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Le BK virus en greffe rénale
Dossier scientifique Le BK virus en greffe rénale Floriane Gallais1,2, Ilies Benotmane1,2, Aurélie Velay1,2, Morgane Solis1,2, Samira Fafi-Kremer1,2,* 1 Laboratoire de virologie, hôpitaux universitaires de Strasbourg, France. 2 Inserm UMR S1109, LabEx Transplantex, Fédération de médecine translationnelle de Strasbourg, université de Strasbourg, France. *Auteur correspondant : [email protected] (S. Fafi-Kremer).
Le BK virus (BKV), polyomavirus découvert dans les années 1970, est responsable de pathologies majeures chez le greffé rénal depuis l’utilisation de molécules immunosuppressives puissantes, comme les anticalcineurines. Près de la moitié des transplantés rénaux développe une réplication du BKV et jusqu’à 10 % d’entre eux peuvent progresser jusqu’à la néphropathie (BKVN), potentiellement responsable de la perte du greffon. Ces patients sont particulièrement concernés car le BKV persiste dans le tractus rénal et peut donc être transmis du rein du donneur vers l’organisme du receveur. En l’absence de traitement antiviral spécifique efficace, la prise en charge actuelle de l’infection à BKV repose sur un suivi régulier de la réplication et sur la diminution de l’immunosuppression, mais n’est pas satisfaisante en raison de l’exposition à un risque de rejet. Cet article présente les connaissances actuelles sur la physiopathologie de l’infection et la réponse immunitaire anti-BKV ainsi que les perspectives qui en découlent en termes de diagnostic, de pronostic et de stratégies préventives de l’infection.
MOTS CLÉS BK virus ◗ diagnostic ◗ néphropathie ◗ physiopathologie ◗ réponse immunitaire ◗
KEYWORDS BK virus diagnosis ◗ immune response ◗ nephropathy ◗ pathophysiology ◗ ◗
© 2019 – Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.
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ABSTRACT
BK virus in kidney transplantation BK virus (BKV) is a Polyomavirus which was discovered in the 1970s and is one of the major pathogens in kidney transplantation recipients since the use of new powerful immunosuppressive drugs began. Nearly half of kidney transplant patients can develop BKV replication and up to 10 % of them may progress to nephropathy (BKVN) which potentially leads to graft loss. These patients are particularly affected since BKV persists in the reno-urinary tract and can therefore be transmitted from donor to recipient. As no specific antiviral treatement is currently available, the management of BKV infection is based on viral load monitoring and immunosuppressive therapy reduction, which is unsatisfactory due to the risk of graft rejection. This article presents what is currently known on BKV pathophysiology and immune response, and the perspectives in terms of diagnosis, prognosis as well as prevention strategies against BKV infection.
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 515 • SEPTEMBRE-OCTOBRE 2019
© WILL & DENI MCINTYRE / BSIP
RÉSUMÉ
Dossier scientifique Transplantations et virus Classification et caractéristiques virales
des propriétés anti-apoptotiques par liaison à la protéine p53. La région tardive code les trois protéines de capside du BKV appelées VP1, VP2 et VP3, ainsi que l’agnoprotéine [3]. Les protéines de capside du BKV sont très conservées, à l’exception de la région appelée « boucle BC » de VP1 qui présente une grande hétérogénéité mise à profit pour le génotypage des souches virales et qui semble également impliquée dans la distinction entre sérotypes [5]. Le rôle de l’agnoprotéine reste encore obscur mais elle serait impliquée dans l’expression génique et la réplication virale ainsi que dans la modulation de la progression du cycle cellulaire ou de la réparation de l’ADN. Enfin, la région tardive code deux microARN complémentaires du LTAg qui contrôlent la réplication virale en réduisant la production des ARNm du LTAg [6].
Le BK virus (BKV) fait partie des deux premiers virus humains de la famille des Polyomaviridae découverts en 1970, avec le JC virus (JCV). Le BKV a été isolé pour la première fois chez un greffé rénal et tient son nom des initiales de ce premier patient [1]. L’apparition des techniques de séquençage à haut débit à la fin des années 2000 a ensuite conduit à la découverte de nombreuses nouvelles espèces de polyomavirus humains, les membres identifiés à ce jour étant au nombre de treize et répartis entre trois genres (Alphapolyomavirus, Betapolyomavirus et Deltapolyomavirus) [2]. À l’instar des autres Polyomaviridae, le BKV est un petit virus nu d’environ 45 nm de diamètre possédant une capside icosaédrique [3]. Chaque capsomère est Cycle de réplication constitué d’un pentamère de la protéine majoritaire de capside VP1 associé sur L’initiation du cycle viral du BKV la face interne de la capside à une proLe BKV est un nécessite la liaison du virus à ses téine minoritaire de capside (VP2 récepteurs cellulaires spécifiques ou VP3). Cette capside renferme pathogène majeur qui sont des gangliosides locaun génome viral constitué d’une chez les greffés rénaux lisés à la surface de nombreux molécule d’ADN double brin types cellulaires [3]. Certains circulaire de 5,1 kb compactée et peut conduire à sous-types du BKV pourraient par les histones cellulaires sous une néphropathie également emprunter une voie la forme d’un minichromosome d’entrée indépendante des gansuper enroulé. voire une perte gliosides. Suite à son attacheLe génome du BKV est segmenté du greffon ment, le BKV entre dans la cellule en plusieurs régions, à savoir la région hôte principalement par endocytose précoce et la région tardive sépamédiée par les cavéoles. Les étapes suirées par la région contrôle non codante vant l’internalisation du virus sont encore (NCCR, non coding control region) [3]. La NCCR mal connues. Le transit du BKV au niveau du rétia un rôle primordial dans le contrôle de la succession culum endoplasmique (RE) serait primordial dans le des phases précoce et tardive du cycle viral. En effet, cycle viral via l’induction de changements conformaelle comporte l’origine de réplication ainsi qu’un protionnels de VP1 par les protéines du RE, permettant moteur bidirectionnel pour les régions précoce et tarl’induction du processus de décapsidation nécessaire dive, ainsi que des sites de liaison pour des facteurs pour le passage des virions par le pore nucléaire. de transcription cellulaires. La NCCR est une région À l’intérieur du noyau, les facteurs de transcription pouvant être présente sous forme « archétype » ou cellulaires induisent tout d’abord la production de LTAg « réarrangée ». Les souches de type NCCR réarrangée et StAg [3]. Le LTAg permet ensuite l’initiation de la présentent des modifications structurelles majeures, réplication virale via sa liaison à l’origine de réplication entraînant une duplication ou une délétion des sites entraînant le recrutement du complexe de réplication de liaison pour des facteurs de transcription cellulaires cellulaire. La fixation du LTAg sur le promoteur tardif et induisant ainsi une différence de capacité réplicative enclenche ensuite la transcription des gènes codant des souches virales. les protéines de capside. Ces dernières sont ensuite Les différents transcrits de la région précoce, produits importées vers le noyau et s’y auto-assemblent autour par épissage alternatif à partir d’un unique ARN prédes génomes viraux néosynthétisés. Les virions ainsi curseur, codent trois protéines régulatrices : l’antigène formés s’accumulent dans le noyau sous forme de grand T (LTAg, large T antigen), l’antigène petit t (StAg, small T antigen) et l’antigène T tronqué (LTAg’) [4]. Ces structures réticulaires qui peuvent générer des incluantigènes T jouent un rôle clé dans le bon déroulement sions nucléaires visibles au microscope. Enfin, le mécadu cycle viral et favorisent la croissance et la survie nisme de libération des virions repose probablement cellulaire. Ainsi, le LTAg promeut l’entrée de la cellule sur la lyse des cellules infectées. en phase S du cycle cellulaire en se liant aux protéines Après la primo-infection, le BKV persiste à vie dans de la famille du rétinoblastome et présente également l’organisme. Il n’est pas encore déterminé à ce jour REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 515 • SEPTEMBRE-OCTOBRE 2019
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Dossier scientifique
Figure 1. Transmission et dissémination du BKV dans l’organisme.
Le BKV se transmet par voie respiratoire ou orale (A) puis est disséminé par voie hématogène (B) et persiste dans l’organisme dans les cellules épithéliales tubulaires rénales et urothéliales (C). De façon ponctuelle, la réactivation virale conduit à une excrétion urinaire à bas niveau chez l’immunocompétent. Adapté d’après Servier Medical Art.
si cette persistance correspond au maintien d’un très faible niveau de réplication virale ou à une véritable latence dans la cellule hôte, avec le génome viral sous forme épisomale organisé en minichromosome dans le noyau.
Épidémiologie Le BKV est un virus ubiquitaire, dont la séroprévalence est de plus de 80 % chez l’adulte [7]. La primoinfection a généralement lieu dans l’enfance, probablement via les voies respiratoire ou orale. En effet, les individus infectés excrètent le virus de façon intermittente dans les urines et le BKV peut être retrouvé dans l’environnement. La primo-infection est le plus souvent asymptomatique mais peut être responsable d’infection respiratoire aiguë paucisymptomatique. Le virus se multiplierait dans les amygdales puis se disséminerait via les leucocytes vers les tissus cibles des voies réno-urinaires, dans lesquels le BKV établit sa persistance. La transmission pourrait également se faire via le don de produits sanguins labiles, de tissus et d’organes, notamment lors d’une transplantation rénale. La réplication du BKV se manifestant uniquement par une virurie intermittente asymptomatique chez l’immunocompétent peut se produire jusqu’à 10 % de la population. Il existe quatre génotypes du BKV distingués selon la séquence de la boucle BC, chaque génotype représentant un sérotype différent [3,5]. Le génotype I est le plus fréquent (> 60 %) au niveau mondial et est divisé en quatre sous-groupes avec une distribution géographique propre : en Europe, le sous-groupe Ib-2 est le plus fréquent alors que le sous-groupe Ia est plus fréquemment retrouvé en Afrique, le sous-groupe Ib-1 en Asie du Sud-Est, et le sous-groupe Ic en Asie du
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Nord-Est. La séroprévalence du génotype II est autour de 10 %. Le génotype IV est moins fréquemment isolé (4-5 %) et comporte six sous-groupes. En Europe, c’est le sous-groupe IVc-2 qui est essentiellement retrouvé, alors que les cinq autres sous-groupes ont été décrits en Asie. Concernant le génotype III qui est très rarement retrouvé, il semblerait qu’il soit un sous-type du génotype II.
Pouvoir pathogène chez le greffé rénal Dans un contexte d’immunodépression, le BKV peut se répliquer de façon intense au sein des cellules rénales et des voies urinaires et ainsi causer différentes pathologies. Le pouvoir pathogène du virus va essentiellement s’exprimer chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques par une cystite hémorragique et chez les patients transplantés rénaux par la néphropathie due au virus BK (BKV-associated nephropathy, BKVN) [3,8]. La réplication du BKV se déclenche essentiellement lors des trois premiers mois de la transplantation. L’évolution se fait alors en trois stades : tout d’abord le développement d’une virurie, chez 30 à 50 % des patients à trois mois de la transplantation ; puis 10 à 15 % des transplantés rénaux vont progresser vers une virémie ; enfin, 1 à 10 % vont développer une BKVN. La BKVN se traduit par la lyse des cellules rénales infectées, conduisant à un infiltrat interstitiel inflammatoire et une atrophie tubulaire au niveau du greffon. Ces atteintes sont à l’origine d’une dégradation de la fonction rénale qui peut aller jusqu’au stade d’insuffisance rénale chronique terminale et conduire à la perte du greffon jusqu’à 80 % des patients atteints.
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Dossier scientifique Transplantations et virus Plusieurs facteurs de risque de réplication du BKV chez Physiopathologie le transplanté rénal ont été identifiés. Ils sont liés au donneur, au receveur, à la transplantation et à l’immunoSuite à la primo-infection, le BKV établit dans l’orgasuppression [9]. Les donneurs de sexe féminin, âgés et/ nisme une persistance à vie dont les mécanismes sont ou décédés sont à l’origine d’une majoration du risque encore aujourd’hui mal définis. Les souches virales isode réplication BKV. La réplication BKV chez le donlées lors d’épisodes de réplication peuvent posséder neur au moment de la transplantation est également une NCCR archétype ou réarrangée. L’essentiel des un facteur de risque. Concernant les receveurs, le sexe souches issues de patients immunocompétents ou masculin, l’âge, l’obésité, le diabète, l’ethnie caucasienne, immunodéprimés correspondent à des souches de type l’absence de HLA C7, les antécédents de transplantaNCCR archétype alors que les souches de type NCCR tion et le mismatch génotypique BKV donneur et receréarrangée sont majoritairement présentes à des veur constituent des facteurs de risque de réplication charges virales très élevées dans la circulation sanguine BKV. En effet, ce dernier correspond à une « primode transplantés rénaux atteints de BKVN. Ces souches infection » chez le receveur par un nouveau génotype possèdent en effet une capacité réplicative accrue et provenant du donneur, contre lequel il peut ne pas avoir sont également associées à des scores d’inflammation d’anticorps protecteurs [10]. Le risque de réplication plus importants dans les biopsies rénales. Ces constataBKV est également lié à des facteurs concernant la tions évoquent l’existence d’une pathogénicité augmentransplantation, ayant soit un impact sur l’état du tée pour les souches à NCCR réarrangée, greffon rénal (lésions d’ischémie-reperfusion, sans toutefois qu’un réarrangement parla durée du temps d’ischémie froide, la ticulier en cause ne soit identifié à ce reprise différée de la fonction du grefjour. Il semble donc que les souches La pathogénicité fon, la présence d’une sonde JJ) ou à NCCR réarrangée émergent de du BKV en greffe conditionnant le type et l’intensité novo lors d’épisodes de réplidu traitement immunosuppresseur cation virale intense chez des rénale est due à des (incompatibilité ABO, antécédents transplantés rénaux, tandis que réarrangements viraux de rejets). Concernant le traitele virus archétype correspond ment immunosuppresseur, cerau virus transmissible présent ainsi qu’à l’infection du taines molécules sont associées à dans la population générale, sa receveur par la souche un risque de réplication plus élevé. faible réplication leur permettant L’administration de sérum antiprovenant du d’établir une persistance en échaplymphocytaire, de tacrolimus et/ou de pant au système immunitaire. donneur MMF notamment à des doses élevées Le BKV peut se transmettre par transest associée à une incidence plus imporplantation d’organes solides, notamment tante de réplication du BKV ; l’utilisation à par transplantation rénale du fait de sa pergrande échelle de ces molécules à fort pouvoir immunosistance dans les cellules du tractus réno-urinaire. suppresseur a d'ailleurs conduit à une augmentation Cette transmission virale du donneur au receveur a importante de l’incidence de BKVN depuis la fin des été documentée par comparaison de séquences entre années 1990. les virus retrouvés chez le donneur, et chez le receLe BKV peut, plus rarement, causer d’autres types de veur avant et après transplantation [12]. Chez les pathologies chez les transplantés rénaux, comme la stéreceveurs répliquant le virus, la souche correspondait nose urétérale, d’ailleurs observée chez le patient BK à celle du donneur, qui de plus se substituait à celle du chez qui le virus a été découvert. La sténose urétérale receveur dans les cas où le receveur répliquait déjà due au BKV a une incidence de 3 % et survient généle virus en pré-transplantation. La réplication virale ralement deux à quatre mois après la transplantation n’étant pas systématique chez le donneur, cette étude rénale. D’autre part, des cas de BKVN dans le rein natif ne concernait que peu de couples donneur-receveur, et ont été décrits chez des patients transplantés d’autres ne permettait pas de conclure quant à l’origine et à la organes (transplantations cardiaques et pulmonaires) ou transmission du virus en cas de donneur non réplicades greffés de cellules souches hématopoïétiques, ainsi tif. En parallèle, des titres élevés d’anticorps anti-BKV que des patients atteints d’hémopathies sous chimiochez les donneurs de rein sont associés à un risque thérapie ou des patients VIH au stade Sida. Enfin, le BKV accru de virurie chez le receveur, suggérant que la est considéré comme agent cancérigène possible chez réponse humorale reflète la « charge » BKV du grefl’homme par l’International Agency for Research on Cancer. fon [13]. Une étude plus récente comparant les proEn effet, des cancers des voies urinaires et des reins sont fils d’anticorps neutralisants spécifiques de génotype observés plus fréquemment chez les transplantés rénaux chez les donneurs et receveurs a permis de montrer ayant une BKVN, et plusieurs cas de cancers exprimant que le virus provenait du donneur dans la quasi-totalité des cas [10], que le donneur excrète le virus dans les antigènes du BKV ou même présentant une intégral’urine ou non. De même, la présence d’un titre élevé tion de l’ADN du BKV ont été décrits [11]. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 515 • SEPTEMBRE-OCTOBRE 2019
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Figure 2. Physiopathologie de la néphropathie associée au BKV (BKVN).
Le BKV se réactive dans l’épithélium tubulaire du rein transplanté et la réplication est amplifiée au niveau de l’urothélium, donnant lieu à une virurie. Lorsque la réplication virale s’intensifie, on assiste à une phase de virémie, qui mène vers le développement de BKVN. Adapté d’après Servier Medical Art. D’après [26].
d’anticorps neutralisants chez le donneur est un facteur de risque de virurie, sans toutefois prédire l’évolution de cette réplication vers la virémie ou la BKVN. En conséquence, les patients transplantés rénaux peuvent être confrontés à une nouvelle souche apportée par le greffon, correspondant à une « primo-infection » par un nouveau génotype contre lequel ils ne possèdent pas de protection immunitaire [10].
Réponse immunitaire La réponse immunitaire innée intervient dans le contrôle de la réplication virale du BKV et dans l’activation de l’immunité adaptative. Ainsi, il a été montré que de faibles taux de cellules dendritiques avant ou après transplantation rénale étaient associés à un risque plus élevé de développer une réplication virale intense et une BKVN. Par ailleurs, les cellules NK jouent un rôle majeur dans la défense contre le BKV via leurs récepteurs activateurs. D’autres médiateurs de l’immunité innée participent également au contrôle du BKV, soit en ciblant directement le virus, à l’instar du système du complément, soit indirectement par opsonisation des particules virales, comme la lactoferrine et l’alpha défensine humaine 5. Enfin, l’interféron inhibe la réplication du BKV en agissant sur la transcription virale par un mécanisme encore inconnu. Le développement et le maintien de réponses immunitaires cellulaires et humorales spécifiques du BKV sont cruciaux dans le contrôle de la réplication virale et la protection contre le développement de pathologies liées au BKV. La réponse immunitaire anti-BKV atteint un maximum entre 20 et 40 ans puis décline avec l’âge. Le contrôle de la réplication du BKV par l’immunité cellulaire fait intervenir les lymphocytes T CD4+ et CD8+/- [14]. Il a été observé chez des patients transplantés rénaux répliquant activement le BKV que la
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réponse T CD4+ était majoritairement dirigée contre VP1. Les lymphocytes T CD4+ peuvent exercer un contrôle direct sur l‘infection par le BKV via l’expression de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interféron ou le tumor necrosis factor (TNF) et via la sécrétion de granzyme B aux propriétés cytolytiques. Une proportion plus importante de lymphocytes T CD4+ sécrétant concomitamment les cytokines IFN-,TNF- et IL-2 est associée à la survenue d’une clairance virale rapide. Chez les patients transplantés rénaux répliquant le virus de façon prolongée, la proportion de lymphocytes T CD4+ spécifiques du BKV est plus importante que chez des individus sains, mais ces lymphocytes T présentent une perte de capacité proliférative ainsi qu’une limitation de leur profil d’expression cytokinique. En comparaison des cellules CD4+, les lymphocytes T CD8+ spécifiques du BK, préférentiellement dirigée contre le LTAg, sont moins fréquemment présents chez des individus sains, avec un phénotype de lymphocytes T mémoires au repos. Après transplantation rénale, le risque de réplication virale est accru en cas de faible réponse ou d’altération fonctionnelle des LT CD8 cytotoxiques. Enfin, la réponse cellulaire T pourrait également avoir des effets néfastes lorsqu’elle est retardée et être à l’origine de lésions extensives du greffon [15]. Malgré une séroprévalence élevée dans la population générale à l’âge adulte, la seule présence d’anticorps spécifiques du BKV chez les patients receveurs d’une transplantation rénale ne protège pas contre la réplication virale ou contre la survenue d’une BKVN [16,17]. Toutefois, un statut séronégatif en prétransplantation représente un facteur de risque important de réplication virale. Ces observations ne considèrent toutefois pas l’aspect qualitatif de la réponse humorale qui n’a été étudié que plus récemment. Les anticorps spécifiques du BKV ciblent essentiellement des épitopes conformationnels de VP1. Les différents génotypes du BKV
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Dossier scientifique Transplantations et virus Histologiquement, les biopsies de BKVN présentent un infiltrat inflammatoire interstitiel ainsi que des lésions cellulaires tubulaires pouvant évoluer respectivement vers une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire. Ces observations ne sont pas pathognomoniques de la BKVN, et le diagnostic différentiel repose donc sur l’observation d’un effet cytopathogène viral caractérisé par un élargissement nucléaire et des inclusions virales basophiles dans les cellules épithéliales tubulaires, qui Diagnostic est confirmé par marquage immunohistochimique du LTAg [8]. Cependant, en raison du caractère focal de Le dépistage précoce de la BKVN est crucial pour la biopsie, il est possible de ne pas observer de signes permettre une adaptation rapide de la prise en charge de réplication du BKV à l’analyse anatomopathologique thérapeutique du patient avant la survenue d’une alors que le greffon peut posséder des foyers de réplicadégradation de la fonction rénale qui signe un stade tion virale. En effet, les biopsies peuvent être faussement déjà avancé de la maladie. Il repose essentielnégatives dans jusqu’à 30 % des cas, et la négalement sur un suivi virologique chez les tivité de la biopsie ne permet pas d’exclure transplantés rénaux [8]. La cytologie le diagnostic de BKVN. Il est également urinaire peut montrer la présence important de noter qu’en l’absence Le suivi de cellules tubulaires présentant de preuves de la détection du virus, des inclusions virales (cellules de la réplication BKV le principal diagnostic différentiel leurre). Cependant, ce test ne est le rejet aigu cellulaire, dont la chez le greffé permet pas de différencier une prise en charge repose sur l’augrénal se fait par PCR excrétion « physiologique » mentation de l’immunosuppresd’une réplication intense et sion, contrairement à la BKVN. dans l’urine et présente peu de spécificité car dans le compartiment ces cellules sont également préMarqueurs sentes lors d’épisodes de réplicasanguin tion d’autres polyomavirus. Ainsi, pronostiques il est plutôt recommandé d’évaluer la charge virale BKV par PCR quantitaet prédictifs de BKVN tive (qPCR) à une fréquence mensuelle au cours des neuf premiers mois suivant la transplanChez les patients atteints de BKVN, plusieurs martation rénale, puis trimestrielle jusqu’à l’issue de la queurs pronostiques ont été explorés. Des taux élevés deuxième année suivant l’intervention. La BKVN appad’ARNm urinaires codant des protéines associées à raissant systématiquement après la survenue d’une la destruction cellulaire par cytotoxicité des lymphovirémie qui est elle-même toujours précédée par une cytes T, comme la granzyme B et l’inhibiteur de protéivirurie, le dépistage de cette pathologie est plus prénase, semblent être des facteurs pronostiques péjoratifs coce lors de la recherche du virus dans les urines par avec une dégradation plus importante de la fonction qPCR [18]. Une absence de virurie permet d’exclure rénale [20]. une BKVN, tandis qu’une charge virale urinaire élevée L’immunité cellulaire spécifique peut quant à elle perdoit faire rechercher une virémie associée. L’intérêt mettre d’évaluer la possibilité de clairance virale. En diagnostique majeur de la détection du BKV dans la effet, chez les transplantés rénaux virémiques, la restaucirculation sanguine correspond à sa valeur prédicration de l’immunité cellulaire spécifique du BKV suivant tive négative proche de 100 % pour le diagnostic de une réduction de l’immunosuppression est associée à BKVN. Plusieurs études font état d’une corrélation la clairance virale, alors que les patients avec une viréentre l’importance de la charge virale sanguine et mie persistante ou en augmentation présentent un taux le risque de développer une BKVN. Un seuil miniplus faible de lymphocytes T sécrétant de l’IFN- mal de 4 log10 copies/mL a été proposé pour définir en réponse à VP1 ou au LTAg. De façon plus précoce, une « BKVN présumée », bien qu’il existe encore un l’évaluation de la réponse cellulaire et de sa cinétique manque de standardisation des protocoles de qPCR pourraient permettre de déterminer le risque de répli[19], pouvant justifier l’adaptation de cette valeur pour cation du BKV [17,21] et de survenue de virémie, mais chaque centre. En cas de virémie BKV, une ponction aucun seuil de taux, de perte ou de fonctionnalité des biopsie du greffon qui est le gold standard pourra lymphocytes T CD4+ ou CD8+ n’a été pour l’instant être réalisée pour poser le diagnostic définitif de proposé en prétransplantation. « BKVN confirmée » par analyse histopathologique La réponse humorale neutralisante peut être plus facileet immunohistochimique. ment mesurée et quantifiée, et la détermination du titre constituant différents sérotypes du fait de leur différence de séquence dans la boucle BC de VP1, l’étude de l’immunité humorale spécifique de génotype par tests de neutralisation est d’un plus grand intérêt [5,10]. En effet, cette technique a permis de montrer que certains patients séropositifs contre un génotype ne sont pas capables d’en neutraliser d’autres [10].
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Figure 3. Algorithme de diagnostic et de suivi de la néphropathie associée au BKV (BKVN).
D’après [27]
d’anticorps neutralisants avant transplantation rénale permet de prédire le risque de réplication du BKV. Un seuil de 4 log10 IC50 a été défini en tant que seuil protecteur permettant de distinguer les patients protégés des patients les plus à risque de réplication [10]. Les transplantés rénaux présentant un titre d’anticorps neutralisants contre la souche BKV du donneur inférieur à ce seuil ont un risque plus élevé de virurie et de virémie. En effet, il a été montré que le risque de réplication est maximal en cas de « primo-infection » par un nouveau génotype lors de la transplantation, lorsque le receveur ne possède pas d’anticorps neutralisants contre cette souche venant du donneur (mismatch). Au décours de la transplantation rénale, la cinétique des anticorps neutralisants du receveur est également un facteur permettant de prédire l’évolution de la répli-
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cation virale : en effet, chez les patients viruriques, une augmentation des anticorps neutralisants de 1 log10 IC50 permet de diminuer de 56 % le risque d’évolution vers la virémie [10]. La confirmation de ces données par des études multicentriques permettrait d’inclure les anticorps neutralisants anti-BKV dans le suivi des transplantés rénaux ainsi que dans le bilan prégreffe, comme cela est suggéré dans les recommandations les plus récentes [8].
Traitement La seule stratégie thérapeutique ayant montré une efficacité à ce jour est une réduction rapide et importante de l’immunosuppression. Une méta-analyse
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Dossier scientifique Transplantations et virus et des études observationnelles montrent que la baisse de l’immunosuppression est associée à une clairance virale dans 60 % à 100 % des cas avec en moyenne un délai de quatre à huit mois ainsi qu’à une amélioration de la fonction rénale. Le revers de cette stratégie est une élévation du risque de rejet aigu avec une incidence pouvant aller de 1 % à 60 % selon les séries. Il existe de nombreuses stratégies de baisse de l’immunosuppression [8] : baisse de l’antimétabolite de 50 % jusqu’à l’arrêt, baisse des anticalcineurines de 25 à 50 % pouvant aller jusqu’à l’arrêt, switch du tacrolimus à la ciclosporine pour les anticalcineurines et réduction de la corticothérapie orale. Ces stratégies peuvent être associées et réalisées en plusieurs étapes selon le risque immunologique et l’évolution de la réplication virale urinaire, sanguine et de la fonction rénale. Les traitements à visée antivirale rapportés à ce jour présentent une activité anti-BKV in vitro, mais leur efficacité in vivo est peu concluante. Le cidofovir, analogue nucléosidique bloquant l’élongation de l’ADN, n’a montré que peu ou pas d’effets sur la clairance virale dans une étude rétrospective [22]. De plus, les effets indésirables de la molécule tels que les uvéites antérieures et son caractère néphrotoxique limitent son utilisation chez les transplantés rénaux. Le brincidofovir est une prodrogue par voie orale du cidofovir présentant une néphrotoxicité moindre mais son utilisation n’a été que peu décrite. Un cas clinique rapporte l’efficacité du brincidovir chez une patiente atteinte de BKVN non contrôlée par une baisse de l’immunosuppression et un traitement par léflunomide et ciprofloxacine [23]. Le léflunomide, traitement immunosuppresseur utilisé dans les pathologies inflammatoires, présente des résultats contradictoires concernant la clairance virale et l’impact sur la fonction rénale, et une métaanalyse montre l’absence d’efficacité de la molécule dans la prise en charge de la réplication du BKV. Les fluoroquinolones pourraient agir sur le LTAg via leur activité antitopoisomérase, mais démontrent de nombreux effets indésirables tels que l’émergence de bactéries résistantes et de tendinopathies, et les études multicentriques prospectives et randomisées n’ont pas démontré d’efficacité de ces molécules dans le traitement préventif ou curatif de la réplication du BKV [24]. Les immunoglobulines intraveineuses ont une activité neutralisante anti-BKV contre les principaux génotypes [25]. Il est cependant difficile d’évaluer leur impact direct sur la clairance virale car les études rapportées sont le plus souvent rétrospectives avec une utilisation des IgIV combinée à d’autres stratégies thérapeutiques. Les inhibiteurs de mTOR (mammalian target of rapamycin) sont des immunosuppresseurs qui présenteraient une efficacité dans la prévention et la prise en charge curative de l’infection à BKV démontrée par des études
rétrospectives chez les transplantés rénaux, mais ces observations seraient à confirmer par des études multicentriques prospectives randomisées.
Perspectives La prévention de la réplication BKV chez le transplanté rénal à ce jour passe par l’évaluation du risque chez chaque patient et une surveillance rapprochée afin de détecter de façon précoce la réplication et d’agir rapidement sur le degré d’immunosuppression. La prise en charge actuelle de la BKVN par diminution de l’immunosuppression n’étant pas satisfaisante en raison du risque de rejet, il apparaît essentiel de disposer d’outils de prévention afin d’éviter la survenue de BKVN. Il a été démontré que les préparations d’IgIV ont une activité neutralisante anti-BKV contre les principaux génotypes (I, II et IV) et que l’injection d’IgIV conduit à l’augmentation des titres d’anticorps neutralisants [25]. La mesure du titre d’anticorps neutralisants antiBKV permettant d’identifier les patients à risque de réplication BKV, l'administration d’IgIV à ces patients pourrait restaurer leur immunité humorale et diminuer leur risque de réplication du BKV et de progression vers la virémie et la néphropathie. QQ Liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
Points à retenir ◗tLe
BKV est un pathogène majeur chez les greffés rénaux et peut conduire à une néphropathie voire une perte du greffon. ◗tLa pathogénicité du BKV en greffe rénale est due à des réarrangements viraux ainsi qu’à l’infection du receveur par la souche provenant du donneur. ◗tLa réponse immunitaire cellulaire permet de contrôler l’infection et la réponse immunitaire humorale spécifique de génotype peut protéger de la survenue de réplication BKV. ◗tLe suivi de la réplication BKV chez le greffé rénal se fait par PCR dans l’urine et dans le compartiment sanguin. ◗tIl n’existe pas actuellement de traitement antiviral et la prise en charge se fait par diminution de l’immunosuppression, ce qui expose à un risque de rejet. ◗tLes perspectives actuelles reposent sur le développement de stratégies préventives notamment basées sur l’immunité humorale.
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Le BK virus (BKV), polyomavirus découvert dans les années 1970, est responsable de pathologies majeures chez le greffé rénal depuis l’utilisation de molécules immunosuppressives puissantes, comme les anticalcineurines. Près de la moitié des transplantés rénaux développe une réplication du BKV et jusqu’à 10 % d’entre eux peuvent progresser jusqu’à la néphropathie (BKVN), potentiellement responsable de la perte du greffon. Ces patients sont particulièrement concernés car le BKV persiste dans le tractus rénal et peut donc être transmis du rein du donneur vers l’organisme du receveur. En l’absence de traitement antiviral spécifique efficace, la prise en charge actuelle de l’infection à BKV repose sur un suivi régulier de la réplication et sur la diminution de l’immunosuppression, mais n’est pas satisfaisante en raison de l’exposition à un risque de rejet. Cet article présente les connaissances actuelles sur la physiopathologie de l’infection et la réponse immunitaire anti-BKV ainsi que les perspectives qui en découlent en termes de diagnostic, de pronostic et de stratégies préventives de l’infection.
MOTS CLÉS BK virus ◗ diagnostic ◗ néphropathie ◗ physiopathologie ◗ réponse immunitaire ◗
KEYWORDS BK virus diagnosis ◗ immune response ◗ nephropathy ◗ pathophysiology ◗ ◗
© 2019 – Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.
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ABSTRACT
BK virus in kidney transplantation BK virus (BKV) is a Polyomavirus which was discovered in the 1970s and is one of the major pathogens in kidney transplantation recipients since the use of new powerful immunosuppressive drugs began. Nearly half of kidney transplant patients can develop BKV replication and up to 10 % of them may progress to nephropathy (BKVN) which potentially leads to graft loss. These patients are particularly affected since BKV persists in the reno-urinary tract and can therefore be transmitted from donor to recipient. As no specific antiviral treatement is currently available, the management of BKV infection is based on viral load monitoring and immunosuppressive therapy reduction, which is unsatisfactory due to the risk of graft rejection. This article presents what is currently known on BKV pathophysiology and immune response, and the perspectives in terms of diagnosis, prognosis as well as prevention strategies against BKV infection.
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© WILL & DENI MCINTYRE / BSIP
RÉSUMÉ
Dossier scientifique Transplantations et virus Classification et caractéristiques virales
des propriétés anti-apoptotiques par liaison à la protéine p53. La région tardive code les trois protéines de capside du BKV appelées VP1, VP2 et VP3, ainsi que l’agnoprotéine [3]. Les protéines de capside du BKV sont très conservées, à l’exception de la région appelée « boucle BC » de VP1 qui présente une grande hétérogénéité mise à profit pour le génotypage des souches virales et qui semble également impliquée dans la distinction entre sérotypes [5]. Le rôle de l’agnoprotéine reste encore obscur mais elle serait impliquée dans l’expression génique et la réplication virale ainsi que dans la modulation de la progression du cycle cellulaire ou de la réparation de l’ADN. Enfin, la région tardive code deux microARN complémentaires du LTAg qui contrôlent la réplication virale en réduisant la production des ARNm du LTAg [6].
Le BK virus (BKV) fait partie des deux premiers virus humains de la famille des Polyomaviridae découverts en 1970, avec le JC virus (JCV). Le BKV a été isolé pour la première fois chez un greffé rénal et tient son nom des initiales de ce premier patient [1]. L’apparition des techniques de séquençage à haut débit à la fin des années 2000 a ensuite conduit à la découverte de nombreuses nouvelles espèces de polyomavirus humains, les membres identifiés à ce jour étant au nombre de treize et répartis entre trois genres (Alphapolyomavirus, Betapolyomavirus et Deltapolyomavirus) [2]. À l’instar des autres Polyomaviridae, le BKV est un petit virus nu d’environ 45 nm de diamètre possédant une capside icosaédrique [3]. Chaque capsomère est Cycle de réplication constitué d’un pentamère de la protéine majoritaire de capside VP1 associé sur L’initiation du cycle viral du BKV la face interne de la capside à une proLe BKV est un nécessite la liaison du virus à ses téine minoritaire de capside (VP2 récepteurs cellulaires spécifiques ou VP3). Cette capside renferme pathogène majeur qui sont des gangliosides locaun génome viral constitué d’une chez les greffés rénaux lisés à la surface de nombreux molécule d’ADN double brin types cellulaires [3]. Certains circulaire de 5,1 kb compactée et peut conduire à sous-types du BKV pourraient par les histones cellulaires sous une néphropathie également emprunter une voie la forme d’un minichromosome d’entrée indépendante des gansuper enroulé. voire une perte gliosides. Suite à son attacheLe génome du BKV est segmenté du greffon ment, le BKV entre dans la cellule en plusieurs régions, à savoir la région hôte principalement par endocytose précoce et la région tardive sépamédiée par les cavéoles. Les étapes suirées par la région contrôle non codante vant l’internalisation du virus sont encore (NCCR, non coding control region) [3]. La NCCR mal connues. Le transit du BKV au niveau du rétia un rôle primordial dans le contrôle de la succession culum endoplasmique (RE) serait primordial dans le des phases précoce et tardive du cycle viral. En effet, cycle viral via l’induction de changements conformaelle comporte l’origine de réplication ainsi qu’un protionnels de VP1 par les protéines du RE, permettant moteur bidirectionnel pour les régions précoce et tarl’induction du processus de décapsidation nécessaire dive, ainsi que des sites de liaison pour des facteurs pour le passage des virions par le pore nucléaire. de transcription cellulaires. La NCCR est une région À l’intérieur du noyau, les facteurs de transcription pouvant être présente sous forme « archétype » ou cellulaires induisent tout d’abord la production de LTAg « réarrangée ». Les souches de type NCCR réarrangée et StAg [3]. Le LTAg permet ensuite l’initiation de la présentent des modifications structurelles majeures, réplication virale via sa liaison à l’origine de réplication entraînant une duplication ou une délétion des sites entraînant le recrutement du complexe de réplication de liaison pour des facteurs de transcription cellulaires cellulaire. La fixation du LTAg sur le promoteur tardif et induisant ainsi une différence de capacité réplicative enclenche ensuite la transcription des gènes codant des souches virales. les protéines de capside. Ces dernières sont ensuite Les différents transcrits de la région précoce, produits importées vers le noyau et s’y auto-assemblent autour par épissage alternatif à partir d’un unique ARN prédes génomes viraux néosynthétisés. Les virions ainsi curseur, codent trois protéines régulatrices : l’antigène formés s’accumulent dans le noyau sous forme de grand T (LTAg, large T antigen), l’antigène petit t (StAg, small T antigen) et l’antigène T tronqué (LTAg’) [4]. Ces structures réticulaires qui peuvent générer des incluantigènes T jouent un rôle clé dans le bon déroulement sions nucléaires visibles au microscope. Enfin, le mécadu cycle viral et favorisent la croissance et la survie nisme de libération des virions repose probablement cellulaire. Ainsi, le LTAg promeut l’entrée de la cellule sur la lyse des cellules infectées. en phase S du cycle cellulaire en se liant aux protéines Après la primo-infection, le BKV persiste à vie dans de la famille du rétinoblastome et présente également l’organisme. Il n’est pas encore déterminé à ce jour REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 515 • SEPTEMBRE-OCTOBRE 2019
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Dossier scientifique
Figure 1. Transmission et dissémination du BKV dans l’organisme.
Le BKV se transmet par voie respiratoire ou orale (A) puis est disséminé par voie hématogène (B) et persiste dans l’organisme dans les cellules épithéliales tubulaires rénales et urothéliales (C). De façon ponctuelle, la réactivation virale conduit à une excrétion urinaire à bas niveau chez l’immunocompétent. Adapté d’après Servier Medical Art.
si cette persistance correspond au maintien d’un très faible niveau de réplication virale ou à une véritable latence dans la cellule hôte, avec le génome viral sous forme épisomale organisé en minichromosome dans le noyau.
Épidémiologie Le BKV est un virus ubiquitaire, dont la séroprévalence est de plus de 80 % chez l’adulte [7]. La primoinfection a généralement lieu dans l’enfance, probablement via les voies respiratoire ou orale. En effet, les individus infectés excrètent le virus de façon intermittente dans les urines et le BKV peut être retrouvé dans l’environnement. La primo-infection est le plus souvent asymptomatique mais peut être responsable d’infection respiratoire aiguë paucisymptomatique. Le virus se multiplierait dans les amygdales puis se disséminerait via les leucocytes vers les tissus cibles des voies réno-urinaires, dans lesquels le BKV établit sa persistance. La transmission pourrait également se faire via le don de produits sanguins labiles, de tissus et d’organes, notamment lors d’une transplantation rénale. La réplication du BKV se manifestant uniquement par une virurie intermittente asymptomatique chez l’immunocompétent peut se produire jusqu’à 10 % de la population. Il existe quatre génotypes du BKV distingués selon la séquence de la boucle BC, chaque génotype représentant un sérotype différent [3,5]. Le génotype I est le plus fréquent (> 60 %) au niveau mondial et est divisé en quatre sous-groupes avec une distribution géographique propre : en Europe, le sous-groupe Ib-2 est le plus fréquent alors que le sous-groupe Ia est plus fréquemment retrouvé en Afrique, le sous-groupe Ib-1 en Asie du Sud-Est, et le sous-groupe Ic en Asie du
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Nord-Est. La séroprévalence du génotype II est autour de 10 %. Le génotype IV est moins fréquemment isolé (4-5 %) et comporte six sous-groupes. En Europe, c’est le sous-groupe IVc-2 qui est essentiellement retrouvé, alors que les cinq autres sous-groupes ont été décrits en Asie. Concernant le génotype III qui est très rarement retrouvé, il semblerait qu’il soit un sous-type du génotype II.
Pouvoir pathogène chez le greffé rénal Dans un contexte d’immunodépression, le BKV peut se répliquer de façon intense au sein des cellules rénales et des voies urinaires et ainsi causer différentes pathologies. Le pouvoir pathogène du virus va essentiellement s’exprimer chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques par une cystite hémorragique et chez les patients transplantés rénaux par la néphropathie due au virus BK (BKV-associated nephropathy, BKVN) [3,8]. La réplication du BKV se déclenche essentiellement lors des trois premiers mois de la transplantation. L’évolution se fait alors en trois stades : tout d’abord le développement d’une virurie, chez 30 à 50 % des patients à trois mois de la transplantation ; puis 10 à 15 % des transplantés rénaux vont progresser vers une virémie ; enfin, 1 à 10 % vont développer une BKVN. La BKVN se traduit par la lyse des cellules rénales infectées, conduisant à un infiltrat interstitiel inflammatoire et une atrophie tubulaire au niveau du greffon. Ces atteintes sont à l’origine d’une dégradation de la fonction rénale qui peut aller jusqu’au stade d’insuffisance rénale chronique terminale et conduire à la perte du greffon jusqu’à 80 % des patients atteints.
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Dossier scientifique Transplantations et virus Plusieurs facteurs de risque de réplication du BKV chez Physiopathologie le transplanté rénal ont été identifiés. Ils sont liés au donneur, au receveur, à la transplantation et à l’immunoSuite à la primo-infection, le BKV établit dans l’orgasuppression [9]. Les donneurs de sexe féminin, âgés et/ nisme une persistance à vie dont les mécanismes sont ou décédés sont à l’origine d’une majoration du risque encore aujourd’hui mal définis. Les souches virales isode réplication BKV. La réplication BKV chez le donlées lors d’épisodes de réplication peuvent posséder neur au moment de la transplantation est également une NCCR archétype ou réarrangée. L’essentiel des un facteur de risque. Concernant les receveurs, le sexe souches issues de patients immunocompétents ou masculin, l’âge, l’obésité, le diabète, l’ethnie caucasienne, immunodéprimés correspondent à des souches de type l’absence de HLA C7, les antécédents de transplantaNCCR archétype alors que les souches de type NCCR tion et le mismatch génotypique BKV donneur et receréarrangée sont majoritairement présentes à des veur constituent des facteurs de risque de réplication charges virales très élevées dans la circulation sanguine BKV. En effet, ce dernier correspond à une « primode transplantés rénaux atteints de BKVN. Ces souches infection » chez le receveur par un nouveau génotype possèdent en effet une capacité réplicative accrue et provenant du donneur, contre lequel il peut ne pas avoir sont également associées à des scores d’inflammation d’anticorps protecteurs [10]. Le risque de réplication plus importants dans les biopsies rénales. Ces constataBKV est également lié à des facteurs concernant la tions évoquent l’existence d’une pathogénicité augmentransplantation, ayant soit un impact sur l’état du tée pour les souches à NCCR réarrangée, greffon rénal (lésions d’ischémie-reperfusion, sans toutefois qu’un réarrangement parla durée du temps d’ischémie froide, la ticulier en cause ne soit identifié à ce reprise différée de la fonction du grefjour. Il semble donc que les souches La pathogénicité fon, la présence d’une sonde JJ) ou à NCCR réarrangée émergent de du BKV en greffe conditionnant le type et l’intensité novo lors d’épisodes de réplidu traitement immunosuppresseur cation virale intense chez des rénale est due à des (incompatibilité ABO, antécédents transplantés rénaux, tandis que réarrangements viraux de rejets). Concernant le traitele virus archétype correspond ment immunosuppresseur, cerau virus transmissible présent ainsi qu’à l’infection du taines molécules sont associées à dans la population générale, sa receveur par la souche un risque de réplication plus élevé. faible réplication leur permettant L’administration de sérum antiprovenant du d’établir une persistance en échaplymphocytaire, de tacrolimus et/ou de pant au système immunitaire. donneur MMF notamment à des doses élevées Le BKV peut se transmettre par transest associée à une incidence plus imporplantation d’organes solides, notamment tante de réplication du BKV ; l’utilisation à par transplantation rénale du fait de sa pergrande échelle de ces molécules à fort pouvoir immunosistance dans les cellules du tractus réno-urinaire. suppresseur a d'ailleurs conduit à une augmentation Cette transmission virale du donneur au receveur a importante de l’incidence de BKVN depuis la fin des été documentée par comparaison de séquences entre années 1990. les virus retrouvés chez le donneur, et chez le receLe BKV peut, plus rarement, causer d’autres types de veur avant et après transplantation [12]. Chez les pathologies chez les transplantés rénaux, comme la stéreceveurs répliquant le virus, la souche correspondait nose urétérale, d’ailleurs observée chez le patient BK à celle du donneur, qui de plus se substituait à celle du chez qui le virus a été découvert. La sténose urétérale receveur dans les cas où le receveur répliquait déjà due au BKV a une incidence de 3 % et survient généle virus en pré-transplantation. La réplication virale ralement deux à quatre mois après la transplantation n’étant pas systématique chez le donneur, cette étude rénale. D’autre part, des cas de BKVN dans le rein natif ne concernait que peu de couples donneur-receveur, et ont été décrits chez des patients transplantés d’autres ne permettait pas de conclure quant à l’origine et à la organes (transplantations cardiaques et pulmonaires) ou transmission du virus en cas de donneur non réplicades greffés de cellules souches hématopoïétiques, ainsi tif. En parallèle, des titres élevés d’anticorps anti-BKV que des patients atteints d’hémopathies sous chimiochez les donneurs de rein sont associés à un risque thérapie ou des patients VIH au stade Sida. Enfin, le BKV accru de virurie chez le receveur, suggérant que la est considéré comme agent cancérigène possible chez réponse humorale reflète la « charge » BKV du grefl’homme par l’International Agency for Research on Cancer. fon [13]. Une étude plus récente comparant les proEn effet, des cancers des voies urinaires et des reins sont fils d’anticorps neutralisants spécifiques de génotype observés plus fréquemment chez les transplantés rénaux chez les donneurs et receveurs a permis de montrer ayant une BKVN, et plusieurs cas de cancers exprimant que le virus provenait du donneur dans la quasi-totalité des cas [10], que le donneur excrète le virus dans les antigènes du BKV ou même présentant une intégral’urine ou non. De même, la présence d’un titre élevé tion de l’ADN du BKV ont été décrits [11]. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 515 • SEPTEMBRE-OCTOBRE 2019
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Dossier scientifique
Figure 2. Physiopathologie de la néphropathie associée au BKV (BKVN).
Le BKV se réactive dans l’épithélium tubulaire du rein transplanté et la réplication est amplifiée au niveau de l’urothélium, donnant lieu à une virurie. Lorsque la réplication virale s’intensifie, on assiste à une phase de virémie, qui mène vers le développement de BKVN. Adapté d’après Servier Medical Art. D’après [26].
d’anticorps neutralisants chez le donneur est un facteur de risque de virurie, sans toutefois prédire l’évolution de cette réplication vers la virémie ou la BKVN. En conséquence, les patients transplantés rénaux peuvent être confrontés à une nouvelle souche apportée par le greffon, correspondant à une « primo-infection » par un nouveau génotype contre lequel ils ne possèdent pas de protection immunitaire [10].
Réponse immunitaire La réponse immunitaire innée intervient dans le contrôle de la réplication virale du BKV et dans l’activation de l’immunité adaptative. Ainsi, il a été montré que de faibles taux de cellules dendritiques avant ou après transplantation rénale étaient associés à un risque plus élevé de développer une réplication virale intense et une BKVN. Par ailleurs, les cellules NK jouent un rôle majeur dans la défense contre le BKV via leurs récepteurs activateurs. D’autres médiateurs de l’immunité innée participent également au contrôle du BKV, soit en ciblant directement le virus, à l’instar du système du complément, soit indirectement par opsonisation des particules virales, comme la lactoferrine et l’alpha défensine humaine 5. Enfin, l’interféron inhibe la réplication du BKV en agissant sur la transcription virale par un mécanisme encore inconnu. Le développement et le maintien de réponses immunitaires cellulaires et humorales spécifiques du BKV sont cruciaux dans le contrôle de la réplication virale et la protection contre le développement de pathologies liées au BKV. La réponse immunitaire anti-BKV atteint un maximum entre 20 et 40 ans puis décline avec l’âge. Le contrôle de la réplication du BKV par l’immunité cellulaire fait intervenir les lymphocytes T CD4+ et CD8+/- [14]. Il a été observé chez des patients transplantés rénaux répliquant activement le BKV que la
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réponse T CD4+ était majoritairement dirigée contre VP1. Les lymphocytes T CD4+ peuvent exercer un contrôle direct sur l‘infection par le BKV via l’expression de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interféron ou le tumor necrosis factor (TNF) et via la sécrétion de granzyme B aux propriétés cytolytiques. Une proportion plus importante de lymphocytes T CD4+ sécrétant concomitamment les cytokines IFN-,TNF- et IL-2 est associée à la survenue d’une clairance virale rapide. Chez les patients transplantés rénaux répliquant le virus de façon prolongée, la proportion de lymphocytes T CD4+ spécifiques du BKV est plus importante que chez des individus sains, mais ces lymphocytes T présentent une perte de capacité proliférative ainsi qu’une limitation de leur profil d’expression cytokinique. En comparaison des cellules CD4+, les lymphocytes T CD8+ spécifiques du BK, préférentiellement dirigée contre le LTAg, sont moins fréquemment présents chez des individus sains, avec un phénotype de lymphocytes T mémoires au repos. Après transplantation rénale, le risque de réplication virale est accru en cas de faible réponse ou d’altération fonctionnelle des LT CD8 cytotoxiques. Enfin, la réponse cellulaire T pourrait également avoir des effets néfastes lorsqu’elle est retardée et être à l’origine de lésions extensives du greffon [15]. Malgré une séroprévalence élevée dans la population générale à l’âge adulte, la seule présence d’anticorps spécifiques du BKV chez les patients receveurs d’une transplantation rénale ne protège pas contre la réplication virale ou contre la survenue d’une BKVN [16,17]. Toutefois, un statut séronégatif en prétransplantation représente un facteur de risque important de réplication virale. Ces observations ne considèrent toutefois pas l’aspect qualitatif de la réponse humorale qui n’a été étudié que plus récemment. Les anticorps spécifiques du BKV ciblent essentiellement des épitopes conformationnels de VP1. Les différents génotypes du BKV
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Dossier scientifique Transplantations et virus Histologiquement, les biopsies de BKVN présentent un infiltrat inflammatoire interstitiel ainsi que des lésions cellulaires tubulaires pouvant évoluer respectivement vers une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire. Ces observations ne sont pas pathognomoniques de la BKVN, et le diagnostic différentiel repose donc sur l’observation d’un effet cytopathogène viral caractérisé par un élargissement nucléaire et des inclusions virales basophiles dans les cellules épithéliales tubulaires, qui Diagnostic est confirmé par marquage immunohistochimique du LTAg [8]. Cependant, en raison du caractère focal de Le dépistage précoce de la BKVN est crucial pour la biopsie, il est possible de ne pas observer de signes permettre une adaptation rapide de la prise en charge de réplication du BKV à l’analyse anatomopathologique thérapeutique du patient avant la survenue d’une alors que le greffon peut posséder des foyers de réplicadégradation de la fonction rénale qui signe un stade tion virale. En effet, les biopsies peuvent être faussement déjà avancé de la maladie. Il repose essentielnégatives dans jusqu’à 30 % des cas, et la négalement sur un suivi virologique chez les tivité de la biopsie ne permet pas d’exclure transplantés rénaux [8]. La cytologie le diagnostic de BKVN. Il est également urinaire peut montrer la présence important de noter qu’en l’absence Le suivi de cellules tubulaires présentant de preuves de la détection du virus, des inclusions virales (cellules de la réplication BKV le principal diagnostic différentiel leurre). Cependant, ce test ne est le rejet aigu cellulaire, dont la chez le greffé permet pas de différencier une prise en charge repose sur l’augrénal se fait par PCR excrétion « physiologique » mentation de l’immunosuppresd’une réplication intense et sion, contrairement à la BKVN. dans l’urine et présente peu de spécificité car dans le compartiment ces cellules sont également préMarqueurs sentes lors d’épisodes de réplicasanguin tion d’autres polyomavirus. Ainsi, pronostiques il est plutôt recommandé d’évaluer la charge virale BKV par PCR quantitaet prédictifs de BKVN tive (qPCR) à une fréquence mensuelle au cours des neuf premiers mois suivant la transplanChez les patients atteints de BKVN, plusieurs martation rénale, puis trimestrielle jusqu’à l’issue de la queurs pronostiques ont été explorés. Des taux élevés deuxième année suivant l’intervention. La BKVN appad’ARNm urinaires codant des protéines associées à raissant systématiquement après la survenue d’une la destruction cellulaire par cytotoxicité des lymphovirémie qui est elle-même toujours précédée par une cytes T, comme la granzyme B et l’inhibiteur de protéivirurie, le dépistage de cette pathologie est plus prénase, semblent être des facteurs pronostiques péjoratifs coce lors de la recherche du virus dans les urines par avec une dégradation plus importante de la fonction qPCR [18]. Une absence de virurie permet d’exclure rénale [20]. une BKVN, tandis qu’une charge virale urinaire élevée L’immunité cellulaire spécifique peut quant à elle perdoit faire rechercher une virémie associée. L’intérêt mettre d’évaluer la possibilité de clairance virale. En diagnostique majeur de la détection du BKV dans la effet, chez les transplantés rénaux virémiques, la restaucirculation sanguine correspond à sa valeur prédicration de l’immunité cellulaire spécifique du BKV suivant tive négative proche de 100 % pour le diagnostic de une réduction de l’immunosuppression est associée à BKVN. Plusieurs études font état d’une corrélation la clairance virale, alors que les patients avec une viréentre l’importance de la charge virale sanguine et mie persistante ou en augmentation présentent un taux le risque de développer une BKVN. Un seuil miniplus faible de lymphocytes T sécrétant de l’IFN- mal de 4 log10 copies/mL a été proposé pour définir en réponse à VP1 ou au LTAg. De façon plus précoce, une « BKVN présumée », bien qu’il existe encore un l’évaluation de la réponse cellulaire et de sa cinétique manque de standardisation des protocoles de qPCR pourraient permettre de déterminer le risque de répli[19], pouvant justifier l’adaptation de cette valeur pour cation du BKV [17,21] et de survenue de virémie, mais chaque centre. En cas de virémie BKV, une ponction aucun seuil de taux, de perte ou de fonctionnalité des biopsie du greffon qui est le gold standard pourra lymphocytes T CD4+ ou CD8+ n’a été pour l’instant être réalisée pour poser le diagnostic définitif de proposé en prétransplantation. « BKVN confirmée » par analyse histopathologique La réponse humorale neutralisante peut être plus facileet immunohistochimique. ment mesurée et quantifiée, et la détermination du titre constituant différents sérotypes du fait de leur différence de séquence dans la boucle BC de VP1, l’étude de l’immunité humorale spécifique de génotype par tests de neutralisation est d’un plus grand intérêt [5,10]. En effet, cette technique a permis de montrer que certains patients séropositifs contre un génotype ne sont pas capables d’en neutraliser d’autres [10].
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Figure 3. Algorithme de diagnostic et de suivi de la néphropathie associée au BKV (BKVN).
D’après [27]
d’anticorps neutralisants avant transplantation rénale permet de prédire le risque de réplication du BKV. Un seuil de 4 log10 IC50 a été défini en tant que seuil protecteur permettant de distinguer les patients protégés des patients les plus à risque de réplication [10]. Les transplantés rénaux présentant un titre d’anticorps neutralisants contre la souche BKV du donneur inférieur à ce seuil ont un risque plus élevé de virurie et de virémie. En effet, il a été montré que le risque de réplication est maximal en cas de « primo-infection » par un nouveau génotype lors de la transplantation, lorsque le receveur ne possède pas d’anticorps neutralisants contre cette souche venant du donneur (mismatch). Au décours de la transplantation rénale, la cinétique des anticorps neutralisants du receveur est également un facteur permettant de prédire l’évolution de la répli-
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cation virale : en effet, chez les patients viruriques, une augmentation des anticorps neutralisants de 1 log10 IC50 permet de diminuer de 56 % le risque d’évolution vers la virémie [10]. La confirmation de ces données par des études multicentriques permettrait d’inclure les anticorps neutralisants anti-BKV dans le suivi des transplantés rénaux ainsi que dans le bilan prégreffe, comme cela est suggéré dans les recommandations les plus récentes [8].
Traitement La seule stratégie thérapeutique ayant montré une efficacité à ce jour est une réduction rapide et importante de l’immunosuppression. Une méta-analyse
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Dossier scientifique Transplantations et virus et des études observationnelles montrent que la baisse de l’immunosuppression est associée à une clairance virale dans 60 % à 100 % des cas avec en moyenne un délai de quatre à huit mois ainsi qu’à une amélioration de la fonction rénale. Le revers de cette stratégie est une élévation du risque de rejet aigu avec une incidence pouvant aller de 1 % à 60 % selon les séries. Il existe de nombreuses stratégies de baisse de l’immunosuppression [8] : baisse de l’antimétabolite de 50 % jusqu’à l’arrêt, baisse des anticalcineurines de 25 à 50 % pouvant aller jusqu’à l’arrêt, switch du tacrolimus à la ciclosporine pour les anticalcineurines et réduction de la corticothérapie orale. Ces stratégies peuvent être associées et réalisées en plusieurs étapes selon le risque immunologique et l’évolution de la réplication virale urinaire, sanguine et de la fonction rénale. Les traitements à visée antivirale rapportés à ce jour présentent une activité anti-BKV in vitro, mais leur efficacité in vivo est peu concluante. Le cidofovir, analogue nucléosidique bloquant l’élongation de l’ADN, n’a montré que peu ou pas d’effets sur la clairance virale dans une étude rétrospective [22]. De plus, les effets indésirables de la molécule tels que les uvéites antérieures et son caractère néphrotoxique limitent son utilisation chez les transplantés rénaux. Le brincidofovir est une prodrogue par voie orale du cidofovir présentant une néphrotoxicité moindre mais son utilisation n’a été que peu décrite. Un cas clinique rapporte l’efficacité du brincidovir chez une patiente atteinte de BKVN non contrôlée par une baisse de l’immunosuppression et un traitement par léflunomide et ciprofloxacine [23]. Le léflunomide, traitement immunosuppresseur utilisé dans les pathologies inflammatoires, présente des résultats contradictoires concernant la clairance virale et l’impact sur la fonction rénale, et une métaanalyse montre l’absence d’efficacité de la molécule dans la prise en charge de la réplication du BKV. Les fluoroquinolones pourraient agir sur le LTAg via leur activité antitopoisomérase, mais démontrent de nombreux effets indésirables tels que l’émergence de bactéries résistantes et de tendinopathies, et les études multicentriques prospectives et randomisées n’ont pas démontré d’efficacité de ces molécules dans le traitement préventif ou curatif de la réplication du BKV [24]. Les immunoglobulines intraveineuses ont une activité neutralisante anti-BKV contre les principaux génotypes [25]. Il est cependant difficile d’évaluer leur impact direct sur la clairance virale car les études rapportées sont le plus souvent rétrospectives avec une utilisation des IgIV combinée à d’autres stratégies thérapeutiques. Les inhibiteurs de mTOR (mammalian target of rapamycin) sont des immunosuppresseurs qui présenteraient une efficacité dans la prévention et la prise en charge curative de l’infection à BKV démontrée par des études
rétrospectives chez les transplantés rénaux, mais ces observations seraient à confirmer par des études multicentriques prospectives randomisées.
Perspectives La prévention de la réplication BKV chez le transplanté rénal à ce jour passe par l’évaluation du risque chez chaque patient et une surveillance rapprochée afin de détecter de façon précoce la réplication et d’agir rapidement sur le degré d’immunosuppression. La prise en charge actuelle de la BKVN par diminution de l’immunosuppression n’étant pas satisfaisante en raison du risque de rejet, il apparaît essentiel de disposer d’outils de prévention afin d’éviter la survenue de BKVN. Il a été démontré que les préparations d’IgIV ont une activité neutralisante anti-BKV contre les principaux génotypes (I, II et IV) et que l’injection d’IgIV conduit à l’augmentation des titres d’anticorps neutralisants [25]. La mesure du titre d’anticorps neutralisants antiBKV permettant d’identifier les patients à risque de réplication BKV, l'administration d’IgIV à ces patients pourrait restaurer leur immunité humorale et diminuer leur risque de réplication du BKV et de progression vers la virémie et la néphropathie. QQ Liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
Points à retenir ◗tLe
BKV est un pathogène majeur chez les greffés rénaux et peut conduire à une néphropathie voire une perte du greffon. ◗tLa pathogénicité du BKV en greffe rénale est due à des réarrangements viraux ainsi qu’à l’infection du receveur par la souche provenant du donneur. ◗tLa réponse immunitaire cellulaire permet de contrôler l’infection et la réponse immunitaire humorale spécifique de génotype peut protéger de la survenue de réplication BKV. ◗tLe suivi de la réplication BKV chez le greffé rénal se fait par PCR dans l’urine et dans le compartiment sanguin. ◗tIl n’existe pas actuellement de traitement antiviral et la prise en charge se fait par diminution de l’immunosuppression, ce qui expose à un risque de rejet. ◗tLes perspectives actuelles reposent sur le développement de stratégies préventives notamment basées sur l’immunité humorale.
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