)., HAWRYLKIEWICZ 1., ZI~U'~SKI J. : Acute effects o f atmitrine infusion on pulmonary haemodynamics in normal man. Bull Eur. Physiopathol. Resp., 1984, 20, 313-317. 8. HUGHES J.M.B., ALLISON D.J., GOA1CHER A., TRIPA]III A. : Action o f almitrine bismesylate on p u l m o n a r y vasculature in the dog : preliminary report. Eur. J. Respir Dis'., 1983, 64 (suppl. 126), 215-224. 9. KOI-'MAN J., PERRIN-FAYOLLE M. : Etude de l'action h6modynamique du bism6silate d'almitrine sur la circulation pulmonaire chez le bronchitique chronique. Bull. Europ. PhysiopathoL Resp., 1982, 18, 113-134, 89
239-242. 3. BARER G.R., BEg D., WACH R.A., GILL G.W., DHILLON D.P,, SUGGETT A.J:, EVANS T.W. : Does almitrine bismesylate improve V A / 0 matching ? An animal study. Eur. Resp. Dis'., 1983, 64 (suppl. 126), 209-214. 4. BOURGOUIN-KARAOUNI D., RAMONATXO M., MICHEL F.B., MACABIES J., PRI;FAUT Ch. : Surveillance h~modyn a m i q u e pulmonaire d'insuffisants respiratoires chroniques trait6s fi double insu pendant 4 mois par le bism6silate d'almitrine. Rev. Mal. Resp., 1984, 1,245-250. 5. CASTAING Y,, MANIER G., VARENE N., GU~NARD H. : Ahnitrine orale et distribution des rapports V A / Q dans
10. LAUBIE M., DIOT E. : A pharmacological study o f the respiratory stimulant action o f S 2620. J. PharrnacoL, 1972, 3, 363-374. 1 I. MELOT Ch., NAEIJE R., ROTIISCHILD Th., MI RTENS Ph., MOLS P;, HALLEMANS R. : Improvement in ventilationperfusion matching by almitrine in C O P D . Chest, 1983, 83, 528-533. 12. NAEIJE R., MELOT C., MOLS P., HALLEMANS R., NAEIJE N., CORNIL A., SEROYSELS R. : Effects of almitrine in
les bronchopneumopathies chroniques obstructives. Bull. Europ. Physiopathol. Resp.. 1981, 17, 917-932.
decompensated chronic respiratory insufficiency. Bull. Europ. Physiupalhol. Resp., 198t, 17, 153-161.
6. GABA S., BOURGOUIN-KARAOUNI D., GODARD Ph., MICHEL F.B., PRI;I~AUTCh. : Haemodynamic and blood gases effects o f ATP infusion in chronic obstructive pulmonary disease. In : Proceedings o f p u l m o n a r y circulation IV, Prague, 1984, p. 37 (abstract).
13. NUNN P.P., MYERS M.J., WAN(; Y.T., LAVENDER J.P., HUGIIES J.M.B.: Effects o f almitrine on the regional distribution of ventilation and perfusion in chronic bronchitis. Bull. Eur. Physiopalhol. Resp., 1984, 20, 37-42.
(abstract).
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Le bismdsilate d'almitrine : action ventilatoire ou vasculaire ?
14. POWLES A.C.P., TUXEN D.U., MAHOOD C.B., PUGSLEY S.O., CAMPBELL E.J.M. : The effect of intravenously administered almitrine, a peripheral chemoreceptor agonist, on patient with chronic air flow obstruction. Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 127, 284-289. 15. PREFAUT Ch., BOURGOUIN-KARAOUNI D., RAMONATXO M., M~CHEL F.B. : Blood gases and pulmonary haemodynamic follow up during one year double blind bismesylate almitrine therapy in COPD patients. Am. Rev. Resp. Dis., 1985, 131, A 71 (abstract). 16. PR[~FAUT Ch., LE MERRE Ch., BOURGOUIN-KARAOUNI D., RAMONATXO M. : Le bism6silate d'almitrine: du ch6mor6flexe au rapport ventilation-perfusion. Bull. Europ. PhysiopathoL Resp., 1982, 18 (suppl. 4), 325-336. 17. PR~I-AUTCh. : Effets sur les 0changes gazeux de l'insuffisant respiratoire chronique hypercapnique, de l'almitrine, par voie orale. Rev. Fr. MaL Resp., 1980, 8, 587-597. 18. RIGAUD D., DUBOIS F., BOUTET J., BRAMBILLA C., VERAJN A., PARAMELLE B. : Effets de l'almitrine sur la distribution isotopique de la ventilatiol~ et de la perfusion regionales chez l'insuffisant respiratoire chronique. Rev. Fr. Mal. Resp.. 1980, 8, 605-616. 19. ROMALDIN1 H., RODRIGUEZ-RoISIN R., WAGNER P.D., WEST J.B. : Enhancement of hypoxic pulmonary vasoconstriction by almitrine. Am. Rev. Resp. Dis.. 1982, 125 (suppl.) 270 (abstract).
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20. SCHRIJEN F., ROMER O COLOMER P. : Effets h6modynamiques d'un stimulant ventilatoire (almitrine) chez des pulmonaires chroniques. Bull. Europ. Physiopathol. Resp., 1978, 14, 775-784. 21. SEIGNALET Ch., PREEAUT Ch., GONZALES Ch., MICttEL F.B. : L'almitrine per os dans le traitement des bronchopneumopathies chroniques obstructives. Rev. Fr. Mal. Resp, 1980, 8, 627-633. 22. SERGYSELS R., ETIEN J.L., SC}|ANDEVYL W., WILI.EPUT R., LENDERS D., VACHAUDEZ J.P., VAN CROMBEUCQ J.C. : Functional evaluation of a new analeptic drug (Vectarion) in patients with chronic hypoxemia and hypercapnia. Aeta Tuberc. Pneumol. Belg.. 1978, 69, 237-246. 23. SZIDON J.P., FLINT J.F. : Significance of sympathetic innervation of pulmonary vessels in response to acute hypoxia. J. AppL PhysioL Resp. Environ. Exereise PhysioL, 1977, 43, 65-71. 24. TENAILLON A., LABROUSSEJ., LONGCHAE J., CHASTRE J., LISSAC J. : Effets de I'almitrine chez l'insuffisant respiratoire chronique en pouss6e asphyxique trait~e par ventilation artificielle. Rev. Fr. Mal. Resp.. 1980, 8, 599-604. 25. WEITZEMBLUME., EHRHART M., SCHNEIDER J.C., HIRTH C., ROEGEL E. : Effets h6modynamiques pulmonaires de Falmitrine intraveineuse chez les bronchiteux chroniques insuffisants respiratoires. Bull. Europ. Physiopathol. Resp.. 1982, 18, 765-774.
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RI~SUMI~ L'action favorable sur les gaz du sang du bism~silate d'almitrine -- un agoniste des ch6mor~cepteurs -est attribute par l'ensemble des auteurs &une redistribution du rapport ventilation/perfusion. Le m~canisme de ce ph~nom~ne n'est pas clair et largement ouvert /l la discussion. Si la ventilation n'est pas significativement accrue, certains pensent que les augmentations du volume courant et/ou de la commande ventilatoire souvent observ~es, plaident en faveur d'une redistribution de la ventilation au niveau alv~olaire. Nombreux sont les auteurs favorables/l une action pr~f~rentielle de l'almitrine sur la circulation plumonaire. Leur argumentation est bas~e sur les ~tudes isotopiques et sur l'observation fr~quente d'une augmentation des r~sistances vasculaires pulmonaires. Pourtant, certaines 6tudes animales ont pu montrer un effet vasodilatateur de la molecule, mais il pourrait y avoir des differences intersp6cifiques. Les 6tudes h6modynamiques &long terme ne montrent pas d'augmentation de la pression de l'art6re pulmonaire, mais l'effet vasculaire pourrait ~tre compens~ par d'autres ph~nom~nes. Il est tout/l fait vraisemblable que le bism~silate d'almitrine pr~sente fi la lois des effets ventilatoire et vasculaire discrets. Il est raisonnable de penser que c'est leur convergence au niveau alv6olaire qui donne fi la molecule son efficacit~ si remarquable.
Le bismesilate d'almitrine, agoniste des chem o r e c e p t e u r s peripheriques, am61iore les gaz du sang des insuffisants respiratoires par b r o n c h o p n e u m o p a t h i e c h r o n i q u e obstructive (BPCO). Cet effet, retrouv6 dans t o u s l e s travaux, est h a b i t u e l l e m e n t rapport6 ",i une h o m o g6n6isation du r a p p o r t v e n t i l a t i o n / p e r f u s i o n ( V A / Q ) . Certains auteurs sont favorables "a un r61e exclusif d ' u n e redistribution de la ventilation, d ' a u t r e s au contraire estiment que le versant vasculaire joue un r61e p r 6 p o n d e r a n t .
l'action du bismasilate d'almitrine est ddpendante d ' u n effet prefdrentiellement ventilatoire ou essentiellement circulatoire.
A u travers des d o n n e e s de la litt6rature, le but de cet article est de tenter de preciser si
Que ce soit apr6s administration d ' u n e dose unique, ou au cours d ' u n traitement de courte ou m o y e n n e dur6e (1, 14, 17, 18, 21, 22), l'almitrine induit une a u g m e n t a t i o n m o y e n n e de la ventilation (de 10/~ 15 p. 100) rarement significative. L o r s q u e l'on s'int6resse aux r6sultats individuels, on ne peut que constater une
* Service d'Explorations Fonctionnelles Rewiratoires, H6pital Aiguelongue, 34059 Montpellier Cedex. Tir& [~part: D r
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r6ponse ventilatoire variable d'un sujet l'autre. Habituellement mod6r6, cet effet ventilatoire apparent est absent chez au moins un tiers des patients 6tudi6s. Est-ce a dire que l'almitrine n'a pas d'effet ventilatoire chez les autres patients? C'est l'hypoth6se la plus fr6quemment avanc6e, qu'il faut cependant nuancer. A ventilation 6gale, il peut y avoir modification du r6gime ventilatoire : la variation du volume courant 6tant parfaitement compens6e par un changement en sens inverse de la fr6quence respiratoire. Cette modification du r6gime ventilatoire peut induire une redistribution de la ventilation. Nunn et coll. (13) ont d'ailleurs pu montrer une redistribution r6gionale de la ventilation chez des sujets dont la ventilation globale avait diminu6 sous almitrine. A long terme, une stabilit6 de la ventilation chez un patient franchement am61ior6 sur le plan gazom6trique peut 6galement 6tre interpr6t6e comme un effet ventilatoire inapparent. En effet, l'am61ioration des 6changes gazeux, en r6duisant les stimuli hypercapniques e t / o u hypox6miques, devrait provoquer une diminution de la ventilation. Son maintien ~ une m6me valeur peut donc 6tre consid6r6 comme un effet ventilatoire compens6.
L'effet ventilatoire apparent ou inapparent peut-il expliquer exclusivement I'am~lioration gazom6trique ? C'est bien entendu l'une des premi6res questions qui furent pos6es et il semble que l'on puisse r6pondre par la n6gative sur au moins trois types d'arguments. Tout d'abord, il a 6t6 largement montr6 (14, 17, 21, 22) qu'il n'y avait strictement aucune corr61ation entre l'am61ioration de la gazom6trie sanguine et la variation de la ventilation. Cette dissociation ventilation-gazom6trie est telle que l'on observe facilement une diminution de l0 mmHg de la PaCO 2 sans aucun effet ventilatoire apparent (14). Par ailleurs, pour un accroissement volontaire de la ventilation 6gal ~ l'effet ventilatoire apparent de l'almitrine, l'am61ioration gazom6trique observ6e ne d6passe pas la moiti6 de celle obtenue avec cette mol6cule (14). Bien stir, l'effet ventilatoire inapparent peut am61iorer les gaz du sang, en particulier si la redistribution de la ventilation se fait au niveau des zones ~ bas rapport VA/(~. Toutefois,
La Revue de Mddecine interne
l'injection d'almitrine ~ des sujets soumis ~ une ventilation constante par respirateur m6canique induit une am61ioration gazom6trique. Celle-ci ne peut 6tre attribu6e qu'~ un effet non ventilatoire (24).
Origine de I'effet ventilatoire Les travaux de Laubie et Diot (10) ont bien montr6 chez l'animal que l'effet ventilatoire du bism6silate d'almitrine avait pour origine la stimulation des ch6mor6cepteurs p6riphOriques. De Backer et coll. (2) ont confirm6 ce r6sultat chez les patients atteints de BPCO, en montrant que chez des sujets ch6mod6nerv6s, l'almitrine n'am61iorait pas les gaz du sang et n'entra~nait aucune modification de la ventilation. Au total l'effet ventilatoire existe : il est discret, variable d'un sujet & ['autre, il peut 6tre inapparent voire absent. Contribuant ~ l'am6lioration gazom6trique, il ne peut cependant rendre compte ~ lui seul de cette derni6re.
R#ALIT# D'UN EFFET VASCULAIRE Deux m6thodes permettent, avec une certaine facilit6, de mettre en 6vidence un effet vasculaire : I'6tude de la distribution de la perfusion qui peut utiliser la m6thode des gaz inertes ou celle des radio-isotopes, avec dans ce dernier cas la possibilit6 de localiser r6gionalement la modification et d'autre part l'6tude de l'h6modynamique pulmonaire, plus grossi6re, qui met en 6vidence des effets globaux, sommation des effets r6gionaux.
Les ~tudes h~modynamiques, les plus simples & mettre en pratique, sont de loin les plus nombreuses. Chez l'animal, elles sont contradictoires. Romaldini et coll. (19) observent une augmentation des r6sistances vasculaires pulmonaires (RVP) et de la pression moyenne dans l'art~re pulmonaire (Pap) chez les chiens normoxiques et hypoxiques. Hughes et coll. (8) d6crivent, dans la m~me esp6ce, une vasoconstriction en normoxie mais une vasodilatation en hypoxie. Chez le furet, le rat, le chat et le chien, Barer et coll. (3) observent une vasoconstriction en normoxie, une vasoconstriction suivie d'une vasodilatation en hypoxie. Quoiqu'il en soit, I'almitrine induit un effet vasculaire chez l'animal. Chez le suiet normal, l'almitrine induit une augmentation de la Pap
Numdro hors sdrie
Le bismdsilate d'almitrine ." action ventilatoire ou vasculaire ?
(7). Chez le sujet porteur d'une BPCO, les effets vasculaires /l court terme du bism6silate d'almitrine sont contradictoires. Certaines 6tudes rapportent une augmentation de la Pap (12, 25), d'autres aucune modification (5, 20). Weitzemblum et coll. (25) expliquent ces divergences par des diff6rences m6thodologiques et pr6cisent qu'/~ protocole identique, on peut conclure sur la r6alit6 d'une augmentation pr6coce et transitoire de la Pap. Ces 6tudes h6modynamiques mettent donc en 6vidence un effet vasculaire apparent et imm#diat de l'almitrine. A moyen et long terme, c'est-/l-dire /l 1, 2, 4, 6 et 12 mois (9, 4, 15), cet effet n'est pas retrouv6. Cette constatation est cliniquement satisfaisante dans la mesure off elle implique que la mol6cule n'est pas facteur d'aggravation de l'hypertension art6rielle pulmonaire souvent retrouv6e chez ces malades. Implique-t-elle que l'almitrine n'a pas d'effet vasculaire h long terme ? Compte tenu de l'am61ioration tr6s importante des 6changes respiratoires observ6s dans ces 6tudes, on aurait dfi observer une diminution/~ long terme de la Pap (he serait-ce que par diminution de la vasoconstriction hypoxique). La stabilit6 de la Pap implique donc qu'un effet vasculaire inapparent persiste/~ long terme avec l'almitrine, mais qu'il est masqu6 par les effets bdn6fiques de l'am61ioration des 6changes gazeux et par toute autre action vasodilatatrice (libdration de prostacycline ?...). Les 6tudes concernant la distribution de la perfusion sous almitrine vont dans le m6me sens. Rigaud et coll. (18) avec les radio-isotopes, Melot et coll. (1 1), Castaing et coll. (5) par la m6thode des gaz inertes mettent en 6vidence une redistribution de la perfusion pulmonaire vers les zones ventilatoires fonctionnelles. Ce dernier groupe d'auteurs n'observe pas de modification de l'h6modynamique pulmonaire, ce qui montre bien qu'un effet vasculaire inapparent en terme h6modynamique peut 6tre apparent avec des techniques scintigraphiques.
L'effet vasculaire peut-il contribuer & I'am~lioration gazom~trique ? L'on salt que la vasoconstriction hypoxique, en diminuant la perfusion des zones mal venti-
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16es et en la redistribuant vers les zones plus fonctionnelles, diminue les cons6quences d'un trouble ventilatoire. L'on sait que les substances vasodilatatrices pulmonaires, comme les d6riv6s nitr6s, induisent une hypoxie. L'effet d'une vasoconstriction est moins connu. R6cemment, nous avons observ6 qu'une perfusion d'ATP induisait une vasodilatation pulmonaire accompagn6e d'une hypoxie mais que l'arr6t de la perfusion engendrait un effet rebond caract6ris6 par une augmentation importante de la Pap et de la PaO2 au-dessus de leurs valeurs de d6part (6). Par ailleurs, la redistribution de la perfusion peut induire une diminution de l'espace mort alv6olaire, facteur d'am61ioration de la PaO2 et de la PaCO2 (16).
Origine de I'effet vasculaire Nos connaissances /~ ce propos sont tout fait r6duites. On sait (23) que la stimulation des ch6mor6cepteurs peut provoquer des modifications de la circulation pulmonaire. I1 6tait donc logique de penser qu'une action univoque du bism6silate d'almitrine sur les structures ch6mosensitives entrainerait une modification de la perfusion pulmonaire. Cette hypoth6se a 6t6 6tudi6e par Pr6faut et Hakim (r6sultats non publi6s). Ils utilisent une pr6paration off le lobe inf6rieur gauche d'un animal est ventil6 et perfus6 s6par6ment du reste du poumon, alors qu'il conserve une innervation normale (lobe isol6 in situ). Chez 6 chiens, l'injection de bism6silate d'almitrine dans la circulation g6n6rale n'a jamais entrain6 la moindre augmentation des r6sistances vasculaires du lobe isol6 ; par contre, l'apport de bism6silate d'almitrine dans le syst6me de perfusion du lobe isol6 a syst6matiquement engendr6 un accroissement des r6sistances art6riolaires de ce lobe, r6sultat non obtenu & partir du solvant. Ce travail semble donc montrer, chez le chien, une action vasomotrice directe du bism6silate d'almitrine sur la circulation pulmonaire. Chez l'homme ch6mod6nerv6 (2), l'absence de modification gazom6trique semble au contraire en faveur d'une action m6di6e par les ch6mor6cepteurs. Toutefois, l'h6modynamique pulmonaire n ' a pas 6t6 6tudi6e dans ce travail et il est probable qu'un effet vasculaire isol6 soit insuffisant pour entra]ner une am61ioration des gaz du sang. II est donc indispensable, chez ces sujets ch6mod6nerv6s, de faire des 6tudes h6modynamiques.
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Ch. Prdfaut et D. Bourgouin-Karaouni
La Revue de Mddecine interne
Une seconde hypoth~se serait que le bism6silate d'almitrine potentialise la vasoconstriction hypoxique et, par l'a m}me,od6place le sang des zones /l bas rapport VA/Q vers celles mieux ventil6es. Cette possibilit6, tr~s satisfaisante pour l'esprit, a 6t6 confirm6e par certains (9), infirmde par d'autres (3, 8). Une autre hypoth6se serait que l'almitrine ait une action directe sur les fibres vasculaires. Les vaisseaux soumis/~ la vasoconstriction hypoxique habituelle, donc ayant un diam6tre plus 6troit, verraient, sous almitrine et par application de la loi de Poiseuille, leurs r6sistances s'61ever tr~s nettement au-dessus de celles des vaisseaux ayant un diam6tre normal, avec pour cons6quence le m~me ddplacement du sang depuis les zones real ventil6es vers les autres. Au total, l'effet vasculaire existe, il est discret, variable d'un sujet /L l'autre, il peut ~tre inapparent voire absent, surtout fi long terme. I1 explique certainement les am61iorations gazom6triques observ6es en l'absence de modification ventilatoire et lots d'une ventilation assist6e 5_ r6gime constant. Cet effet vasculaire ne peut cependant rendre compte/~ lui seul de l'am61ioration gazom6trique.
SYNERGIE DES EFFETS VENTILATOIRE ET VASCULAIRE Le bism6silate d'almitrine induit des effets vasculaires et ventilatoires. Les donn6es actuellement en notre possession indiquent qu'ils ne peuvent pas rendre compte isol6ment de l'am6lioration gazometrique. II est raisonnable de conclure que c'est le deplacement du sang des r6gions real ventilees vers celles qui le sont mieux, c'est-/~-dire la convergence, la svnergie de ces effets ventilatoire et vasculaire qui induit Faction gazom6trique remarquable de l'almitrine. Est-ce dire qu'effet ventilatoire et vasculaire contribuent de maniere identique fi l'am61ioration des gaz du sang? Nous sommes dans le domaine de la sp6culation, mais il est vraisemblame que si chez certains sujets persiste cet 6quilibre id6al, d'autres ont 01ut6t un effet ventilatoire ou pr6f6rentiellement vasculaire. I1 n'est pas impossible non plus que l'effet vasculaire soit prddominant au d6but de la thdrapeutique servant de <~starter >>et que l'effet ventilatoire devienne ensuite pr6ferentiel.
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