Le variant thermolabile de la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) est-il un facteur de risque de thrombotique artériel et veineux ?

Rev Mid Interne 1997;18(SuppI6):657s-9s © Elsevier, Paris

Idees et debats

Le variant thermolabile de la methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) est-il un facteur de risque de thrombotique arteriel et veineux ? N Trillot, B Jude Laboratoire d'himatologie, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France

L'homocysteine est un acide amine soufre, interme• diaire dans Ie metabolisme de la methionine, acide ami• ne essentiel, reserve de soufre de I' organisme. L 'homo• cysteine peut suivre deux voies metaboliques. La premiere comprend une reaction de trans-sulfuration qui aboutit ala formation de cystathionine puis de cys• teine. L' enzyme de de cette voie est la cystathionine ~ synthase (CBS) dont Ie cofacteur est un derive de la vitamine B6. La seconde voie comprend une methyla• tion qui aboutit a la formation de methionine. Les co• facteurs sont les folates et la vitamine B 12. U ne des enzymes cM de cette voie est la methylenetetrahydro• folate reductase (MTHFR). Des deficits constitution• nels enzymatiques (CBS ou MTHFR) ou des deficits acquis en folates, vitamine B 12 ou B6 peuvent entrai• ner une hyperhomocysh~inemie. Les interactions medi• camenteuses sont nombreuses (antifoliques dont Ie me• thotrexate, anticonvulsivants, isoniazide, neuroleptiques, Natulan® ou sulfamides [I)). Depuis de nombreuses annees, Ie lien entre I'hyper• homocysteinemie et la pathologie thrombotique a ete etabli chez les patients presentant une homocystinurie, maladie autosomique recessive rare liee a un deficit enzymatique, Ie plus frequemment en CBS [2]. Des etudes plus recentes suggerentque I'hyperhomo• cysteinemie moderee est un facteur de risque thrombo• tique arteriel independant (infarctus du myocarde, ar• teriopathie peripherique, accident vasculaire cerebral ischemique) [3-7] et veineux [8-11]. L'hyperhomocysteinemie moderee peut etre acquise (carences alimentaires ou interactions medicamenteu• ses) ou liee a la presence d'un variant thermolabile de laMTHFR(MTHFR-TL)decritparKangen 1988 [12]. En 1994, Rozen et al isolaient \' ADNc de la MTHFR [13]. En 1995, i1s identifiaient la mutation C677T, aboutissant au remplacement d 'un residu alanine par un

residu valine, conferant a I' enzyme un caractere ther• molabile [14]. Les taux d'homocysteine chez les pa• tients porteurs de cette mutation a I' etat homozygote sont significativement augmentes [14]. La frequence des genotypes est de 12 % pour les homozygotes, 51 % pour les heterozygotes et 37 % pour Ie genotype normal dans I' etude initiale, mais la prevalence du variant ther• molabile de la MTHFR est, en fait, variable selon les populations. Les differentes etudes rapportent que la frequence des homozygotes est de 12 a 15 % dans la population euro¢enne etjaponaise, de 5 % dans la po• pulation finlandaise et allemande, de 4 % dans la popu• lation bresilienne et de 1,4 % dans la population afro• americaine [15-17]. Elle serait plus elevee dans la population italienne (23 %)[18]. Au sein de la popula• tion israelienne la frequence varie de 3,1 a 18 % selon les groupes ethniques [19]. Un lien entre Ie variant thermolabile de la MTHFR et Ie risque thrombotique arteriel a ete suggere [20, 21] mais les resultats de ces etudes sont controverses. Une etude recente trouve un risque relatif thrombotique ar• teriel precoce trois fois plus eleve chez les patients por• teurs de la mutation aI'etat homozygote [17], de meme une etude japonaise note une prevalence de 16 % pour Ie genotype homozygote chez des patients porteurs d'une coronaropathie (n 362), contre 10 % chez les sujets sains (n =778) (p =0,0067) [22]. D'autres etu• des ne vont pas dans Ie meme sens. En pathologie co• ronarienne, la frequence du genotype homozygote se• rait de 15,3 % au sein d'une population americaine presentant un infarctus du myocarde (n = 190) contre 14,4 % dans Ie groupe controle (n = 188) [23]. Des re• sultats identiques ont ete retrouves dans une autre etude americaine ou Ie genotype homozygote a ete note chez 10 % des femmes de moins de 45 ans ayant presente un infarctus du myocarde (n = 79) contre 12,7 % chez les

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temoins (n = 386) alors que I'hyperhomocysteinemie moderee et la carence en folate apparaissaient comme des facteurs de risque au sein de cette population [24]. La prevalence du variant thermolabile chez les sujets presentant des thromboses veineuses est encore incer• taine. L'equipe d' Arruda, qui a etudie dans la popula• tion bresilienne la prevalence du genotype homozygote au sein d'une population de 127 patients dont 27 pre• sentaient une thrombophilie constitutionnelle, a retrou• ve une prevalence de II % (odds-ratio de 2,93 et 2,63 apres exclusion des patients presentant une thrombo• philie constitutionnelle) contre 4 % dans la population temoin [16]. Deux equipes, qui ont etudie la prevalence du variant thermolabile au sein d'une population pre• sentant une thrombophilie constitutionnelle (facteur V Leiden) [18,25], font de ce gene candidat un facteur de risque veineux independant mais Ie nombre de sujets etudies etait faible. Chez 135 patients presentant un facteur V Leiden a I'etat heterozygote, nous n'avons pas note d'augmentation significative de la frequence du variant thermolabile homozygote chez les patients qui avaient presente un accident thrombotique par rap• port a ceux qui n'avaient pas thrombose [26]. II faut noter que Ie lien entre une thrombophilie constitution• nelle et une hyperhomocysteinemie moderee n' a pas encore ete etabli en particulier chez les patients porteur d'un facteur V Leiden heterozygote [II]. En conclusion, Ie lien entre I'hyperhomocysteinemie moderee et Ie risque thrombotique arteriel et veineux est etabli mais de nombreuses inconnues demeurent en ce qui concerne Ie lien entre ce risque et la presence du variant thermolabile de la MTHFR. Pour analyser ce lien, iI sera interessant de rt~aliser des enquetes pros pec• tives prenant en compte I'ethnie des patients, leur age, I' association ad' autres thrombophilies constitutionnel• les ou acquises, les taux d'homocysteine et leur statut vitaminique en particulier pour les folates. En pratique, s'il est raisonnable de doser I'homocysteinemie lors• qu'un bilan de thrombophilie est demande [I], il se con~oit que Ie genotypage de la MTHFR soit realise, surtout en pathologie cardiovasculaire car la sanction therapeutique, independante du traitement anticoagu• lant ou antiagregant est simple. En effet, les patients porteurs du variant thermolabile de la MTHFR presen• tent une elevation plus rapide des taux d'homocysteine lorsqu'il existe une carence en folates [27]. L'identifica• tion de ces patients pourrait permettre de prevenir I' hyper• homocysteinemie par une supplementation en folates.

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