Le concept de réseau épileptogène dans les épilepsies partielles humaines

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

Neurochirurgie 54 (2008) 174–184

Rapport 2008 : Traitements chirurgicaux de l’épilepsie Évolution des techniques d’EEG et de traitement du signal

Le concept de réseau épileptogène dans les épilepsies partielles humaines The concept of an epileptogenic network in human partial epilepsies F. Bartolomei a,b,c,d,∗ , F. Wendling e,f , P. Chauvel a,b,c a Inserm, U751, 13000 Marseille, France Faculté de médecine, université Aix-Marseille, 13000 Marseille, France c Service de neurophysiologie clinique, hôpital de la Timone, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille, 13000 Marseille, France d Hôpital Henri-Gastaut/centre Saint-Paul, 300, boulevard Sainte-Marguerite, Marseille, France e Inserm, U642, 35000 Rennes, France f LTSI, université de Rennes-1, 35000 Rennes, France b

Rec¸u le 11 f´evrier 2008 ; accepté le 13 f´evrier 2008 Disponible sur Internet le 16 avril 2008

Abstract An anatomical and functional model of drug-resistant partial seizures is presented and discussed based on research conducted by our team over the last decade. This research is based on the study of intracerebral stereoelectroencephalography (SEEG) recordings in an attempt to identify the neural networks involved in generating paroxystic activities so as to understand their dynamics in space and time, and to propose targeted therapies that could “control” these networks. Today, the classical notion of epileptic focus should be replaced by a more complex model that takes into account the potential interactions within the neuronal networks involved in seizures. During partial epileptic seizures, the cerebral structures involved are the seat of characteristic oscillations that may be synchronized or, on the contrary, that can desynchronize in a transitory manner. These epileptic rhythms disturb the physiological rhythms that underlie the cognitive and emotional processes, which can thus be altered in partial epilepsy, even if located far from the original discharge site. We suggest that seizures originate in a group of structures that are highly epileptogenic (epileptogenic zone network, [EZN]) whose activity is synchronized before the appearance of fast oscillations that are transitorily desynchronized. Later, other cortical and subcortical structures are the seat of slower, synchronized rhythmic modifications (propagation network, [PN]). The emergence of clinical signs in the seizure depend on these phenomena, which in some cases can mimic a normal cognitive process or, on the contrary, lead to a deep rupture in normal cerebral functioning. © 2008 Publi´e par Elsevier Masson SAS. Résumé Un modèle d’organisation anatomofonctionnelle des crises partielles pharmacorésistantes est présenté et discuté sur la base des travaux effectués depuis une dizaine d’année dans notre équipe. Ces travaux sont basés sur l’étude des enregistrements stéréo-électro-encéphalographiques (SEEG) intracérébraux et ont pour but d’identifier les réseaux neuraux impliqués dans la génération des activités paroxystiques et d’en comprendre la dynamique spatiale et temporelle. Le but est de proposer à terme des gestes thérapeutiques ciblés susceptibles de « contrôler » ces réseaux. À la notion classique de foyer épileptique, doit être substitué aujourd’hui un modèle plus complexe prenant en compte les interactions potentielles au sein des réseaux neuraux impliqués dans les crises. En effet, au cours des crises épileptiques partielles, les structures cérébrales impliquées sont le siège d’oscillations caractéristiques qui peuvent se synchroniser ou au contraire se désynchroniser transitoirement. Ces rythmes épileptiques perturbent les rythmes physiologiques qui sous-tendent les processus cognitifs et émotionnels qui peuvent ainsi être altérés dans une épilepsie partielle, même à distance du site d’origine de la décharge.

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Auteur correspondant. Service de neurophysiologie clinique, CHU Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13005 Marseille, France. Adresse e-mail : [email protected] (F. Bartolomei).

0028-3770/$ – see front matter © 2008 Publi´e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.neuchi.2008.02.013

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Nous proposons que les crises naissent dans un ensemble de structures hautement épileptogènes (réseau de la zone épileptogène, [RZE]) dont l’activité se synchronise avant l’apparition d’oscillations rapides qui se désynchronisent transitoirement. Dans un deuxième temps d’autres structures corticales et sous-corticales sont le siège de modifications rythmiques plus lentes qui se synchronisent (réseau de propagation, [RP]). L’émergence d’une sémiologie clinique dans la crise dépend de ces phénomènes qui peuvent dans certains cas « mimer » un processus cognitif normal ou au contraire entraîner une rupture profonde dans le fonctionnement cérébral normal. © 2008 Publi´e par Elsevier Masson SAS. Keywords: Partial epilepsies; Synchronies; Cognition; Epilepsy surgery Mots clés : Épilepsie partielle ; Synchronies ; Cognition ; Chirurgie de l’épilepsie

1. Introduction Les épilepsies partielles sont caractérisées par des crises épileptiques naissant d’une région pathologique, hyperexcitable, du cortex cérébral appelée Zone Epileptogène (ZE). Les causes de cette hyperexcitabilité restent encore grandement méconnues dans leurs mécanismes et relèvent d’étiologies diverses, en rapport ou non avec une lésion focale identifiée. Depuis de nombreuses années, des efforts sont faits pour comprendre l’organisation anatomofonctionnelle de la ZE et, d’une fac¸on plus générale, pour identifier les régions cérébrales impliquées dans les décharges épileptiques. Cet objectif est, en effet, crucial dans le cadre de la chirurgie de l’épilepsie et dans cette perspective, la localisation dans l’espace cérébral des activités pathologiques caractérisant une épilepsie partielle est fondamentale. Elle constitue l’objectif essentiel du bilan « préchirurgical » (Bartolomei et al., 2002a). Si dans certains cas les rapports entre la ZE et les fonctions cérébrales normales sont relativement simples à appréhender, il reste évident que de nombreuses inconnues persistent quant à l’organisation anatomique et fonctionnelle de la ZE elle-même et de l’influence, sur le reste des structures cérébrales, de l’activité épileptique qu’elle génère. C’est pourtant là un point crucial pour améliorer le pronostic de la chirurgie et conduire à de nouvelles thérapeutiques. Les difficultés sont en grande partie liées à la complexité des phénomènes épileptiques dont l’analyse requiert des méthodes possédant des résolutions temporelle et spatiale élevées et capables d’explorer l’espace cérébral dans ses trois dimensions. La méthode stéréoélectroencéphalographique (SEEG) permet d’aborder directement les structures cérébrales potentiellement impliquées dans les crises (Talairach et al., 1974). Basée sur le recueil des signaux EEG à partir d’électrodes intracérébrales (grâce aux systèmes d’acquisition vidéoEEG numériques possédant un nombre important de canaux d’enregistrement), elle donne un accès direct aux structures néocorticales comme aux structures plus profondes et permet d’explorer les points clés d’un système fonctionnel avec une résolution temporelle suffisante (de l’ordre de la milliseconde, c’est-à-dire meilleure que celle fournie par les systèmes d’imagerie cérébrale fonctionnelle). C’est sur la base de l’enregistrement simultané de différentes structures cérébrales qu’est né le concept de « réseau épileptogène » sous l’impulsion des travaux de (Bancaud et al., 1970) puis de leurs élèves (Chauvel et al., 1987). Ce concept, qui d’une certaine manière

s’oppose à celui plus ancien de « foyer épileptique » (Rosenow et Luders, 2001) est maintenant mieux accepté en épileptologie (Spencer, 2002). En effet, dans les signaux SEEG, il est habituel d’observer qu’une crise partielle met en jeu simultanément plusieurs structures corticales soit à son début, soit dans son évolution temporelle et selon un mode dont la reproductibilité est tout à fait remarquable (Wendling et al., 1997). Les travaux effectués ces dernières années dans notre groupe ont d’abord eu pour but de valider ce concept en essayant de quantifier les phénomènes observés. Ils ont permis de montrer qu’une épilepsie partielle était caractérisée par un réseau d’ensembles neuraux, distribués dans différentes structures cérébrales, reliés entre eux par des liens privilégiés (anormalement renforcés) et capables de générer des activités électriques anormales qui vont se synchroniser et/ou se désynchroniser transitoirement lors des crises. Ces travaux ont donné lieu au développement de méthodes d’analyse des signaux SEEG susceptibles de renseigner sur la dynamique spatiale et temporelle des activités paroxystiques (intercritiques et critiques). Par exemple, sur les signaux SEEG critiques, l’analyse des rythmes et de leurs transitions fournit des informations sur le décours temporel de la crise alors que l’analyse des corrélations entre voies permet d’appréhender les phénomènes de synchronisation et de désynchronisation et donc d’interpréter les interactions entre les structures impliquées. Ces informations sont ensuite utilisées pour identifier, au moins partiellement, le/les réseaux épileptogènes chez un patient donné et pour comprendre l’organisation de sa ZE, étape cruciale dans la définition du geste chirurgical. Nous limiterons nos propos ici aux activités critiques, tout en sachant que de tels réseaux peuvent être mis en évidence pour les activités intercritiques (Badier et Chauvel, 1995) (Bourien et al., 2004). 2. Bases anatomiques et fonctionnelles des réseaux épileptogènes Notre approche de la physiopathologie des épilepsies partielles humaines s’est inspirée largement des progrès considérables des neurosciences en matière d’imagerie fonctionnelle et de neurophysiologie notamment. On considère maintenant que les fonctions cognitives nécessitent la participation coordonnée de plusieurs régions cérébrales intégrant à la fois des phénomènes locaux et des phénomènes plus globaux mettant en jeu des connexions entre structures éloignées (Bressler, 2002).

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Cette notion de réseau neural « distribué » s’oppose de ce fait à la notion plus classique de fonction cérébrale localisée (Uttal, 2001). Les études anatomiques ont montré que chaque région cérébrale avait un pattern de connectivité assez spécifique avec des régions distantes (Felleman et Van Essen, 1991). De fac¸on intéressante, ces connexions sont le plus souvent bidirectionnelles, suggérant des phénomènes régulateurs et des interactions complexes allant dans les deux sens (feed-forward et feedback). L’implication de réseaux corticaux distribués sur une large échelle est suggérée par les multiples études d’imagerie fonctionnelle utilisant l’IRM fonctionnelle ou le PET –scan qui montrent que plusieurs régions cérébrales sont co-activées durant une tache cognitive (Bressler, 2002). Ces méthodes ne peuvent toutefois que donner une idée indirecte de l’activité neuronale de ces structures et surtout de leur interdépendance. La démonstration directe d’une dépendance fonctionnelle entre différentes aires cérébrales au cours d’une fonction cognitive peut être obtenue par des méthodes électrophysiologiques, utilisant le signal électrique (EEG) ou magnétique (magnétoencéphalographie [MEG]) généré par le cortex cérébral. Ainsi actuellement le mécanisme le plus accepté est la synchronisation des oscillations générées par les structures de différentes régions cérébrales ou binding (Bressler et Kelso, 2001 ; Singer, 1999). Cette synchronisation peut être étudiée au travers des relations, ou synchronies, entre les rythmes reflétés par les signaux EEG ou MEG issus de différentes régions. Par exemple, les synchronies dans la bande théta ont été associées à des tâches de mémoire de travail (Sarnthein et al., 1998 ; Stam et al., 2002) et des synchronies dans la bande gamma ont été démontrées pour des tâches attentionnelles, d’intégration sensorielle, de mémoire déclarative (Engel et Singer, 2001 ; Tallon-Baudry et al., 2001). Les synchronies théta et gamma peuvent également être associées (Fell et al., 2003 ; Schack et al., 2002). Ces synchronies sont considérées comme des phénomènes cruciaux pour les fonctions cognitives établies. Par ailleurs, la dynamique de leur installation et de leur dissolution sont aussi des facteurs essentiels pour la formation de réseaux neuraux fonctionnels transitoires (neural transients), (Friston, 2000) : l’interruption d’un réseau synchronisé est un processus probablement aussi essentiel que sa formation (Breakspear et al., 2004 ; Freeman et Rogers, 2002 ; Rodriguez et al., 1999). Ces phénomènes peuvent être perturbés de fac¸on importante dans une épilepsie partielle. Nous pensons qu’il s’agit là d’une clé importante pour comprendre comment des activités épileptiques naissent, s’organisent et peuvent générer des symptômes cliniques. Différentes méthodes peuvent être utilisées pour évaluer la synchronie entre les oscillations générées par différentes aires cérébrales. Ces approches peuvent être utilisées en cognition ou en épileptologie. D’une fac¸on générale, le concept de réseau fait appel à deux notions principales : l’existence de structures spatialement distinctes, mais connectées anatomiquement et celle d’un fonctionnement « lié » (c’est-à-dire « dépendant ») de ces structures. L’identification de réseaux (cognitifs ou épileptogènes) suppose que l’on dispose des éléments suivants :

• d’un accès aux signaux électriques reflétant l’activité oscillatoire des populations neuronales des différentes régions étudiées avec une résolution temporelle suffisante. Dans le cas de l’épilepsie, la stéréoélectroencéphalographie est la méthode de choix, permettant de « sonder en temps réel » différents points de la – ou des – région (s) cérébrale (s) explorée (s) et appartenant potentiellement au (x) réseau (x) épileptogène (s) ; • de moyens permettant de démontrer l’existence d’un lien entre les activités enregistrées dans les différentes structures neurales impliquées. Cette démonstration peut se faire grâce à l’utilisation de méthodes de mesure de relation (c’est-à-dire du couplage statistique) entre signaux, telles que celles déjà évoquées précédemment. Développées depuis plusieurs dizaines d’années, ces méthodes sont nombreuses. D’une manière générale, elles permettent d’estimer des relations entre les signaux issus de structures distantes (co-occurrences entre événements transitoires comme les potentiels d’action au niveau cellulaire, synchronies entre activités EEG au niveau des populations neuronales). Il existe des méthodes linéaires capables d’évaluer la partie linéaire de la relation entre les deux signaux. Dans cette classe, on trouve la méthode dite du « r2 » qui consiste à calculer un coefficient de corrélation linéaire entre les signaux sur une fenêtre glissante. Ce coefficient est d’autant plus élevé que les oscillations présentes dans la fenêtre d’analyse sont corrélées, en amplitude et en phase. Dans cette classe de méthodes et permettant d’utiliser l’information fréquentielle, la fonction de cohérence a été utilisée très tôt dans l’analyse de l’EEG (Brazier, 1969). Intuitivement, calculer la cohérence entre deux signaux est équivalent à calculer, fréquence par fréquence, le coefficient de corrélation linéaire (optimisé pour le retard) entre ces signaux. Cela permet de suivre l’évolution de la relation linéaire non plus en fonction du temps simplement, mais dans le plan temps–fréquence. Les méthodes non linéaires constituent une deuxième classe et peuvent renseigner sur ce type de relation. Dans cette classe, une première famille de méthodes est basée sur l’entropie des signaux (quantité moyenne d’information mutuelle, (Mars et Lopes da Silva, 1983)) ou le calcul d’un coefficient de corrélation entre signaux par régression non linéaire (Meeren et al., 2002 ; Wendling et Bartolomei, 2001). Plus récemment, une seconde famille de méthodes s’est développée, issue des travaux concernant l’étude des systèmes dynamiques non linéaires et du chaos (Lehnertz et al., 2001 ; Stam et Dijk, 2002). Dans notre groupe, nous avons développé une méthode, dite du « h2 », basée sur la régression non linéaire qui permet de calculer un coefficient de corrélation non linéaire renseignant sur leur degré d’association et un indice de direction renseignant sur la nature, uni- ou bi-directionnelle de cette association (Wendling et al., 2001a). Ces deux quantités, estimées sur une fenêtre glissante (au cours d’une crise, par exemple), sont respectivement interprétées en termes de degré et de direction de couplage interstructures. Enfin, au sein des méthodes non linéaires, certaines permettent de caractériser les relations de phase entre signaux, indépendamment de leur amplitude. Par exemple, la transfor-

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Fig. 1. Modèle de l’organisation critique dans une épilepsie partielle. Les structures sont représentées par des lettres (A, B etc.). A. Modèle d’une zone épileptogène en réseau. Dans ce cas un premier système donne naissance à la décharge critique rapide (RZE, réseau de la zone épileptogène). Un deuxième système est impliqué par la propagation de la décharge (RP, réseau de propagation) et certains systèmes cognitifs ne sont pas impliqués (RNA : réseaux non affectés). L représente l’éventuelle lésion épileptogène. Celle-ci fait partie du RZE. Fsc représente une structure sous-corticale (thalamus etc.). Dans la partie inférieure de la figure un exemple de ce type d’organisation est donné. Il s’agit d’un patient avec une dysplasie corticale focale dont les crises démarrent dans le site lésionnel (**, cortex temporo-occipital), mais également à distance anatomique de cette région (* région temporale interne, cortex pariétal). B. Modèle d’une zone épileptogène focale. Ici la lésion et la région de départ des crises sont superposables. Un exemple est donné dans la partie inférieure où une crise démarre dans une lésion dysplasique operculo-insulaire. Fig. 1. Model of critical organization in partial epilepsy. The structures are represented by letters (A, B, etc.). A. Model of an epileptogenic network zone. In this case, a first system produces the fast critical discharge (EZN, epileptogenic zone network). A second system is involved in discharge propagation (RZP, propagation network); certain cognitive systems are not involved (RNA: non-affected networks). L represents the possible epileptogenic lesion, which is part of the EZN. Fsc marks a subcortical structure (thalamus, etc.). The lower part of the figure provides an example of this type of organization. This is a patient with focal cortical dysplasia, with seizures beginning in the lesional site (**, temporo-occipital cortex), but also anatomically distant from this region (* internal temporal region, parietal cortex). B. Model of a focal epileptogenic zone. Here the lesion and the seizure onset region are superimposed. An example is given in the lower part where a seizure begins in an operculoinsular dysplasic legion.

mée de Hilbert d’un signal filtré dans une sous-bande (de préférence étroite) peut être utilisée pour en estimer la phase instantanée (Mormann et al., 2000). Une quantité basée sur la différence des phases instantanées estimées sur deux signaux peut ensuite être construite pour caractériser leur relation de phase. 3. Organisation en réseaux épileptogènes des crises partielles La zone épileptogène fut définie par Bancaud et al., 1965 sur la base des enregistrements intracérébraux comme le site primaire à l’origine des décharges critiques. Cette notion venait compléter les notions de zone lésionnelle et de zone irritative définies par Jasper, 1954. Ces concepts restent très largement utilisés pour définir chez un patient donné, les différentes régions pathologiques et pour définir ainsi les limites d’une résection chirurgicale. Plus récemment nous avons proposé que ces régions soient organisées de fac¸on dynamique et en réseaux distincts. En effet, de fac¸on schématique, l’organisation cérébrale lors des crises partielles, telle que l’on peut en voir le déroulement lors

d’explorations intracérébrales peut être divisée en plusieurs systèmes (Fig. 1a) : • Un premier système fait de structures très épileptogènes et qui tendent rapidement à se coupler/synchroniser pour générer une activité épileptique en général faite de « décharges rapides de bas voltage ». Nous appellerons ce premier système, « réseau de la zone épileptogène » (RZE). Les structures impliquées peuvent être en partie le site de lésions visibles en imagerie cérébrale. Dans ce RZE, l’élément le plus marquant est une synchronisation des activités des structures cérébrales quelques secondes avant l’apparition de la décharge rapide suivie d’une forte désynchronisation (Bartolomei et al., 2001 ; Bartolomei et al., 2004b). Les mécanismes par lesquels plusieurs structures vont avoir des liens renforcés et synchroniser préférentiellement leur activité restent peu connus. Ils font probablement appel à des mécanismes de type kindling ou d’épileptogènèse secondaire. Dans le RZE, il existe probablement une certaine « hiérarchie » dans les structures impliquées. En effet, l’analyse du degré et de la direction de couplage entre les

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signaux issus des structures montre que l’activité de certaines structures semble conduire l’activité d’autres structures : • Un deuxième système, impliqué que secondairement, mais selon un ordre et une modalité très reproductible (Wendling et al., 1997). Ce système est mis en jeu avec un délai variable souvent de plusieurs secondes, sur un mode plus lent que le précédant. Il correspond à des structures où l’activité critique s’est propagée et qui en règle générale se synchronisent sur des rythmes lents (bande théta notamment) (Bartolomei et al., 2002b ; Wendling et al., 2001b). Nous l’appellerons réseau de propagation (RP). Une grande partie de la sémiologie des crises dépend probablement de ce système. Concernant le RP, des questions se posent concernant leur caractère « hyperexcitable » ou « renforcé » et concernant leur altération fonctionnelle. Sur un plan électrophysiologique, on note une différence entre les activités enregistrées dans le RP et celles enregistrées dans le RZE, notamment dans le cas des oscillations rapides. Parmi les structures du RP figurent aussi des structures « sous-corticales », en particulier thalamique ou striatale dont on a pu montrer chez l’animal (Bertram et al., 1998) et chez l’homme (Guye et al., 2006) la possibilité d’implication en cours de crise temporales. • Un troisième groupe de structures reste épargné complètement au cours des crises. Nous allons développer ci-dessous certains travaux ayant permis d’aboutir à ces concepts, travaux principalement effectués dans le cadre des épilepsies temporales. En effet, celles-ci représentent un bon modèle d’étude car l’organisation du lobe temporal est relativement bien connue sur le plan anatomique et fonctionnel. Il est évident que cette conception des crises partielles est essentielle à notre démarche dans l’approche chirurgicale. Théoriquement, seul le réseau de la zone épileptogène doit être enlevé chirurgicalement. L’un des problèmes majeurs est la limite entre ce premier système et le réseau de propagation, certaines situations étant plus complexes que d’autres. Dans certains cas, la ZE apparaît très focale, dans d’autres il correspond à un réseau assez vaste. Entre ces deux extrêmes toutes les situations sont possibles (Fig. 1b). 4. Réseaux de la zone épileptogène 4.1. Exemple des crises temporales Les crises du lobe temporal représentent un contexte de travail particulièrement intéressant dans le cadre de cette notion de réseaux épileptogènes. La classification usuelle des crises et épilepsies temporales repose sur une dichotomie entre les épilepsies médiales (MTLE) dont la zone épileptogène implique les structures limbiques médiales et les épilepsies latérales (LTLE) dans lesquelles la zone épileptogène est limitée à une région du néocortex temporal (Williamson et al., 1998). L’expérience des explorations SEEG montre que les interactions entre les structures médiales et néocorticales sont souvent plus complexes. À travers plusieurs études nous avons pu montrer que des interactions entre structures néocorticales et limbiques pou-

Fig. 2. Mesure de relation entre deux signaux intracérébraux (SEEG, hippocampe et cortex entorhinal) par la méthode de régression non-linéaire au cours d’une crise temporale mésiale. On observe une augmentation significative du coefficient de corrélation linéaire non linéaire (h2) contemporaine de l’apparition de pointes de grande amplitude dans l’hippocampe. L’index de direction D indique que l’hippocampe est la structure leader dans cette phase. La décharge rapide est plutôt associée à une diminution de la relation (en 2) entre les deux structures. Fig. 2. Measurement of the relation between two intercerebral signals (SEEG, hippocampus, and entorhinal cortex) using nonlinear regression during a mesial–temporal seizure. A significant increase in the nonlinear linear coefficient (h2) occurs contemporaneously with the appearance of high-amplitude spikes in the hippocampus. The direction index D indicates that the hippocampus is the leader structure in this phase. The fast discharge is associated with a decrease in the relation (in 2) between the two structures.

vaient s’établir en début de crise définissant des sous-types supplémentaires de crises temporales que nous avons dénommées mésiolatérales et latéromésiales (Bartolomei et al., 2001 ; Bartolomei et al., 1999). Avec l’approche non linéaire décrite ciavant (h2) et l’utilisation de l’indice de direction, il est en effet possible de montrer que dans certains cas les interactions initiales sont soit entraînées par le néocortex (crises latéromésiales dont la Fig. 3 montre un exemple) ou par les structures mésiales avec une synchronie très précoce avec le néocortex temporal (crises mésiolatérales). Au contraire, les crises mésiales se traduisent par des relations fortes entre structures mésiales, sans interaction en début de crise avec les structures néocorticales (exemple dans la Fig. 2). L’épilepsie mésiale du lobe temporal (ELTM) est le type le plus fréquent d’épilepsie temporale explorée dans une optique chirurgicale. L’analyse postopératoire du tissu réséqué après chirurgie temporale a montré que la plupart des patients avec ELTM ont une sclérose hippocampique (SH) caractérisée histologiquement par une perte neuronale des champs CA1 et CA3. Il est, de ce fait, classiquement considéré que l’hippocampe est la structure la plus importante et en particulier, celle qui est à l’origine des crises dans les ELTM (King et Spencer, 1995). Dans le passé, la plupart des travaux se sont, en effet, concentrés sur l‘hippocampe même si certaines études suggéraient que d’autres structures pouvaient participer à la genèse des crises temporales (Munari et al., 1994 ; Spencer et Spencer, 1994). Un nombre croissant de travaux expérimentaux ont, en revanche, démontré la participation de structures non-hippocampiques,

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et notamment du cortex entorhinal dans la pathogénie des crises temporales. Le cortex entorhinal (CE) est situé dans la partie médiale du lobe temporal et joue un rôle central dans le fonctionnement des structures limbiques temporales en convoyant de fac¸on bidirectionnelle les informations sensorielles depuis le neocortex vers l’hippocampe et vice-versa (Gloveli et al., 1998). Les connexions réciproques étendues entre le CE, l’hippocampe et de nombreuses régions néocorticales et paralimbiques (cortex perirhinal, pole temporal) en font un candidat potentiel pour la génération et la propagation des crises temporales. En effet, les nombreuses études expérimentales in vitro employant des préparations contenant l’hippocampe et le CE ont prouvé que le CE était capable de produire des événements critiques spontanés sous la forme de décharges rapides et suggéraient aussi que le CE avait un seuil épileptogène inférieur à l’hippocampe (Barbarosie et Avoli, 1997 ; Heinemann et al., 1993 ; Wilson et al., 1988). Chez l’homme, les rôles des structures non-hippocampiques dans la génèse et la propagation des crises restent presque complètement ignorés. Les relations entre activité critique et évènements intercritiques dans ces régions restent aussi inconnues. Des données neuropathologiques (Du et al., 1995) et neuroradiologiques (Bernasconi et al., 1999 ; Bernasconi et al., 2003 ; Jutila et al., 2001) ont révélé des anomalies des cortex rhinaux chez les patients avec ELTM mais les liens avec l’électrophysiologie sont inconnus. Dans notre groupe, les progrès de la stéréotaxie ont conduit à améliorer grandement la précision des cibles anatomiques que l’on peut étudier dans les crises temporales. En particulier, il est possible d’étudier actuellement avec une implantation « standard » outre l’hippocampe et le noyau amygdalien, d’autres structures dont l’accès était dans le passé plus aléatoire, en particulier les cortex entorhinal et périrhinal, le pôle temporal ou l’insula antérieure. Nous avons étudié récemment le rôle du cortex entorhinal dans la transition intercritique–critique et la genèse des crises mésiotemporales de 12 patients présentant une ELTM (Bartolomei et al., 2004b). Les signaux SEEG obtenus lors de l’exploration préchirurgicale des patients ont été étudiés sur la même base méthodologique que les précédentes études. Les crises mésiales peuvent débuter par deux types de patterns formant une transition avec la période intercritique (King et Spencer, 1995) : • pattern 1 : les crises débutent par l’apparition de pointes amples, biphasiques, visibles dans l’hippocampe et à un rythme inférieur à 3 Hz suivies d’une décharge rapide ; • pattern 2 : les crises débutent d’emblée par une décharge rapide affectant en général l’hippocampe (Hip), l’amygdale (Amy) et le cortex entorhinal (CE). En utilisant les méthodes précédentes (h2), nous avons évalué les interactions entre CE, Amy et Hip en début de crises. Nous avons montré qu’il existe une phase de synchronisation initiale entre ces trois structures et que, dans les crises de pattern 2, l’activité du CE entraînait celle de l’hippocampe, alors que ce dernier était toujours leader dans les crises de type 1. Ce résultat suggère que des mécanismes différents

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Fig. 3. Un exemple de décharges critiques intéressant à la fois le néocortex temporal et les structures temporales internes (crise latéromésiale) chez un patient ayant une lésion corticale et basale temporale. Fig. 3. An example of critical discharges in both the temporal neocortex and the internal temporal structures (lateral–mesial seizure) in a patient with a cortical and temporal basal lesion.

sont à l’origine de ces deux types de crises et confirme que les structures rhinales peuvent jouer un rôle aussi important que l’hippocampe dans l’initiation des crises temporales mésiales. 4.2. Synchronisation préictale Comme déjà mentionné auparavant, le pattern électrophysiologique des crises enregistrées en SEEG fait apparaître des décharges rapides de bas voltage, depuis longtemps reconnues comme étant une marque caractéristique de la zone épileptogène dans les épilepsies partielles (Bancaud et al., 1965). Une autre caractéristique de ces décharges est qu’elles intéressent souvent plusieurs régions simultanément au début des crises, ce qui milite en faveur de l’appartenance à un même système interconnecté. Un exemple est donné dans la Fig. 3 où la décharge ictale naît au sein des structures limbiques temporales, mais aussi néocorticales. Comment des structures distantes comme l’amygdale, l’hippocampe, le cortex entorhinal ou dans ce cas le néocortex temporal peuvent-elles générer une décharge ictale quasi simultanément et de fac¸on très reproductible d’une crise à l’autre ? Il n’y a pas aujourd’hui de réponse claire à cette question. On a pu toutefois démontrer qu’il existait avant l’apparition de la décharge rapide une synchronisation des structures impliquées dans la zone épileptogène. Cette synchronisation est parfois progressive, souvent associée à une augmentation/apparition de pointes interictales, dans d’autres cas plus rapide dans son installation. Nous avons quantifié cette synchronisation préictale dans les épilepsies temporales mésiales (Bartolomei et al., 2004b). Nous avons montré qu’il existait une augmentation des valeurs de synchronie ou relation entre les signaux issus des structures mésiales avant l’apparition de la décharge rapide, celle-ci étant caractérisée par une diminution de la corrélation.

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Tout se passe comme si, plusieurs secondes avant le début de la crise, un renforcement des relations interstructures de la zone épileptogène se mettait en place pour aboutir à un phénomène de synchronisation des activités de ces structures (démarrage quasisynchrone des décharges rapides dans les structures distantes). La décorrélation de ces décharges qui est observée après leur démarrage pourrait s’expliquer par la mise en jeu de processus locaux ayant pour effet de désynchroniser les réseaux neuronaux impliqués. 4.3. Désynchronisation pendant la décharge rapide Dans les épilepsies partielles, l’étude des activités rapides de bas voltage fait partie de l’analyse clinique des crises enregistrées en SEEG (Bancaud et al., 1965). Celles-ci sont considérées depuis longtemps comme caractéristiques de la zone épileptogène. Curieusement peu d’études les ont spécifiquement décrites et analysées. Ces activités critiques épileptiques, de bas voltage sont enregistrées au début des crises, notamment néocorticales. Les oscillations qui composent ces activités occupent la bande gamma de l’EEG, c’est-à-dire les fréquences supérieures à 24 Hz, cette borne inférieure pouvant légèrement varier suivant la littérature (Niedermeyer et Lopes Da Silva, 1999). Les oscillations les plus rapides sont appelées ripples (80–200 Hz) et fast ripples (200–500 Hz). L’étude de ces rythmes rapides connaît actuellement un intérêt tout particulier. On sait que depuis quelques années les rythmes gamma sont associés à des processus cognitifs perceptifs, notamment dans le système visuel (Tallon-Baudry et al., 2001). Ces rythmes gamma « cognitifs », physiologiques peuvent être synchronisés entre régions distinctes. Les mécanismes des activités rapides épileptiques sont encore peu connus. Une hypothèse propose que ces oscillations rapides relèvent d’un mécanisme principalement GABAergique (Grenier et al., 2001). Les oscillations rapides pourraient être la conséquence d’un déséquilibre dans le contrôle des activités des interneurones GABAergiques, en particulier d’une activité anormale des interneurones inhibiteurs projetant dans la région perisomatique des cellules pyramidales (récepteurs GABAa, rapide) et d’un déficit des interneurones inhibiteurs projetant vers les dendrites (récepteurs GABAa, lent) (Cossart et al., 2001). Cette hypothèse semble se vérifier dans un modèle computationnel de populations neuronales (Wendling et al., 2002) dans lequel l’introduction de ce déséquilibre GABAergique conduit (en association avec une augmentation de l’excitabilité) à l’apparition de décharges rapides. Dans une étude récente nous avons également démontré que ces activités étaient décorrélées (« désynchronisées ») (Wendling et al., 2003). Dans ce travail, les signaux SEEG provenant de dix crises de dix patients ont été analysés en utilisant la méthodologie suivante : trois sites distants générant des activités rapides en début de crises ont été choisis sur la base d’une carte 2D estimant la puissance du signal filtré dans une bande gamma (24–128 Hz). Pour chacune des trois paires de signaux choisies, l’évolution temporelle de la corrélation dans les bandes de fréquence classiques de l’EEG (théta, alpha, bêta et gamma) a été estimée par la méthode de régression linéaire (utilisation

d’une fenêtre glissante). Chez tous les patients, la distribution de l’énergie du signal dans ces sous-bandes varie fortement au moment de l’apparition de la décharge rapide par rapport à la période intercritique avec une concentration dans la bande gamma (préférentiellement de 60 à 90 Hz). L’analyse des corrélations sur chaque paire montre également qu’elles diminuent significativement pendant la phase de décharge rapide. Ce phénomène rapproche ces activités gamma épileptiques des ripples qui sont aussi des activités rapides décorrélées dans l’espace (Grenier et al., 2001) et les font différer des activités gamma cognitives qui sont brèves et spatialement corrélées. Les raisons de cette décorrélation ne sont pas connues. Une hypothèse pourrait être que les activités gamma épileptiques sont générées par des interneurones inhibiteurs à cinétique rapide ayant pour effet de bloquer transitoirement les relations interstructures. Nous avons interprété cet effet comme une interruption brutale des relations s’établissant entre des structures interconnectées. Cela pourrait être une explication de la théorie du release avancée par H. Jackson au xix siècle dans laquelle une perte de contrôle des centres supérieurs serait à l’origine de certains comportements épileptiques (Bartolomei et al., 2005). 4.4. Quantification des décharges rapides de bas voltage : un moyen de quantifier « l’épileptogénicité » des structures de la zone épileptogène ? Les méthodes d’étude des synchronies de signaux dans la ZE sont difficiles à utiliser en pratique courante, en partie à cause du nombre potentiellement important d’interactions à calculer et des phénomènes complexes de synchronie/désynchronie qui peuvent survenir. Beaucoup d’études actuelles portent sur la quantification relativement simple des activités rapides (oscillations rapides, décharges de bas voltages,. . .) observées dans les structures épileptogènes (Alarcon et al., 1995 ; Allen et al., 1992 ; Jirsch et al., 2006 ; Wendling et al., 2003 ; Worrell et al., 2004). Ces études ne tiennent pas compte toutefois de deux autres phénomènes associés à l’apparition de rythmes rapides au sein de la zone épileptogène et que l’on doit considérer comme essentiels dans la définition de « l’épileptogénicité » : • le caractère tonique de la décharge, c’est-à-dire le fait qu’elle remplace l’activité de fond faite de fréquences plus lentes ; • le délai d’implication d’une structure par rapport aux autres, cette information temporelle étant souvent considérée comme cruciale dans la définition de la zone épileptogène. Nous avons récemment proposé de combiner ces informations temporelles dans la définition d’un index d’épileptogénicité (epileptogenicity index [EI]) (Bartolomei et al., soumis), susceptible d’établir pour chaque structure cérébrale explorée en SEEG un niveau d’épileptogénicité. Cet index EI est une quantité d’abord caractérisée par l’établissement d’un ratio activité rapide (bêta, gamma) divisé par activité plus lente

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Fig. 4. A. Exemple d’enregistrement intracérébral d’une crise temporale mésiale (A). B. Détection automatique (algorithme de Page-Hinkley) de l’élévation du ratio ER[n] (activités rapides/activités lentes) sur chaque voie. C. Carte en couleur montrant l’évolution du ratio ER[n]. Abréviations : hippocampe antérieur (aHIP) ; cortex entorhinal (EC) ; amygdala (AMY) ; gyrus temporal moyen (MTG) ; insula (INS). Fig. 4. A. Example of an intracerebral recording of a mesial temporal seizure. B. Automatic detection (Page-Hinkley algorithm) of the rise in the ER[n] ratio (fast activities /slow activities) on each pathway. C. Color map showing the changes in the ER[n] ratio. Abbreviations: Anterior hippocampus (aHIP); Entorhinal cortex (EC); Amygdala (AMY); Middle temporal gyrus (MTG); Insula (INS).

(théta, alpha) définissant le degré de tonicité de la décharge. Ce ratio est ensuite divisé par le délai d’implication relatif de chaque structure. Les premiers résultats de cette quantification sont prometteurs et laissent entrevoir la possibilité d’une définition plus objective de la zone épileptogène. Dans la Fig. 4, l’exemple d’une crise temporale mésiale est montré. Le ratio augmente en début de crise dans les structures mésiales temporales, en impliquant d’abord l’hippocampe et le cortex entorhinal. L’implication de l’amygdale est retardée dans ce cas. 5. Interaction dans les systèmes de propagation (RP), relation avec la semiologie des crises Le phénomène corrélation–décorrélation, qui paraît essentiel dans le RZE semble surtout lié à la présence de rythmes rapides. Les structures impliquées secondairement, quant à elles, ont une activité faite généralement d’oscillations plus lentes (théta, alpha) et qui ont surtout la propriété d’être corrélées (« synchronisées ») souvent sur de longues distance. À notre connaissance, peu de travaux ont étudié ce phénomène. Par ailleurs, le rôle de structures sous-corticales pouvant intervenir dans cette synchronisation « plus massive » (comme le thalamus) reste encore peu connu.

5.1. La crise activant un système physiologique : exemple du chantonnement et de l’état de rêve Ces décharges propagées « utilisent » des systèmes neuraux qui sont encore fonctionnels puisque non directement épileptogènes ou lésionnels et qui entrent dans des phénomènes de synchronie qui pourraient donc mimer certains phénomènes physiologiques. Cela explique probablement que dans certaines crises, des comportements élaborés et structurés puissent faire partie de la sémiologie des crises. L’un des phénomènes les plus remarquables est l’état de rêve. Les crises temporales comportent en effet parfois des altérations critiques de la mémoire qui peuvent prendre deux aspects : une illusion de familiarité (sous la forme d’une impression de déjà vu-déjà vécu, DV) et la réminiscence de souvenirs anciens sous la forme de scènes à prédominance visuelle. La localisation anatomique et les mécanismes de ces phénomènes sont l’objet depuis longtemps de débats passionnés (Bancaud et al., 1994). On admet aujourd’hui que ces phénomènes sont liés à des décharges épileptiques venant perturber les systèmes mnésiques du lobe temporal médian. Une hypothèse formulée par Gloor (Gloor, 1990) et Halgren et Chauvel (Halgren et Chauvel, 1993) propose que la décharge épileptique reconstruit transitoirement un réseau neural impliqué dans la mémoire déclarative.

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Plus particulièrement il s’agit là d’un modèle tout à fait unique de remémoration (retrieval) de souvenirs. Nous avons montré récemment que ces phénomènes dysmnésiques étaient plus fréquents après stimulation des cortex rhinaux (cortex entorhinal et cortex périrhinal) qu’après stimulation de l’hippocampe ou de l’amygdale (Bartolomei et al., 2004a). Chez un des patients de la série précédente (patient FGA), la stimulation des plots de l’électrode explorant le fond du sillon collatéral (cortex périrhinal) provoquait la remémoration de scènes visuelles, appartenant à la vie courante du patient, dans un passé plus ou moins lointain. Cette stimulation s’accompagnait de modifications du signal (postdécharge) dans différentes structures, notamment limbiques et d’une structure du cortex visuel (Barbeau et al., 2005). Cette modification était contemporaine de l’évocation par le sujet de ses souvenirs. Nous avons quantifié le degré de relation existant entre les signaux générés au moment de la postdécharge dans les différentes structures en comparaison des stimulations ne donnant pas de phénomène de remémoration et celles donnant lieu à une réminiscence de souvenir. La méthode utilisée fût une régression linéaire appliquée après filtrage des signaux dans les cinq bandes classiques de l’EEG (Wendling et al., 2003). Les principaux résultats de ce travail ont été de démontrer qu’un réseau transitoire synchronisant les structures mésiales du lobe temporal, en particulier l’hippocampe et les cortex rhinaux ainsi qu’un aire visuelle primaire était observé lors de la postdécharge associée à la réminiscence. Par ailleurs, cette relation s’établit majoritairement dans la bande théta de l’EEG. Ces résultats vont donc bien dans le sens de l’activation d’un réseau neural qui pourrait mimer de fac¸on caricaturale les réseaux normaux mis en jeu dans le rappel de souvenirs. Ils montrent également que par une stimulation sur un point électif du réseau (cortex périrhinal) se produit une activation à distance des différentes aires impliquées. Par ailleurs ce travail semble confirmer le rôle d’oscillations synchronisées dans la bande théta dans les processus mnésiques (Fell et al., 2003). Un autre exemple est l’automatisme de chantonnement. En effet, certains patients au cours de crises temporales émettent un chantonnement mélodique, reproductible d’une crise à l’autre. Nous avons étudié des patients présentant un tel automatisme et explorés en SEEG (Bartolomei et al., 2002b). Le chantonnement chez ces trois patients est associé à des épilepsies prenant naissance dans les structures limbiques temporales, mais apparaît lorsqu’une synchronie des rythmes apparaît entre le gyrus temporal supérieur (GTS) et le cortex préfrontal inférieur. Il s’agit ici d’un exemple de réseau neural transitoire dans lequel l’activité des structures est synchronisée et qui se forme à distance du réseau épileptogène initial. 5.2. Interactions avec les structures sous corticales La vision classique des épilepsies partielles en fait des maladies du cortex cérébral et la littérature sur l’intervention éventuelle de structures non corticales (comme le striatum ou le thalamus) reste assez pauvre (Detre et al., 1996 ; Norden et Blumenfeld, 2002).

Actuellement l’enregistrement direct des structures souscorticales est rendu possible par les progrès de la stéréotaxie. Les données dont nous disposons aujourd’hui indiquent que, au moins dans certaines formes d’épilepsies, une activité épileptique peut se propager dans ces structures. Dans une étude récente (Guye et al., 2006), nous avons pu montré que les structures mésiales temporales pouvaient se synchroniser avec la partie postéromédiale du thalamus. Cette synchronie se développe progressivement montrant une première phase dans laquelle l’activité thalamique est entraînée par l’activité néocorticale. Cette synchronie précoce semble être un mécanisme de la perte de conscience dans les crises du lobe temporal. De plus, cette activité pourrait jouer un rôle dans le ralentissement de la crise et son arrêt. 6. Conclusion Au concept classique (mais un peu simpliste) de « foyer » se substitue progressivement celui de « réseau » qui rend mieux compte des propriétés de distribution spatiale et d’organisation temporelle des processus épileptiques observés, par exemple, avec des techniques d’exploration intracérébrale ayant une résolution temporelle adaptée. Ce concept est également plus proche des connaissances actuelles sur le fonctionnement cortical normal. Basé sur ce concept, nous avons décrit un modèle d’organisation des crises partielles humaines qui intègre un ensemble de structures épileptogènes (RZE, caractérisé par une synchronisation des activités avant l’apparition d’oscillations rapides qui se désynchronisent transitoirement) et un ensemble d’autres structures corticales et sous-corticales capables de propager et d’entretenir des activités paroxystiques (RP, caractérisé par des rythmes plus lents qui se synchronisent). Des progrès peuvent encore accomplis dans l’identification des structures appartenant au RZE et au RP comme dans la compréhension des relations entre ces réseaux. En particulier, à partir de l’étude et l’interprétation des signaux issus des structures cérébrales, en rapport avec la sémiologie des crises, des hypothèses peuvent être émises sur le rôle de ces structures dans l’émergence des activités paroxystiques. À terme, ces travaux devront contribuer à la mise en place de techniques opératoires adaptées, c’est-à-dire visant à neutraliser, de manière ciblée, certains mécanismes physiopathologiques impliqués dans le déclenchement des crises. Références Alarcon, G., Binnie, C.D., Elwes, R.D., Polkey, C.E., 1995. Power spectrum and intracranial EEG patterns at seizure onset in partial epilepsy. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 94, 326–337. Allen, P.J., Fish, D.R., Smith, S.J., 1992. Very high-frequency rhythmic activity during SEEG suppression in frontal lobe epilepsy. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 82, 155–159. Badier, J., Chauvel, P., 1995. Spatio-temporal characteristics of paroxysmal interictal events in human temporal lobe epilepsy. J. Physiol. (Paris) 89, 255–264. Bancaud, J., Angelergues, R., Bernouilli, C., Bonis, A., Bordas-Ferrer, M., Bresson, M., et al., 1970. Functional stereotaxic exploration (SEEG) of epilepsy. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 28, 85–86.

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