Le donneur décédé de rein

Progrès en urologie (2016) 26, 909—939

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ScienceDirect www.sciencedirect.com

Le donneur décédé de rein夽 Deceased donation in renal transplantation R. Thuret a,∗,b, F. Kleinclauss c,d,e, N. Terrier f, M.O. Timsit g,h a

Service d’urologie et transplantation rénale, CHU de Montpellier, 34090 Montpellier, France Université de Montpellier, 34090 Montpellier, France c Service d’urologie et transplantation rénale, CHRU de Besanc¸on, 25030 Besanc¸on, France d Université de Franche-Comté, 25030 Besanc¸on, France e Inserm UMR 1098, 25030 Besanc¸on, France f Service d’urologie et transplantation rénale, CHU de Grenoble, 38000 Grenoble, France g Service d’urologie, hôpital européen Georges-Pompidou, AP—HP, 75015 Paris, France h Université Paris Descartes, 75006 Paris, France b

Rec ¸u le 23 aoˆ ut 2016 ; accepté le 23 aoˆ ut 2016 Disponible sur Internet le 8 octobre 2016

MOTS CLÉS Donneur décédé ; Mort cérébrale ; Épidémiologie ; Transplantation ; Arrêt cardiaque ; Prélèvement d’organes

Résumé Objectif. — Proposer une revue des connaissances épidémiologiques et médicales du donneur décédé dans le cadre de la transplantation rénale. Matériels et méthodes. — Une recherche bibliographique à partir de Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com) a été réalisée en utilisant les mots clés (MeSH) suivants seuls ou en combinaison : « donneur décédé ; mort cérébrale ; épidémiologie ; transplantation ; arrêt cardiaque ; prélèvement d’organes ». Les articles ont été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication et leur pertinence. La bibliographie des articles sélectionnés a permis d’identifier d’autres publications antérieures d’intérêt. Les études prospectives et rétrospectives en anglais et en franc ¸ais, articles de revue, de méta-analyse ou de recommandations ont été sélectionnées. Les bases de données de l’Agence de biomédecine (http://www.agence-biomedecine.fr) et de la Haute Autorité de santé (http://www.has-sante.fr) ont été consultées en utilisant les mots clés « don d’organe, transplantation, prélèvement d’organes ». Cette recherche a retrouvé 2498 articles, 8 rapports officiels et 17 articles de presse écrite. Après sélection en fonction de leur pertinence, 157 articles ont été retenus et analysés. Résultats. — Le donneur décédé de rein peut être un donneur en mort encéphalique (ME), ou un donneur décédé d’arrêt cardiaque (DDAC). La pénurie de transplants a conduit à prélever des

夽 Cet article fait partie intégrante du Rapport « Les urologues et la transplantation rénale » du 110e congrès de l’Association franc ¸aise d’urologie rédigé sous la direction de Franc ¸ois Kleinclauss. ∗ Auteur correspondant. Hôpital Lapeyronie, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France. Adresse e-mail : [email protected] (R. Thuret).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2016.08.021 1166-7087/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.

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R. Thuret et al. donneurs à critères dits élargis (ECD), de plus en plus âgés, avec des maladies vasculaires parfois étendues. Les résultats inférieurs de la transplantation à partir de tels donneurs soulignent l’importance de la prise en charge médicale en réanimation avant le prélèvement. L’évolution des lois de bioéthique en France et les excellents résultats publiés dans la littérature ont permis de mettre en place le prélèvement de DDAC des catégories de Maastricht II puis récemment III. Conclusion. — L’accroissement de la pénurie de reins impose une rigueur chirurgicale lors du prélèvement multi-organes, pour limiter les erreurs techniques conduisant à la perte de précieux transplants. La réflexion quant à la gestion de la découverte d’un cancer chez le donneur s’est imposée pour augmenter le nombre de transplants disponibles tout en minimisant le risque de transmission néoplasique au receveur. Le programme franc ¸ais de prélèvement des DDAC de la catégorie III de Maastricht représente une source potentielle importante de transplants de qualité. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.

KEYWORDS Brain death; Epidemiology; Cardiac arrest; Organ donation; Transplantation

Summary Objectives. — To review epidemiologic data’s and medical results of deceased donation in renal transplantation. Material and methods. — Relevant publications were identified through Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) and Embase (http://www.embase.com) database using the following keywords, alone or in association, ‘‘brain death; cardiac arrest; deceased donation; organ procurement; transplantation’’. Articles were selected according to methods, language of publication and relevance. The reference lists were used to identify additional historical studies of interest. Both prospective and retrospective series, in French and English, as well as review articles and recommendations were selected. In addition, French national transplant and health agencies (http://www.agence-biomedecine.fr and http://www.has-sante.fr) databases were screened using identical keywords. A total of 2498 articles, 8 official reports and 17 newspaper articles were identified; after careful selection 157 publications were eligible for our review. Results. — Deceased donation may involve either brain death or non-heartbeating donors (NHBD). Organ shortage led to the procurement of organs from expanded-criteria donors, with an increased age at donation and extended vascular disease, leading to inferior results after transplantation and underlining the need for careful donor management during brain death or cardiac arrest. Evolution of French legislation covering bioethics allowed procurement from Maastricht categories II and recently III non-heartbeating donors. Conclusion. — The increase of organ shortage emphasizes the need for a rigorous surgical technique during procurement to avoid loss of transplants. A history or current neoplasm in deceased-donors, requires attention to increase the pool of organs without putting the recipients at risk for cancer transmission. French NHBD program, especially from Maastricht category III, may stand for a potential source of valuable organs. © 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction

Matériels et méthodes

L’objectif de notre revue est d’exposer le cadre légal du prélèvement d’organes, l’épidémiologie des donneurs décédés, ainsi que les nouveaux protocoles de prélèvement de donneurs décédés d’arrêt cardiaque (DDAC). Une attention particulière a été portée sur la conduite à tenir lors du diagnostic ou de la découverte d’un antécédent néoplasique chez le donneur décédé. Les points techniques important ainsi que les astuces permettant d’optimiser la qualité du prélèvement multi-organe sont rappelés. Les résultats de la transplantation de reins issus de tels donneurs font l’objet d’un article dédié.

Une recherche bibliographique à partir de Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com) a été réalisée en utilisant les mots clés (MeSH) suivants seuls ou en combinaison : « donneur décédé ; mort cérébrale ; épidémiologie ; transplantation ; arrêt cardiaque ; prélèvement d’organes ». Les articles ont été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication et leur pertinence. Dans un premier temps, la recherche s’est limitée aux publications des dix dernières années, puis la lecture exhaustive de la bibliographie des articles sélectionnés a permis d’identifier

Le donneur décédé de rein d’autres publications antérieures d’intérêt. Les études prospectives et rétrospectives en anglais et en franc ¸ais, articles de revue, de méta-analyse ou de recommandations ont été sélectionnées. Les bases de données de l’Agence de biomédecine (http://www.agence-biomedecine.fr) et de la Haute Autorité de santé (http://www.has-sante.fr) ont été consultées en utilisant les mots clés « don d’organe, transplantation, prélèvement d’organes ». Les textes de loi et décrets d’application correspondants ont été consultés sur http://www.legifrance.gouv.fr. Les articles de presse écrite ont été identifiés en utilisant le moteur de recherche Google. Cette recherche a retrouvé 2498 articles, 8 rapports officiels et 17 articles de presse écrite. Après sélection en fonction de leur pertinence, 157 articles ont été retenus et analysés.

Prélèvement multi-organe chez les donneurs décédés. Aspects réglementaires En 2014, 3241 transplantations rénales (TR) ont été réalisées en France pour 15 470 patients inscrits en attente de greffe soit une augmentation de 5 %. Parmi ces transplantations, environ 80 % ont été réalisées à partir d’un donneur en mort encéphalique (ME) soit 2664 transplantations rénales et 2 % avec un DDAC [1]. Le recensement des potentiels donneur ME, leur évaluation pour permettre les prélèvements des organes revêt donc une importance capitale pour le maintien et le développement de l’activité de transplantation.

Encadrement législatif et réglementaire Lors des premiers pas historiques de la transplantation, la question du donneur semblait anecdotique. Ainsi les premières transplantations ont utilisé soit des transplants de donneurs vivants soit des reins de patients décédés ou de condamnés à la peine capitale. Les progrès réalisés dans la compréhension des mécanismes de rejet ont permis le développement à grande échelle de la transplantation rénale et la question du donneur est revenue sur le devant de la scène. Les critères de la mort encéphalique ont aussi été définis [2—4], et le pouvoir législatif a élaboré la réglementation permettant l’encadrement de l’activité de recensement et de prélèvements des donneurs avec la loi Caillavet [5]. L’encadrement législatif a évalué au fil des années [6] et la loi Caillavet a été abolie et remplacée par la loi de bioéthique de 1994 [7] et par ses révisions de 2004 [8] et de 2011 [9]. La loi Caillavet a introduit en France la notion de consentement présumé (opting out des anglo-saxons). Ainsi un patient n’ayant pas fait part de son vivant de son opposition au prélèvement est considéré comme un donneur potentiel [5]. Ce consentement mutuel a été confirmé par les lois de bioéthiques [8,9]. Cette stratégie de consentement présumé est une des explications à un fort taux de prélèvements dans l’Hexagone malgré un taux de refus stable d’environ 33 % [10]. En effet, les pays ayant admis le mode de consentement présumé présentent des taux de prélèvements supérieurs à ceux ayant mis en place le consentement explicite [11]. Il a aussi été mis en place un registre du refus ou toute personne opposée au prélèvement peut s’enregistrer [12].

911 Ce registre, coordonné par l’Agence de la biomédecine, doit être systématiquement consulté pour tout donneur potentiel en état de mort encéphalique. La coordination hospitalière doit aussi rechercher auprès des proches et de la famille l’absence de refus du patient de son vivant [8]. Ainsi la loi de bioéthique de 2004 stipule : • Article L.-1232 1 Le prélèvement d’organes sur une personne dont la mort a été dûment constatée ne peut être effectué qu’à des fins thérapeutiques ou scientifiques. Ce prélèvement peut être pratiqué dès lors que la personne n’a pas fait connaître, de son vivant, son refus d’un tel prélèvement. Ce refus peut être exprimé par tout moyen, notamment par l’inscription sur un registre national automatisé prévu à cet effet. Il est révocable à tout moment. Si le médecin n’a pas directement connaissance de la volonté du défunt, il doit s’efforcer de recueillir auprès des proches l’opposition au don d’organes éventuellement exprimée de son vivant par le défunt, par tout moyen, et il les informe de la finalité des prélèvements envisagés. Les proches sont informés de leur droit à connaître les prélèvements effectués. L’Agence de la biomédecine est avisée, préalablement à sa réalisation, de tout prélèvement à des fins thérapeutiques ou scientifiques. • Article L. 1232-2 Si la personne décédée était un mineur ou un majeur sous tutelle, le prélèvement à l’une ou plusieurs des fins mentionnées à l’article L. 1232-1 ne peut avoir lieu qu’à la condition que chacun des titulaires de l’autorité parentale ou le tuteur y consente par écrit. Toutefois, en cas d’impossibilité de consulter l’un des titulaires de l’autorité parentale, le prélèvement peut avoir lieu à condition que l’autre titulaire y consente par écrit. • Article L. 1232-4 Les médecins qui établissent le constat de la mort, d’une part, et ceux qui effectuent le prélèvement ou la greffe, d’autre part, doivent faire partie d’unités fonctionnelles ou de services distincts. • Articles 1233-1 Les prélèvements d’organes en vue de don à des fins thérapeutiques ne peuvent être pratiqués que dans des établissements de santé autorisés à cet effet par l’autorité administrative après avis de l’Agence de la biomédecine. L’autorisation est délivrée pour une durée de cinq ans. Elle est renouvelable. En France, les modalités de diagnostic de la mort encéphalique sont aussi précisées par la loi [13,14] : • Article R. 1232-1 — « Si la personne présente un arrêt cardiaque et respiratoire persistant, le constat de la mort ne peut être établi que si les trois critères cliniques suivants sont simultanément présents : ◦ 1◦ Absence totale de conscience et d’activité motrice spontanée, ◦ 2◦ Abolition de tous les réflexes du tronc cérébral, ◦ 3◦ Absence totale de ventilation spontanée ; • Article R. 1232-2 — « Si la personne, dont le décès est constaté cliniquement, est assistée par ventilation mécanique et conserve une fonction hémodynamique, l’absence de ventilation spontanée est vérifiée par une

912 épreuve d’hypercapnie. De plus, en complément des trois critères cliniques mentionnés à l’article R. 1232-1, il est recouru pour attester du caractère irréversible de la destruction encéphalique : ◦ 1◦ Soit à deux électro-encéphalogrammes nuls et aréactifs effectués à un intervalle minimal de quatre heures, réalisés avec amplification maximale sur une durée d’enregistrement de trente minutes et dont le résultat est immédiatement consigné par le médecin qui en fait l’interprétation, ◦ 2◦ Soit à une angiographie objectivant l’arrêt de la circulation encéphalique et dont le résultat est immédiatement consigné par le radiologue qui en fait l’interprétation ; • Article R. 1232-3 — Le procès-verbal du constat de la mort, mentionné à l’article L. 1232-1, est établi sur un document dont le modèle est fixé par arrêté du ministre chargé de la santé. Lorsque le constat de la mort est établi pour une personne présentant un arrêt cardiaque et respiratoire persistant, le procès-verbal indique les résultats des constatations cliniques ainsi que la date et l’heure de ce constat. Ce procès-verbal est établi et signé par un médecin répondant à la condition mentionnée à l’article L. 1232-4. Lorsque le constat de la mort est établi pour une personne assistée par ventilation mécanique et conservant une fonction hémodynamique, le procèsverbal de constat de la mort indique les résultats des constatations cliniques concordantes de deux médecins répondant à la condition mentionnée à l’article L. 12324. Il mentionne, en outre, le résultat des examens définis au 1◦ ou au 2◦ de l’article R. 1232-2, ainsi que la date et l’heure de ce constat. Ce procès-verbal est signé par les deux médecins susmentionnés. Le procès-verbal du constat de la mort est signé concomitamment au certificat de décès prévu par arrêté du ministre chargé de la santé. Tous les établissements de santé, qu’ils soient autorisés ou non, participent à l’activité de prélèvement d’organes et de tissus en s’intégrant dans des réseaux de prélèvement. • Article R. 1232-4-1 — Les prélèvements d’organes sur une personne décédée ne peuvent être effectués que si celleci est assistée par ventilation mécanique et conserve une fonction hémodynamique. Toutefois, les prélèvements des organes figurant sur une liste fixée par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition de l’agence de la biomédecine, peuvent être pratiqués sur une personne décédée présentant un arrêt cardiaque et respiratoire persistant. • Article R. 1232-4-2 — Les prélèvements mentionnés au deuxième alinéa de l’article R. 1232-4-1 sont réalisés dans le respect de protocoles édictés par l’agence de la biomédecine. Ces protocoles déterminent notamment les situations dans lesquelles ces prélèvements peuvent être effectués ainsi que les conditions de leur réalisation. Le diagnostic de mort encéphalique est généralement établi par deux médecins des équipes de réanimation qui ne doivent pas, comme le stipule l’article L. 1232-4 de la loi de bioéthique, faire partie de l’équipe de prélèvement ou de transplantation [8]. Le bilan avant prélèvement d’organe est réalisé par l’équipe de la coordination médicale qui va

R. Thuret et al. vérifier l’absence de refus exprimé, de contre-indication médicale mais aussi médicolégale au prélèvement d’organe. L’urologue intervient finalement assez peu à ces deux phases mais en tant que responsable chirurgical du prélèvement il a pour mission de vérifier l’ensemble des documents (certificat de décès établi selon les règles, absence de contre-indication au prélèvement, absence de pathologie transmissible par le don). La responsabilité des chirurgiens préleveurs est établis par l’Arrêté du 27 février 1998 portant homologation des règles de bonnes pratiques relatives au prélèvement d’organes à finalité thérapeutique sur personne décédée [15]. « Les chirurgiens préleveurs : • sont tenus d’avoir pris connaissance du dossier du donneur ou d’un document sur lequel sont reportées les informations pertinentes de ce dossier ; • sont tenus de mettre en œuvre la procédure de vérification de la compatibilité des groupes sanguins ABO du donneur et du receveur, en adjoignant un tube de sang sous anticoagulant à chaque greffon ; • recueillent des informations permettant d’apprécier la qualité du (ou des) greffon(s) ; • sont responsables de la restauration tégumentaire ; • sont chargés, en liaison avec les coordonnateurs hospitaliers, du conditionnement du greffon accompagné des informations nécessaires à la trac ¸abilité en vue de son transport vers le centre de greffe ; • rédigent un compte rendu de l’acte chirurgical décrivant notamment les organes prélevés et les conditions du prélèvement (cf. infra point VI.2) ; • sont tenus, en cas de contexte médicolégal, d’élaborer ce compte rendu dans les conditions décrites au point IV.1 ». En cas de décès de cause non naturelle ou d’obstacle médicolégal, l’autorisation du procureur de la République est nécessaire pour envisager le prélèvement. Cet accord est sollicité par la coordination hospitalière. Il peut alors être demandé au chirurgien préleveur d’effectuer des constatations médicolégales lors du prélèvement, qui devront être détaillées et rapportées dans le compte rendu opératoire. Les constatations des lésions observées doivent être objectives et purement descriptives.

Quelques chiffres généraux et tendances épidémiologiques Les donneurs décédés regroupent les donneurs en état de mort encéphalique (1655 donneurs prélevés en 2014) et ceux décédés par arrêt circulatoire (40 donneurs de catégorie Maastricht 2 en 2014). L’étude des chiffres des rapports de l’agence de la biomédecine [16] indique les tendances et faits suivants : • le taux national de prélèvement est en progression modérée (après une baisse d’activité entre 2008 et 2010) pour atteindre en 2014 un taux national de prélèvement de 25,6 par million d’habitants (pmh) pour une population de 66,155 millions d’habitants ; • l’évolution de l’activité de prélèvement est essentiellement en rapport avec une augmentation du taux de recensement (+ 2,9 pmh/an) contre balancée par une stabilité voire une augmentation du taux d’opposition,

Le donneur décédé de rein dont la moyenne nationale est désormais à 33,6 % avec d’immenses disparités régionales ; • l’activité de prélèvement de DDAC de la catégorie II de Maastricht (mise en place en France en 2010) ne progresse pas et affiche même un net recul depuis 2010 ; en 2014, seuls 54 reins ont été transplantés à partir de tels donneurs ; • l’évolution des caractéristiques des donneurs montre une augmentation constante de leur âge et de leurs comorbidités (augmentation des donneurs à critères étendus) sans obérer de fac ¸on significative le nombre de transplantations réalisées à partir de tels donneurs ; autrement dit, la sélection des donneurs reste suffisamment rigoureuse pour éviter des prélèvements inutiles (avec tout ce que cela comporte comme coût et comme contraintes éthiques) ; • l’année 2016 a vu la mise en place du prélèvement de DDAC de la catégorie III de Maastricht. Tous ces prélèvements sont réalisés par des équipes habilités d’urologues ou de chirurgiens digestifs et/ou vasculaires (certaines listes de PMO sont communes) au sein de 180 établissements répartis sur presque l’ensemble du territoire. En effet, 8 départements restent sans établissement autorisé : Eure, Alpes de Haute-Provence, Creuse, Lozère, Haute-Marne, Haute-Saône Jura et Ariège.

Causes de décès des donneurs en mort encéphalique Depuis plus de 10 ans, la tendance est à la progression des causes vasculaires (57,4 % des décès) et à la diminution des causes traumatiques (22 %) mais avec désormais une relative stabilité de cette répartition depuis ces 3 dernières années. Les anoxies représentent 17,5 % des décès.

Âge des donneurs prélevés En 2014, l’âge moyen d’un donneur en état de mort encéphalique, prélevé d’au moins un organe, était de 57,7 ans, avec une tendance à l’augmentation. La proportion de donneurs > 65 ans a été multipliée par 20 entre 1998 et 2014 tandis que la proportion de donneurs répondant aux critères dits élargis (ECD) a été multipliée par 2. Alors que la proportion de donneurs de plus de 65 ans atteint 40 %, les donneurs de plus de 60 ans à critères élargis représentent désormais 50 % des donneurs décédés. Cette évolution démographique des donneurs explique en partie la pénurie pour les receveurs adultes âgés de 18 à 49 ans et la nécessaire refonte, l’année dernière, des paramétrages du score d’allocation pour permettre à cette population de faciliter l’accès à la greffe ; en effet, seulement 27 % des donneurs sont âgés de 18 à 49 ans alors qu’ils représentaient 65,8 % de la population des donneurs en 1998 (et que, par ailleurs, la proportion de donneurs pédiatriques reste parfaitement stable autour de 3 %).

Les causes de non-prélèvement des donneurs La principale cause de non-prélèvement de donneurs recensés est l’opposition au prélèvement recueillie par les coordinations. Il s’agit soit de l’inscription du donneur sur

913 le registre national du refus, soit (le plus souvent) de l’opposition des proches qui émettent des doutes quant à la position du défunt (et la leur aussi) par rapport au don d’organes. Le taux moyen d’opposition, de 33,6 % (ce qui représente 1191 donneurs qui ne sont pas prélevés, et donc plus de 2000 transplantations rénales non réalisées) varie selon les régions de 21,1 % en Bretagne à 43,3 % en Île-de-France et 44,4 % en Martinique en 2014. Mais force est d’admettre que ce taux est lui-même extrêmement variable pour une même région d’une année sur l’autre. Cette prise en compte de l’avis des proches, en dépit de la législation désormais favorable, souligne aussi l’utilité modérée du registre national du refus. En effet, selon l’article L. 1232-1, le prélèvement peut avoir lieu dès lors que le donneur décédé n’avait pas fait connaître son opposition de son vivant. L’inscription sur le registre en est un moyen, comme le décrit l’article R. 1232-6 du Code de santé publique [17], « Toute personne majeure ou mineure âgée de treize ans au moins peut s’inscrire sur le registre afin de faire connaître qu’elle refuse qu’un prélèvement d’organes soit opéré sur son corps après son décès soit à des fins thérapeutiques, soit pour rechercher les causes du décès, soit à d’autres fins scientifiques, soit dans plusieurs de ces trois cas. » Cependant, l’article L. 1232-1 stipule bien que le donneur peut avoir exprimé son refus par d’autres moyens (discussion avec des proches) ce qui impose donc, aux équipes médicales, de consulter les proches et de suivre leurs recommandations. À ce jour (juin 2015), ce registre compte 139 026 inscrits (source O. Huot, ABM) avec un rythme d’inscription d’environ 80 personnes par jour. Il faut toutefois noter que ce registre d’inscription ne prend pas en compte la désinscription des personnes décédées et surestime donc la prévalence des personnes inscrites dans la population. Les autres causes de donneurs non prélevés sont : • antécédents du donneur contre-indiquant le don (11 % des donneurs recensés), essentiellement de nature oncologiques ou infectieux ; • un obstacle médical ou chirurgical (calcifications extensives des axes vasculaires, complications de la réanimation du donneur décédé, etc.) entraîne un nonprélèvement pour environ 9 % des donneurs recensés. La Fig. 1 expose les causes de non prélèvement et leur prévalence entre 2001 et 2014 [16].

Transplants rénaux prélevés et non transplantés Une des conséquences de l’augmentation du recensement des donneurs pourrait être le prélèvement de transplants inutilisables en raison du diagnostic, a posteriori, de maladie vasculaire étendue, de glomérulosclérose avancée sur la biopsie pré-implantatoire, ou de blessures chirurgicales du transplant. Ces reins non transplantés représentaient 7,1 % des reins prélevés en 2009 et 10,4 % en 2014, avec une augmentation faible mais persistante d’année en année. Le travail le plus précis sur le sujet avait été mené à partir de la base de données CRISTAL en 2012 par Alechinsky et al.

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R. Thuret et al.

Figure 1. Devenir des sujets en état de mort encéphalique recensés et causes de non prélèvement entre 2001 et 2014. D’après le rapport 2015 de l’Agence de la biomédecine, reproduit avec l’aimable autorisation du Dr Karim Laouabadia.

[18] alors que les reins non transplantés représentaient, cette année-là, 8,7 % des reins prélevés. Ainsi, 252 reins avaient été refusés entre le 1er janvier et le 31 décembre 2012. Les causes de refus étaient majoritairement liées à des atteintes vasculaires étendues des vaisseaux du donneur (41,3 %). Dans 13,8 % des cas, le résultat histologique de la biopsie pré-implantatoire était la raison principale du refus tandis que la découverte d’une tumeur abdominale (12,3 %) ou rénale (6,7 %) représentaient les autres causes fréquentes de non-transplantation. La singularité de ce travail était cependant de montrer qu’une proportion non négligeable des transplants refusés présentait des lésions iatrogènes (consécutives à l’intervention de prélèvement) des artères du greffon (13 %), de l’uretère (4,7 %) ou une décapsulation étendue (9,1 %). Alors que les auteurs concluaient que 26 % des reins refusés l’ont été à tort, cette étude souligne la disparité de prise en charge entre les équipes : ainsi, des lésions irréparables pour certains, peuvent apparaître accessoires pour d’autres et autoriser la transplantation avec des résultats acceptables. La nécessité de maintenir un bon niveau de formation des chirurgiens préleveurs était soulignée par les auteurs (par ailleurs à l’origine de l’école franc ¸aise de prélèvement multi-organe) ; la question de l’expertise des chirurgiens transplanteurs peut aussi être soulevée.

L’évaluation du donneur décédé L’évaluation du donneur est une étape capitale et une mission partagée entre réanimateurs, coordination des prélèvements d’organes, chirurgiens préleveurs en relation avec l’Agence de la biomédecine. L’évaluation du donneur comprend deux étapes : la levée d’obstacle au don d’organes, la consultation du registre national du refus et l’évaluation propre des organes à prélever.

Levée d’obstacle au don d’organes La plupart des situations infectieuses non contrôlées ou des infections virales surveillées par la sécurité sanitaire sont des contre-indications au don (donneur décédé) : l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) 1 et 2, par le human T-cell lymphoma virus (HTLV) 1 et 2, la tuberculose active, les méningoencéphalites virales, un état septique non contrôlé (toute infection bactérienne ou fongique doit être discutée en fonction du pathogène, du site de l’infection et de l’ancienneté du traitement spécifique), une pathologie neurologique potentiellement contaminante (démence évoquant une encéphalopathie spongiforme subaiguë, antécédent de traitement par hormones hypophysaires, suspicion de rage). En Europe, le prélèvement sur un patient VIH positif est uniquement possible en Allemagne. En France, cela est discuté et le décret loin de passer à ce jour. Pour l’infection par le virus HBV, il existe un protocole dérogatoire (Fig. 2). Pour le virus HCV, la dérogation est possible pour un transplant attribuable à un receveur virémique avec une sérologie positive pour les Ac anti-VHC. Seront par ailleurs connus avant de rentrer au bloc opératoire pour le PMO les résultats sérologiques pour le cytomégalovirus (CMV) et l’Epstein-Barr virus (EBV). Le paludisme sera recherché si l’anamnèse l’indique. Les résultats pour la syphilis et la toxoplasmose seront connus de manière différée. De même seront réalisés un ECBU, un ECBC, des hémocultures et un examen du liquide intraabdominal au cours de la procédure opératoire dont tous les résultats seront connus après le PMO. Si une néoplasie évolutive non contrôlée contre-indique le don, ce n’est pas le cas de certains antécédents néoplasiques qui seront discutés plus loin. Dans tous les cas, une évaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque est nécessaire pour les donneurs atteints d’une maladie de système, d’une intoxication aiguë ou chronique, ou d’une infection bactérienne.

Le donneur décédé de rein

Figure 2.

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Algorithme de proposition des transplants en fonction des tests sérologiques de l’hépatite B chez un donneur.

Les obstacles médicolégaux au don peuvent être liés à un doute quant à l’identité du donneur ou un contexte particulier de survenue du décès (mort violente, accident de travail). Un dialogue avec les autorités judiciaires doit alors s’ouvrir ainsi qu’avec le procureur de la République pour obtenir une levée d’obstacle au don.

Interrogation du registre national de refus (RNR) L’inscription sur le RNR n’est nécessaire qu’en cas d’opposition totale au prélèvement de tout type d’organe ou de tissu. Elle se fait sur Internet (https://www.servicepublic.fr/particuliers/vosdroits/F20088). Si un patient veut exclure seulement certains organes du don après la mort, il doit l’indiquer sur papier libre ou prévenir sa famille ou le mentionner sur sa carte de donneur. Le recours au registre n’est dans ce cas pas nécessaire. La place du registre national des refus et de l’expression d’une opposition a été renforcée récemment par l’amendement Touraine paru en mars 2016. Le RNR est interrogé uniquement lorsque le procèsverbal de mort est établi conformément à la législation. L’interrogation est effectuée par la coordination (délégation nominative du directeur général, de l’établissement de santé autorisé, aux acteurs de l’unité). La réponse est obtenue dans les 20 minutes. Cette étape est obligatoire avant d’aborder les proches du donneur et de recueillir l’absence d’opposition au don d’organes exprimée par le défunt de son vivant auprès de ses proches. Dans une salle isolée, lumineuse et dédiée à l’entretien, l’annonce du décès est faite. Cet entretien demande une synergie entre les équipes de réanimation et de coordination avec une préparation préalable entre les différents acteurs et une identification de tous les acteurs auprès des proches. Après rappel du parcours thérapeutique, le réanimateur explique l’irréversibilité de la situation qui

est entendue par la famille. Toutes les informations sont données et les réponses aux questions posées naturellement apportées. L’équipe de coordination a dans un premier temps un rôle d’observateur et d’écoute. Le coordonnateur identifie la personne ressource parmi les intervenants proches du donneur. Il va, dans un deuxième temps, à distance de l’annonce, recueillir l’expression de l’opposition au don d’organes après s’être assuré que le décès est bien compris par tous. Il apporte une information sur la finalité du don d’organes et de tissus, son cadre juridique et professionnel, et sur la mission du coordonnateur. Tout le dialogue est centré sur le donneur afin de ne pas faire peser le poids aux proches d’une décision ou d’une autorisation. Pour les mineurs, une autorisation écrite d’un parent est nécessaire. Pour les personnes majeures et protégées, il faut une autorisation signée du tuteur.

Éligibilité des transplants rénaux L’éligibilité des transplants rénaux est établie après dialogue entre les différents acteurs médicaux, le médecin régulateur du SRA et les experts transplanteurs. La validation finale du transplant rénal est établie pendant le PMO par l’urologue. Seront naturellement connus l’âge, le sexe, les mensurations et index de masse corporelle du donneur, la date et l’heure de l’évènement causal, la nature de celui-ci, l’évolution, la date et l’heure du décès, la présence ou non d’un arrêt cardiaque, le bilan hémodynamique (stabilité hémodynamique ou non, utilisation de drogues vasopressives et leurs doses). Les reins doivent être évalués d’un point de vue clinique (diurèse horaire), biologique et morphologique. L’évaluation anatomopathologique systématique des reins n’a pas lieu d’être. Une biopsie rénale per-PMO pourra être discutée suivant l’âge, les antécédents cardiovasculaires, une hypertension artérielle mal équilibrée, un diabète.

916 Les examens biologiques comprennent un dosage de la créatininémie, une clairance de la créatinine et une protéinurie. L’évolution possible de la créatininémie durant la période de réanimation efficace est à discuter. Une augmentation secondaire de la créatininémie n’est pas en soi une contre-indication au prélèvement des reins. La protéinurie doit rester inférieure à 1 g/L. Le bilan radiologique à réaliser chez les futurs donneurs a évolué ces dernières années et ce pour plusieurs raisons : augmentation de la moyenne d’âge des donneurs qui est passée de 40 ans en 1999 à 50 ans en 2007 et 57,7 ans en 2014 avec donc plus de pathologies concomitantes [19], élargissement des critères de sélection des organes et amélioration des techniques chirurgicales. Le classique couple radiologique associant une échographie abdominale et une radiographie du thorax ne suffit plus aujourd’hui. Ces deux examens sont opérateurs et lecteurs dépendants, sont souvent réalisés au lit du patient dans des conditions difficiles et chronophages avec du matériel moins performant que dans un service de radiologie pour un moins bon résultat. Il faut donc aujourd’hui opter pour une évaluation fiable, reproductible, standardisée et rapide des différents organes. C’est en ce sens qu’une tomodensitométrie (TDM) thoracoabdomino-pelvienne (TAP) semble aujourd’hui apporter une bien meilleure performance. Elle peut parfaitement être réalisée en même temps que l’angioscanner cérébral servant au diagnostic de mort cérébrale [20—22]. Cela permet de ne déplacer le patient qu’une seule fois hors de la réanimation. La durée d’acquisition dure 3 minutes et la durée totale de l’examen comprenant l’installation du patient nécessite 15 à 20 minutes. Pour prévenir l’insuffisance rénale liée à l’injection de produit de contraste iodé, il faut maintenir une volémie suffisante (pression veineuse centrale = 6—8 mmHg) [23]. Il a parfaitement été démontré que l’injection de produit de contraste iodé ne modifiait pas la fonction rénale à 6 mois chez le receveur lorsque l’angioscanner était utilisé pour le diagnostic de mort cérébrale [24]. L’intérêt est ici de n’avoir qu’une injection unique de produit de contraste iodé. Cette TDM permettra un bilan thoracique (tumeur, pneumopathie ou contusion pulmonaire — variantes anatomiques vasculaires, calcifications coronaires et des valves cardiaques), mais aussi abdomino-pelvien. Les différents organes possiblement prélevables seront évalués permettant notamment un bilan rénal exhaustif : morphologie rénale (variantes anatomiques, taille), aspect du parenchyme (réhaussement cortical synchrone), recherche de lésions kystiques ou tissulaires, analyse de l’arbre urinaire et recherche de lithiase urinaire, disposition artérielle (nombre d’artères, présence d’artères polaires). Le foie (morphologie par surcharge et contours, lésions parenchymateuses suspectes), disposition des artères hépatiques (modale, artère hépatique droite, artère hépatique gauche) et le pancréas (morphologie, signes de pancréatite chronique) seront aussi naturellement évalués. La TDM permet aussi d’analyser les artères abdomino-pelviennes, leur degré d’athéromatose et de calcifications, de rechercher la présence d’adénopathies pouvant évoquer une pathologie infectieuse ou tumorale. Des reconstructions multiplanaires peuvent être réalisées. Une TDM TAP permet aujourd’hui une meilleure planification des procédures de prélèvements en cas de variantes anatomiques notamment sur les artères hépatiques avec

R. Thuret et al. moins de plaies ou d’accidents peropératoires lors du PMO [25,26]. Elle permet un bilan exhaustif préopératoire pouvant amener dans certains cas à contre-indiquer le PMO avant l’incision avec un gain en termes de temps, de fatigabilité pour les équipes et financier en évitant de déplacer des équipes entières pour rien. Par contre, elle nécessite un temps de lecture important par le radiologue avec une attention particulière pour la connaissance et le dépistage des variantes vasculaires [20]. Au terme de ce bilan, les contre-indications spécifiques au prélèvement des reins sont une insuffisance rénale chronique, une néphropathie avérée, une maladie polykystique, une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min. La présence de lésions athéromateuses majeures doit être discutée au cas par cas et évaluée pendant le PMO. De même la découverte d’une tumeur rénale au bilan d’éligibilité n’est pas une contre-indication formelle au PMO.

Prise en charge du donneur en réanimation Toute la réanimation du donneur découle naturellement des conséquences de la mort encéphalique et a pour but de permettre le prélèvement sans altérer les organes et ainsi d’espérer les meilleurs résultats des transplantations secondes. Certains produits couramment utilisés en anesthésie ou réanimation peuvent être responsables d’une reprise retardée de fonction (RRF) du transplant rénal, définie comme la nécessité de recourir à au moins une séance d’hémodialyse au cours de la première semaine postopératoire. Nous ne reviendrons pas sur le monitorage classique de tout patient de réanimation intubé-ventilé incluant la mise en place d’un électrocardioscope, d’un cathéter artériel plutôt sur les membres supérieurs pour des raisons d’accessibilité pendant le prélèvement et généralement dans l’artère radiale gauche, de voies d’abord veineuses périphériques et d’une voie veineuse centrale classiquement en jugulaire interne droite, d’une sonde urinaire avec surveillance de la diurèse horaire, d’une sonde nasogastrique, d’une sonde thermique endocorporelle vasculaire, œsophagienne ou rectale, d’une oxymétrie pulsée et enfin d’une protection oculaire en vue d’un possible prélèvement de cornées. L’état de mort encéphalique chez le donneur est responsable de modifications hémodynamiques, ventilatoires et électrolytiques. La mort cérébrale est classiquement précédée d’une période variable d’augmentation de la pression intracrânienne entraînant une souffrance du système nerveux central avec de nombreuses conséquences systémiques décrites initialement chez l’animal et l’homme par Cushing au tout début du 20e siècle (à priori dans the American Journal of Medical Sciences en 1902—1903). Au plan cardiovasculaire, il existe une hypertension arterielle (HTA) compensatoire avec une stimulation sympathique associant tachycardie, vasoconstriction intense et augmentation des résistances périphériques (orage catécholaminergique) [27,28]. Une dysfonction myocardique échographique est possible chez 40 % de ces patients avec dans 20 à 25 % des cas l’apparition de lésions myocardiques [29—31]. Après l’orage catécholaminergique, la tension artérielle va secondairement chuter par disparition du tonus sympathique et la

Le donneur décédé de rein fréquence cardiaque n’est plus régulée, se stabilisant entre 100 et 140 bpm [32]. Le risque est alors l’hypoperfusion des organes dont le cœur avec une perte rapide du donneur si des mesures spécifiques ne sont pas entreprises. La lutte contre la sympatholyse inclut un remplissage vasculaire en premier choix par des cristalloïdes éventuellement associé à l’utilisation de catécholamines [33,34]. Les cristalloïdes seront utilisés jusqu’à un remplissage de 3000 mL. Il sera réalisé majoritairement avec du Ringer lactate complété par du sérum salé. Le principal effet délétère du Ringer lactate est l’alcalinisation, celui du sérum salé l’acidose hyperchlorémique. L’utilisation de macromolécules (colloïdes) pour augmenter la pression oncotique ne se fera que secondairement et devra rester inférieure à 30 mL/kg en raison du risque d’insuffisance rénale aiguë pour des doses supérieures. Il existe plusieurs types de colloïdes : • hydroxyéthylamidon (HEA ; Elohes® , Hesteril® , Voluven® , Restorvol® . . .), dérivé de l’amidon de composition variable. La littérature est importante sur l’utilisation ou la non utilisation de ce colloïde dans cette indication. Il induit des troubles de l’hémostase en interférant directement avec le complexe facteur VIII/Willebrand et, par dilution, perturbe la fibrino-formation avec allongement du temps de saignement et fragilisation du caillot. Il apparaît par ailleurs que le recours à cette macromolécule augmente le risque de RRF et ce à hauteur de 41 % pour Patel et al., avec un seuil à 1500 mL pour Giral et al. en créant des lésions de type néphrose lipoïdique [35—38]. Même si pour certains cela ne porte pas préjudice aux transplants rénaux, il faut contre-indiquer l’utilisation d’HEA chez le donneur en réanimation [39] ; • les dextrans et les gélatines (Plasmion® , Plasmagel® , Gelofusine® , Haemacel® . . .) peuvent, par dilution et non par action directe, modifier une hémostase déjà perturbée et doivent donc être évités. Par ailleurs, les gélatines présentent un risque allergique et notamment de choc anaphylactique non négligeable ; • l’albumine, seul colloïde naturel, est très coûteuse et sans avantage clair. Son utilisation peut quelquefois permettre de remonter le taux plasmatique d’albumine chez des patients polytransfusés. Son utilisation ne se fait pas dans un but hémodynamique. Plusieurs catécholamines, agonistes des récepteurs membranaires du système nerveux autonome orthosympathique (ou adrénergique), peuvent être utilisées. Le but de l’utilisation de ces drogues est de maintenir une pression artérielle suffisante (pression artérielle moyenne > 60 mmHg) pour assurer une pression de perfusion : • l’adrénaline (= épinéphrine) peut être utilisée en relais de la noradrénaline pour ses effets inotrope et vasopresseur ; • la noradrénaline (= norépinéphrine) ; • la dobutamine (agent inotrope dont l’activité primaire résulte d’une stimulation des récepteurs adrénergiques cardiaques) peut aussi être utilisée. En cas d’absence d’efficacité clinique du remplissage vasculaire, une exploration hémodynamique doit être menée par Picco (mesure du débit cardiaque continu par thermodilution), Swan-Ganz ou échocardiographie. Son but est

917 de détecter la part dans le collapsus, d’une hypovolémie, d’une vasoplégie ou d’une défaillance myocardique et de choisir en conséquence une ou plusieurs catécholamines. En cas d’hypovolémie persistante, le remplissage doit être poursuivi. En cas de vasoplégie, la noradrénaline peut être utilisée en jouant sur les résistances vasculaires pour permettre d’augmenter la pression artérielle. En cas de défaillance myocardique, il faut utiliser la dobutamine seule ou associée à la noradrénaline. Enfin, l’adrénaline est une alternative possible à la noradrénaline qui permet de maintenir la pression artérielle par le biais du débit cardiaque. Il existe, par ailleurs, une altération de l’hématose dont les causes peuvent être multiples : œdème pulmonaire neurogénique, inhalation bronchique (50 % de ces patients), bronchopneumonie nosocomiale par ventilation prolongée, contusion pulmonaire, atélectasie ou dysfonction cardiaque sévère [40]. Le donneur décédé a des besoins métaboliques diminués et la ventilation doit être adaptée à cette situation car une hyperventilation et une hyperoxie auraient des effets délétères. Il faut ainsi maintenir une PcCO2 entre 35 et 45 mmHg et adapter la fiO2 aux résultats de la PaO2 (> 80 mmHg) avec un ratio idéal PaO2/FiO2 supérieur à 300 [41]. Enfin, des aspirations trachéales aseptiques doivent être réalisées en prévention d’atélectasies ou d’infections. En parallèle, la correction des troubles hydro-électrolytiques et hormonaux est importante. Une réanimation hydro-électrolytique est réalisée avec du sérum glucosé hypotonique à 2,5 ou 5 % enrichi en électrolytes dont la teneur en potassium est adaptée à la diurèse et aux bilans ioniques successifs. L’apport de phosphore est fait sous forme de phosphate disodique. Par ailleurs, il peut exister : • un diabète insipide chez 46 à 78 % de ces patients par perte de fonction hypophysaire postérieure et diminution de la concentration plasmatique de l’hormone antidiurétique (ADH) [33]. Cela va entraîner une polyurie hypotonique hypernatrémique (> 1000 mL/h avec densité urinaire < 1005) ainsi qu’une fuite potassique pouvant conduire à une déshydratation avec hyperosmolarité et hypokaliémie. Un traitement par desmopressine (Minirin® ) pour corriger ce diabète doit être instauré car les compensations de diurèse, même volume à volume, sont rapidement délétères pour certains organes dont le poumon. La dose classiquement utilisée est de 0,25 à 0,5 ␮g/6 h si la polyurie insipide est supérieure à 300 mL/h. Ce traitement n’a pas d’impact négatif sur les résultats de la future transplantation rénale [42]. L’administration de desmopressine doit être arrêtée au moins 1 heure avant le prélèvement multi-organes (PMO) et ce pour éviter de rendre le patient anurique. La vasopressine n’est pas utilisée en France. Elle est par contre commercialisée hors de France où elle est utilisée aussi à des fins hémodynamiques grâce à ses propriétés vasoconstrictrices ; • une insuffisance surrénale d’origine centrale chez 87 % des patients qui doit être traitée par hydrocortisone à petites doses (50 mg) ce qui permet de diminuer de 30 % la dose de vasoconstricteur [43]. L’hydrocortisone est à renouveler toutes les 4 à 6 heures. D’autres proposent le passage de l’hydrocortisone en seringue électrique à raison de 200 mg par jour. En cas d’hypernatrémie, il faut

918

Figure 3.

R. Thuret et al.

Objectifs à atteindre pour un sujet en état de mort encéphalique en vue de prélèvement d’organes et de tissus.

arrêter l’hydrocortisone et vérifier que le diabète insipide est correctement traité ; • une hypophosphorémie par transfert intracellulaire (2/3 des cas) et une diminution de la T3 circulante (T4 et TSH normales) mais dont les corrections respectives ne modifient en rien l’hémodynamique ou la fonction cardiaque [44,45]. L’hypocalcémie est fréquente (91 % des patients) par dilution mais la baisse du calcium ionisé plasmatique, qui peut majorer la vasodilatation, est rarement sévère [46]. L’hypophosphorémie et l’hypocalcémie peuvent majorer l’inefficacité circulatoire des catécholamines ; • une hyperglycémie par diminution des concentrations en insuline et du développement d’une insulinorésistance dont le traitement est important pour lutter contre la concentration en cytokines pro-inflammatoires dans le rein [27,47]. Les objectifs à atteindre sont résumés sur la Fig. 3. Nous proposons également (Fig. 4) un algorithme de prise en charge globale en réanimation d’un donneur en mort encéphalique en suivant les recommandations de la Société de réanimation de langue franc ¸aise (SRLF), de la Société franc ¸aise d’anesthésie réanimation (SFAR) et de l’Agence de la biomédecine (ABM) [48]. Il existe une coagulopathie avec coagulation intravasculaire disséminée dans 29 à 55 % des cas dont la correction devra être réalisée car le PMO est parfois long et se doit d’être mené à bien [33,49]. Cette coagulopathie est la conséquence en premier lieu des lésions cérébrales, puis du syndrome hémorragique et de l’hémodilution par remplissage vasculaire avec activation plaquettaire, thrombiformation et fibrino-formation. Un hématocrite supérieur

ou égal à 25 % doit être maintenu ainsi qu’une hémoglobine supérieure à 7 g/dL, des plaquettes supérieures à 50 000/mL et un temps de prothrombine supérieur à 40 %. La fibrinolyse majeure sera traitée par l’administration de plasma frais congelé et de fibrinogène. L’apport de plaquettes et de culots globulaires déleucocytés pourra être nécessaire. Une hypothermie est classique en raison de la diminution de l’activité musculaire et de la vasodilatation périphérique [27]. Hors, le maintien d’une température proche de 37 ◦ C est importante car l’hypothermie altère l’hémodynamique et l’hémostase. Par ailleurs, une hypothermie invalide l’examen clinique de mort encéphalique ainsi que l’électroencéphalogramme (EEG) diagnostique. Enfin, lors du PMO et en raison de l’ouverture abdominale importante, il existera de fait une hypothermie. Il convient donc d’utiliser les couvertures chauffantes et de réchauffer les perfusions et transfusions administrées au futur donneur. Un article récent est venu remettre en cause ce concept, reposant la question de la place de l’hypothermie thérapeutique, sujet bien connu des réanimateurs pour d’autres patients [50]. Pour mesurer son impact sur la fonction rénale, Niemann et al. ont randomisé les donneurs décédés de deux réanimations américaines en deux groupes suivant l’objectif de température à atteindre : 34 à 35 (hypothermie) ou 36,5 à 37,5 ◦ C (normothermie). L’objectif principal de cette étude était le taux de RRF. Il n’y a pas eu d’utilisation de machines à perfusion pour les donneurs à critères élargis (DCE) et les populations de DCE étaient parfaitement comparables entre les deux groupes. Le taux de RRF a été de 28,2 % dans le groupe hypothermie (79/285 reins transplantés) contre 39,2 % dans le groupe normothermie (112/287 reins transplantés) (p = 0,02). Deux critiques peuvent être faites : d’une part, le temps d’ischémie froide était statistiquement

Le donneur décédé de rein

919

Figure 4. Algorithme de prise en charge globale en réanimation des sujets en état de mort encéphalique en vue de prélèvement d’organes et de tissus.

plus faible dans le groupe hypothermie (13,9 h vs 15,6 h ; p = 0,02) et d’autre part, l’impact de l’hypothermie sur la réanimation du donneur n’est absolument pas abordé dans cet article. Hors c’est une question cruciale chez un sujet en état de mort encéphalique dans une optique de PMO. Il existe une altération majeure de l’hémostase dès que la température baisse de plusieurs degrés pouvant rendre compliqué, d’une part, la réanimation du sujet en mort encéphalique, et d’autre part, le prélèvement second en lui-même. Enfin, une préparation du donneur avant le bloc opératoire doit être réalisée : rasage complet thoracoabdominal ± cuisse, toilette aseptique du patient et protection cutanée. Le donneur étant arrivé au bloc opératoire, l’anesthésiste-réanimateur devra lutter contre l’hypothermie et l’hémorragie peropératoire. Par ailleurs, une antibioprophylaxie périopératoire peut être proposée. En conclusion, la littérature concernant la réanimation du futur donneur est riche et reflète l’importance pour les donneurs d’être pris en charge dans une réanimation qui en a l’habitude et ce d’autant plus que les actuels donneurs ont de plus en plus de morbidités. Différentes sociétés savantes ont donné les grandes lignes de cette prise en charge qui

doivent être connues par les chirurgiens préleveurs pour optimiser la réalisation des PMO.

Donneur ECD, définition et résultats Pour pallier à la pénurie actuelle de transplants rénaux exposée dans les chapitres précédents de cet ouvrage, deux grands axes sont en développement : d’une part, l’amélioration du recensement et des prélèvements des donneurs décédés en mort encéphalique (ME) (meilleur fléchage des crédits alloués [51], lutte contre les disparités régionales avec le développement de Cristal Action et la certification des coordinations [52], lutte contre le taux de refus élevé [53]. . .), et d’autre part, le développement d’autres voies d’approvisionnement en transplants. En effet, les donneurs ME représentent la première source de transplants et en l’absence de nouvelles sources, il semble, en l’état actuel des choses, difficile de répondre à la demande. Trois grandes voies doivent être développées : le donneur vivant (DV), le donneur ME à critères élargis (ECD) aussi appelés donneurs marginaux ou limites, et le donneur décédé par arrêt cardiaque (DDAC).

920 La pénurie de transplants provenant de donneurs en état de mort encéphalique a conduit à la fin des années 1990 à considérer comme transplantables des reins qui auraient été auparavant rejetés car de trop mauvaise qualité. Initialement, seul l’âge supérieur à 60 ans était le critère qui permettait de définir un transplant comme marginal ce qui a été à l’initiative du programme old-for-old d’Eurotransplant, et ce même si l’utilisation de ce seul facteur de caractérisation était imparfait [54—56]. Grâce à une étude rétrospective des données du registre américain de l’United Network for Organ Sharing (UNOS), Metzger et al. ont défini un ECD, certes, comme un sujet d’âge supérieur à 60 ans, mais aussi comme âgé de 50 à 59 ans et porteur de 2 des 3 facteurs de risque de dysfonction rénale suivant : hypertension artérielle, mort encéphalique de cause cérébrovasculaire ou créatininémie supérieure à 130 ␮mol/L [57]. Cette définition, qui simplifie probablement trop les choses, a l’avantage d’être pratique, raison pour laquelle elle est actuellement la plus utilisée dans le monde. Dans cet article majeur, il existait un risque relatif d’échec de la transplantation rénale à 1 an de 1,7 quand le donneur était un ECD. Par extension, pour certains, les bitransplantations, les transplants émanant de DDAC ou ayant eu une ischémie chaude sont considérés comme des reins marginaux [58]. Depuis, plusieurs auteurs ont essayé de perfectionner cette classification sans jamais la remplacer, soit en augmentant le nombre de critères utilisés, soit en ajoutant un facteur histologique, soit en utilisant le fait qu’un transplant ait été refusé par au moins 2 équipes de transplantation [59—61]. La proposition de modification la plus pertinente vient de Rao et al. [62]. Ils ont proposé un index, the Kidney Donor Risk Index (KDRI), pour quantifier le risque de perte de transplants en partant de la même base de données que Metzger. Ils ont combiné 14 variables pour qualifier la qualité du donneur (âge du donneur, taille, poids, origine ethnique, antécédent d’hypertension arterielle et de diabète, cause du décès, mode de décès (ME ou DDAC), créatininémie, statut viral de l’hépatite C, HLA-B ou DR mismatch, temps d’ischémie froide, bitransplantation). Cet index a l’avantage d’être une variable continue et non binaire comme le statut ECD. Il a implémenté le système d’allocation aux États-Unis en 2013 [63]. Par contre, cet index n’a pas été validé de manière externe sur une autre population notamment européenne, étape obligatoire avant la globalisation de son utilisation. Le principal souci causé par l’utilisation de ces transplants vient de leur définition : leur pronostic est moins bon que celui des transplants venant de donneurs standards. Les transplantations réalisées avec un transplant provenant d’un ECD ont un risque plus important de : • non fonction primaire (NFP) absence durable et définitive de fonction du greffon qui correspond au stade ultime de la nécrose tubulaire aiguë (NTA) avec nécrose corticale. Ce résultat se retrouve dans la littérature ainsi que dans l’étude de la cohorte franc ¸aise réalisée par l’Agence de le biomédecine (ABM) en 2014 sur les transplantations rénales réalisées entre 2008 et 2013 [19,64]. Le taux de NFP en France était de 5 % pour les ECD (n = 5640) et de 2,7 % pour les donneurs à critères standards (DCS) (n = 7649) ; • de reprise retardée de fonction (RRF), nécessité d’au moins une séance de dialyse dans la première semaine

R. Thuret et al. de la transplantation due à l’apparition de lésions de NTA majorée de 10 à 15 % (Tableau 1). Cela a, d’une part, un impact économique puisque les durées d’hospitalisation post-transplantation sont allongées et, d’autre part, un impact négatif sur la survie de ces transplants [65]. Dans la cohorte franc ¸aise, sur les transplantations réalisées entre 2008 et 2013, le taux de RRF était de 28,5 % pour les ECD (n = 3865) et de 21,9 % pour les DCS (n = 5763) [19] ; • diminution de la survie du transplant à 5 ans. Dans le Tableau 1 ont été retenues 11 études qui, en utilisant la juste définition des DCE, ont comparé la survie du transplant à 5 ans en censurant les décès des patients avec un transplant fonctionnel [64,66—75]. La différence est significative et en défaveur des transplantations réalisées à partir de transplants provenant de donneurs ECD pour 8 d’entre elles. Ces résultats se retrouvent encore une fois dans la cohorte franc ¸aise (2007—2013) avec 68,3 % de survie à 5 ans pour les transplantations faites à partir de donneurs ECD (n = 7699) et de 83,6 % quand il s’agit d’un DCS (n = 10 471) [19].

Par ailleurs, deux facteurs pronostiques semblent pertinents [75] : la présence d’anti-corps (AC) anti-HLA et la durée d’ischémie froide (IF). La survie du transplant passe de 44 à 85 % à 7 ans en cas respectivement de présence ou d’absence d’AC anti-HLA le jour de la transplantation chez le receveur de transplants provenant de donneurs ECD. En cas d’absence d’AC anti-HLA avec une durée d’IF inférieure à 12 h, la survie des transplants provenant d’un ECD n’est pas statistiquement différente de celle des transplants provenant d’un DCS. Par contre, les résultats semblent devoir être discutés entre l’Europe et les États-Unis dans une métaanalyse réalisée par Querard et al., avec des critères de sélection statistique stringents [76]. La survie du transplant à 5 ans avec décès censuré a été évaluée à 84,6 % pour les DCS (11 études) et à 75,6 % pour les ECD (16 études) [76]. Fait intriguant, en répartissant les différentes études par continent, il n’y avait plus de différence significative pour les études européennes avec 81,1 % de survie du transplant à 5 ans en cas d’ECD et 82,5 % en cas de DCS [76]. Par contre, le fossé se creusait pour les études réalisées aux États-Unis avec 72,4 % en cas de ECD et 83,6 % pour les DCS. Concernant la survie des patients à 5 ans, elle était de 78,4 % pour les receveurs de transplants provenant de donneurs ECD (17 études) et de 86,4 % en cas de DCS (14 études). Querard et al. ont alors observé le même phénomène entre continents. En Europe, les résultats étaient de 85,3 % pour les receveurs de transplants provenant de ECD et de 90,3 % en cas de DCS alors que l’écart se creusait pour les études américaines avec 73,4 % pour les receveurs de reins ECD contre 83,6 % pour les receveurs DCS. Pour expliquer ces résultats, les auteurs émettent plusieurs hypothèses : probablement un plus haut niveau de comorbidités chez les receveurs de transplants provenant de donneurs ECD ou un niveau plus bas chez les receveurs de transplants provenant de DCS, moins d’utilisation de machines à perfusion aux États-Unis et enfin une allocation de transplants old-to-old ou young-to-young plus importante. Les moins bons résultats des transplantations réalisées avec des transplants provenant de donneurs ECD font entrevoir deux problèmes :

Le donneur décédé de rein

921

Tableau 1 NFP, RRF, survie des receveurs et des transplants à 5 ans dans les études avec censure des décès pour la survie du transplant. Non fonction primaire (%) (NFP)

Retard de reprise de fonction (%) (DCS/ECD)

Survie des receveurs à 5 ans (%) (DCS/ECD)

Survie des transplants à 5 ans (%) (DCS/ECD) (décès censurés)

530/55

—

—

—

87/71 (p < 0,001)

1991—2005

3248/781

—

92/88

88/74 (p < 0,001)

1998—2004

1465/656

—

—

88/84 (p = 0,013)

1999—2001

157/45

3,2/4,2 (ns)

18/35,5 (p < 0,001) 19,3/35,9 (p = 0,002) 41/56 (ns)

91/85 (ns)

94/90 (ns)

1999—2003

454/174

—

77/58 (p < 0,001)

1995—2005

819/234

—

85/72 (p < 0,001) —

Auteurs (année de publication)

Période d’inclusion

n (DCS/ECD)

Caroll et al. (2008) Collins et al. (2009) Diet et al. (2010)

1989—2004

Sellers et al. (2004) Hofer et al. (2013) Fraser et al. (2010) Gill et al. (2008) Smail et al. (2013) Lim et al. (2013) Kim et al. (2013) Aubert et al. (2015)

1996—2005

12 197/4551

1/3 (p < 0,001) —

1990—2006

280/243

1997—2009 2006—2010

3200/916 117/26

— —

2004—2011

1847/916

—

16/24 (p = 0,018) 21,7/37,6 (p < 0,001) 22,6/32,8 (p < 0,001) 21,2/31,7 (p = 0,009) — 7,7/19,2 (ns) 23,5/34,7 (p < 0,001)

76/67,5a

79,1/80,5 (ns)

89/85 —

82/67,1a (p < 0,001) 77,3/67,3 (p = 0,01)b 82/71 (p < 0,05) 94,4/92,9c (ns)

—

88/80 (p < 0,001)d

87/83 (ns)

RRF : reprise retardée de fonction ; DCS : donneurs à critères standards ; ECD : donneurs à critères élargis. ; ns : absence de différence statistique. a Résultats à 4 ans. b Résultats à 10 ans. c Résultats à 3 ans. d Résultats à 7 ans.

• la modification des caractéristiques démographiques des donneurs d’organes est responsable de l’augmentation du pourcentage des transplants provenant de ECD. En 1999, l’âge moyen des donneurs était de 40 ans, de 50 ans en 2007 et de 57,7 ans en 2014 [19] ; • une des difficultés de l’utilisation de ces transplants provenant de donneurs ECD, compte tenu de leurs moins résultats à long terme, est éthique. Il faut en parler avec les patients et, à l’instar de ce qui est fait dans le programme d’Eurotransplant, attribuer ces reins à des receveurs plus âgés. Certes les résultats sont moins bons qu’avec un transplant provenant d’un DCS, mais les receveurs ont une meilleure espérance de vie que les patients restés en dialyse [77—82]. Il est classiquement dit que les receveurs de transplants provenant de donneurs ECD ont en moyenne 5,1 ans d’espérance de vie en plus par rapport aux patients restés en dialyse (on parle de 10 ans en plus quand le transplant provient d’un DCS) [81,83]. Une population qui profitera au maximum de reins provenant d’un donneur ECD a même été décrite [84]. Il s’agit d’un receveur de plus de 40 ans, attendant en dialyse depuis plus de 4 ans, hypertendu ou diabétique, à faible risque immunologique et avec des soucis d’accès vasculaires. Aux États-Unis, les receveurs acceptant ces transplants

seront transplantés plus rapidement car ils peuvent bénéficier de tous les transplants, aussi bien des transplants provenant de DCS que d’ECD [85]. Les patients peuvent ainsi choisir entre un rein idéal mais une attente longue ou un rein provenant d’un ECD mais une attente courte. Compte tenu de ces données, l’amélioration des résultats de ces transplantations est de première importance. Plusieurs voies de travail sont actuellement explorées : • utilisation des données histologiques pour décider ou non de transplanter ces reins [60,70,86,87]. L’idée est excellente, mais les définitions des lésions vasculaires ne sont pas homogènes, il n’existe pas de validation de ces critères dans des cohortes indépendantes à l’instar des validations externes des nomogrammes, et enfin, il est aujourd’hui bien compliqué dans de très nombreux centres, même en France, d’obtenir des biopsies et une analyse de ces biopsies par un anatomopathologiste aguerri avant la transplantation rénale et ce sans augmenter la durée d’ischémie froide qui est un facteur crucial pour ces transplants [75,88] ; • utilisation de machines à perfusion sur lesquelles sont placés en fin de prélèvement les deux reins provenant d’un donneur ECD [89—91]. Le pourcentage de transplants ECD

922

R. Thuret et al.

Tableau 2 Catégories de décès après arrêt circulatoire définies en 1995 (et revues en 2013) lors d’une réunion dédiée tenue à Maastricht [11]. Catégorie de Maastricht

Définition

Autorisation en France

Catégorie de donneur

I

Arrêt cardiaque sans prise en charge médicale avec déclaration de décès à la prise en charge

2006

Donneur non contrôlé

II

Arrêt cardiaque avec mise en œuvre d’un massage et d’une ventilation assistée sans récupération d’une activité circulatoire Décision d’arrêt programmée des traitements

2006

III IV

Mort encéphalique suivie d’un arrêt cardiaque lors de la prise en charge en réanimation

mis sur machine en France était de 4,9 % en 2011 et de 40,2 % en 2014 [19]. Il reste donc encore une marge de progression intéressante ; • réduction de la durée d’ischémie froide (IF). Ceci est probablement l’un des plus importants paramètres jouant sur la survie des transplants. La durée moyenne d’ischémie froide en France était de 17 h en 2014 et de 15 h lorsqu’il s’agissait d’un rein local [19]. Il existe donc là aussi une marge de manœuvre intéressante ; • réalisation des bitransplantations dans certains cas particuliers [92]. Un chapitre de ce rapport leur est aussi consacré ; • adaptation du traitement immunosuppresseur : des adaptations de doses peuvent être faites mais de manière prudente pour ne pas favoriser un rejet d’un côté ou une infection de l’autre. Par ailleurs, la pharmacocinétique et les effets secondaires des médicaments ne sont pas les mêmes chez les personnes âgées et demandent donc beaucoup d’attention de la part des prescripteurs [93]. Enfin, les receveurs âgés sont souvent exclus des essais thérapeutiques : le juste traitement d’induction et d’entretien ne sont donc pas bien connus pour ces receveurs [84]. Les approches thérapeutiques sont généralement centre-spécifiques et basées sur des opinions d’experts. L’induction doit se faire par des thymoglobulines [94]. Concernant les anticalcineurines, plusieurs manœuvres peuvent être réalisées : introduction retardée des anticalcineurines, diminution de doses de 25 à 50 % en augmentant les doses d’inhibiteurs d’IMPDH, remplacement des anticalcineurines par le belatacept ou encore en utilisant les inhibiteurs de mTOR [95—97]. L’évolution démographique des donneurs d’organes va nous amener à prélever de plus en plus d’ECD. Il s’agit d’un groupe de transplants très hétérogènes et des stratifications pronostiques voire un nomogramme devraient être réalisés pour mieux évaluer le pronostic de ces transplants. Il faut informer les futurs receveurs des résultats globalement moins bons de ces transplantations et naturellement travailler à leurs améliorations car de nombreuses pistes existent.

2016

Donneur contrôlé

2006

Donneurs décédés après arrêt cardio-circulatoire Les résultats initiaux décevants de la transplantation rénale à partir de donneurs décédés après arrêt cardio-circulatoire (DDAC) [98], ainsi que les difficultés organisationnelles (course contre la montre dès la survenue de l’arrêt cardiaque) n’avaient pas conduit à mettre cette stratégie au premier plan de la lutte contre la pénurie d’organes [99]. Alors que plusieurs équipes internationales, comme au Japon, avaient travaillé sur cette stratégie depuis le début des années 1970, c’est au début des années 1980 que plusieurs programmes de transplantation DDAC ont été développés en Europe, notamment au Royaume-Uni, en Espagne ou dans les Pays-Bas, [98,100,101] contribuant à diminuer le taux de non fonction primaire, à augmenter la survie des transplants et à limiter les complications précoces plus fréquentes que dans les transplantations à partir de donneurs décédés de mort encéphalique (ME) [101]. L’utilisation des machines de perfusion en est un exemple frappant [100,90]. Parallèlement à ces progrès, l’augmentation de l’âge des donneurs ME et l’utilisation de transplants sub-optimaux issus de donneurs à critères élargis, ont contribué à lisser les résultats de la transplantation rénale et à rendre l’option des DDAC encore plus légitime dans le cadre de la lutte contre la pénurie d’organes. Aussi, c’est en 2006 (après un décret publié en août 2005) que le programme DDAC a pu débuter en France ; initialement limité aux donneurs non contrôlés et aux arrêts cardiaques réfractaires chez des donneurs en mort encéphalique, le programme DDAC franc ¸ais a ensuite été étendu en 2016 aux autres donneurs contrôlés (arrêt programmé des traitements) suite aux propositions du plan greffe formulées en 2012 [102]. Pour plus de clarté, nous rappelons dans le Tableau 2 les différentes catégories de décès après arrêt cardiaque définies en 1995 (et revues en 2013) lors d’une réunion dédiée tenue à Maastricht [103]. Les résultats spécifiques de la transplantation pour tous les types de donneurs sont rapportés dans un autre chapitre de cet ouvrage. Néanmoins, il est important de souligner

Le donneur décédé de rein que l’étude des plus grosses séries montre désormais des résultats comparables avec les donneurs décédés de mort encéphalique (en incluant parmi ces donneurs les donneurs à critères élargis) pour les études postérieures à 2000, au prix d’une morbidité plus importante chez le receveur et d’un taux plus élevé de reprise retardée de fonction du transplant [101,104,105]. Ces résultats satisfaisants ont été obtenus en combinant : • une meilleure sélection des donneurs (exclusion des facteurs aggravant les lésions d’ischémie) ; • une réduction des délais d’ischémie chaude mais aussi d’ischémie froide ; • l’utilisation de la circulation régionale normothermique et des machines de perfusion. C’est en s’appuyant sur ces éléments clefs, garantie de succès, que l’agence de biomédecine a établi son programme de DDAC, aux conditions strictes mais visant à l’obtention de résultats optimaux.

Définition de l’arrêt cardiaque réfractaire et ECMO thérapeutique On ne peut évoquer le prélèvement DDAC sur donneurs Maastricht I et II sans parler de la définition de la mort et de la prise en charge thérapeutique de l’arrêt cardiaque réfractaire. L’article du Monde daté du 10 juin 2008 qui titrait « Le Donneur d’organes n’était pas mort » au sujet d’un patient fléché pour un prélèvement DDAC à la Pitié-Salpêtrière (qui n’a d’ailleurs absolument pas été prélevé), soulignait déjà la flou évident autour de la gestion de l’arrêt cardiaque réfractaire dans l’opinion publique, mais aussi au sein de la communauté médicale et paramédicale. Du point de vue du transplanteur, le débat n’est pas une réalité si l’on se place devant la situation d’un patient DDAC pour lesquels les réanimateurs n’ont pas retenu d’indication d’assistance circulatoire (ECMO) ; ainsi, notre prise en charge intervient en aval de la réflexion, devant un patient décédé, pour qui s’offre la possibilité de récupérer les organes. Et il est vrai que le système franc ¸ais a toujours veillé à cloisonner la prise en charge réanimatoire des donneurs de la mission de prélèvement et de transplantation d’organes. Mais dans une réflexion plus globale, si l’on inclut le rôle du réanimateur, la prise en charge d’un arrêt circulatoire impose de définir une orientation, un choix médical entre DDAC et tentative thérapeutique par assistance circulatoire. Une publication franc ¸aise récente retrouvait [106], parmi 51 patients consécutifs inclus victimes d’arrêt cardiaque réfractaire, 2 patients en vie à un mois avec un pronostic neurologique très favorable. La durée médiane de no flow (3 minutes) et de low-flow (120 minutes) étaient corrélés au succès tout comme le taux de lactate mais pas le pH sanguin ni la kaliémie. Ces données montrent aussi les mauvais résultats de l’ECMO thérapeutique (4 % de succès) si les patients sont mal sélectionnés, mais aussi la possibilité de récupération d’un arrêt cardiaque réfractaire soulignant la nécessité de bien définir les candidats à un DDAC. Et ce d’autant plus que la mise en place précoce d’une assistance circulatoire en pré-hospitalier, comme cela a été rapporté par le SAMU de Paris [107] permet de raccourcir considérablement les délais de low-flow.

923 Définir les patients décédés candidats au don versus les patients relevant de l’ECMO thérapeutique nécessite de définir : • des critères prédictifs de succès d’une ECMO thérapeutique ; • des critères de certitude d’échec d’une ECMO thérapeutique. Si la durée de 30 minutes de réanimation cardiorespiratoire inscrite dans le protocole DDAC Maastricht I/II permet de répondre à la condition de l’arrêt cardiocirculatoire réfractaire, les critères d’indication possible pour une ECMO thérapeutique doivent être écartés. Ces derniers ont été bien décrits dans une recommandation jointe de la SFAR et de la Société franc ¸aise de cardiologie [108]. Même si des éléments de question restent en suspens et débattus — comme la possibilité de mettre en place une ECMO thérapeutique, lorsque toutes les conditions sont réunies et « évidentes », avant les 15 ou 30 minutes de délai de réanimation cardio-respiratoire classique permettant de définir l’arrêt réfractaire — l’algorithme ci après (Fig. 5) permet d’apporter une clarification indispensable pour les critères prédictifs d’échec certain de l’ECMO thérapeutique. En conclusion, si des incertitudes existent quant au pronostic d’un groupe de patient, le groupe de patients avec une certitude d’échec de l’ECMO thérapeutique est facilement définissable. Ces candidats au DDAC se distinguent donc médicalement bien de ceux relevant d’une ECMO thérapeutique ; mais l’information au public et aux professionnels reste fondamentale pour la survie du programme et le respect des principes éthiques d’équité et de nonmalfaisance.

Protocole DDAC franc ¸ais donneurs non contrôlés (Maastricht I,II, IV) La réalisation des prélèvements DDAC ne pouvait initialement être réalisée que dans un nombre limité de centres ouverts par l’Agence de la biomédecine afin de centraliser le recueil d’information, d’évaluer la pratique avant diffusion, mais aussi dans une optique certaine de contrôler les résultats du programme afin de ne pas le compromettre. La première transplantation à partir d’un rein issu d’un DDAC a été réalisée à Lyon en 2006 (L. Badet, E. Morelon et R. Codas). Après 9 ans de fonctionnement, ce programme a permis plus de 500 transplantations rénales et 20 transplantations hépatiques. La survie des transplants rénaux à 1 et 3 ans dans ce programme est de 90,5 % et 83,4 %. Il est intéressant de noter que plus de 1000 donneurs ont été recensés témoignant d’une certains difficulté quotidienne puisqu’en moyenne seulement 1 donneur sur 4 pourra être prélevé avec des reins « utilisables » soulignant les nombreuses interruptions de procédure à diverses étapes de la chaîne (arrivée du patient en milieu hospitalier, canulation, per-prélèvement. . .). Le protocole franc ¸ais comporte de nombreux critères d’exclusion concernant le donneur : • polytraumatisme ; • âge > 55 ans ; • antécédent de pathologie vasculaire ou HTA ; • antécédent de diabète, de néoplasie évolutive ou de maladie rénale chronique.

924

R. Thuret et al.

Figure 5. Proposition d’algorithme de décision d’une assistance circulatoire devant un arrêt cardiaque réfractaire d’après Riou et al. [16]. RCP : réanimation cardiopulmonaire ; TV : tachycardie ventriculaire ; FV : fibrillation ventriculaire ; TP : torsade de pointes ; ETCO2 : concentration télé-expiratoire de CO2 (évaluée 20 minutes après le début de la RCP médicalisée). * Une durée de RCP > 100 min peut être acceptée dans le cas des intoxications par les cardiotropes. † Indications reconnues par l’ILCOR. Les comorbidités sont celles qui amèneraient à ne pas indiquer des soins invasifs (réanimation, chirurgie, angioplastie coronaire). La durée du low-flow comprend la RCP de base (témoins et secouristes) et la RCP médicalisée.

Le temps entre l’arrêt cardiaque survenu devant témoin ou évalué précisément (appel téléphonique par exemple) et le début de la mise en œuvre de la réanimation cardiopulmonaire doit être inférieure à 30 minutes. En outre, l’intervalle de temps entre l’arrêt cardiaque et la perfusion des organes intra-abdominaux (canule de Gillot ou circulation régionale normothermique), c’est-à-dire la durée d’ischémie chaude, ne doit pas dépasser 150 minutes. Une fois la perfusion organisée, la préservation in situ des organes ne doit pas dépasser : • 180 minutes si une sonde de Gillot a été utilisée (perfusion par du liquide de conservation de 4e génération) ; • 240 minutes si une circulation régionale normothermique a été utilisée. Une fois le prélèvement réalisé, les reins doivent être impérativement préservés sur des machines de perfusion avec une durée maximale d’ischémie froide de 18 heures. Enfin, afin de limiter les difficultés et de minimiser le risque de cross match positif (entrainant la perte du transplant puisqu’il sera rarement possible de trouver un autre receveur en respectant le timing imparti), les receveurs doivent être en attente de leur première transplantation, non immunisés, âgés de moins de 60 ans et doivent avoir accepté l’attribution de tels transplants (consentement éclairé signé).

Protocole franc ¸ais de DDAC Maastricht III L’arrêt des thérapeutiques actives (LATA) signifie l’arrêt des thérapeutiques de support des fonctions vitales (en anglais : life-saving therapies), telles la ventilation mécanique, l’hémodialyse ou la perfusion de catécholamines. La mise en place d’un protocole de prélèvement d’organes chez des donneurs décédés d’arrêt cardiocirculatoire de la catégorie de Maatricht III est, du point de vue de l’urologue transplanteur, l’aboutissement de (ré)volution éthique médicale des années 2000. En effet, si on se place dans le contexte de l’éthique médicale, la loi Kouchner de 2002 inscrivait déjà le patient en vie, et en fin de vie, dans une dimension particulière, le plac ¸ant comme un véritable acteur éclairé et informé de sa prise en charge thérapeutique. Puis en 2005, la loi Leonetti (loi no 2005-370 du 22 avril 2005 relative aux droits des malades et à la fin de vie), a permis de dresser un cadre juridique solide entourant les procédures de décision d’arrêt des thérapeutiques : « Art. L. 1111-13. — Lorsqu’une personne, en phase avancée ou terminale d’une affection grave et incurable, quelle qu’en soit la cause, est hors d’état d’exprimer sa volonté, le médecin peut décider de limiter ou d’arrêter un traitement inutile, disproportionné ou

Le donneur décédé de rein n’ayant d’autre objet que la seule prolongation artificielle de la vie de cette personne, après avoir respecté la procédure collégiale [. . .] et consulté la personne de confiance [. . .] la famille ou, à défaut, un de ses proches et, le cas échéant, les directives anticipées de la personne.[. . .] » Si les scientifiques que nous sommes peuvent aisément critiquer le flou juridique entourant les termes « inutile » ou encore « disproportionné », force est d’admettre que ce texte reste la principale avancée en éthique médicale depuis les classiques quatre principes éthiques piliers de notre pratique (bienfaisance, non-malfaisance, équité et justice). Et surtout cette loi, combinée aux modifications du code de la santé publique concernant les prélèvements d’organes sur les personnes décédées d’arrêt cardio-circulatoire (R. 1232-4-1 et R. 1232-4-2), a permis d’envisager le prélèvement après décès résultant d’une LATA. C’est suite aux recommandations émises par la mission d’information sur la révision des lois de bioéthique en 2010 que l’Agence de la biomédecine et le groupe de travail « prélèvements et greffes » a élaboré le protocole national de prélèvement de donneurs DDAC de la catégorie III de Maastricht. Ainsi, au terme de l’audition publique organisée par l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques, le 6 février 2013, l’Agence de la biomédecine a été chargée d’établir ce protocole en collaboration avec tous les acteurs médicaux et paramédicaux du prélèvement d’organes et de la réanimation, les sociétés savantes concernées et les associations de patients. L’objectif était non seulement la rédaction d’un protocole médical technique, mais encore l’établissement de conditions éthiques à sa réalisation. Ce protocole, présenté en septembre 2014 puis voté en 2015 par le conseil médical et scientifique de l’Agence de la biomédecine a permis de mettre en œuvre le prélèvement de donneurs DDAC Maastricht III dès 2015 (premier prélèvement en décembre 2014) dans 4 centres pilotes, ayant réalisé en quelques mois 15 prélèvements ayant permis l’obtention de 26 transplants fonctionnels. En 2016, un cinquième site pilote a débuté son activité avant de pouvoir désormais étendre le programme à tous les centres volontaires. Il était nécessaire et pertinent à nos yeux d’identifier d’emblée les deux principaux obstacles (éthiques mais aussi politiques) potentiels à ce protocole : • l’exclusion formelle des états végétatifs chroniques dont on connaît l’impact sur le public et pour lesquels la communauté médicale n’est pas en mesure d’établir des recommandations claires ; • le nécessaire cloisonnement entre, d’une part, la démarche de LATA en réanimation, et d’autre part, la possibilité d’un prélèvement d’organes. Ce second point est un élément fondamental du protocole franc ¸ais ; il est illusoire d’imaginer que la procédure de LATA est totalement indépendante du prélèvement d’organes puisque le succès du protocole nécessite évidemment que les équipes de réanimation soient impliquées dans le protocole DDAC Maastricht III afin de permettre le recensement des donneurs potentiels. Toutefois, il est encore plus fondamental de garantir la robustesse de la décision de LATA,

925 basée sur le statut médical du patient (qui ne doit pas encore être considéré comme un futur donneur) et la volonté des proches. Conditionner la LATA à la possibilité d’un prélèvement d’organes ou pire aux besoins des receveurs, serait, à nos yeux, le plus grand échec médico-éthique de cette activité et placerait tout notre système au même niveau que les dérives chinoises rapportées dans le film « Human Harvest » [109] du journaliste canadien Leon Lee, lauréat des prix Peabody et AIB en 2015, mettant en scène l’enquête menée par David Matas et David Kilgour, tous deux nommés pour le prix Nobel de la Paix. À l’échelle mondiale, il est important de rappeler qu’en dehors de l’Espagne, de la France et du Royaume-Uni, tous les pays engagés dans les programmes de prélèvement de donneurs DDAC se limitent justement à la catégorie III de Maastricht qui représentent donc plus de 90 % des donneurs DDAC dans le monde. Les avantages pratiques et théoriques des prélèvements de donneurs DDAC Maastricht III sur les Maastricht I et II sont d’ordre médicaux (meilleur contrôle du low-flow, 5 minutes seulement de no flow, meilleure connaissance des antécédents médicaux et des conditions hémodynamiques du donneur. . .), organisationnels (organisation des secours pré-hospitaliers vs environnement plus simple de la réanimation) et éthiques (pas de décision précipitée sur l’orientation entre prélèvement d’organe et ECMO thérapeutique). Le protocole franc ¸ais des prélèvements de DDAC Maastricht III répond aux critères habituels d’exigence des protocoles de l’Agence de biomédecine concernant les stratégies en évaluation, c’est-à-dire soumis à la direction d’un comité de pilotage, avec une surveillance aiguë des résultats et une collection spécifique des données CRISTAL. Les éléments et étapes clefs du protocole franc ¸ais [110] sont les suivants, par ordre chronologique de réalisation : • décision de LATA prise par l’équipe médicale (indépendante des équipes de prélèvements/transplantation et bien sur de la coordination hospitalière des prélèvements), avec l’arbitrage indépendant du consultant extérieur tel qu’imposé par la loi. Le protocole de l’Agence de la biomédecine insiste particulièrement sur l’étanchéité des filières (réanimation/coordination et équipes de greffe) et la notion de « démarche découplée avec différenciation des temps entre discussion et décision de LATA, d’une part, et abord des proches pour l’information éventuelle sur le don possible, d’autre part » ; • les examens suivants peuvent être réalisés entre le moment de la prise de décision de LATA et le temps d’approche de la famille de fac ¸on à ne pas entamer une démarche inutile auprès des proches en cas de contreindication évidente au don : ◦ toutes les sérologies obligatoires de sécurité sanitaire : VIH, HTLV, AgHBs, VHC, ◦ tests fonctionnels des organes : créatinine, protéinurie, bilan hépatique complet, gazométrie, ◦ radiographie thoracique, ◦ échographie abdomino-pelvienne ; • puis après accord des proches et consultation du registre du refus, réalisation des examens habituels à l’instar des donneurs en état de mort encéphalique (TDM thoraco-abdomino-pelvienne, fibroscopie bronchique

926 avec prélèvements bactériologiques, biologie complète de routine et typage HLA A, B, DR, DQ) ; • mise en œuvre de la LATA eu réanimation ou au bloc opératoire selon le protocole local avec systématiquement : ◦ interruption des traitements de suppléance vitale, ◦ maintien des traitements de confort, en particulier la sédation titrée sans recours à des agents curarisants, ◦ maintien de l’antibiothérapie si indiquée, ◦ héparinothérapie (bolus de 20 000 UI) lorsque la tension artérielle systolique descend sous le seuil de 60 mmHg, ◦ interruption de l’assistance respiratoire soit par extubation (risque de compromettre le prélèvement pulmonaire par atélectasie ou inhalation) soit par déventilation sans extubation (risque d’allongement de la période agonique et donc de devoir annuler le prélèvement). L’extubation est actuellement privilégiée sauf en cas de prélèvement pulmonaire, ◦ puis prélèvement des organes soit directement en urgence après transfert au bloc opératoire, soit après la mise en place d’une circulation régionale normothermique (cette dernière option présentant l’avantage de faciliter la coordination des équipes de prélèvement et de minimiser le temps d’occupation de salle opératoire tout en minimisant la durée d’ischémie chaude) ; • respect impératif des intervalles de temps suivants : ◦ phase agonique (début de la LATA jusqu’à l’arrêt circulatoire) : < 180 minutes, ◦ phase d’observation avant déclaration du décès, dite phase de no-touch : doit impérativement durer 5 minutes après la survenue de l’arrêt circulatoire, ◦ puis perfusion normothermique (si canules de CRN installées) ou laparotomie en urgence pour perfusion hypothermique. Le temps de canulation doit alors avoisiner les 20 minutes pour respecter les délais d’ischémie chaude. Aussi, lorsqu’un prélèvement hépatique ou pulmonaire est envisagé, a fortiori si le donneur est obèse ou présente des antécédents abdominaux faisant redouter un temps de dissection un peu long, il nous semble préférable de privilégier la CRN mais ce point ne fait pas l’objet de recommandation spécifique par l’Agence de la biomédecine. En revanche, il est obligatoire de respecter un temps maximum d’ischémie chaude fonctionnelle de 30 minutes pour le prélèvement et la greffe de foie, 90 minutes pour le prélèvement et la greffe des poumons et 120 minutes pour celles du rein (Fig. 6a et b). Cette phase d’ischémie chaude fonctionnelle débute lorsque la perfusion des organes devient critique (PAM ≤ 45 mmHg) et se termine au moment de la perfusion des organes soit en hypothermie (laparotomie), soit en normothermie via la CRN ; • respect d’une durée totale d’ischémie froide inférieure à 18 heures avec une préservation obligatoire des transplants sur machines de perfusion.

Les reins issus des prélèvements de DDAC de la catégorie Maastricht III sont attribués à des receveurs majeurs pré-identifiés, en attente d’une première transplantation rénale, ayant accepté la transplantation de tels greffons, non hyper-immunisés et ayant un dossierimmunologique à

R. Thuret et al. jour. Compte tenu des délais imposés mais aussi du risque plus élevé de reprise retardée de fonction, ces transplants ne sont pas proposés aux super urgences (patients sans voie d’abord) ni à une attribution nationale. Aussi, un rein est attribué en local et l’autre en régional. Deux différences importantes sont donc à noter par rapport aux receveurs de reins issus de donneurs DDAC de la catégorie II de Maastricht : • l’absence de limite supérieure d’âge pour le receveur (vs 60 ans pour les donneurs non contrôlés) ; • la non attribution en local du deuxième transplant.

Antécédents néoplasiques chez le donneur décédé Depuis 1967, les cas de cancers chez les transplantés, liés ou non à une transmission depuis le donneur sont répertoriés par le Cincinatti Transplant Tumor Registry (CTTR) devenu Israël Penn International Transplant Tumor Registry (IPTTR). Penn a ainsi rapporté en 1997, 117 cas enregistrés de transmission tumorale lors de transplantation soit un taux de 43 % [111]. L’actualisation de ces données par Buell et al. a rapporté environ 300 cas de transplantation d’organe à partir de donneur présentant une pathologie néoplasique résultant en 124 cas de transmission prouvée de la tumeur au receveur soit un taux de transmission de 42 % [112]. Cette transmission tumorale peut toucher tous les receveurs quel que soit l’organe transplanté (rein 45 %, foie 37 %, cœurpoumon 30 %). Les tumeurs observées les plus fréquemment étaient les tumeurs du système nerveux central, les mélanomes, les cancers du rein et les choriocarcinomes. Le taux de transmission était particulièrement élevé en cas de choriocarcinome (93 %) ou de mélanome (74 %) [112,113]. Ces données ont été confirmées à plus large échelle. Feng et al. rapportant les conclusions du groupe de travail « Donneur Marginaux » de l’American Society of Transplantation (United Network for Organ Sharing) retrouvait une incidence de tumeur transmise de 0,006 % pour la transplantation rénale, de 0,025 % pour la transplantation hépatique et de 0,013 % pour la transplantation cardiaque [114]. Les données de l’United Network for Organ Sharing (UNOS) montraient une incidence de cancers de 0,04 % dans une cohorte de plus de 39000 donneurs avec une incidence des tumeurs transmises de 0,025 % [115]. Une nouvelle actualisation des données de l’UNOS entre 2000 et 2005 a retrouvé 1 seul cas de transmission sur 1069 donneurs avec antécédents de cancers. La tumeur transmise était un mélanome traité 32 ans avant le prélèvement [116]. Tous les cancers n’ont pas le même risque de transmission chez le receveur. Les analyses de registres ont ainsi permis d’établir les cancers les plus à risque de transmission (Tableau 3) et d’établir un algorithme décisionnel face à un cancer chez un potentiel donneur (Tableau 4) [117,118]. Cet algorithme de l’UNOS prend en compte le risque de transmission du cancer mais aussi le caractère urgent de la transplantation et le risque de décès en absence de transplantation. Ainsi une transplantation pour une défaillance pouvant être fatale à très court terme peut justifier d’utiliser un greffon à risque après consentement du patient [118—120].

Le donneur décédé de rein

927

Figure 6. Représentation schématique du protocole et des délais de réalisation d’un prélèvement rénal à partir d’un donneur décédé d’arrêt cardio-circulatoire de la catégorie Maastricht III : a : correspond au protocole lorsque l’équipe fait le choix d’un prélèvement après pose d’une circulation régionale normothermique ; b : correspond au même protocole sans CRN avec un passage direct au bloc opératoire (ou une réalisation de la LATA directement au bloc opératoire). Extrait du document édité par la direction générale médicale et scientifique de l’Agence de la biomédecine [18].

Quelles recommandations ? Il existe peu de recommandations concernant le risque de transmission tumorale et elles sont parfois peu détaillées. Les recommandations de l’European Association of Urology (EAU) confirment que les antécédents de cancer ne sont plus une contre-indication systématique au don (grade C) et contre-indiquent les donneurs avec un cancer actif, des

antécédents de cancer métastatique ou un cancer à haut risque de récidive (grade C) [11]. Le bilan pré-don n’est pas détaillé mais il est recommandé d’exclure une potentielle métastase inconnue en cas de décès par hémorragie méningée notamment chez la femme en période d’activité génitale par un dosage d’hCG [11]. Les recommandations du Royaume-Uni concernant le don du vivant suggèrent de contre-indiquer le don en cas d’antécédents de cancer

928

R. Thuret et al.

Tableau 3 Catégorie de risque en fonction de la tumeur primitive [118]. Catégorie de risque

Type tumoral

Absence de risque Risque minime (< 0,1 % transmission)

Tumeur bénigne Peau basocellulaires Peau spinocellulaires Peau CIS (non mélanome) Col utérin CIS TVNIM (hors transplantation rénale seulement) Thyroïde carcinome papillaire unique (< 0,5 cm) Thyroïde carcinome folliculaire peu invasif (< 1 cm) Rein (réséqué) < 1 cm, Fuhrman 1—2 Rein (réséqué) 1—2,5 cm, Fuhrman 1—2 Tumeur SNC faible grade Tératome mature SNC Thyroïde carcinome papillaire unique (0,5—2 cm) Thyroïde carcinome folliculaire peu invasif (1—2 cm) Antécédents tumeur (non cérébrale) traitée depuis 5 ans avec probabilité de guérison > 99 % Sein Cis Côlon Cis Rein (réséqué) pT1b (4—7 cm), Fuhrman 1—2 Antécédents tumeur (non cérébrale) traitée depuis 5 ans avec probabilité de guérison 90—99 % Mélanome Sein (> stade 0) Côlon (> stade 0) Choriocarcinome Tumeur cérébrale (grades III et IV) Leucémie, lymphome Antécédents tumeur (non cérébrale) traitée avec probabilité de guérison < 90 %, incurable ou recul trop court Cancer métastatique Sarcome Poumon Rein (> pT1) Carcinome à petites cellules/neuroendocrine Cancer actif

Risque faible (0,1—1 % transmission)

Risque intermédiaire (1—10 % transmission)

Risque élevé (> 10 % transmission)

Tableau 4 Algorithme décisionnel selon la catégorie de risque de transmission [118]. Catégorie

Risque estimée

Recommandations

0%

Standard

1

Absence de risque Risque minime

0—0,1 %

2

Risque faible

0,1—1 %

3

Risque intermédiaire

1—10 %

4

Risque élevé

> 10 %

U

Risque non évaluable (évaluation non complète)

—

Jugement clinique avec consentement du patient Receveur limite sans greffon, consentement du patient Non recommandé. À discuter si urgence vitale à la transplantation. information du patient Utilisation du greffon contre-indiquée sauf cas exceptionnel Jugement clinique avec consentement du patient

0

du sein, du poumon, du rein, de mélanome et de choriocarcinome (grade B). Des antécédents de cancer de bon pronostic en rémission depuis plus de 5 ans ne sont par une contre-indication à un don d’organe [121]. Dans le même cadre du donneur, les recommandations formalisées d’experts franc ¸ais éditées par l’Agence de la biomédecine contre-indiquent le don pour tout antécédent de cancer (le cas des cancers à très faible potentiel évolutif et localisé n’a pas été traité) [122].

Cancers urologiques et don d’organe Il n’est pas rare que les urologues, même lorsqu’ils ne sont pas impliqués dans un prélèvement d’organe soient sollicités dans l’évaluation d’un potentiel donneur avec des antécédents ou une suspicion de cancer urologique.

Cancer de la prostate Il existe au moins un cas décrit et prouvé par analyse génétique d’une transmission d’un cancer de la prostate du donneur vers le receveur à l’occasion d’une greffe cardiaque. Il s’agissait d’un cancer de prostate métastatique chez le donneur se présentant chez le receveur sous forme métastatique sans atteinte prostatique [123]. Aucun cas n’a été décrit de transmission d’un cancer de prostate par l’intermédiaire d’une transplantation rénale. Cependant en tenant compte de la prévalence du cancer de prostate et de l’âge croissant des donneurs, il est plus que probable qu’un certain nombre d’organes provenant de donneurs avec un cancer de prostate aient été transplantés sans transmission de la maladie. Yin et al. ont réalisé l’analyse histologique

Le donneur décédé de rein rétrospective de la prostate chez 341 donneurs sans cancer de prostate diagnostiqué au moment du décès. Il a été retrouvé une incidence d’environ 12 % principalement chez les donneurs âges [124]. Giessing estime qu’environ 3000 à 4000 transplants de donneurs, porteurs de cancer de prostate, sont transplantés tous les ans en Europe sans observer de transmission aux receveurs [113]. Le risque de transmission d’un cancer de la prostate est donc extrêmement faible. Le dépistage du cancer de la prostate reste dans la population générale débattu compte tenu notamment du risque de sur-diagnostic [125,126]. L’utilisation du PSA sensible mais peu spécifique comme du toucher rectal rendent souvent nécessaire le recours à la biopsie prostatique pour analyse histologique. Chez les donneurs potentiels, le PSA est généralement peu fiable, le sondage urinaire fréquent, comme le séjour en réanimation pouvant augmenter les valeurs du PSA et rendant ainsi son utilisation délicate et non recommandée dans cette population [127,128]. Le rôle du toucher rectal semble lui plus important, permettant de suspecter un cancer localement avancé qui nécessitera les investigations nécessaires. Un toucher rectal normal autorise le prélèvement et ne justifie pas de dosage du PSA [113,119]. L’ablation de la prostate lors du prélèvement et une analyse extemporanée peuvent aussi être utilisée pour évaluer les risques [129,130], même si les résultats de l’analyse histologique extemporanée sont peu fiables notamment pour les lésions tumorales de faible volume et pour l’évaluation du score de Gleason [131]. L’évaluation histologique extemporanée est même actuellement recommandée dans les recommandations italiennes en cas de PSA > 10 ng/mL et de toucher rectal suspect [132]. Cette évaluation histologique a permis une modification des catégories de risque (Cancer de prostate intraprostatique Gleason 3 + 4 et extraprostatique Gleason 3 + 3 étant acceptés) entraînant une augmentation des transplants disponibles sans risque de transmission associé [132].

Cancer du rein Les risques de transmission de cancer du rein dépendent de son stade et de son grade. Initialement le risque de transmission était relativement élevé, particulièrement chez les receveurs d’organe thoracique, de l’ordre de 61 % dans le registre IPTTR [112,115,133]. Dans la plupart des cas, il s’agissait de tumeur métastatique dont le diagnostic a été fait chez le donneur après l’implantation des organes. L’amélioration des moyens d’imagerie a permis d’éviter ces situations, en améliorant la détection de lésions suspectes rénales. Il a aussi été démontré que l’exérèse tumorale de lésions de petites tailles au moment du prélèvement et de la préparation du greffon permettait l’utilisation du greffon sans risque de transmission [134,135]. Cette stratégie est même poussée à l’extrême par certaines équipes proposant d’utiliser comme greffon les reins des patients ayant eu une néphrectomie élargie à leur demande pour un cancer du rein [136—138]. Les résultats n’ont pas montré de risque majeur de transmission avec un seul cas de récidive tumoral sur le greffon avec un recul de 9 ans [136,138]. Cette stratégie permet l’accès à un « pool » de greffons supplémentaires mais va à l’encontre des recommandations

929 privilégiant la néphrectomie partielle en cas de tumeur du rein peu volumineuse [139,140]. Actuellement, dans la majorité des recommandations actuelles, les antécédents de cancer du rein de petite taille (pT1a) et traités ne sont pas une contre-indication à un prélèvement multi-organe compte tenu du faible risque de transmission [11,118,119]. Certaines recommandations proposent même (avec un faible niveau de preuve) l’exérèse des tumeurs du rein de petite taille après le prélèvement et l’utilisation du greffon après consentement éclairé du receveur [11,121].

Carcinome urothélial (vessie et haut appareil) Les données du registre IPTTR ont relevé environ 20 cas de transplantations d’organe provenant d’un donneur aux antécédents de tumeur de vessie sans qu’aucun cas de transmission de tumeurs de vessie n’ait été observé [116]. Cependant, le stade et le grade des tumeurs qui en font son pronostic n’étaient pas mentionnés. Un seul cas de transmission d’un carcinome urothélial a été décrit dans la littérature avec une évolution défavorable [141]. Il a par contre été décrit plusieurs cas de transplantation de reins issus de néphro-urétérectomie pour tumeur urothéliale de bas grade du bas uretère [142] mais cette stratégie reste très controversée [143]. Il n’existe pas de recommandations sur l’algorithme décisionnel devant un carcinome urothélial chez un donneur potentiel cependant il paraît prudent d’exclure tout patient aux antécédents de tumeur de vessie infiltrante dont le traitement date de moins de 5 ans du fait du risque important de récidive [118]. Il n’y a pas de consensus sur les possibilités de prélèvement des patients aux antécédents de tumeurs non infiltrantes, tumeurs considérées comme bénignes mais à risque plus ou moins important de récidive et de progression [11]. L’évaluation du risque de progression peut s’appuyer sur les nomogrammes existants permettant d’estimer le risque de récidive et de progression [144]. Les lésions bas grade sont considérées à faible risque de récidive par l’UNOS qui ne contre-indique pas l’utilisation des transplants sauf les transplants rénaux du fait du risque de multi-focalité [118].

Cancer du testicule Le cancer du testicule est une tumeur rare, dont le pic d’incidence touche la classe d’âge 30—34 ans [145]. La problématique du cancer du testicule est donc rare chez le donneur potentiel. Le registre IPTRR rapporte 28 cas de prélèvement de donneurs avec des antécédents de cancer du testicule datant pour la plupart de plus de 10 ans avant le prélèvement [116]. À notre connaissance, aucun cas de transmission d’un cancer du testicule n’a été décrit dans la littérature. Du fait du très bon pronostic de ces cancers et des récidives survenant principalement dans les 2 ans, ces tumeurs doivent être considérées à faible risque de transmission selon la classification de l’UNOS [118].

Aspects techniques du prélèvement multi-organes Notre objectif, ici, n’est pas de détailler de manière exhaustive la technique chirurgicale du prélèvement

930 multi-organes, mais de donner des points techniques clefs, des éléments de réponse pour les points débattus ou méconnus de la technique chirurgicale. La chirurgie du prélèvement multi-organes est réalisé chez un patient décédé, à cœur battant ou non (DDAC) ce qui est déjà une singularité pour des chirurgiens urologues habitués à opérer des vivants. Elle doit répondre à un triple objectif : rapidité (car le patient en état de mort encéphalique est instable et le patient DDAC n’est pas forcément idéalement perfusé), préservation anatomique des organes que l’on va transplanter (sans lésion des organes de voisinage comme le tube digestif en raison des conséquences infectieuses désastreuses), et intégration de notre technique de prélèvements dans une vision multi-opérateur puisque d’autres chirurgiens vont œuvrer et que les gestes réalisés peuvent avoir un impact direct ou non sur le déroulement global de la procédure et la qualité d’exérèse de nos confrères. Cette chirurgie, réalisée le plus souvent de nuit, sur des sites opératoires variés, fréquemment sans instrumentiste et parfois par des opérateurs moins expérimentés, peut parfois s’avérer difficile, avec des résultats imparfaits. Ainsi, dans le travail rapporté en 2012 au congrès de l’Association franc ¸aise d’urologie par Alechinsky et al. [18], une proportion non négligeable des transplants refusés présentait des lésions iatrogènes (consécutives à l’intervention de prélèvement) des artères du greffon (13 %), de l’uretère (4,7 %) ou une décapsulation étendue (9,1 %). Les principes chirurgicaux du prélèvement rénal (PMO) ont été énoncés au début des années 1970 dans des modèles quasiment expérimentaux [146—148]. Alors que le PMO est désormais une routine, il est intéressant de noter que la technique, et surtout la logistique, du PMO en France n’a été « démocratisée » qu’au début des années 1990 [149]. La première publication rapportant précisément la technique permettant le prélèvement multiorganes (foie et reins), remonte d’ailleurs à 1984 par Starzl [150]. Dans cette publication, le temps de dissection « à chaud » restait conséquent, avec la nécessité de totalement libérer l’aorte et la veine cave, et de lier les vaisseaux lombaires. Afin de mieux adapter la technique de PMO aux patients plus instables, Starzl publia trois années plus tard une version modifiée de la technique décrivant la méthode actuellement utilisée de canulation [151]. Ces articles, dont le texte en intégralité est disponible en libre accès sur PubMed Central, comportent d’élégants schémas descriptifs de la technique originelle que nous recommandons à tout lecteur désireux d’en apprendre plus sur l’historique de la chirurgie du PMO.

Technique chirurgicale : remarques et astuces (tips and tricks) Sous forme de « check-list », nous vous proposons quelques astuces facilitant la réalisation du PMO dont la technique classique est déjà décrite dans les articles de Starzl et quelques ouvrages de référence dont l’encyclopédie médicochirurgicale [146,149,151—153]. Ici, il s’agit de remarques à faible niveau de preuve puisqu’issues de l’avis d’expert des auteurs. Bien que validées par le Comité de transplantation et d’insuffisance

R. Thuret et al. rénale chronique de l’AFU, ces conseils ne sauraient faire l’objet de recommandations.

Installation du donneur Certaines équipes pratiquent le prélèvement ganglionnaire au scarpa avant même le début de l’intervention de PMO. Cette astuce permet de procéder plus rapidement aux cross match permettant la sélection des receveurs. Encore faut-il que les prélèvements puissent être acheminés immédiatement à un laboratoire HLA opérationnel. Le drapage doit être adapté aux organes prélevés (étage thoracique ? tissus ?) ; dans le doute, le champ opératoire doit s’étendre des genoux à la mandibule pour permettre le prélèvement des vaisseaux fémoraux, d’une part, et la sternotomie, d’autre part. Le prélèvement des cornées se fait habituellement en fin de procédure de l’autre côté du champ opératoire et ne nécessite donc pas de précaution particulière à ce stade de la procédure. L’incision dite cruciforme (grande médiane + bi-sous costale basse), si elle facilite grandement la dissection abdominale pour les sujets pléthoriques, n’est pas obligatoire en cas de prélèvement pédiatrique ou en cas de prélèvement thoracique associé (puisque la sternotomie additionnelle offre un abord suffisant pour l’aorte cœliaque). L’exploration de la cavité abdominale permet de ne pas méconnaitre une tumeur digestive ou rétropéritonéale ; néanmoins, l’absence de possibilité d’examen anatomopathologique extemporané en nuit profonde dans la majorité des centres représente un frein majeur au diagnostic histologique des lésions suspectes. Cette nécessité, maintes fois soulevée et défendue par le CTAFU, n’a pas encore trouvé de réponse dans la majorité des centres ; seules quelques équipes hépatiques ont à ce jour réussi à organiser une astreinte anatomopathologique mais réservée exclusivement à l’analyse extemporanée des biopsies hépatiques.

Exposition et dissection « à chaud » Dans la situation particulière du DDAC, la canule est préalablement positionnée au scarpa pour pouvoir assurer le circulation régionale normothermique. Les nouveaux modèles permettent de placer la canule et le ballon d’occlusion par le même trocart, donc en ne disséquant qu’un seul scarpa (Fig. 7 et 8). Le temps de dissection à chaud est donc assuré sous la circulation régionale normothermique ; compte tenu des impératifs de délai, il va à l’essentiel. Pour le donneur décédé en mort encéphalique, le temps de dissection à chaud doit permettre de bien préparer le site de canulation, de vérifier l’absence de variation anatomique (l’examen de la tomodensitométrie injectée préopératoire est aujourd’hui systématique pour ne pas méconnaître d’artère rénale polaire) et de repérer les structures avant la perfusion in situ des organes (les uretères, toujours plus facilement identifiables à ce stade de la procédure, mais aussi la veine rénale gauche ou l’artère mésentérique supérieure, en particulier chez le sujet obèse). En cas de difficulté prévisible (aorte calcifiée, sujet obèse ou déjà opéré à l’étage sus mésocolique), le contrôle de l’aorte cœliaque doit être réalisé le plus tard possible de fac ¸on à éviter un risque d’hémorragie importante

Le donneur décédé de rein

931

Figure 7. Donneur décédé d’arrêt cardiaque avec circulation régionale normothermique (canulation artérielle et veineuse) mise en place au Scarpa droit. Notez la canule artérielle double lumière permettant l’occlusion coeliaque (ballon) et la perfusion fémorale.

compromettant le suite du prélèvement (si les autres équipes ne sont pas prêtes). Le contrôle de l’aorte cœliaque peut se faire : • classiquement par le pilier droit du diaphragme (section au bistouri des fibres musculaires crochetées par un dissecteur à angle droit) après avoir récliné l’œsophage vers la gauche ; • alternativement, en cas de présence d’une artère hépatique gauche palpée dans la pars condensa, par le pilier gauche du diaphragme en réclinant l’œsophage vers la droite ; • chez le sujet obèse, la voie trans-diaphragmatique peut être proposée permettant la mise en place d’un clamp droit sans risquer de blesser une éventuelle artère hépatique gauche et sans gêner les temps de dissection ultérieurs.

Canulation Classiquement, dans la technique originellement rapportée par Starzl, le site de canulation artérielle est l’aorte sous rénale (et non l’artère iliaque primitive comme rapporté dans certains ouvrages) [150,151,154]. C’est effectivement le site de canulation choisi par la majorité des chirurgiens préleveurs franc ¸ais. Il permet la canulation facile des sujets

Figure 8. Donneur décédé d’arrêt cardiaque : une fois la cavité abdominale inspectée et les équipes prêtes, la canule de circulation régionale normothermique est utilisée pour perfuser le liquide de préservation et établir l’ischémie froide. Notez la décoloration isolée de l’étage abdominal.

de petite taille (et donneurs pédiatriques) et la mise en place d’une canule de gros débit (au moins Ch18) permettant une perfusion in situ efficace et rapide (Fig. 9). Certaines équipes recommandent la canulation hypogastrique (lorsqu’elle est souple, non calcifiée et avec un athérome limité ce qui n’est pas le cas pour tous les donneurs en particulier les donneurs ECD), qui présente l’avantage de pouvoir être intégralement positionnée (et héparinisée) en début de procédure et d’autoriser ainsi la perfusion sans délai en cas de collapsus du donneur. Il nous semble que cet avantage est assez théorique d’autant plus que la canulation aortique, une fois le contrôle de l’aorte réalisé, peut-être pratiqué en quelques secondes. Par ailleurs, la rapidité de la perfusion effectuée par une large canule aortique peut paraître préférable à l’utilisation d’une fine canule hypogastrique, même si la perfusion peut être débutée quelques secondes plus tôt. L’autre argument des partisans de la canulation hypogastrique repose sur l’utilisation de l’aorte abdominale en cas de prélèvement tissulaire artériel ; en réalité, seule la

932

R. Thuret et al. siège de calcifications circonférentielles, il est possible de la sectionner totalement dans son tiers distal, de réaliser une rapide endartériectomie par éversion, puis de redéployer la média qui sera liée autour de la canule artérielle avec une parfait congruence et un calibre de canule satisfaisant.

Explantation rénale

Figure 9. Sites de canulation lors du prélèvement d’un donneur décédé en mort encéphalique. Les trois sites de canulation artérielle sont représentés : aorte abdominale en préservant le culot aorto-iliaque en cas de prélèvement des vaisseaux associé (1), artère hypogastrique (2) ou artère iliaque externe (3). Pour ces deux derniers sites, l’artère iliaque controlatérale doit être clampée pour optimiser la perfusion abdominale. La décharge est assurée dans tous les cas en canulant la veine cave inférieure sous rénale.

bifurcation aortique, les axes ilio-fémoraux et l’aorte thoracique sont prélevés pour la banque de vaisseaux. L’aorte abdominale, elle, reste avec les reins et ne fait pas l’objet d’une préservation séparée. Aussi, la canulation aortique sous rénale ne compromet aucunement le prélèvement des vaisseaux du donneur à condition de ne pas lier l’aorte au ras de la bifurcation iliaque et de laisser deux centimètres pour permettre ensuite le prélèvement et la conservation de la bifurcation iliaque, très utile pour les allogreffes vasculaires. La plupart des équipes recommande donc la canulation de l’aorte abdominale au niveau de l’artère mésentérique inférieure pour préserver la terminaison de l’aorte abdominale et sa bifurcation. Il est toutefois important de ne pas méconnaître une rare variation anatomique avec une artère rénale polaire inférieure naissante des artères iliaques primitives qui serait donc exclue de la perfusion in situ lors de la canulation aortique ; l’examen minutieux du scanner préopératoire, mais aussi la dissection rapide et aisée des axes iliaques lors du temps exploratoire premier (lorsque l’on contrôle les uretères par exemple) permet de limiter ce risque. En revanche, il nous semble utile de rappeler que l’artère iliaque externe peut parfaitement être utilisée pour canuler et que son utilisation peut être proposée dans deux situations particulières : • lorsqu’il existe un rein pelvien ou un rein en fer à cheval : ainsi, la canulation d’une artère iliaque externe (associée au clampage de l’artère iliaque externe controlatérale) est une technique très simple pour permettre une perfusion in situ sans exclure d’artères ectopiques et ensuite un prélèvement en bloc de l’organe. Le contrôle de l’artère iliaque externe à son entrée du canal fémoral est un geste simple quelle que soit la morphologie du donneur ; • lorsque l’aorte abdominale est totalement calcifiée et inclampable ; ainsi, il est parfaitement possible de canuler l’artère iliaque externe ; si celle-ci est également le

Le prélèvement des ganglions et de la rate lors du temps « mort » de refroidissement de la cavité abdominale permet de gagner du temps sur la procédure de PMO. L’incision médiane de l’aorte sur sa face antérieure permet d’observer par en dedans les ostia et de bien localiser les artères rénales avant le partage des vaisseaux. Le partage des vaisseaux doit veiller à ne pas mordre l’ostium des artères rénales, ni celui de la veine rénale droite (Fig. 10). Une erreur classique consiste à sectionner la veine cave au ras de l’ostium de la veine rénale droite ; la reconstruction veineuse sera alors responsable d’une petite sténose délétère de la veine rénale du transplant droit. Il est par ailleurs important de bien préserver la veine cave inférieure sous rénale puisque certaines équipes utilisent la veine cave pour réaliser la plastie d’allongement. D’autres se contentent d’allonger la veine uniquement sur la largeur de la veine cave (Fig. 11). L’explantation des reins doit débuter par la libération du pédicule avant la libération de la loge rénale car si l’explantation est réalisée dans l’autre sens, la traction sur le pédicule peut être responsable de lésions de dissection parfois méconnues et souvent dramatiques pour la transplantation ultérieure. La suppression de la graisse péri-rénale (sans altération du hile) permet de confirmer visuellement la bonne décoloration de l’organe, de ne pas méconnaître une tumeur corticale (pas forcément visible sur le scanner préopératoire qui ne comporte souvent qu’un seul temps d’injection, artériel).

Prélèvement pancréatique et mutualisation du prélèvement de l’étage abdominal La stratégie de mutualisation du prélèvement à l’étage abdominal est aujourd’hui encouragée pour de multiples raisons, aussi bien économiques que logistiques. Pour les chirurgiens que nous sommes, la limitation des transferts terrestres ou aériens nocturnes permet une réduction du risque à la quelle nous ne pouvons qu’adhérer. L’histoire dramatique de nos collèges bisontins décédés est encore dans nos mémoires pour nous rappeler les dangers réels que nous encourrons. Dans la nuit du 18 au 19 octobre 2006, une équipe s’envolait vers Amiens pour y prélever un foie. À 0 h 40 locale, sur l’aérodrome de Besanc ¸on/La Vèze, le Beechcraft C90 heurta la cime de arbres situés à 250 m en bout de piste, explosa et s’enflamma. Quatre personnes étaient à bord de l’aéronef : le Dr. Pierre Olivier Dénué (chef de clinique des hôpitaux), Benjamin Ramus (interne des hôpitaux), Bathélemy Maresma (pilote), Fabien Parot (copilote). Il n’y eut aucun survivant. La conclusion du Bureau enquêtes et analyses publiée en 2009 [155] soulignait les difficultés liées à un vol de nuit,

Le donneur décédé de rein

933

Figure 10. Séparation des reins lors de l’explantation. La veine rénale gauche est sectionnée près de sa terminaison (en évitant de mordre sur la veine cave). Le rein droit reste avec une veine cave sectionnée en haut, au dessus de la veine rénale droite (partage des vaisseaux avec les chirurgiens hépatiques), et en bas au niveau du site de canulation. L’aorte est symétriquement sectionnée ; il est utile de s’aider des artères lombaires, toujours paires, pour bien repérer le centre de la face postérieure et équilibrer les deux hémi-tubes aortiques obtenus.

Figure 11. Techniques de plastie cave pour la préparation du rein droit. En haut (A), la technique classique d’allongement utilisant la largeur de la veine cave jusqu’à l’ostium de la veine rénale gauche, mais nécessitant un surjet supérieur et inférieur. En bas (B), la technique d’allongement utilisant la veine cave inférieure sous rénale, présentant l’avantage de ne nécessiter qu’un seul surjet et de permettre l’obtention un patch dont la grande longueur sera adaptée au receveur.

par un pilote méconnaissant l’aérodrome de Besanc ¸on — La Vèze avec une expérience insuffisante. De plus, un agent (pilote en formation) de la société Flowair Aviation, était en place dans le poste de pilotage. Il n’avait pas la fonction de

membre d’équipage et venait également pour la première fois à Besanc ¸on — La Vèze. Les conclusions de cette enquête soulignent que l’accident était évitable, mais que les négligences du

934 transporteur pourraient parfaitement se reproduire avec une autre société compte tenu de la difficulté de tels vols [155]. La réglementation, très stricte en matière de transports publics, ne peut suffire à garantir une totale sécurité aux équipes de transplantation, même s’il n’est pas question de faire ici le procès du transport aérien : les risques d’accidents routiers sont aussi une réalité. Si cet accident, et de nombreux « presque-accidents » rapportés de-ci, de-là, lors de réunion informelles des chirurgiens transplanteurs, ont conduit l’Association franc ¸aise d’urologie et la Société francophone de transplantation (et en particulier le Pr Barrou) à exiger des assurances en règle de la part des centres hospitaliers, ils ont aussi conduit la communauté chirurgicale à proposer des stratégies de limitation des transports : les accords entre services pour les prélèvements hépatiques en local, et la mutualisation des prélèvements à l’échelle abdominale, répondent en partie à ces exigences.

Points techniques Avant canulation Commencer par rechercher la présence d’une artère hépatique gauche, dans la pars condensa, et d’une artère hépatique droite, naissant de la mésentérique supérieure (15 % des cas) en palpant la face postérieure de la veine porte, dans l’hiatus de Winslow. Certaines équipes préfèrent associer à la canulation artérielle, une canulation porte via un cathéter placé dans la veine mésentérique inférieure. Cette stratégie est surtout pertinente pour améliorer la perfusion hépatique lorsque l’aorte est calcifiée et siège d’une importante surcharge athéromateuse. Il faut cependant veiller à ce que la canule veineuse soit poussée au dessus du pancréas, au-delà du tronc spléno-mésaraïque afin d’éviter un reflux par le veine splénique et donc un œdème pancréatique particulièrement délétère. La dissection du pancréas, après avoir ouvert le ligament gastro-colique, doit se poursuivre de gauche à droite en empoignant la rate et en suivant le plan indiqué par la veine splénique jusqu’à l’isthme du pancréas où l’artère splénique est repérée au bord supérieur de l’organe. Les vaisseaux mésentériques supérieurs peuvent être identifiés au bord inférieur du pancréas et mis sur lacs (contrôlant en masse la racine du mésentère).

Explantation du foie L’artère hépatique commune est identifiée au bord supérieur du pancréas droit puis disséquée jusqu’à l’origine du tronc cœliaque. Les artères gastro-duodénale et pylorique sont liées et l’artère splénique sectionnée 4 ou 5 mm après son origine mais il est important de ne pas la sectionner trop loin car la branche pancréatique postérieure est une branche de division inférieure assez précoce et il est nécessaire de la laisser sur le segment d’aval de l’artère splénique qui sera utilisée par le transplanteur pancréatique. Si le foie est vascularisé par une artère hépatique gauche naissant de la coronaire stomachique, coronaire et tronc cœliaque sont prélevés avec le foie sur un même patch. Si le foie est vascularisé par une artère hépatique droite née de l’artère mésentérique supérieure, l’équipe de transplantation hépatique emporte le tronc de la mésentérique supérieure après l’avoir sectionnée quelques millimètres en

R. Thuret et al. aval de l’ostium de l’hépatique droite afin de permettre une fermeture du moignon sans sténoser l’artère. Le diaphragme est sectionné en arrière de la veine cave inférieure sus hépatique qui est mobilisée en avant en glissant le doigt dans sa lumière. Le foie est libéré de gauche vers la droite en prenant garde à éviter une traction excessive sur le foie droit, souvent responsable d’une décapsulation. La veine porte est sectionnée à mi distance entre le foie et le pancréas juste sous la veine coronaire stomachique.

Explantation du pancréas Le bord supérieur du pancréas est libéré à distance de l’artère splénique de toutes ses adhérences. Le premier duodénum est sectionné à la pince automatique GIA après avoir retiré la sonde nasogastrique par laquelle une solution antifongique aura préalablement été injectée. Le mésentère est sectionné en bloc à la pince TA. Le troisième duodénum est sectionné à la pince automatique GIA. Si la vascularisation du foie était modale, le pancréas reste encore fixé par l’artère mésentérique supérieure qui peut être prélevée avec ou sans patch aortique. Un segment de veine iliaque primitive et une bifurcation iliaque sont indispensables à la transplantation pancréatique pour pouvoir : • réunir l’artère mésentérique supérieure et l’artère splénique en un tronc commun constitué de l’artère iliaque primitive (utilisation de la bifurcation iliaque externe et interne) ; • allonger la veine porte par une anastomose terminoterminale sur la veine iliaque primitive (en prenant garde à ne pas serrer le surjet pour éviter la sténose de cette anastomose particulièrement sensible).

Prélèvement hépatique et pancréatique en bloc Une variante consiste à prélever en bloc foie et pancréas ; cette technique pourrait être recommandée pour les chirurgiens préleveurs non transplanteurs hépatiques afin de simplifier le geste et d’éviter les difficultés liées aux variantes anatomiques. Ainsi, la branche artérielle pancréatique postérieure ne risque pas d’être perdue lors de la section de l’artère splénique ; de même, l’existence d’une artère hépatique droite naissant de l’artère mésentérique supérieure ne représente plus forcément un obstacle au prélèvement pancréatique si elle est de bon calibre et que la dissection minutieuse sur la back table permet de préserver le tronc commun de l’artère mésentérique supérieure pour la perfusion pancréatique. Cette technique en bloc permet ainsi au chirurgien préleveur de rapporter foie et pancréas.

Conclusion La lutte contre la pénurie d’organes passe donc par l’augmentation du nombre de transplants issus de donneurs décédés disponibles pour transplantation en augmentant le recrutement de donneurs (donneurs ECD, DDAC), en limitant leur exclusion (acceptation d’infections ou de certains

Le donneur décédé de rein antécédents néoplasiques, greffes dérogatoires, etc.) et en évitant les pertes de transplant secondaires à une mauvaise gestion médicochirurgicale du donneur ou des difficultés techniques lors du prélèvement. Les résultats inférieurs de la transplantation à partir de donneurs ECD incitent à développer à la fois des axes de recrutement différent (donneurs vivants, etc.) mais aussi des stratégies médicales d’optimisation de l’organe (protocoles médicamenteux, machines de perfusion) qui seront discutés dans la suite du rapport.

Déclaration de liens d’intérêts

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Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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