Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil : une cause de troubles cognitifs chez les personnes âgées ?

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Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil : une cause de troubles cognitifs chez les personnes âgées ? Obstructive sleep apnea syndrome: A cause of cognitive disorders in the elderly? K. Kinugawa a,∗,b,c , V.H. Nguyen-Michel a , J. Mariani a,b,c a Unité d’explorations fonctionnelles du sujet âgé, hôpital Charles-Foix, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 7, avenue de la République, 94005 Ivry-sur-Seine, France b UMR 8256 « Adaptation Biologique et Vieillissement », UPMC/CNRS - Sorbonne universités, 4, place Jussieu, 75005 Paris, France c Institut de la longévité Charles-Foix, 7, avenue de la République, 92005 Ivry-sur-Seine, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Syndrome d’apnées du sommeil Trouble cognitif Maladie d’Alzheimer Hypoxémie

r é s u m é Le syndrome d’apnées du sommeil obstructif est une pathologie chronique caractérisée par la survenue répétée d’épisodes d’obstruction des voies aériennes supérieures pendant le sommeil entraînant une fragmentation du sommeil, des hypoxémies nocturnes et des dysfonctionnements diurnes. Malgré sa forte prévalence chez le sujet âgé, le syndrome d’apnées du sommeil semble être sous-estimé et difficile à détecter par manque de spécificité des symptômes cliniques dans cette population. Parmi les nombreuses conséquences du syndrome d’apnées du sommeil obstructif, on note des troubles cognitifs qui prédominent sur l’attention, les fonctions exécutives et la mémoire. Les études de neuro-imagerie chez l’homme et dans plusieurs modèles expérimentaux ont révélé certains corrélats neuronaux de ces troubles cognitifs dans le syndrome d’apnées du sommeil obstructif. Le syndrome d’apnées du sommeil obstructif avec troubles cognitifs partage quelques traits communs avec la maladie d’Alzheimer, comme la prédisposition génétique pour l’ApoE4, l’atteinte hippocampique et les troubles de la plasticité synaptique. Dans ce contexte, la question se pose de l’éventuel rôle étiologique ou aggravant du syndrome d’apnées du sommeil obstructif dans les atteintes des fonctions cognitives, notamment chez les personnes âgées présentant un trouble cognitif léger ou une maladie d’Alzheimer. Les études sur l’efficacité du traitement du syndrome d’apnées du sommeil obstructif par pression positive continue montrent des résultats divergents sur la cognition ; cependant le syndrome d’apnées du sommeil obstructif apparaît comme un facteur corrigeable, au moins pour son impact sur certaines fonctions cognitives. Rechercher un syndrome d’apnées du sommeil obstructif devant des troubles cognitifs du sujet âgé devrait s’intégrer dans une démarche globale, diagnostique et thérapeutique. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Sleep apnea syndrome Cognitive impairment Alzheimer’s disease Hypoxemia

Obstructive sleep apnea syndrome is a chronic disease characterized by repeated upper airway obstructions during sleep, resulting in fragmented sleep with arousals, nocturnal intermittent hypoxemia and diurnal dysfunctions. Despite its high prevalence in elderly, sleep apnea syndrome seems to be underestimated and difficult to be recognized because of the lack of clinical symptoms specificity in this population. Among the numerous consequences of the obstructive sleep apnea syndrome, cognitive impairment prevails on the attention, executive functions and memory. Neuroimaging studies in human and experimental models allowed to highlight neural correlates of these cognitive dysfunctions in obstructive sleep apnea syndrome. The obstructive sleep apnea syndrome with cognitive impairment shares some features with Alzheimer’s disease, involving genetic predisposition ApoE4, hippocampus and synaptic plasticity

∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (K. Kinugawa). 0248-8663/$ – see front matter © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.02.005

Pour citer cet article : Kinugawa K, et al. Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil : une cause de troubles cognitifs chez les personnes âgées ? Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.02.005

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abnormalities. In this context, the question arises whether obstructive sleep apnea syndrome is a possible etiological or aggravating factor of cognitive decline in elderly with mild cognitive impairment or Alzheimer’s disease. Although there are conflicting results in studies evaluating therapeutic efficiency of continuous positive air pressure, obstructive sleep apnea syndrome seems nevertheless as a correctable factor, at least for its impact on some cognitive consequences. Looking for sleep apnea syndrome in elderly with cognitive decline should be considered in a global, diagnosis and therapeutic management. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction Le syndrome d’apnées du sommeil (SAS) obstructif est une pathologie chronique caractérisée par la survenue répétée d’épisodes d’obstruction totale (apnée) ou partielle (hypopnée) des voies aériennes supérieures pendant le sommeil entraînant une fragmentation du sommeil, des hypoxémies nocturnes et des dysfonctionnements diurnes. L’index d’apnées et d’hypopnées par heure de sommeil (IAH) définit le SAS : soit ≥ 5/heure associé à des symptômes nocturnes et diurnes, soit ≥ 15/heure. Malgré sa forte prévalence chez le sujet âgé, le SAS obstructif semble être sous-estimé en pratique gériatrique, notamment par manque de spécificité des symptômes cliniques rendant le diagnostic difficile dans cette population. Les conséquences du SAS obstructif sont multiples : cardiovasculaires, métaboliques, accidents de la route, et cognitives. La relation entre le sommeil et la cognition est étroite tant dans les conditions physiologiques que pathologiques. Dans cet article sera abordé le lien entre le sommeil et la cognition dans le contexte du SAS obstructif. La question se pose de l’éventuel rôle étiologique ou aggravant du SAS obstructif dans les atteintes des fonctions cognitives, notamment dans la maladie d’Alzheimer (MA) chez les personnes âgées. L’atteinte cognitive chez les patients avec SAS obstructif prédomine sur l’attention, les fonctions exécutives, et la mémoire. Les études notamment de neuro-imagerie chez l’Homme et les études sur des modèles expérimentaux, ont permis de mettre en évidence les corrélats neuronaux de ces troubles cognitifs dans le SAS obstructif. De plus, le SAS obstructif avec troubles cognitifs partage quelques traits communs avec la MA, comme la prédisposition génétique ApoE4, l’atteinte hippocampique et les troubles de la plasticité synaptique. Dans ce contexte, rechercher un SAS obstructif devant des troubles cognitifs du sujet âgé devrait s’intégrer dans une démarche globale, diagnostique et thérapeutique.

2. SAS et cognition 2.1. Le SAS est une pathologie très fréquente chez le sujet âgé Le SAS touche 4 % des femmes et 9 % des hommes dans la tranche d’âge 30–60 ans (IAH ≥ 15/heure) [1]. Cependant, le SAS peut affecter tous les âges et sa prévalence augmente après l’âge de 60 ans pour devenir équivalente entre les deux sexes : 19 à 21 % [2], à 44 % [3] et à plus de 40 % chez les sujets déments en institution [4]. Dans une cohorte franc¸aise de 827 sujets sains âgés de plus de 65 ans, un SAS a même été retrouvé dans 53,8 % des cas (IAH > 15/h) [5].

2.2. Fonctions cognitives chez les patients avec SAS obstructif Dans les conditions physiologiques, un lien étroit entre la cognition et le sommeil a été démontré : le sommeil a un rôle dans la consolidation mnésique post-apprentissage et il existe une réactivation neuronale au niveau de l’hippocampe au cours du sommeil [6]. L’altération profonde touchant à la fois la macro- et la microstructure du sommeil, les désaturations nocturnes en oxygène et

la sensibilité connue des hippocampes à l’hypoxie font du SAS obstructif un sujet d’étude intéressant pour les troubles cognitifs. De nombreuses études portant sur la cognition et le SAS obstructif ont été menées surtout chez les adultes d’âge moyen inférieur à 65 ans, avec des résultats parfois divergents. L’hétérogénéité dans la définition du SAS obstructif et dans les tests neuropsychologiques utilisés dans les différentes études, rend difficile la comparaison des résultats. De plus, les comorbidités accompagnant fréquemment le SAS obstructif (hypertension artérielle (HTA), obésité, diabète par exemple) peuvent elles-mêmes affecter la fonction cognitive. Enfin, il faut tenir compte également de la réserve cognitive qui semble être un facteur protecteur de troubles cognitifs chez les patients avec SAS obstructif [7]. Néanmoins, le SAS obstructif serait associé à des troubles de l’attention, de la vigilance, de la performance psychomotrice, de la mémoire (troubles d’allure sous-corticale, avec des déficits en rappels libres dans les épreuves de mémoire antérograde, et des anomalies de la mémoire de travail) et des fonctions exécutives notamment flexibilité mentale [8–10]. Malgré l’augmentation de la prévalence du SAS obstructif avec l’âge, il n’est pas facile de déterminer si les troubles cognitifs sont plus fréquents/importants chez les patients âgés avec SAS obstructif, ou s’il existe une compensation/habituation avec l’âge, des effets délétères du SAS sur la cognition. Quelques études se sont intéressées à l’effet de l’âge sur la cognition chez les patients SAS, mais le seuil de comparaison choisi est de 50 ans et les groupes « âgés » ont un âge moyen ne dépassant pas 65 ans [10,11]. Deux études récentes chez les sujets âgés de plus de 60 ans ont comparé les fonctions cognitives entre les sujets témoins et les sujets avec SAS (IAH > 15/h), d’âge moyen de 68 ans, non déments ou en « bonne santé » [5,12]. Les résultats suggèrent que chez les sujets âgés sans plainte cognitive ou en « bonne santé », les troubles cognitifs seraient présents a minima et seulement dans les SAS sévères (IAH ≥ 30/h). 2.3. Hypothèses physiopathologiques des troubles cognitifs dans le SAS obstructif Chez l’Homme, les études par imagerie cérébrale ont permis de mettre en évidence des atteintes vasculaires, une diminution de la substance grise et des anomalies métaboliques dans certaines régions cérébrales, ainsi que des stigmates de perte neuronale. Les études chez l’animal ont renforcé l’association de la perte neuronale avec le SAS, dans un contexte de stress oxydatif notamment. Les différentes études [13–28] sont résumées dans le Tableau 1. Le circuit fronto-sous-cortical étant un réseau cérébral impliqué dans les fonctions cognitives, notamment attentionnelles et exécutives, son atteinte vasculaire chez les patients avec SAS obstructif pourrait participer aux troubles cognitifs présentés par cette population. 3. SAS obstructif, « mild cognitive impairment » (MCI) et MA En pratique gériatrique, les troubles cognitifs et le SAS obstructif sont deux pathologies fréquentes et peuvent donc coexister chez le même patient. Par ailleurs, quelques cas cliniques avec des apnées du sommeil sévères et se présentant comme une démence ont

Pour citer cet article : Kinugawa K, et al. Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil : une cause de troubles cognitifs chez les personnes âgées ? Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.02.005

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Tableau 1 Corrélats neuronaux des troubles cognitifs dans le SAS obstructif. Type d’atteinte cérébrale

Méthodologie

SAOS

Références

Lésions vasculaires/atteinte de la substance blanche

IRM cérébrale

Lésions vasculaires silencieuses

[13,14]

Corrélation entre lésions SB, sévérité SAOS et rappel libre Facteur de risque indépendant d’AVC Atteinte diffuse de l’intégrité de la SB Diminution de la SG dans les régions frontale, pariétale, temporale, cingulaire et hippocampique Association modérée entre diminution SG hippocampique et tests mémoires Association entre diminution SG para-hippocampique et fonction exécutive Régions préfrontale, pariéto-occipitale, temporale, altération au cours du SAOS sans trouble cognitif Suractivation dans le précuneus médial et les régions frontale et hippocampique lors de tâche de mémoire de travail chez SAS Apoptose dans l’hippocampe et cortex préfrontal Indépendamment des comorbidités cardiovasculaires, perte neuronale, non corrigée par 6 mois de PPC

[14] [15,16] [17] [18,19]

Morphométrie

Métabolisme cérébral

Perte neuronale

IRM : tractographie IRM

IRM fonctionnelle et scintigraphie IRM fonctionnelle Modèle animal Spectro-RMN

[20] [21] [20] [22] [23–25] [26–28]

SB : substance blanche ; SG : substance grise ; PPC : pression positive continue. SAOS : syndrome d’apnées obstructives du sommeil.

été rapportés [29,30]. De plus, quelques points communs entre les troubles cognitifs du SAS obstructif et la MA ont été suggérés.

la région hippocampique est associée aux troubles de la mémoire [20].

3.1. ApoE4 et SAS obstructif

3.3. Plasticité synaptique hippocampique et SAS obstructif

À ce jour, le plus important facteur de susceptibilité génétique reconnu dans la MA reste la présence de l’allèle epsilon 4 du gène codant pour l’apolipoprotéine E (ApoE). Concernant la prévalence de l’allèle ApoE4 chez les patients avec SAS obstructif, plusieurs études rapportent des résultats divergents. Deux méta-analyses n’ont pas mis en évidence d’association entre ApoE4 et le SAS obstructif [31,32]. Par contre de manière intéressante, quelques études ont rapporté une association entre le statut ApoE4 et les troubles cognitifs chez les apnéiques. Chez les femmes âgées (n = 448, d’âge moyen 82,8 ± 3,4 ans), le SAS était corrélé significativement au score du « mini mental state » (MMS) surtout chez les femmes qui possèdent l’ApoE4. Le SAS pourrait donc représenter un facteur de risque de trouble cognitif chez les femmes âgées, notamment celles portant l’allèle ApoE4 [33]. Une étude récente a montré que les souris exprimant l’ApoE4 humaine avaient un sommeil plus perturbé à la suite d’une hypoxie intermittente et à la fragmentation du sommeil correspondant au modèle expérimental du SAS obstructif [34]. Or, l’hypoxie chronique exacerbe les dépôts amyloïdes et les troubles mnésiques dans un modèle de souris transgénique Alzheimer [35]. Par contre, il n’existe pas de données dans la littérature concernant l’effet de l’hypoxémie intermittente ou de la fragmentation du sommeil sur les tests comportementaux ou la plasticité synaptique et les dépôts amyloïdes chez ces souris exprimant l’ApoE4 humaine. Si les mécanismes physiopathologiques reliant l’ApoE4 et SAS obstructif ne sont pas encore clairs, l’ApoE4 pourrait être impliqué dans la genèse des troubles cognitifs du SAS obstructif.

La plasticité synaptique représente la modulation de l’efficacité de la transmission synaptique, sous-tendue par des modifications structurales au niveau de ces synapses. La potentialisation à long terme (« long-term potentiation » LTP) est une augmentation soutenue dans le temps de l’efficacité synaptique après une stimulation et est considérée comme un corrélat cellulaire de la mémoire. La MA, dès le stade prodromal, est caractérisée par un dysfonctionnement synaptique et un défaut de connectivité du réseau neuronal, avec une diminution de la LTP dans les modèles animaux de la MA [37,38]. Par ailleurs, dans le modèle expérimental du SAS obstructif, la LTP est diminuée au niveau de l’hippocampe ainsi que le taux du « brain derived neurotrophic factor » (BDNF), facteur de croissance nécessaire pour l’expression de la LTP [39]. De plus, l’apport exogène du BDNF a permis de restaurer la LTP dans ce modèle du SAS obstructif, et chez les souris transgéniques Alzheimer, l’augmentation du BDNF a permis d’augmenter la plasticité synaptique et la mémoire [40]. Ces résultats suggèrent un lien entre l’hypoxie intermittente, le BDNF et le trouble de la plasticité synaptique.

3.2. Volume hippocampique et SAS obstructif L’atrophie hippocampique est associée au développement de la MA et au risque de conversion d’un trouble cognitif léger appelé « mild cognitive impairment » (MCI) vers la MA. À l’inverse, l’absence d’atrophie hippocampique chez les sujets âgés est un facteur protecteur contre le développement de la démence même en présence de lésions neuropathologiques de la MA [36]. Cependant, la diminution de la taille de l’hippocampe peut aussi être associée entre autres aux facteurs de risque cardiovasculaires, comme l’obésité, le diabète et le SAS obstructif [37]. Chez les patients souffrant du SAS obstructif, la diminution de la substance grise dans

3.4. SAS chez les patients atteints de MCI et de la MA La prévalence du SAS chez les patients MCI n’est pas connue. Une étude chez les femmes âgées (n = 289, âge moyen 82 ans) a montré que la présence du SAS obstructif augmenterait le risque de développer un MCI ou une MA après 5 ans de suivi [41]. Dans cette étude, l’hypoxémie était associée au risque de MCI ou de MA. Il serait intéressant de rechercher et traiter le SAS obstructif parmi les patients qui présentent un MCI pour étudier si la prise en charge du SAS obstructif pourrait être un facteur d’amélioration, voire de normalisation du bilan cognitif chez certains MCI. La fréquence des troubles respiratoires lors du sommeil est aussi très élevée : 70 % (IAH > 5/heure) chez les patients déments en institution. Les patients présentant un SAS sévère avaient des troubles plus importants dans l’attention, l’initiation, la persévération, le concept et la mémoire, et une démence plus évoluée [4]. D’autres arguments suggèrent encore un lien entre la MA et le SAS obstructif : les comorbidités cardio- et cérébro-vasculaires sont

Pour citer cet article : Kinugawa K, et al. Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil : une cause de troubles cognitifs chez les personnes âgées ? Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.02.005

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retrouvées dans les deux affections, et les facteurs de risque cardiovasculaire favorisent l’apparition et l’aggravation du déclin cognitif de la MA [42]. Au total, le SAS obstructif apparaît donc comme un facteur de risque de troubles cognitifs, de MCI et de la MA. Sa recherche est donc à envisager dans le bilan de détérioration cognitive d’un patient âgé, comme tout autre facteur de risque cardiovasculaire. 4. Diagnostic du SAS chez le sujet âgé Les signes cliniques évocateurs du SAS obstructif sont : les ronflements, la somnolence diurne excessive et les pauses respiratoires constatées. D’autres symptômes peuvent orienter le diagnostic : sensations d’étouffement pendant le sommeil, réveils nocturnes, surpoids/obésité, nycturie, asthénie, céphalée matinale, trouble de l’humeur, baisse de la libido. Ces signes ne sont malheureusement pas spécifiques, parfois non rapportés par le patient âgé (pas de témoin partageant le lit), ou « banalisés », masqués par les comorbidités (exemple : polyurie nocturne et pathologie prostatique, sensations d’étouffement et dyspnée). Parfois, les signes peuvent être atypiques chez les sujets âgés (chutes, insomnie, confusion nocturne). Les questionnaires d’orientation diagnostique ne sont pas adaptés chez le sujet âgé : score d’Epworth pour la somnolence diurne, questionnaire de Berlin qui n’est pas assez spécifique pour identifier les sujets âgés à risque du SAS obstructif [43,44]. Pour améliorer le dépistage du SAS obstructif dans cette population en milieu hospitalier, un inventaire basé sur l’observation du sommeil nocturne (ONSI) des patients par les infirmiers a été proposé avec une bonne sensibilité et spécificité [45]. Sa validation dans d’autres milieux gériatriques et à plus grande échelle (long séjour, EHPAD) est en cours. La définition du SAS étant fondée sur l’IAH, le diagnostic nécessite un enregistrement nocturne, polygraphie ventilatoire ou polysomnographie. La polysomnographie reste l’examen de référence, mais coûteux, chronophage et technique. Une exploration de dépistage pourrait être proposée, plus simple et moins coûteuse comme l’oxymétrie nocturne. L’oxymétrie est très spécifique mais pas assez sensible et est associée à une perte de données importante [46]. Dès lors l’oxymétrie associée à la mesure de l’impédance thoracique dans un système de Holter-ECG paraît être une méthode intéressante pour le dépistage [46]. La présentation clinique non spécifique, masquée par les comorbidités, et atypique dans la population gériatrique rend difficile le diagnostic de SAS obstructif, et c’est pourquoi l’effort pour développer des outils de dépistage, clinique ou paraclinique doit être maintenu. 5. Traitement du SAS obstructif La ventilation par pression positive continue (VPPC) est le traitement de référence du SAS obstructif. Le principe de la VPPC est de maintenir ouvertes les voies aériennes supérieures à tous les stades du cycle respiratoire, par l’administration d’air avec une pression positive. Elle restaure une ventilation normale au cours du sommeil et, par ce biais, supprime les désaturations, les micro-éveils nocturnes, ainsi que la somnolence diurne et améliore l’architecture du sommeil. Concernant l’observance thérapeutique de la VPPC chez les sujets âgés, les études montrent qu’elle n’est pas différente de celle des patients plus jeunes, y compris pour des patients présentant une MA modérée, sous réserve d’avoir recours si nécessaire à l’entourage familial pour sa mise en place [47–49]. Le seul facteur associé à la mauvaise observance chez les patients atteints de MA au stade modéré était la dépression. Ni l’âge, ni la sévérité de la démence ou la sévérité du SAS obstructif n’étaient des facteurs de mauvaise observance.

5.1. Effet du traitement du SAS obstructif sur la cognition ? L’efficacité thérapeutique du SAS obstructif par VPPC reste discutée car l’amélioration cognitive sous VPPC est très variable et les études ont été faites sur des petits effectifs de patients avec souvent une utilisation sub-optimale de la VPPC [47,50]. Cette différence est liée en partie au degré d’observance au traitement. En effet, une étude a rapporté une amélioration des capacités mnésiques après 3 mois de traitement par VPPC, mais de fac¸on dépendante du nombre d’heures d’utilisation : une normalisation des fonctions mnésiques est notée chez 68 % des patients utilisant la VPPC plus de 6 heures par nuit mais seulement chez 44 % des patients l’utilisant de 2 à 6 heures et chez 21 % des patients l’utilisant moins de 2 heures [51]. Une étude américaine à grande échelle, APPLES, a été menée sur l’efficacité de la VPPC sur la performance cognitive chez les patients présentant un SAS obstructif : la performance cognitive avant randomisation thérapeutique n’ayant montré qu’un faible impact du SAS obstructif sur la cognition dans une cohorte avec un haut niveau intellectuel (rôle potentiel de la réserve cognitive), la VPPC a amélioré surtout la somnolence diurne et n’a eu qu’un effet transitoire et modéré sur les fonctions exécutives [52,53]. Concernant les sujets âgés, Weaver et Chasens ont repris les résultats du traitement par VPPC dans les études portant sur des patients d’âges différents en analysant les données dans les sousgroupes de patients âgés de plus de 65 ans : la VPPC permettrait une discrète amélioration des fonctions exécutives, des capacités mnésiques et de la vigilance chez ces patients [47]. Par ailleurs, d’autres auteurs se sont intéressés à l’effet de la VPPC chez des sujets présentant à la fois un SAS obstructif et une MA [54]. Après 3 semaines d’utilisation de la VPPC, une amélioration modeste mais significative du bilan neuropsychologique est observée. Les patients ayant poursuivi la VPPC ont un moindre déclin cognitif que ceux l’ayant interrompue (durée de suivi : 13 ± 5 mois) [55]. Le traitement par VPPC du SAS obstructif pourrait ralentir le déclin cognitif chez les patients âgés avec ou sans démence modérée. Une étude prospective franc¸aise sur l’efficacité cognitive de la VPPC chez les patients MA léger est en cours (clinical trial numéro NCT01400542).

5.2. Effet du traitement du SAS obstructif sur le cerveau ? Sur le plan neuronal, quelques données de neuro-imagerie suggèrent que certains aspects de l’activité et de la structure (volume hippocampique) cérébrales peuvent être améliorés par le traitement du SAS obstructif [21,56]. Mais les études utilisant la spectro-RMN cérébrale ont montré que les patients avec SAS obstructif avaient une activité métabolique diminuée dans le lobe frontal et l’hippocampe, qui n’est pas corrélée avec la performance cognitive et qui reste inchangée après 6 mois de VPPC [27]. En effet, plusieurs facteurs peuvent expliquer la persistance des troubles cognitifs après traitement. L’hypoxémie pourrait induire des lésions cérébrales : comme mentionnés plus haut, il a été a mis en évidence des stigmates métaboliques évocateurs d’une perte neuronale chez les patients avec SAS obstructif sévère, indépendamment ou en absence de comorbidités cardiovasculaires. Ces stigmates de perte neuronale ne sont pas corrigés après 6 mois de traitement par ventilation positive continue [27,28]. Les lésions cérébrales peuvent survenir avant l’apparition des troubles cognitifs [20]. De plus, dans un modèle animal de SAS obstructif, l’hypoxémie intermittente chez le rat a induit une perte neuronale par apoptose suggérant une vulnérabilité du lobe frontal à l’hypoxémie [23]. L’hypoxémie n’est pas le seul facteur pouvant expliquer la persistance du trouble cognitif malgré le traitement par VPPC. Les rôles potentiels de la réserve cognitive et de la dépression doivent être

Pour citer cet article : Kinugawa K, et al. Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil : une cause de troubles cognitifs chez les personnes âgées ? Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.02.005

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pris en compte. Les lésions vasculaires silencieuses peuvent aussi participer à l’hétérogénéité de l’effet thérapeutique [13,14]. 6. Conclusion Le SAS obstructif est fréquent chez les personnes âgées. Sa relation avec les troubles cognitifs est largement suggérée par les données actuellement disponibles : d’une part les troubles cognitifs sont des conséquences du SAS obstructif que ce soit par l’effet de l’hypoxémie nocturne ou de l’atteinte vasculaire cérébrale, d’autre part le SAS obstructif avec troubles cognitifs partage quelques traits communs avec la MA, comme l’association avec l’ApoE4, la diminution du volume hippocampique et le trouble de la plasticité synaptique dans l’hippocampe. Malgré les résultats divergents sur l’efficacité thérapeutique du SAS obstructif sur la cognition, certaines études suggèrent une amélioration possible. La prise en charge du SAS obstructif pourrait avoir un effet positif sur le déclin cognitif des personnes âgées et renforcer l’arsenal thérapeutique pour le moment peu satisfaisant dont nous disposons. Ces données suggèrent en pratique qu’il faut considérer le SAS obstructif comme une comorbidité ou un facteur de risque à rechercher dans le cadre des bilans de détérioration cognitive d’un patient âgé, au même titre, par exemple, que les pathologies cardiovasculaires. Des études supplémentaires en recherche clinique mais aussi en recherche expérimentale sont nécessaires pour mieux caractériser cliniquement le SAS des personnes âgées, développer des outils de dépistage, comprendre la physiopathologie du SAS obstructif et son rôle dans la genèse des troubles cognitifs, ainsi que l’intérêt de traiter par la VPPC le SAS obstructif pour l’évolution de la cognition, en tenant compte des différents paramètres. Dans ce sens, une cohorte franc¸aise (cohorte S. AGES) du SAS obstructif chez les sujets âgés de plus de 70 ans va être constituée début 2014, pour une meilleure connaissance de la pathologie, de son évolution et de ses possibilités thérapeutiques chez les sujets âgés en intégrant une évaluation gériatrique standardisée. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993;328:1230–5. [2] Young T, Shahar E, Nieto FJ, Redline S, Newman AB, Gottlieb DJ, et al. Predictors of sleep-disordered breathing in community-dwelling adults: the Sleep Heart Health Study. Arch Intern Med 2002;162:893–900. [3] Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, Mason WJ, Fell R, Kaplan O. Sleepdisordered breathing in community-dwelling elderly. Sleep 1991;14:486–95. [4] Ancoli-Israel S, Klauber MR, Butters N, Parker L, Kripke DF. Dementia in institutionalized elderly: relation to sleep apnea. J Am Geriatr Soc 1991;39:258–63. [5] Sforza E, Roche F, Thomas-Anterion C, Kerleroux J, Beauchet O, Celle S, et al. Cognitive function and sleep related breathing disorders in a healthy elderly population: the SYNAPSE study. Sleep 2010;33:515–21. [6] Girardeau G, Benchenane K, Wiener SI, Buzsaki G, Zugaro MB. Selective suppression of hippocampal ripples impairs spatial memory. Nat Neurosci 2009;12:1222–3. [7] Alchanatis M, Zias N, Deligiorgis N, Amfilochiou A, Dionellis G, Orphanidou D. Sleep apnea-related cognitive deficits and intelligence: an implication of cognitive reserve theory. J Sleep Res 2005;14:69–75. [8] Aloia MS, Arnedt JT, Davis JD, Riggs RL, Byrd D. Neuropsychological sequelae of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: a critical review. J Int Neuropsychol Soc 2004;10:772–85. [9] Beebe DW, Groesz L, Wells C, Nichols A, McGee K. The neuropsychological effects of obstructive sleep apnea: a meta-analysis of norm-referenced and case-controlled data. Sleep 2003;26:298–307. [10] Alchanatis M, Zias N, Deligiorgis N, Liappas I, Chroneou A, Soldatos C, et al. Comparison of cognitive performance among different age groups in patients with obstructive sleep apnea. Sleep Breath 2008;12:17–24.

5

[11] Mathieu A, Mazza S, Decary A, Massicotte-Marquez J, Petit D, Gosselin N, et al. Effects of obstructive sleep apnea on cognitive function: a comparison between younger and older OSAS patients. Sleep Med 2008;9:112–20. [12] Ju G, Yoon IY, Lee SD, Kim TH, Choe JY, Kim KW. Effects of sleep apnea syndrome on delayed memory and executive function in elderly adults. J Am Geriatr Soc 2012;60:1099–103. [13] Minoguchi K, Yokoe T, Tazaki T, Minoguchi H, Oda N, Tanaka A, et al. Silent brain infarction and platelet activation in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:612–7. [14] Nishibayashi M, Miyamoto M, Miyamoto T, Suzuki K, Hirata K. Correlation between severity of obstructive sleep apnea and prevalence of silent cerebrovascular lesions. J Clin Sleep Med 2008;4:242–7. [15] Munoz R, Duran-Cantolla J, Martinez-Vila E, Gallego J, Rubio R, Aizpuru F, et al. Severe sleep apnea and risk of ischemic stroke in the elderly. Stroke 2006;37:2317–21. [16] Redline S, Yenokyan G, Gottlieb DJ, Shahar E, O’Connor GT, Resnick HE, et al. Obstructive sleep apnea-hypopnea and incident stroke: the sleep heart health study. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:269–77. [17] Macey PM, Kumar R, Woo MA, Valladares EM, Yan-Go FL, Harper RM. Brain structural changes in obstructive sleep apnea. Sleep 2008;31:967–77. [18] Macey PM, Henderson LA, Macey KE, Alger JR, Frysinger RC, Woo MA, et al. Brain morphology associated with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1382–7. [19] Morrell MJ, Jackson ML, Twigg GL, Ghiassi R, McRobbie DW, Quest RA, et al. Changes in brain morphology in patients with obstructive sleep apnea. Thorax 2010;65:908–14. [20] Yaouhi K, Bertran F, Clochon P, Mezenge F, Denise P, Foret J, et al. A combined neuropsychological and brain imaging study of obstructive sleep apnea. J Sleep Res 2009;18:36–48. [21] Canessa N, Castronovo V, Cappa SF, Aloia MS, Marelli S, Falini A, et al. Obstructive sleep apnea: brain structural changes and neurocognitive function before and after treatment. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1419–26. [22] Castronovo V, Canessa N, Strambi LF, Aloia MS, Consonni M, Marelli S, et al. Brain activation changes before and after PAP treatment in obstructive sleep apnea. Sleep 2009;32:1161–72. [23] Gozal D, Daniel JM, Dohanich GP. Behavioral and anatomical correlates of chronic episodic hypoxia during sleep in the rat. J Neurosci 2001;21:2442–50. [24] Kalaria RN, Spoors L, Laude EA, Emery CJ, Thwaites-Bee D, Fairlie J, et al. Hypoxia of sleep apnea: cardiopulmonary and cerebral changes after intermittent hypoxia in rats. Respir Physiol Neurobiol 2004;140:53–62. [25] Xu W, Chi L, Row BW, Xu R, Ke Y, Xu B, et al. Increased oxidative stress is associated with chronic intermittent hypoxia-mediated brain cortical neuronal cell apoptosis in a mouse model of sleep apnea. Neuroscience 2004;126:313–23. [26] Kamba M, Inoue Y, Higami S, Suto Y, Ogawa T, Chen W. Cerebral metabolic impairment in patients with obstructive sleep apnoea: an independent association of obstructive sleep apnea with white matter change. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71:334–9. [27] O’Donoghue FJ, Wellard RM, Rochford PD, Dawson A, Barnes M, Ruehland WR, et al. Magnetic resonance spectroscopy and neurocognitive dysfunction in obstructive sleep apnea before and after CPAP treatment. Sleep 2012;35:41–8. [28] Tonon C, Vetrugno R, Lodi R, Gallassi R, Provini F, Iotti S, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy study of brain metabolism in obstructive sleep apnea syndrome before and after continuous positive airway pressure treatment. Sleep 2007;30:305–11. [29] Munoz X, Marti S, Sumalla J, Bosch J, Sampol G. Acute delirium as a manifestation of obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1306–7. [30] Scheltens P, Visscher F, Van Keimpema AR, Lindeboom J, Taphoorn MJ, Wolters EC. Sleep apnea syndrome presenting with cognitive impairment. Neurology 1991;41:155–6. [31] Thakre TP, Mamtani MR, Kulkarni H. Lack of association of the APOE epsilon 4 allele with the risk of obstructive sleep apnea: meta-analysis and metaregression. Sleep 2009;32:1507–11. [32] Varvarigou V, Dahabreh IJ, Malhotra A, Kales SN. A review of genetic association studies of obstructive sleep apnea: field synopsis and meta-analysis. Sleep 2011;34:1461–8. [33] Spira AP, Blackwell T, Stone KL, Redline S, Cauley JA, Ancoli-Israel S, et al. Sleep-disordered breathing and cognition in older women. J Am Geriatr Soc 2008;56:45–50. [34] Kaushal N, Ramesh V, Gozal D. Human apolipoprotein E4 targeted replacement in mice reveals increased susceptibility to sleep disruption and intermittent hypoxia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2012;303:19–29. [35] Sun X, He G, Qing H, Zhou W, Dobie F, Cai F, et al. Hypoxia facilitates Alzheimer’s disease pathogenesis by up-regulating BACE1 gene expression. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:18727–32. [36] Erten-Lyons D, Woltjer RL, Dodge H, Nixon R, Vorobik R, Calvert JF, et al. Factors associated with resistance to dementia despite high Alzheimer disease pathology. Neurology 2009;72:354–60. [37] Fotuhi M, Do D, Jack C. Modifiable factors that alter the size of the hippocampus with ageing. Nat Rev Neurol 2012;8:189–202. [38] D’amelio M, Rossini PM. Brain excitability and connectivity of neuronal assemblies in Alzheimer’s disease: from animal models to human findings. Prog Neurobiol 2012;99:42–60. [39] Xie H, Leung KL, Chen L, Chan YS, Ng PC, Fok TF, et al. Brain-derived neurotrophic factor rescues and prevents chronic intermittent hypoxia-induced impairment of hippocampal long-term synaptic plasticity. Neurobiol Dis 2010;40:155–62.

Pour citer cet article : Kinugawa K, et al. Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil : une cause de troubles cognitifs chez les personnes âgées ? Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.02.005

G Model REVMED-4739; No. of Pages 6 6

ARTICLE IN PRESS K. Kinugawa et al. / La Revue de médecine interne xxx (2014) xxx–xxx

[40] Lee ST, Chu K, Jung KH, Kim JH, Huh JY, Yoon H, et al. miR-206 regulates brain-derived neurotrophic factor in Alzheimer disease model. Ann Neurol 2012;72:269–77. [41] Yaffe K, Laffan AM, Harrison SL, Redline S, Spira AP, Ensrud KE, et al. Sleepdisordered breathing, hypoxia, and risk of mild cognitive impairment and dementia in older women. JAMA 2011;306:613–9. [42] Hanon O, Duron E. Maladie d’Alzheimer et facteurs de risque vasculaire. Rev Med Interne 2011;32(Suppl. 1):S17–21. [43] Onen F, Moreau T, Gooneratne NS, Petit C, Falissard B, Onen SH. Limits of the Epworth Sleepiness Scale in older adults. Sleep Breath 2013;17:343–50. [44] Sforza E, Chouchou F, Pichot V, Herrmann F, Barthélémy JC, Roche F. Is the Berlin questionnaire useful tool to diagnose obstructive sleep apnea in the elderly? Sleep Med 2011;12:142–6. [45] Onen SH, Dubray C, Decullier E, Moreau T, Chapuis F, Onen F. Observation-based nocturnal sleep inventory: screening tool for sleep apnea in elderly people. J Am Geriatr Soc 2008;56:1920–5. [46] Chouchou F, Poupard L, Philippe C, Court-Fortune I, Barthélémy JC, Roche F. Thoracic impedance, in association with oximetry, in a multi-modal ECG Holter system is useful for screening sleep disordered breathing. Int J Cardiol 2013;163:100–2. [47] Weaver TE, Chasens ER. Continuous positive airway pressure treatment for sleep apnea in older adults. Sleep Med Rev 2007;11:99–111. [48] Ayalon L, Ancoli-Israel S, Stepnowsky C, Marler M, Palmer BW, Liu L, et al. Adherence to continuous positive airway pressure treatment in patients with Alzheimer’s disease and obstructive sleep apnea. Am J Geriatr Psychiatry 2006;14:176–80.

[49] Sawyer AM, Gooneratne NS, Marcus CL, Ofer D, Richards KC, Weaver TE. A systematic review of CPAP adherence across age groups: clinical and empiric insights for developing CPAP adherence interventions. Sleep Med Rev 2011;15: 343–56. [50] Engleman HM, Kingshott RN, Martin SE, Douglas NJ. Cognitive function in the sleep apnea/hypopnea syndrome (SAHS). Sleep 2000;23(Suppl. 4):S102–8. [51] Zimmerman ME, Arnedt JT, Stanchina M, Millman RP, Aloia MS. Normalization of memory performance and positive airway pressure adherence in memoryimpaired patients with obstructive sleep apnea. Chest 2006;130:1772–8. [52] Quan SF, Chan CS, Dement WC, Gevins A, Goodwin JL, Gottlieb DJ, et al. The association between obstructive sleep apnea and neurocognitive performance – the Apnea Positive Pressure Long-term Efficacy Study (APPLES). Sleep 2011;34:303–14. [53] Kushida CA, Nichols DA, Holmes TH, Quan SF, Walsh JK, Gottlieb DJ, et al. Effects of continuous positive airway pressure. Sleep 2012;35:1593–602. [54] Ancoli-Israel S, Palmer BW, Cooke JR, Corey-Bloom J, Fiorentino L, Natarajan L, et al. Cognitive effects of treating obstructive sleep apnea in Alzheimer’s disease: a randomized controlled study. J Am Geriatr Soc 2008;56: 2076–81. [55] Cooke JR, Ayalon L, Palmer BW, Loredo JS, Corey-Bloom J, Natarajan L, et al. Sustained use of CPAP slows deterioration of cognition, sleep, and mood in patients with Alzheimer’s disease and obstructive sleep apnea: a preliminary study. J Clin Sleep Med 2009;5:305–9. [56] Aloia MS, Sweet LH, Jerskey BA, Zimmerman M, Arnedt JT, Millman RP. Treatment effects on brain activity during a working memory task in obstructive sleep apnea. J Sleep Res 2009;18:404–10.

Pour citer cet article : Kinugawa K, et al. Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil : une cause de troubles cognitifs chez les personnes âgées ? Rev Med Interne (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.02.005