Le système endocannabinoïde: des effets métaboliques aux effets neuroendocriniens

Annales

d'Endocrinologie

ELSEVIER MASSON

Annals of Endocrinology Annales d'Endocrinologie 68 (2007) S 12-S 17

Le systbme endocannabinoide • des effets m6taboliques aux effets neuroendocriniens Endocannabinoid system: from metabolic to neuroendocrine effects L. Bricaire J, T. B r u e 2 Service d'endocrinologie, CHU St Antoine, 184 rue du Fbg St. Antoine, 75571 Paris Cedex 12, France 2Service d'endocrinologie, HOpital La Timone, Marseille

Abstract The endocannabinoid system associates the cannabinoid receptors (CB 1 and CB2), largely expressed in the central nervous system as well as in the peripheric one, the endocannabinoids (the two main ones being anandamine and the 2 arachidonoyl glycerol), the endocannabinoid-degrading enzymes, and the synthetic antagonists of the CB 1 receptor, such as SR141716 (rimonabant). Mechoulam and his team have evidenced the neuroprotector role of endocannabinoids in case of cranial traumatism. As regards the hypothalamo-pituitary-gonadal axis, the administration of endocannabinoids in women would induce a lowering of the LH levels correlating with a loss of its pulsativity. The endocannabinoid system might also play a part in fecondation. In men, endocannabinoids have also been reported as inducing a lowering of LH and as impairing both the motility of the spermatozoa and the acrosomal reaction - a disorder which would be relieved by the administration of the SR141716 antagonist. The endocannabinoid system seems to modulate negatively the activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal system. Therefore its stimulation by pharmacological means may suggest new therapies for states of anxiety. Likewise, stimulation of the CB 1 receptors might play a role in the activation of the ACTH-secreting cells by CRH. On the peripheric level it is not to be questioned that endocannabinoids play a part in the energetic homeostasis. © 2007 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. R~sum6

Le syst~me endocannabinoide associe les rrcepteurs aux cannabinoi'des (CB1 et CB2) largement exprimrs dans le syst~me nerveux central et prriphrrique, les endocannabinoi'des (les deux principaux 6tant l'anandamide et le 2-arachidonoyl glycrrol), les enzymes de drgradation des endocannabino~'des, les antagonistes synthrtiques du rrcepteur CB 1 tel que SR141716 (rimonabant). Mechoularn et son 6quipe ont montr6 un rrle neuroprotecteur des endocannabinoi'des aprbs un traumatisme cr~nien. Au niveau de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, chez la femme l'administration d'endocannabinoTdes entra~nerait une diminution des taux de LH en rapport avec une perte de sa pulsatilitr. Le systbme endocannabino'fde jouerait 6galement un rrle dans la frcondation. Chez l'homme, sont 6galement rapportrs en relation avec les endocannabinoi'des, des diminutions de LH et des troubles de mobilit6 spermatozo'idaire et de rraction acrosomale amrliorrs par l'administration de l'antagoniste SR141716. Le syst~me endocannabinoi'de semble moduler nrgativement l'activation du systbme hypothalamo-hypophyso-surrrnalien et sa stimulation pharmacologique pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thrrapeutiques en matibre de troubles de l'anxi&& De mSme, la stimulation des rrcepteurs CB 1 jouerait un r61e dans l'activation des cellules srcrrtrices d'ACTH par le CRH. Au niveau prriphErique que ce soit au niveau adipocytaire, hrpatocytaire, ou musculaire, les endocannabinoTdes jouent un rrle 6vident dans l'homrostasie 6nergrtique. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rrservrs. Keywords: Endocannabinoi'd system; rimonaban; CB I antagonist Mots clds : Syst~me endocannabinoi'de ; rimonabant ; antagonistes des rdcepteurs CB 1

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Auteur correspondant. Adresse e-mail : Icobric~lirc~*'gemzfil.cona

© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rrservrs.

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2. Les acteurs du syst~me endocannabinoide [14]

1. Introduction

Les premiers effets du systbme endocannabino'/de remontent ~tplus de 4 000 ans, au moment oh les actions th6rapeutiques et psych•tropes de la plante Canabis sativa ont 6t6 document6es en Inde. Depuis l'identification depuis 40 ans du compos6 psychoactif (A9-tetrahydrocannabinol) par Gaoni et Mechoulam [8], le d6veloppement de la recherche a permis d'identifier le r61e central modulateur dans la physiologie animale et plus r6cemment chez l'homme de ce syst~me.

Ce syst~me associe : 2.1. Les rdcepteurs aux cannabino't'des

Deux ont 6t6 identifi6s ~ ce jour (Fig. 1), CB 1 et CB2, prot6ines transmembranaires coupl6es ~ une prot6ine G [ 12 I. Le r6cepteur CB 1 chez l'homme est largement exprim6 dans le syst6me nerveux central et p6riph6rique aussi bien dans les cellules nerveuses (bulbe olfactif, r6gions corticales

CB1

CB2

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Extracellulaire

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Fig. I. Structure mol6culaire des r6cepteurs CB1 et CB2 Fig. 1. Molecular structure of CB1 and CB2 receptors

1

20.

CB1 CB2

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Fig. 2. Distribution des r6cepteurs cannabinoldes Fig. 2. Distribution of cannabinoid receptors

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telles que le n6ocortex, le cortex piriforme, l'hippocampe et l'amygdale, les noyaux thalamique et hypothalamique, le cortex cdrdbelleux, les noyaux gris centraux [9]) que dans les cellules gliales et est prdsent ta diff~rents niveaux dans diffdrentes rdgions cdrdbrales et sous-populations neuronales. I1 semblerait exister une corrdlation dtroite entre les niveaux d'expression du r6cepteur et sa fonctionnalit6. Au niveau hypophysaire, CB 1 est retrouv6 en majorit6 darts les cellules somatotropes et corticotropes de l'ant6-hypophyse normale, le lobe postdrieur est ddnu6 de rdcepteurs CB 1. Par ailleurs, le r6cepteur a 6galement 6t6 retrouv6 darts les addnomes hypophysaires s6cr6tant de I'ACTH, de la GH et de la prolactine mais pas dans les addnomes non fonctionnels et ceux ~aLH/FSH [ 15 ]. Au niveau pdriphdrique, CB 1 a dt6 retrouv6 entre autre dans les adipocytes matures plus que dans les prO-adipocytes, dans l'utdrus, le testicule (cellules de Leydig), les ovaires mais h des niveaux moindres que darts le cerveau. Le r6cepteur CB2 est surtout exprimd dans les cellules immunes et hdmatopo]'dtiques (Fig. 2). 2.2. Les endocannabino'Mes ou ligands endogknes

L'anandamide (AEA), premier identifi6 en 1992 et le 2arachidonoyl glycerol (2-AG), identifi6 par Mechoulam en 1995 sont 2 ddrivds de l'acide arachidonique capables de se lier aux rdcepteurs CB1 et CB2 avec des affinitds et des actions diff6rentes. Ils ne sont pas interchangeables et agissent dans des rdgions particuli~res par des mdcanismes qui leur sont propres (Fig. 3). Plusieurs mdcanismes ont 6t6 rapportds quant ta la signalisation des endocannabino~'des : - a u niveau du syst~me nerveux central, ils peuvent agir comme des neurotransmetteurs transfdrant l'information d'un neurone ta l'autre. Les endocannabinofdes sont lib& r6s au niveau post-synaptique et transitent vers le site pr6-synaptique pour aller activer les rdcepteurs CB 1. - Une action mddi6e par un signal autocrine induisant un effet auto-inhibiteur sur l'activit6 neuronale a 6td d6crite. - Ils pourraient 6galement agir en dehors d'une transmission synaptique de fa~on auto- ou para-crine notammerit au niveau adipocytaire et h6patocytaire. - Du fait de la prdsence de r6cepteurs CB 1 et d'endocannabino~'des au niveau intracellulaire, ils pourraient 6ga-

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l e m e n t a g i r par un m d c a n i s m e m o l 6 c u l a i r e de signalement intracellulaire. 2.3. Les enzymes de ddgradation des endocannabino'Mes

Les deux enzymes majeures sont la Fatty Acid Amine Hydrolase (FAAH) et le monoacylglycerol lipase hydrolysant rapidement respectivement I ' A E A et le 2-AG en des composds inactifs vis-h-vis des rdcepteurs endocannabino~'des. 2.4. Les antagonistes synthdtiques du rdcepteur CB1

Le premier antagoniste s61ectif de CB 1 rapport6 et le plus 6tudi6 est le SR141716 (rimonabant).

3. Effet n e u r o p r o t e c t e u r suite ~ un traumatisme

du syst~me endocannabinoide crfinien

De nombreuses actions du systbme endocannabino?'de ont 6t6 d6montr6es h ce jour dans le systbme physiologique allant de l'anxi6t6, l'appdtit, la formation osseuse, l'inflammation, la m6moire, la douleur, la reproduction en passant par la neuroprotection, le stress, l'humeur. L'dquipe de Mechoulam a utilis6 un modble de souris soumises h u n traumatisme crfinien pour montrer qu'aprbs un tel traumatisme les niveaux de l'endocannabinoi"de endog6ne 2-AG s'61evaient, jusqu'h 24 h apr6s le traumatisme. Ils ont 6tudi6 le r61e du systbme endocannabinoi'de dans la r6cupdration post-traumatisme crfinien en traitant ces souris par le 2-AG (5 mg/kg) et ont ainsi constat6 une rdduction d' oedbme cdrdhral et de volume d'infarctus cdrdbraux et une intdgrit6 partielle de la barri~re hdmato-encdphalique. Le mdcanisme impliqu6 dans ce phdnom6ne serait une inhibition en phase aigu6 (1 ta 4 heures post traumatisme) par le 2AG de la lib6ration des cytokines pro-inflammatoires (TNFc~, IL-1 b, IL-6) et une augmentation parall~le de la lib6ration d'anti-oxydants endogbnes. De plus, h 24 h, le 2-AG supprimerait la transcription du facteur NK-kB impliqu6 dans la mort cellulaire. Des souris KO pour le r6cepteur CBI ont montr6, apr~s un traumatisme crfinien, une moins bonne rdcup6ration spontan6e de fonction neuro-comportementale et n'ont pas r6pondu h u n traitement par 2-AG. Le systbme

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OH Anandamide Fig. 3. Structure chimique des ligands cannabinoi'des Fig. 3. Chemical structure of cannabino/d ligands

2-Arachidonoyl-glycerol

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endocannabino'/de aurait donc un r61e neuroprotecteur avdr6 chez la souris.

4. Le systbme endocannabino'ide et l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique L'hypothalamus est consid6r6 comme le principal site d'action du syst~me endocannabinoide vis-?a-vis de ses fonctions neuro-endocrines. L'hypothalamus contient des taux faibles de r6cepteurs CB 1 alors que ces derniers sont exprimds ~ de forts taux dans l'antdhypophyse principalement dans les cellules corticotropes et somatotropes chez l'homme. Aucune immunordactivit6 n'a 6t6 retrouv6e pour le rdcepteur CB 1 dans les cellules hypophysaires ?aLH, FSH ou TSH [15] chez l'humain. Chez la souris, les r6cepteurs CB 1 dans l'antd-hypophyse sont prdsents principalement dans les cellules lactotropes et gonadotropes [3]. Dans les organes de la reproduction, il a 6t6 montr6 que les rdcepteurs CB 1 6talent pr6sents dans les cellules de Leydig chez le male (et dans le sperme chez l'homme [14]) alors qu'ils sont absents des cellules de Sertoli et chez la femelle, les r6cepteurs CB 1 sont exprimds dans l'ut6rus de souris et le myombtre humain. 4.1. Chez la femme Alors que la sdcrdtion de FSH ne semble pas ~tre affectde par l'administration d'endocannabinoi'des endog6nes ou exogbnes [6], plusieurs 6tudes ont montr6 que les agonistes des endocannabino'fdes entrainaient une diminution des taux de LH, en rapport avec une perte de sa pulsatilit6. Un consensus g6n6ral attribue l'action inhibitrice des cannabino~'des sur la LH hun m6canisme supra-hypophysaire [ 14]. En fair l'administration de gonadotrophines induit une ovulation ou une lib6ration de LH en prdsence de A9-tetrahydrocannabinol. Les derni6res d6couvertes sugg~rent que les cannabinno)'des modifieraient indirectement la sdcr6tion de gonadotrophines en modulant n6gativement l'activit6 de neurotransmetteurs connus pour faciliter le s6cr6tion de GnRH (nor6pin6phrine, glutamate) ou en stimulant ceux connus pour diminuer la s6cr6tion de GnRH (dopamine, GABA, CRH, les opioides). De rdcentes 6tudes ont montr6 une fluctuation des taux d ' A E A dans l'hypothalamus et l'hypophyse au cours du cycle ovarien [19] et une production importante d'endocannabino~'des a 6t6 retrouvde au niveau ovarien notamment pendant l'ovulation, pouvant laisser supposer un r61e des endocannabino~'des dans la maturation folliculaire et le d6veloppement ovarien. Pagotto dans sa revue (14), expose 6galement le r61e du syst~me endocannabino~de au cours de la grossesse, revenant sur des 6tudes montrant le r61e crucial de la ddgradation de I ' A E A par la FAAH dans le contr61e de la reproduction : les taux d'activit6 de la F A A H sont plus faibles et les taux

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d ' A E A plus 61evds chez les femmes faisant des tentatives de fdcondation in vitro que chez les femmes enceintes de fa~on spontan6e. Une s6rie d'&udes men6es par Maccarrone et al a montr6 que 1' activit6 de FAAH 6tait rdgulde par diffdrentes hormones connues pour atre des modulatrices dans la fertilit6 : progestdrone, leptine, FSH... I1 semblerait donc que le systbme endocannabino'/de joue un r61e h routes les 6tapes, de la fertilisation au d6roulement de la grossesse. 4.2. Chez l'homme Les effets rapportds des cannabino~'des sur le systbme gonadique sont attribu6s h l'activation des r6cepteurs CB 1 responsable d'une diminution de la LH et de la production de testostdrone, comme l'a confirm6 l'dtude de Wenger [20] chez les souris. Chez l'humain, l'activation des r6cepteurs CB1 par I'AEA a aussi r6duit la mobilit6 des spermatozoa'des en affectant leur activit6 mitochondriale et nuit h la capacit6 de r6action acrosomale. Ces effets sont inhibds par l'utilisation de l'antagoniste SR 141716 des r6cepteurs CB 1 [18]. Le blocage des rdcepteurs endocannabino~'des pourrait ~tre utile dans le traitement de certaines formes d'infertilit6 masculine.

5. Le systbme endocannabino'ide et l'axe h y p o t h a l a m o - h y p o p h y s o - s u r r 6 n a l i e n De nombreuses 6tudes mendes chez l'animal [ 14] ont montr6 que la stimulation des r6cepteurs CB 1 par des cannabino~'des naturels ou synth6tiques entrainait une augmentation de I'ACTH circulante et des taux de glucocortico'ides. Les transcrits des r6cepteurs CB 1 ont 6t6 retrouv6s dans les neurones contenant le CRH du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, dans l'hypophyse et dans la glande surrdnale. Des 6tudes r6centes ont montr6 que l'administration d'antagonistes des r6cepteurs CB1 comme le rimonabant chez les rats entrainait une lib6ration d ' A C T H et de corticost6rone et produisait un comportement anxieux [1]. L'anxi6t6 est un comportement de r6ponse au stress connu comme 6tant associ6 ~ une hyperactivation du syst6me hypothalamo-hypohyso-surr6nalien. L' 6tude de Patel [16], a montr6 qu'un traitement syst6mique par SR141716 seul pouvait entra~ner une 616vation des concentrations de corticost6rone en conditions de base et qu'un pr6-traitement des souris avec les m~mes antagonistes au r6cepteur CB1 avant le ddclenchement d'un stress aigu entra~nait une potentialisation de l'616vation des concentrations de corticost6rone. De mame, les endocannabino~'des endog~nes et notamment le 2-AG 6taient diminu6s aprbs une courte pdriode de stress alors que les concentrations de 2-AG 6taient augment6es aprbs des conditions de stress prolong& Ils ont ainsi pu conclure que le systbme endocannabino'ide modulerait ndgativement l'activation du syst6me hypothalamo-hypophyso-surr6nalien et que la stimulation

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pharmacologique de l'activitE du signal endocannabinoYde pourrait ouvrir de nouvelles approches thErapeutiques en matiSre de troubles de l'anxiEtE. De m~me, au-delh de l'action au niveau hypothalamique, l'action du syst~me endocannabinoYde au niveau d'autres sites d'action, notamment hypophysaire et surrEnalien, pourrait participer h la modulation du syst~me. L'Etude de Pagotto [15] a montrE que sur des cultures cellulaires humaines de tumeurs sEcrEtrices d'ACTH, WIN 55,212-2, un agoniste des rEcepteurs CB1, ne modifiait pas la sEcrEtion basale d'ACTH mais en revanche l'application simultanEe de WIN55, 212-2 et de CRH entra~nait un effet synergique sur la sEcrEtion d'ACTH qui Etait lui-mEme aboli par l'application de SR141716. Cela supposerait que l'activation des rEcepteurs CB 1 pourrait jouer un r61e au cours de l'activation des cellules sEcrEtrices d'ACTH par le CRH.

6. Le syst~me endocannabino'ide et le contrEle du mOabolisme au niveau central et pdriphdrique Au niveau du systSme nerveux central, les cannabino'/des agissent comme des neurotransmetteurs. Contrairement aux <> libErEs par un site prEsynaptique puis se fixant sur des sites post-synaptiques, ils agissent par un signal retrograde. Ils sont rapidement et transitoirement synthEtisEs apr~s activation d'un site postsynaptique puis relarguEs dans l'espace inter-synaptique pour aller se fixer sur les rEcepteurs CB 1 localisEs sur des sites prE-synaptiques. L'effet produit est alors une diminution de la liberation d'autres neurotransmetteurs comme le glutamate ou le GABA [7]. Au niveau pEriphErique, les endocannabino~des agissent comme des hormones, par des mEcanismes auto- ou paracrines, de fa9on locale. La dEcouverte de la presence de rEcepteurs aux cannabinoYdes et d'endocannabinoYdes au niveau d'organes pEriphEriques impliquEs dans le contrEle du mEtabolisme a permis d'ouvrir la question de leur r61e dans l'homEostasie EnergEtique. L'Equipe de Cota [4] a permis de retrouver la presence de rEcepteurs CB 1 dans les adipocytes chez la souris et chez l'Homme. L'expression de ces rEcepteurs Etait plus importante dans les prE-adipocytes que dans les adipocytes matures [5] indiquant que l'activation du rEcepteur CB1 joue plus un rEle dans les processus mEtaboliques que dans la diffErenciation de l'adipocyte. L'Equipe de B ensaid et al a montrE que la stimulation des rEcepteurs CB 1 entra~nait une activation de la lipogEnEse [2] alors que leur blocage stimulait la production d'adiponectine dans les adipocytes et rEduisait les taux de marqueurs d'inflammation. Une Etude rEcente menEe par Jbilo [10] a montrE l'effet inverse au niveau phEnotypique et gEnotypique produit par un traitement par rimonabant chez des souris devenues obEses par induction diEtEtique (DIO). Le blocage des rEcepteurs CB 1 par SR141716 chez les sou-

ris DIO a montrE une restauration de la morphologie des adipocytes devenant similaires h ceux des souris minces et surtout des alterations majeures des niveaux d'expression de g~nes induite par l'obEsitE dans les tissus adipeux avec un effet inverse. La reduction de la masse adipeuse liEe au traitement EtudiEe par des analyses fonctionnelles est due h une stimulation de la lipolyse, l'augmentation de la consommation d'Energie et une regulation Etroite de l'homEostasie du glucose (augmentation de l'expression du transporteur du glucose GLUT 4 notamment). Ces dEcouvertes confirment que le syst~me endocannabinoide joue un rEle majeur dans la regulation du mEtabolisme EnergEtique des adipocytes et permettent de supposer que les antagonistes des cannabinoYdes pourraient avoir un r61e dans le traitement du diab~te. Plusieurs Etudes ont conflrmE dans les derni~res annEes, l'hypoth~se d'un potentiel mode d'action pharmacologique pEriphErique des antagonistes des rEcepteurs CB 1 dans la perte de poids. L'Etude de Poirier et al [17] a montrE que la reduction de poids liEe au rimonabant s'accompagnait d'une normalisation de la leptine, des taux d'insuline et de glucose, des triglycErides et des taux de LDL-cholestErol. Peu de donnEes sont actuellement disponibles sur la prEsence de ces rEcepteurs sur le muscle mais une Etude rEcente menEe par Liu et al [19] utilisant l'antagoniste des rEcepteurs CB 1 rimonabant sur le muscle solEaire de souris obSses stimulait la consommation de glucose. I1 a EtE retrouvE rEcemment la presence de rEcepteurs CB1 dans les hEpatocytes chez la souris et chez l'Homme [2] et des Etudes rEcentes ont confirmE le r61e des rEcepteurs aux cannabinoYdes dans la lipogEnEse hEpatique. L'Etude d'Osei-Hyaiaman [20] revile qu'un regime fiche en graisse induit une augmentation du nombre de rEcepteurs CB 1 et des taux d'AEA dans le foie suggErant fortement que le blocage du systEme endocannabinoYde pourrait jouer un rEle protecteur majeur au niveau hEpatique dans les consEquences d'un regime fiche en graisse. Le syst~me endocannabinoYde influence donc profondEment les sEcrEtions hormonales, notamment dans les fonctions reproductives et dans la rEponse au stress et les processus mEtaboliques. Les endocannabinoYdes h taux ElevEs agissent par diffErents sites d'action pour affecter nEgativement la reproduction et l'utilisation d'antagonistes pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans l'amElioration de la pulsatilitE des gonadotrophines et des capacitEs de fertilitE. Ils se sont avErEs &re d'importants modulateurs dans la rEponse physiologique du systbme hypothalamohypophyso-surrEnalien au stress et dans les conditions pathologiques de stress (anxiEtE, phobic, depression...). De m~me, de nombreuses Etudes rEalisEes dans les derniSres annEes, ont montrE, pas uniquement par l'action du systbme nerveux central mais Egalement par des mEcanismes d'action pEriphErique que le syst~me endocannabinoYde Etait impliquE dans la prise alimentaire et la balance EnergEtique.

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