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Le syndrome de Netherton : une ectodermatose du petit nourrisson avec retard de croissance, déficit immunitaire et rachitisme. À propos de 3 cas
Archives de pédiatrie 12 (2005) 1364–1367 http://france.elsevier.com/direct/ARCPED/
Fait clinique
Le syndrome de Netherton : une ectodermatose du petit nourrisson avec retard de croissance, déficit immunitaire et rachitisme. À propos de 3 cas Netherton syndrome: a type of infantile erythroderma with failure to thrive, immune deficiency, rickets. Report of 3 cases E. André a,*, M. Till b, P. Descargues c, M.P. Cordier d, A. Fouilhoux e, M. Haftek f, A. Hovnanian c, A. Lachaux g a
Service de rééducation fonctionnelle pédiatrique l’Escale, pavillon 6F, centre hospitalier Lyon-Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France b Service de génétique pédiatrique, hôpital Debrousse, 29, rue Sœur-Bouvier, 69322 Lyon cedex 05, France c Laboratoire de génétique, CHU de Purpan, place du Docteur-Baylac, 31059 Toulouse cedex 09, France d Unité de génétique, service de gynécologie obstétrique, pavillon K, hôpital Édouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France e Service d’urgences et réanimation pédiatriques, pavillon S, hôpital Édouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France f Inserm unité 346, pavillon R, hôpital Édouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France g Département de pédiatrie, unité d’hépatogastroentérologie, pavillon S, hôpital Édouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France Reçu le 3 avril 2004 ; accepté le 20 avril 2005 Disponible sur internet le 02 juin 2005
Résumé Nous présentons le cas de 2 garçons et de 1 fille suivis pour un syndrome de Netherton. Les 2 garçons avaient une érythrodermie congénitale non-bulleuse sévère. Le diagnostic a été posé précocement sur un examen microscopique des cheveux. Un retard de croissance important, des manifestations d’atopie, un rachitisme (à dosages vitaminiques élevés chez l’un, carentiel chez l’autre) et des infections bactériennes graves ont été également observés. La troisième enfant avait une ichtyose linéaire circonflexe, un retard de croissance et une constipation rebelle. L’anomalie pilaire est apparue à l’âge de 3 ans. Le syndrome de Netherton associe une atteinte ichtyosique sévère, des anomalies immunitaires complexes et un retard de croissance. Le tableau clinique est sévère avec de nombreuses complications dans les premiers mois de vie. Il s’agit d’une maladie génétique récessive autosomique, dont le gène SPINK5 est localisé sur le chromosome 5, avec un diagnostic anténatal possible. Le rachitisme présent chez 2 de nos malades n’a jamais été décrit dans cette population. Le traitement est symptomatique. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract We report the cases of 2 boys and 1 girl suffering from Netherton syndrome. Both boys presented with a non-bullous congenital erythroderma and were diagnosed early as Netherton syndrome with hair biopsies. Both had severe failure to thrive, signs of atopy, several episodes of bacterial infection, and rickets (with a high blood level of vitamin D in the first boy, and vitamin D deficiency in the second). In the third case, the pilar abnormality appeared at the age of 3 years. The girl had ichtyosis linearis circumflexa, failure to thrive and severe constipation. Netherton syndrome is a rare disorder characterized by severe ichtyosis, signs of atopy, immune deficiency and failure to thrive. The disease is severe and comprises many complications in early infancy. It is due to a genetic disorder of recessive autosomal transmission, and the gene, SPINK5, is located in the chromosome 5. Prenatal diagnosis is possible. Two of our patients had rickets, which has never been described in such patients population. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. André). 0929-693X/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.arcped.2005.04.087
E. André et al. / Archives de pédiatrie 12 (2005) 1364–1367
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Mots clés : Syndrome de Netherton ; Dermatose congénitale ; Retard de croissance Keywords: Syndrome; Ichthyosiform erythroderma, congenital; Failure to thrive; Rickets; Hair diseases, congenital; Child
1. Résumé des observations 1.1. Cas no 1 Le premier enfant a été hospitalisé de sa naissance jusqu’à huit mois pour une érythrodermie ichtyosiforme congénitale non-bulleuse (EICNB) sévère (Fig. 1). Le diagnostic du syndrome de Netherton a été posé à l’âge de six semaines par l’examen des cheveux, retrouvant l’aspect de trichorrhexis invaginata (Fig. 2). L’analyse en biologie moléculaire a retrouvé une mutation 316 del GA dans l’exon 5 d’un des allèles de SPINK5. L’état cutané n’a pas été amélioré par les rétinoïdes utilisés pendant un mois à la dose de 0,3 mg/kg par jour. Les troubles digestifs étaient sévères, associant une diarrhée chronique, une anorexie, un reflux gastro-œsophagien. Un retard de croissance important, prédominant sur la taille (–7 DS au maximum) s’est constitué. Un dosage de GH sous ornithine à l’âge de dix mois était normal. Le bilan digestif a montré une stéatorrhée (27 g/jour). Après échec d’un hydrolysat de protéines (Pregestimil®), une alimentation entérale
Fig. 1. Aspect du visage à 18 mois : érythrodermie ichtyosiforme nonbulleuse.
Fig. 2. Examen en lumière polarisée des cheveux : trichorrhexis invaginata.
Fig. 3. Radiographie des membres inférieurs de face à huit mois : élargissement des épiphyses en toit de pagode, aspect flou et sale des métaphyses.
continue avec une préparation à base d’acides aminés (Neocate®) enrichie a été proposée. La croissance s’est stabilisée à –2,5 DS à 18 mois. Les manifestations allergiques ont été précoces : urticaire ou œdèmes déclenchés par différents médicaments per os ou transcutanés. Les immunoglobulines E (IgE) totales étaient élevées (800 mg/L). Il existait un asthme du nourrisson. Une infection respiratoire grave à pyocyanique a été observée à l’âge de trois mois. Le dosage pondéral des immunoglobulines et la répartition des sous-populations lymphocytaires étaient normaux. On a noté dès le premier mois de vie une hypophosphorémie (0,3 mM) puis une hypocalcémie (1,86 mM). À l’âge de huit mois, des lésions osseuses radiologiques de rachitisme ont été mises en évidence (Fig. 3). Le taux de 25-hydroxy vitamine D était normal et le taux de 1,25-dihydroxy vitamine D3 était élevé. Les tableaux clinique, biologique et radiologique se sont améliorés sous traitement par phosphate dipotassique, gluconate de calcium et alfacalcidiol. 1.2. Cas no 2 Le second enfant a été hospitalisé dès la naissance pour une EICNB. Il a présenté dans les premiers mois de vie plusieurs épisodes de déshydratation sévère avec hypernatrémie (jusqu’à 185 mM). L’examen microscopique des cheveux à l’âge de cinq mois a permis de diagnostiquer le syndrome de Netherton. L’état cutané a été bien amélioré par les rétinoïdes à 1 puis 0,3 mg/kg par jour, instaurés à l’âge de neuf mois et maintenus jusqu’à cinq ans. Le développement psychomoteur était retardé. Il existait dès les premiers mois de vie une anorexie, des vomissements, une œsophagite avec gastrite. Un retard de croissance s’est installé. La biopsie duodénale réalisée à l’âge de six mois et les dosages dynamiques d’hormone de croissance à trois et six ans étaient normaux. À l’âge de quatre mois une alimentation entérale d’abord complète,
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puis nocturne a été débutée puis maintenue jusqu’à l’âge de deux ans et huit mois. Elle était réalisée à base d’hydrolysats de protéines (Peptijunior®) enrichis. La croissance est restée stable sur –2 DS. À l’âge de trois ans, une constipation sévère avec fissures anales et rectorragies a débuté. À partir de trois ans, des crises sévères d’urticaire après ingestion d’œufs, de poisson, de fraises sont survenues. Les IgE étaient très élevées (22 000 UI/L). Des épisodes infectieux sévères ont été notés jusqu’à l’âge de trois mois : pneumopathie à pyocyanique et septicémie à staphylocoque doré. Le dosage pondéral des immunoglobulines, les sous-classes d’IgG, et l’étude des sous-populations lymphocytaires étaient normaux. À l’âge de huit mois un épisode d’hypocalcémie sévère (1,56 mM) symptomatique a été observé, puis un rachitisme avec gonalgies s’est révélé à l’âge de cinq ans avec une hypocalcémie à 1,7 mmol/L, une hypophosphorémie et une élévation des phosphatases alcalines et de la PTH. Les deux formes de vitamine D étaient effondrées. Il y eut une nette amélioration sous traitement par calcium et vitamine D. 1.3. Cas no 3 Dans le troisième cas, cette petite fille était la troisième enfant d’une famille sans antécédent. Elle a présenté dès les premiers jours de vie une érythrodermie, évoluant à partir de 18 mois vers une ichtyose linéaire circonflexe. Le diagnostic de syndrome de Netherton a été confirmé à l’âge de trois ans devant la présence de trichorrhexis invaginata, alors que le premier examen microscopique des cheveux à huit mois était normal. Un traitement de cinq jours par rétinoïdes à la dose de 1 mg/kg par jour a entraîné une aggravation de l’état cutané. Le développement psychomoteur était normal. On a noté au cours des premiers mois de vie des épisodes répétés d’otite moyenne aiguë à pyocyanique. Il n’y avait pas de manifestations allergiques. Il existait un retard de croissance, au maximum de –5 DS pour le poids et –6 DS pour la taille. À partir de l’âge de trois ans, des troubles digestifs sont apparus : anorexie, nausées, constipation sévère avec épisodes itératifs de prolapsus rectal. Une alimentation entérale nocturne avec un soluté enrichi (Nutrison énergie plus®) a été débutée à l’âge de trois ans et maintenue jusqu’à l’âge de cinq ans. La croissance a rattrapé le seuil des –2 DS à partir de l’âge de cinq ans.
2. Commentaires Le syndrome de Netherton est caractérisé par une triade associant : ectodermatose, anomalies immunitaires et retard de croissance. La dermatose réalise une atteinte ichtyosique avec hyperkératose : EICNB chez le nouveau-né et le petit nourrisson, ichtyose linéaire circonflexe chez le plus grand, mais souvent d’autres aspects moins caractéristiques. La surinfection bactérienne ou virale (papillomavirus) est fréquente [1]. Les dermocorticoïdes ne sont pas efficaces et doivent être proscrits,
d’autant que l’altération de la barrière cutanée augmente le risque de passage systémique [2]. L’application locale de calcipotriol serait un traitement prometteur [3]. Chez un de nos patients, l’efficacité des rétinoïdes a été manifeste, alors que chez un autre le traitement s’est révélé inefficace et qu’il a aggravé l’état cutané chez le troisième. Cette variabilité est retrouvée dans la littérature [4]. Comme nous l’avons observé chez un de nos malades, l’atteinte cutanée peut entraîner des troubles de l’homéostasie hydroélectrolytique, avec des épisodes de déshydratation hypernatrémique graves [4]. Histologiquement, on retrouve un tableau variable : eczématiforme, plus souvent psoriasiforme avec hyperkératose, parakératose, acanthose. En microscopie électronique, on observe de façon spécifique une sécrétion prématurée de corps lamellaire par les cellules de la couche intermédiaire [5]. La microscopie optique sur les cheveux, ou, mieux, sur les sourcils [6] permet de poser le diagnostic en retrouvant des anomalies pilaires à type de pili torti, de cheveux hélicoïdaux, surtout trichorrhexis invaginata ou cheveux bambous. Cette anomalie est pathognomonique, mais elle peut être absente au cours des premières années de vie, comme dans notre troisième cas. Il existe une diathèse allergique avec des réactions anaphylactiques après ingestion de certains aliments ou médicaments, élévation quasi-constante et importante des IgE. Chez deux de nos malades, les manifestations d’allergie alimentaire ont été très invalidantes. L’asthme est fréquent. Le déficit immunitaire est inconstant et peut être très sévère [4]. Nos malades n’avaient pas d’anomalie biologique, mais ont présenté des infections bactériennes graves les premiers mois de vie. Le retard de croissance est constant, il se constitue après la naissance et prédomine sur la taille. On discute le rôle des déperditions protéiques et énergétiques cutanées, et de la malabsorption digestive, parfois associée à une atrophie villositaire [7]. Des cas de déficit en hormone de croissance ont été décrits [7]. La prise en charge de ce retard de croissance est nutritionnelle. Le recours aux hydrolysats de protéines est souvent nécessaire. Des anomalies neurologiques ont été décrites dans le syndrome de Netherton : retard psychomoteur, épilepsie. Le rôle des désordres hydroélectrolytiques en période néonatale peut être discuté. En effet, chez nos patients, seul celui qui avait eu des épisodes de déshydratation sévère a manifesté un retard psychomoteur. Nos deux garçons présentaient un rachitisme sévère. Dans le deuxième cas, il s’agit d’un rachitisme vitaminocarentiel typique, compatible avec la malabsorption des vitamines liposolubles et l’absence de contact avec la lumière extérieure. Dans le premier cas, il s’agit d’un rachitisme à dosages vitaminiques élevés, réalisant un tableau de résistance périphérique à la vitamine D. La carence en calcium semble être à l’origine de ce rachitisme. En effet, une étude dans un pays en voie de développement a rapporté de nombreux cas de rachitismes par carence calcique, avec dosages vitaminiques élevés [8]. La déplétion en calcium pourrait s’expliquer par les pertes digestives, cutanées, et la malabsorption.
E. André et al. / Archives de pédiatrie 12 (2005) 1364–1367
Le syndrome de Netherton est une maladie génétique de transmission récessive autosomique. La localisation du gène a été déterminée en 2000 en 5q32 par une méthode d’analyse de liaison [9]. En 1999, un nouveau type d’inhibiteur de sérine protéase humain appelé LEKTI avait été identifié [10], et son gène (SPINK5) localisé en 5q31-32. Son rôle anti-inflammatoire et/ou anti-infectieux dans l’épithélium muqueux a été suggéré et il interviendrait également dans la différenciation des cellules T dans le thymus. L’implication du gène SPINK5 dans la maladie de Netherton a été prouvée en 2000 [11]. Les mutations retrouvées sont nombreuses, souvent confidentielles. Par ailleurs, des polymorphismes codants de SPINK5 sont impliqués dans la pathogenèse de la dermatite atopique et de l’asthme [12]. Le diagnostic moléculaire de la maladie est réalisable, notamment pour le diagnostic anténatal [13], examen qui se justifie par la sévérité de cette maladie, avec une mortalité importante en période néonatale. Le pronostic est dominé par le risque de déshydratation, d’infections sévères, puis par les troubles digestifs et nutritionnels. Deux de nos observations soulignent qu’on peut voir se constituer un tableau de rachitisme. Cette complication n’a pas été décrite dans le syndrome de Netherton, alors qu’elle participe au retard de croissance, à la sensibilité aux infections. Dans les deux cas que nous décrivons, le traitement a été efficace. Il a fait appel à la vitamine D, au calcium et au phosphore à fortes doses. La perspective d’utiliser le calcipotriol local rend cette observation notable.
tisme. La recherche de mutation du gène SPINK5 est utile si l’on envisage un diagnostic anténatal.
Références [1] [2]
[3] [4] [5]
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[9]
[10]
3. Conclusion [11]
Les trois patients présentés dans ce travail ont une forme sévère de la maladie de Netherton. L’examen histologique des cheveux permet de réaliser le diagnostic de cette affection. Le diagnostic précoce de la maladie permet une prise en charge adaptée, prenant en compte le retard de croissance, l’éventuelle malabsorption, les allergies multiples et le rachi-
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[12] [13]
Weber F, Fuchs PG, Pfister HI, et al. Human papillomavirus infection in Netherton’s syndrome. Br J Dermatol 2001;144:1044–9. Allen A, Siegfried E, Silverman R, et al. Significant absorption of topical tacrolimus in 3 patients with Netherton syndrome. Arch Dermatol 2001;137:747–50. Godic A, Dragos V. Successfull treatment of Netherton’s syndrome with topical calcipotriol. Eur J Dermatol 2004;14:115–7. Judge MR, Morgan G, Harper JI. A clinical and immunological study of Netherton’s syndrome. Br J Dermatol 1994;131:615–21. Fartasch M, Williams ML, Elias PM. Altered lamellar body secretion and stratum corneum membrane structure in Netherton syndrome: differenciation from other infantile erythrodermas and pathogenic implications. Arch Dermatol 1999;135:823–32. Powell J, Dawber RP, Ferguson DJ, et al. Netherton’s syndrome: increased likelihood of diagnosis by examining eyebrow hairs. Br J Dermatol 1999;141:544–6. Pradeaux L, Olives JP, Bonafé JL, et al. Manifestations digestives et nutritionnelles du syndrome de Netherton. Arch Fr Pediatr 1991;48: 95–8. Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM, et al. A comparison of calcium, vitamin D or both for nutritional rickets in Nigerian children. N Engl J Med 1999;341:563–8. Chavanas S, Garner C, Bodemer C, et al. Localization of the Netherton syndrome gene to chromosome 5q32 by linkage analysis and homozygosity mapping. Am J Hum Genet 2000;66:914–21. Mägert HJ, Ständker L, Kreutzmann P, et al. LEKTI, a novel 15-domain type of human serine proteinase inhibitor. J Biol Chem 1999;274:21499–502. Chavanas S, Bodemer C, Rochat A, et al. Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause Netherton syndrome. Nat Genet 2000;25:141–2. Walley AJ, Chavanas S, Moffatt MF, et al. Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease. Nat Genet 2001;29:175–8. Bitoun E, Bodemer C, Amiel J, et al. Prenatal diagnosis of a lethal form of Netherton syndrome by SPINK5 mutation analysis. Prenat Diagn 2002;22:121–6.
Fait clinique
Le syndrome de Netherton : une ectodermatose du petit nourrisson avec retard de croissance, déficit immunitaire et rachitisme. À propos de 3 cas Netherton syndrome: a type of infantile erythroderma with failure to thrive, immune deficiency, rickets. Report of 3 cases E. André a,*, M. Till b, P. Descargues c, M.P. Cordier d, A. Fouilhoux e, M. Haftek f, A. Hovnanian c, A. Lachaux g a
Service de rééducation fonctionnelle pédiatrique l’Escale, pavillon 6F, centre hospitalier Lyon-Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France b Service de génétique pédiatrique, hôpital Debrousse, 29, rue Sœur-Bouvier, 69322 Lyon cedex 05, France c Laboratoire de génétique, CHU de Purpan, place du Docteur-Baylac, 31059 Toulouse cedex 09, France d Unité de génétique, service de gynécologie obstétrique, pavillon K, hôpital Édouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France e Service d’urgences et réanimation pédiatriques, pavillon S, hôpital Édouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France f Inserm unité 346, pavillon R, hôpital Édouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France g Département de pédiatrie, unité d’hépatogastroentérologie, pavillon S, hôpital Édouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France Reçu le 3 avril 2004 ; accepté le 20 avril 2005 Disponible sur internet le 02 juin 2005
Résumé Nous présentons le cas de 2 garçons et de 1 fille suivis pour un syndrome de Netherton. Les 2 garçons avaient une érythrodermie congénitale non-bulleuse sévère. Le diagnostic a été posé précocement sur un examen microscopique des cheveux. Un retard de croissance important, des manifestations d’atopie, un rachitisme (à dosages vitaminiques élevés chez l’un, carentiel chez l’autre) et des infections bactériennes graves ont été également observés. La troisième enfant avait une ichtyose linéaire circonflexe, un retard de croissance et une constipation rebelle. L’anomalie pilaire est apparue à l’âge de 3 ans. Le syndrome de Netherton associe une atteinte ichtyosique sévère, des anomalies immunitaires complexes et un retard de croissance. Le tableau clinique est sévère avec de nombreuses complications dans les premiers mois de vie. Il s’agit d’une maladie génétique récessive autosomique, dont le gène SPINK5 est localisé sur le chromosome 5, avec un diagnostic anténatal possible. Le rachitisme présent chez 2 de nos malades n’a jamais été décrit dans cette population. Le traitement est symptomatique. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract We report the cases of 2 boys and 1 girl suffering from Netherton syndrome. Both boys presented with a non-bullous congenital erythroderma and were diagnosed early as Netherton syndrome with hair biopsies. Both had severe failure to thrive, signs of atopy, several episodes of bacterial infection, and rickets (with a high blood level of vitamin D in the first boy, and vitamin D deficiency in the second). In the third case, the pilar abnormality appeared at the age of 3 years. The girl had ichtyosis linearis circumflexa, failure to thrive and severe constipation. Netherton syndrome is a rare disorder characterized by severe ichtyosis, signs of atopy, immune deficiency and failure to thrive. The disease is severe and comprises many complications in early infancy. It is due to a genetic disorder of recessive autosomal transmission, and the gene, SPINK5, is located in the chromosome 5. Prenatal diagnosis is possible. Two of our patients had rickets, which has never been described in such patients population. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. André). 0929-693X/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.arcped.2005.04.087
E. André et al. / Archives de pédiatrie 12 (2005) 1364–1367
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Mots clés : Syndrome de Netherton ; Dermatose congénitale ; Retard de croissance Keywords: Syndrome; Ichthyosiform erythroderma, congenital; Failure to thrive; Rickets; Hair diseases, congenital; Child
1. Résumé des observations 1.1. Cas no 1 Le premier enfant a été hospitalisé de sa naissance jusqu’à huit mois pour une érythrodermie ichtyosiforme congénitale non-bulleuse (EICNB) sévère (Fig. 1). Le diagnostic du syndrome de Netherton a été posé à l’âge de six semaines par l’examen des cheveux, retrouvant l’aspect de trichorrhexis invaginata (Fig. 2). L’analyse en biologie moléculaire a retrouvé une mutation 316 del GA dans l’exon 5 d’un des allèles de SPINK5. L’état cutané n’a pas été amélioré par les rétinoïdes utilisés pendant un mois à la dose de 0,3 mg/kg par jour. Les troubles digestifs étaient sévères, associant une diarrhée chronique, une anorexie, un reflux gastro-œsophagien. Un retard de croissance important, prédominant sur la taille (–7 DS au maximum) s’est constitué. Un dosage de GH sous ornithine à l’âge de dix mois était normal. Le bilan digestif a montré une stéatorrhée (27 g/jour). Après échec d’un hydrolysat de protéines (Pregestimil®), une alimentation entérale
Fig. 1. Aspect du visage à 18 mois : érythrodermie ichtyosiforme nonbulleuse.
Fig. 2. Examen en lumière polarisée des cheveux : trichorrhexis invaginata.
Fig. 3. Radiographie des membres inférieurs de face à huit mois : élargissement des épiphyses en toit de pagode, aspect flou et sale des métaphyses.
continue avec une préparation à base d’acides aminés (Neocate®) enrichie a été proposée. La croissance s’est stabilisée à –2,5 DS à 18 mois. Les manifestations allergiques ont été précoces : urticaire ou œdèmes déclenchés par différents médicaments per os ou transcutanés. Les immunoglobulines E (IgE) totales étaient élevées (800 mg/L). Il existait un asthme du nourrisson. Une infection respiratoire grave à pyocyanique a été observée à l’âge de trois mois. Le dosage pondéral des immunoglobulines et la répartition des sous-populations lymphocytaires étaient normaux. On a noté dès le premier mois de vie une hypophosphorémie (0,3 mM) puis une hypocalcémie (1,86 mM). À l’âge de huit mois, des lésions osseuses radiologiques de rachitisme ont été mises en évidence (Fig. 3). Le taux de 25-hydroxy vitamine D était normal et le taux de 1,25-dihydroxy vitamine D3 était élevé. Les tableaux clinique, biologique et radiologique se sont améliorés sous traitement par phosphate dipotassique, gluconate de calcium et alfacalcidiol. 1.2. Cas no 2 Le second enfant a été hospitalisé dès la naissance pour une EICNB. Il a présenté dans les premiers mois de vie plusieurs épisodes de déshydratation sévère avec hypernatrémie (jusqu’à 185 mM). L’examen microscopique des cheveux à l’âge de cinq mois a permis de diagnostiquer le syndrome de Netherton. L’état cutané a été bien amélioré par les rétinoïdes à 1 puis 0,3 mg/kg par jour, instaurés à l’âge de neuf mois et maintenus jusqu’à cinq ans. Le développement psychomoteur était retardé. Il existait dès les premiers mois de vie une anorexie, des vomissements, une œsophagite avec gastrite. Un retard de croissance s’est installé. La biopsie duodénale réalisée à l’âge de six mois et les dosages dynamiques d’hormone de croissance à trois et six ans étaient normaux. À l’âge de quatre mois une alimentation entérale d’abord complète,
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E. André et al. / Archives de pédiatrie 12 (2005) 1364–1367
puis nocturne a été débutée puis maintenue jusqu’à l’âge de deux ans et huit mois. Elle était réalisée à base d’hydrolysats de protéines (Peptijunior®) enrichis. La croissance est restée stable sur –2 DS. À l’âge de trois ans, une constipation sévère avec fissures anales et rectorragies a débuté. À partir de trois ans, des crises sévères d’urticaire après ingestion d’œufs, de poisson, de fraises sont survenues. Les IgE étaient très élevées (22 000 UI/L). Des épisodes infectieux sévères ont été notés jusqu’à l’âge de trois mois : pneumopathie à pyocyanique et septicémie à staphylocoque doré. Le dosage pondéral des immunoglobulines, les sous-classes d’IgG, et l’étude des sous-populations lymphocytaires étaient normaux. À l’âge de huit mois un épisode d’hypocalcémie sévère (1,56 mM) symptomatique a été observé, puis un rachitisme avec gonalgies s’est révélé à l’âge de cinq ans avec une hypocalcémie à 1,7 mmol/L, une hypophosphorémie et une élévation des phosphatases alcalines et de la PTH. Les deux formes de vitamine D étaient effondrées. Il y eut une nette amélioration sous traitement par calcium et vitamine D. 1.3. Cas no 3 Dans le troisième cas, cette petite fille était la troisième enfant d’une famille sans antécédent. Elle a présenté dès les premiers jours de vie une érythrodermie, évoluant à partir de 18 mois vers une ichtyose linéaire circonflexe. Le diagnostic de syndrome de Netherton a été confirmé à l’âge de trois ans devant la présence de trichorrhexis invaginata, alors que le premier examen microscopique des cheveux à huit mois était normal. Un traitement de cinq jours par rétinoïdes à la dose de 1 mg/kg par jour a entraîné une aggravation de l’état cutané. Le développement psychomoteur était normal. On a noté au cours des premiers mois de vie des épisodes répétés d’otite moyenne aiguë à pyocyanique. Il n’y avait pas de manifestations allergiques. Il existait un retard de croissance, au maximum de –5 DS pour le poids et –6 DS pour la taille. À partir de l’âge de trois ans, des troubles digestifs sont apparus : anorexie, nausées, constipation sévère avec épisodes itératifs de prolapsus rectal. Une alimentation entérale nocturne avec un soluté enrichi (Nutrison énergie plus®) a été débutée à l’âge de trois ans et maintenue jusqu’à l’âge de cinq ans. La croissance a rattrapé le seuil des –2 DS à partir de l’âge de cinq ans.
2. Commentaires Le syndrome de Netherton est caractérisé par une triade associant : ectodermatose, anomalies immunitaires et retard de croissance. La dermatose réalise une atteinte ichtyosique avec hyperkératose : EICNB chez le nouveau-né et le petit nourrisson, ichtyose linéaire circonflexe chez le plus grand, mais souvent d’autres aspects moins caractéristiques. La surinfection bactérienne ou virale (papillomavirus) est fréquente [1]. Les dermocorticoïdes ne sont pas efficaces et doivent être proscrits,
d’autant que l’altération de la barrière cutanée augmente le risque de passage systémique [2]. L’application locale de calcipotriol serait un traitement prometteur [3]. Chez un de nos patients, l’efficacité des rétinoïdes a été manifeste, alors que chez un autre le traitement s’est révélé inefficace et qu’il a aggravé l’état cutané chez le troisième. Cette variabilité est retrouvée dans la littérature [4]. Comme nous l’avons observé chez un de nos malades, l’atteinte cutanée peut entraîner des troubles de l’homéostasie hydroélectrolytique, avec des épisodes de déshydratation hypernatrémique graves [4]. Histologiquement, on retrouve un tableau variable : eczématiforme, plus souvent psoriasiforme avec hyperkératose, parakératose, acanthose. En microscopie électronique, on observe de façon spécifique une sécrétion prématurée de corps lamellaire par les cellules de la couche intermédiaire [5]. La microscopie optique sur les cheveux, ou, mieux, sur les sourcils [6] permet de poser le diagnostic en retrouvant des anomalies pilaires à type de pili torti, de cheveux hélicoïdaux, surtout trichorrhexis invaginata ou cheveux bambous. Cette anomalie est pathognomonique, mais elle peut être absente au cours des premières années de vie, comme dans notre troisième cas. Il existe une diathèse allergique avec des réactions anaphylactiques après ingestion de certains aliments ou médicaments, élévation quasi-constante et importante des IgE. Chez deux de nos malades, les manifestations d’allergie alimentaire ont été très invalidantes. L’asthme est fréquent. Le déficit immunitaire est inconstant et peut être très sévère [4]. Nos malades n’avaient pas d’anomalie biologique, mais ont présenté des infections bactériennes graves les premiers mois de vie. Le retard de croissance est constant, il se constitue après la naissance et prédomine sur la taille. On discute le rôle des déperditions protéiques et énergétiques cutanées, et de la malabsorption digestive, parfois associée à une atrophie villositaire [7]. Des cas de déficit en hormone de croissance ont été décrits [7]. La prise en charge de ce retard de croissance est nutritionnelle. Le recours aux hydrolysats de protéines est souvent nécessaire. Des anomalies neurologiques ont été décrites dans le syndrome de Netherton : retard psychomoteur, épilepsie. Le rôle des désordres hydroélectrolytiques en période néonatale peut être discuté. En effet, chez nos patients, seul celui qui avait eu des épisodes de déshydratation sévère a manifesté un retard psychomoteur. Nos deux garçons présentaient un rachitisme sévère. Dans le deuxième cas, il s’agit d’un rachitisme vitaminocarentiel typique, compatible avec la malabsorption des vitamines liposolubles et l’absence de contact avec la lumière extérieure. Dans le premier cas, il s’agit d’un rachitisme à dosages vitaminiques élevés, réalisant un tableau de résistance périphérique à la vitamine D. La carence en calcium semble être à l’origine de ce rachitisme. En effet, une étude dans un pays en voie de développement a rapporté de nombreux cas de rachitismes par carence calcique, avec dosages vitaminiques élevés [8]. La déplétion en calcium pourrait s’expliquer par les pertes digestives, cutanées, et la malabsorption.
E. André et al. / Archives de pédiatrie 12 (2005) 1364–1367
Le syndrome de Netherton est une maladie génétique de transmission récessive autosomique. La localisation du gène a été déterminée en 2000 en 5q32 par une méthode d’analyse de liaison [9]. En 1999, un nouveau type d’inhibiteur de sérine protéase humain appelé LEKTI avait été identifié [10], et son gène (SPINK5) localisé en 5q31-32. Son rôle anti-inflammatoire et/ou anti-infectieux dans l’épithélium muqueux a été suggéré et il interviendrait également dans la différenciation des cellules T dans le thymus. L’implication du gène SPINK5 dans la maladie de Netherton a été prouvée en 2000 [11]. Les mutations retrouvées sont nombreuses, souvent confidentielles. Par ailleurs, des polymorphismes codants de SPINK5 sont impliqués dans la pathogenèse de la dermatite atopique et de l’asthme [12]. Le diagnostic moléculaire de la maladie est réalisable, notamment pour le diagnostic anténatal [13], examen qui se justifie par la sévérité de cette maladie, avec une mortalité importante en période néonatale. Le pronostic est dominé par le risque de déshydratation, d’infections sévères, puis par les troubles digestifs et nutritionnels. Deux de nos observations soulignent qu’on peut voir se constituer un tableau de rachitisme. Cette complication n’a pas été décrite dans le syndrome de Netherton, alors qu’elle participe au retard de croissance, à la sensibilité aux infections. Dans les deux cas que nous décrivons, le traitement a été efficace. Il a fait appel à la vitamine D, au calcium et au phosphore à fortes doses. La perspective d’utiliser le calcipotriol local rend cette observation notable.
tisme. La recherche de mutation du gène SPINK5 est utile si l’on envisage un diagnostic anténatal.
Références [1] [2]
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3. Conclusion [11]
Les trois patients présentés dans ce travail ont une forme sévère de la maladie de Netherton. L’examen histologique des cheveux permet de réaliser le diagnostic de cette affection. Le diagnostic précoce de la maladie permet une prise en charge adaptée, prenant en compte le retard de croissance, l’éventuelle malabsorption, les allergies multiples et le rachi-
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