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Les anomalies chromosomiques dans les hémopathies
T r a i l s f u s i o n . T. V. N ° 3-4. - -
1962,
Les anomalies chromosomiques dans les hdmopathies* par J6r6me L E J E U N E
~'':-
L
A cytog$:n&ique humaine ne s'applique pas exclusivement aux seules anomalies eong6nitales: Les anomalies acquises, c'est-hdire celles qui peuvent donner naissance h u n ~ clone mutant >7 sont particuli~rcment int6ressantes, car elles sont peut-&re la cause de certaines n$oplasies. E n ee qui concerne leg tumeurs proprement dites, les innombrables travaux dSj~ accumul& sur cette question aboutissent h la conclusion tr~s g$n@ale qu'il existe Une anarchic grave du systbme chromosomique dans les cancers envahissants. Cependant, faute de pouvoir &udier la tumeur primitive, et du fair de l'imperfection des pr@arations, ces observations sont encore pen instructives. Le cas des h6mopathies malignes est beaucoup plus favorable pour deux raisons : la n~oplasie est d6cel~e tr~s pr6cocement do. f a r de sa dissemination imm6diate. .... !'analyse chroinosomique est relativement ais6e, soit par culture des cellules m6dullaires (Ford, 1958) soit par culture des globules b!ancs circulants (Nowell, Itungerford et Brooks, 1958). I1 est ~videment beaucnup tr0p t6t p0ur traiter des ano_malies chromosomiques dans les h&nopathies en gSnSral, et nous nous limiterons (*) Conference f a i t e le 11 j u i n 1962, a n IV¢ Congr6s n a t i o n a l de Tra~lsfus2on sanguine, Toulouse. (**) M a i t r e de Recherche C,N.R.S., I n s t i t u t d,c Progfin~se (Pr. R, TVaVIN), 15, rue de l ' E c o l e de M6decine, Paris-¥I~.
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J. LE.IEUNE
aux quelques exemples d6j~ 6tudi6s, essentiellement les leucSmies my6loides et la rnaeroglobulin6mie de Waldenstr6rn. Avant d'aborder l'~tude des aberrations sp~cifiques de ces affecti6ns il est bon de rappeler qu'il existe, au uiveau de l'observation clinique seule une association entre anomalies constitutionnelles et h6mopathies. A. ~
Association entre aberrations chromosomiques
constitutionnelles
et l e u c ~ m i e s
Avant m6me que le d6terrninisme chrornosomique du mongolisme fur d$montr$, l'on s'aper~ut qu'il existait une relation entre cette maladie et la leucose aigu~. E n effet, il ressort des statistiques (Stewart et Hewitt, 1959) que l'apparition d'une leucose aigu~ est vingt lois plus fr6quente chez les mongoliens que chez les enfants normaux. Par ailleurs, la nature m~rne des leucoses ties mongoliens est assez particulibre et Stewart (1961), r a p p o r t a n t les observation de 37 mongoliens rnorts de leucose, d6compte 21 eas de leucose ~ cellules souche et 16 cas de leuc6mie lymphoblastique aigu~. Encore faut-il noter que Stewart n'accorde gubre d'importance ~ cette distinction et considbre que la leucose des mongoliens est en fair confin6e ~ une seuie vari6t~, : la leucSmie ~ cellules-souche. I1 est trbs remarquable que cette association entre leucose et trisomie 21 ne soit pas li6e /~ uue labilit6 particuli~re du caryotype rnongolien. E n effet, les cas de leucose chez un mongolien, actuellement eonnus, (Tough, Court Brown et coll. 1961) (Lejeune et T u r p i n 1961, obs. personnelle) ont rSv616 u u caryotype mongolien typique, sans alt6ration surajout6e, dans les cellules sanguines ou rn6dullaires. L'action p r o p r e de la trisomie 21 sur les globules blancs se r6.vble d'ailleurs en dehors de tout processus leucosique pnisque dbs 1947, T u r p i n et Bernyer remarquaient que les noyaux des granulocytes des mongoliens sont moins segment6s que i ceux des individus normaux. Cette anomalie de la segmentation des globules blancs, arnplement confirm6e depuis cette date, se rencontre d'ailleurs fort curieusement dans une autre aneuplo~de, le syndrome de I(linefeher XXY (Turpin, Lejeune et Lafourcade, comm. personnelle), quoique d'une fa~on beaucoup plus discrbte. P a r eontre, l'association clinique Klinefelter-leue6mie est fort loin d'6tre d~rnontr6e, bien que deux cas en aleut $t$ rapport6s, (Mamunes, Lapidus et coll. 1961) et (Kemp, Stafford et Tanner, 1961).
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DANS LES HI~MOPATttlES
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Enfin, il faut signaler que ce ph6nom~ne d'association entre anomalie chromosornique et leuc6mie se retrouve semble-t-il au niveau familial. Plusieurs cas ont 6t$ rapportS s de familles comportant des malades porteurs d'anomalies chromosomiques~ dont les parents ou les germains 6taient atteints de leucSmie : Mongolisme et leuc6mie (Buckton, Karnden et coll. 1961), Hungerford, 1961). Klinefelter mosaique et leuc6mie (Baikie, Buckton et coll. 1961). Syndrome XXXXY, mongolisme et leuc$mie, (Miller, Breg et coll. 1961). L'ensemble de ces associations pose le probl~me tr~s gSn6ral : qnelle peut ~tre la relation physiologique reliant role anomalie chromosomique au processus leuc6mique ? L'observation cytologique des cellules sanguines de sujets leuc6rniques ne nous p e r m e t pas encore d'apporter une r$ponse formelle, mais les quelques faits d~j~ Stablis semblent montrer une vole de recherche pr$cise (1).
a) Les leuc6mies ~ cellules souche et les leuc6mies lymphoblastiques. Ainsi que nous l'avons dit prSc6demment au sujet des mongoliens, ce type de leuc$mie ne s'accompagne gSn6ralement pas d'aberration sp6cifique. Cependant, certains malades pr$sentent des clones aberrants caract~ristiques (Ford, 1959), (Nowell et Hungerford, 1960), (Hungerford, 1961), (Wahrman, Schaap et Robinson, 1962), (De Grouchy et Lamy, 1962), (Lejeune obs. personnelle) mais en l'absence d'une relation d6montr$:e sur plusieurs cas entre la 16sion chromosomique d'une part et le type h6matologique de la maladie d'autre part, il est prudent d'attendre avant de tirer des conclusions g6n6rales de ces faits. Cette r6serve ne dolt pas impliquer une conclusion pessimist e ; elle provient du seul fait que nous ne savons pas encore sSparer en entit6s 5tiologiques les diverses affections recouvertes par l'$tiquette leucose.
b) La macroglobulin6mie de Waldestr~Jm. Assez curieusement, cette h~mopathie dont l'6volution se fait souvent vers un processus leuc~mique, semble li6e h une anomalie (1) L ' 6 n u m 6 r a t i o n s u i v a n t e des h 6 m o p a t h i e s n ' a n u l l e p r 6 t e n t i o n fi r e p r 6 s e n t e r une classification r a i s o n n 6 e . II s ' a g i t d ' u n e r a i s e cn o r d r e des donn6es c h r o m o s o m i q u e s disponibles.
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I. LEIEUNE
chromosomique. P e u de cas sont actuellement publi~s, trois en fait, mais tons trois concordants. Bottura, Fera'ari et Veiga d6crivaient en 1961 l'obselwation d'un sujet atteint de macroglobulinSmie de Waldenstrlim. Dans 49 cellules sur 90 6tudiSes un grand Chromosome surnum6raire 6tait prSsent, plus grand que le 1 et au moins aussi distal que le 2. German, Bird et Beana, 1961, confirmaicnt cette observation sur u u autre cas prSsentant ce grand surnumSraire dans 4 cellules seulement sur 90. I1 s'agissalt d'un m6tacentrique plus grand que le 1. Enfin le malade de Bet. nischke, Bronnhill et Ebaugh, 1962 pr~sente 11 cellules porteuses d'tm grand surnum6raire m6tacentrique sur 43 cellules examinees. Dans ces trois cas, les autres cellules Staient enti~rement normales. La 15g~re difference de morphologie entre le grand chromosome vu p a r Bottura et coll. et celui observ6 par Gelanan et coll. et Bernischke et coll. n'est peut-~tre pas aussi flagrante que pourrait le faire juger la position du centromSre. Une discussion de ce probl~me a 6t6 propos6e par Patau, 1961. L'affirmation fondarnentale : la maladie est due ~ un clone mutant porteur d'un grand chromosome anormal surnum6raire, ne peut encore ~tre prouv6e. La conclusion d6finitive repose sur la dSmonstration, encore ~ faire, de la fabrication de macroglobuline par les cellules h caryotype anormal.
c) Les leuc~mies granulocytaires chroniques. D~s 1959, Ford observait dans deux cas de leuc~mies granulocytaires chronique l'existence d'un ¢ fragment chromosomique >> mais en 1960, Baikie, Court Brown et Jacobs, publiaient des rSsultats n6gatifs. C'est & Nowel et H u n g e r f o r d 1960 que revient le m~rite d'avoir d6celfi la pr6sence d'un tr~s petit acrocentrique dans les Cellules de 7 malades atteints de leucSmie granulocytaire chronique. Ces malades prSsentaient une double population de cellules, les unes parfaitement normales, les autres porteuses du chromosome anaput$. Tr~s rapidement ce fair fur confirm& par les auteurs anglais Baikie, c o u r t Brown et coll. 1960, qui retrouv~rent ce m~me chromosome chez 8 patients sur 12. Ce re&me groupe rapportait eu 1961 (Tough, Court Brown et coll. 1961) l a cas dont 13 positifs et proposent d'appeler le chromosome anormal P h ~, en l ' h o n n e u r de la ville de Philadelphie o h il fut d~couvert par Nowel et Hungerford.
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zINOM~4LIES CHROMOSOMIQUES D A N S LES BI~'MOPATH1ES TABLEAU I NOMBRE DE MALADES
PEESENCE
DU Ph1
ABSENCE nu
Ph z
REMARQUES SlUR LES CAS NEGATIFS
AUTEURS
i
3 sont tr6s b6nignes et Tought, Court, deux d'entre elles sont Brown et coll. radio-induites (spondylar- 1961. thrite ankylosante trait6e par R. X.) 2 en phase aigu~ terminale.
18
13
10
9
1
examin6 en r6mission.
2
1
1
radio induite ? 180 r h la Fitzgerald, 1962. moelle.
5
5
0
Nowell et Hungerford, 1961.
0t~ .
TOTAL 35
28
Trujilla 1961.
et
7
La d6monstration de l'existence du P h 1 darts 28 cas sur 35 ne peut ~tre l'effet du hasard ; mais il reste ~ discuter les cas n6gatifs d'une p a r t et la fr6quence m~me des cellules P h 1 chez les porteurs d'autre part. L e c h r o m o s o m e P h ~. - - Ce chromosome est u n petit acrocentrique qui resaemble h u n 21 ou ~ 22 dont la moiti6 des bras longs aurait disparu. Les cellules qui pr6sentent ce chromosome ayant par ailleurs u n caryotype enti~rement normal, l'hypoth~se d'une d61etion des bras longs est la plus plausible. Quant h l'origine m6me du chromosome, est-ce un 21 ou un 22, il est fort difficile de traneher. Les observateurs cit6s s'accordent h consid6rer qu'il s'ag~t d'un membre de la paire qui se trouve en triple chez les mongoliens, c'est-h-dire du 21, mais ce diagnostic n'est pas encore forme]. P a r ailleurs, la fr6quence des cellules porteuses du P h ~ est extr6m e m e u t variable d ' u n malade ~ rautre, de 1 ~ 2 % dans certaina cas, t~ 98 % dans d'autres. Cette variabilit6 6norme n'eat d'ailleurs probablement pas enti&rement li6e au stade 6volutif de la maladie au m o m e n t du pr61~vement. E n effet, Nowell et Hungerford, 1961, ont observ6~ que lea cel-l u l e s porteuses du chromosome P h x se diviaaient plus t6t in vitro que les cellules anormales. Ainsi, apr~s 48 heurea d'incubation h pourcenr a g e de Ph x eat m a x i m u m et d6crolt fortement ~ la 72 ° heure, d'ofi
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1. LEJEUNE
une val4abilit~ artificielle des r6suhats qui peut m ~ m e exposer h de fausses r6ponses n$gatives. D ' a u t r e part, l'~e~ntuelle corr61ation entre la phase 6volutive de l'affection et la fr6quence du P h ~ n'est pas connue, bien que les deux cas n6gatifs de Tough, Court B r o w n et coll. (1961) ne soient pas en fav e u r d'une recrudescence du P h ~ lots de la phase terminale. Enfin, les 3 cas de leucSmies, p r o b a b l e m e n t radio-induites, et ne pr6sentant pas le P h a p o u r r a i e n t indiquer que ees leuc$,mies un peu sp6eiales ne sont pas strictement identiques aux leuc~ndes spontanSes. d) L e u c 6 m i e s my61o,blasfiques aigu~s. R$cemment, Fortune, Lewis et Poulding, 1962, rapport~rent un cas de leucose mySloblastique aigu~ pr6sentant un clone p o r t e u r d'un P h 1 sp6cialement petit. Cette observation est p r o b a b l e m e n t h rapprocher des deux cas de leucose aigu~ my61oblastiques Studi$s h Toulouse (Ruffi~ et Lejeune, 1962), caract6ris6s tous deux p a r la prSsence d'un clone h 45 chromosomes p a r perte totale d'un des petits acroeentriques. L ' Y ~tant ntis hors de cause car Fun des malades est u n e fille, le diagnostic du m a n q u a n t reste h faire entre le 21 et le 22 sans que les arguments cytologiques r6unis p e r m e t t e n t encore de conclure. De son c6t6 Hungerford, 1961, r a p p o r t e un cas de leuc6mie my61oblastique aigu~ dans laquelle 10 % de mitoses sont ~ 45 chromosomes. Malheureusement, l'analyse de ces cellules attxquelles il m a n q u e un chromosome n'est pas- rapport6e p a r cet auteur. Conclusion De ces quelques donn6es il est fort difficile de tirer des conclusions pr$cises en ce qui concerne le r61e jou5 p a r les anomalies ehromosomiques dans lcs h6mopathies malignes en g6n@al. P o u r t a n t si nous tentons de rSsumer bri~vement les quelques faits connus, nous arrivons au tableau I I : Cette simple comparaison nous a m i n e -5 consid~rer que la liaison entre trisomie 21 et leucose l y m p h o b l a s t i q u e d'une part, et haplosomie totale ou partielle d'un petit acrocentrique clans les leuc6mies rayS, loMes, de l'autre, ne peut 6tre l'effet du hasard. Une hypoth~se simple consisterait ~ imaginer que le m~me chromosome est en jeu dans tous ces cas. D~s lots s'il existe sur la pattie distale des bras longs du 21, un bloc de g~nes eontr61ant la granulo-
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ANOMALIES CHROMOSOMIQUES D/INS LES HI~MOP~ITHfES
TABLEAUII ANOMALIE CHROMOSOMIQUE
I~MOPATHIE
cong6nitale
trisomie 21
leucose h cellules -- souche ou lymphoblastiques X 20 - - et d6viation h gauche de la formule d'Arncth dans tous les cas.
clonale
P h I ultra court ou 21 a b s e n t
Leuc6mic granulocytairc chronique (28 eas suc 35 publi6s). Leucose my61oblastique aigu~ (3 cas sur 3 publi6s).
poiese, on pourrait envisager que sa triplication excite la lign~c lymphoblastique, alors qu'une perte partielle ou totale lib6rerait la lign6e granulocytaire, et que l'$volutivit6 de la maladie pourrait d6pendre de la quantit~ de materiel h~rSditaire perdu par le clone mutant. I1 est malheureusement impossible de contr61er l'exactitude d'un tel schema. Si les enseignements de la g6n6tique formelle nous permettent d'~carter en effet l'hypoth~se selon laquelle le processus leuc6mique cr~erait cette l~sion chromosomique, toujours la m~me, nous ne pouvons absolument pas prouver que les cellules mutantes soient r6ellement les ~ cellules leue6miques >>. Pourtant, si eette hypothSse se vSrifiait, on en pourrait inf6rer que la perte de materiel h6r6ditaire dans les clones my$1oides mutants, d6termine probablement la perte de caract~res antig6niques, facteurs essentiels de la signalisation cellulaire. DSs lors, cette perte expliquerait rimpossibilit6 dans laquelle se trouve l'organisme de reconnaltre ces cellules qui lui sont cependant devenues StrangSres et qui ~chapperaient de ce fair ~ l'hom$ostasie normale. Ces quelques r~flexions doivent ~tre consid~r~es comme des hypotheses de travail et non comme des conclusions d$finitives, en raison du u o m b r e extr~mement restreint de cas sur lesquelles elles sont bas~es. Seule r a c c u m u l a t i o n patiente des observations permettra de juger, dans un avenir peut-~tre assez proche, l'importance des services que la cytog6n6tique est appel~e ~ rendre dans l'~tude des hSmopathies. BIBLIOGRAPHIE BAI~IE A. G., COURTBROWNW. M. et JACORSP. A. -- 1960. Chromosome studies in let/kaemia. Lancet i, 280. BAIKIEA. G., COUNTBROWN W. M,, BUCKTON K. E-, HARNDEN D. G., JACOnSP. A., TOUCH I. M. - - 1960. A p o s s i b l e specific c h r o m o s o m e a b n o r m a l i t y in h u m a n c h r o n i c m y e l o i d l e u k e m i a . Nature, 188, 1165-1166.
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Association entre aberrations chromosomiques
constitutionnelles
et l e u c ~ m i e s
Avant m6me que le d6terrninisme chrornosomique du mongolisme fur d$montr$, l'on s'aper~ut qu'il existait une relation entre cette maladie et la leucose aigu~. E n effet, il ressort des statistiques (Stewart et Hewitt, 1959) que l'apparition d'une leucose aigu~ est vingt lois plus fr6quente chez les mongoliens que chez les enfants normaux. Par ailleurs, la nature m~rne des leucoses ties mongoliens est assez particulibre et Stewart (1961), r a p p o r t a n t les observation de 37 mongoliens rnorts de leucose, d6compte 21 eas de leucose ~ cellules souche et 16 cas de leuc6mie lymphoblastique aigu~. Encore faut-il noter que Stewart n'accorde gubre d'importance ~ cette distinction et considbre que la leucose des mongoliens est en fair confin6e ~ une seuie vari6t~, : la leucSmie ~ cellules-souche. I1 est trbs remarquable que cette association entre leucose et trisomie 21 ne soit pas li6e /~ uue labilit6 particuli~re du caryotype rnongolien. E n effet, les cas de leucose chez un mongolien, actuellement eonnus, (Tough, Court Brown et coll. 1961) (Lejeune et T u r p i n 1961, obs. personnelle) ont rSv616 u u caryotype mongolien typique, sans alt6ration surajout6e, dans les cellules sanguines ou rn6dullaires. L'action p r o p r e de la trisomie 21 sur les globules blancs se r6.vble d'ailleurs en dehors de tout processus leucosique pnisque dbs 1947, T u r p i n et Bernyer remarquaient que les noyaux des granulocytes des mongoliens sont moins segment6s que i ceux des individus normaux. Cette anomalie de la segmentation des globules blancs, arnplement confirm6e depuis cette date, se rencontre d'ailleurs fort curieusement dans une autre aneuplo~de, le syndrome de I(linefeher XXY (Turpin, Lejeune et Lafourcade, comm. personnelle), quoique d'une fa~on beaucoup plus discrbte. P a r eontre, l'association clinique Klinefelter-leue6mie est fort loin d'6tre d~rnontr6e, bien que deux cas en aleut $t$ rapport6s, (Mamunes, Lapidus et coll. 1961) et (Kemp, Stafford et Tanner, 1961).
ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DANS LES HI~MOPATttlES
221
Enfin, il faut signaler que ce ph6nom~ne d'association entre anomalie chromosornique et leuc6mie se retrouve semble-t-il au niveau familial. Plusieurs cas ont 6t$ rapportS s de familles comportant des malades porteurs d'anomalies chromosomiques~ dont les parents ou les germains 6taient atteints de leucSmie : Mongolisme et leuc6mie (Buckton, Karnden et coll. 1961), Hungerford, 1961). Klinefelter mosaique et leuc6mie (Baikie, Buckton et coll. 1961). Syndrome XXXXY, mongolisme et leuc$mie, (Miller, Breg et coll. 1961). L'ensemble de ces associations pose le probl~me tr~s gSn6ral : qnelle peut ~tre la relation physiologique reliant role anomalie chromosomique au processus leuc6mique ? L'observation cytologique des cellules sanguines de sujets leuc6rniques ne nous p e r m e t pas encore d'apporter une r$ponse formelle, mais les quelques faits d~j~ Stablis semblent montrer une vole de recherche pr$cise (1).
a) Les leuc6mies ~ cellules souche et les leuc6mies lymphoblastiques. Ainsi que nous l'avons dit prSc6demment au sujet des mongoliens, ce type de leuc$mie ne s'accompagne gSn6ralement pas d'aberration sp6cifique. Cependant, certains malades pr$sentent des clones aberrants caract~ristiques (Ford, 1959), (Nowell et Hungerford, 1960), (Hungerford, 1961), (Wahrman, Schaap et Robinson, 1962), (De Grouchy et Lamy, 1962), (Lejeune obs. personnelle) mais en l'absence d'une relation d6montr$:e sur plusieurs cas entre la 16sion chromosomique d'une part et le type h6matologique de la maladie d'autre part, il est prudent d'attendre avant de tirer des conclusions g6n6rales de ces faits. Cette r6serve ne dolt pas impliquer une conclusion pessimist e ; elle provient du seul fait que nous ne savons pas encore sSparer en entit6s 5tiologiques les diverses affections recouvertes par l'$tiquette leucose.
b) La macroglobulin6mie de Waldestr~Jm. Assez curieusement, cette h~mopathie dont l'6volution se fait souvent vers un processus leuc~mique, semble li6e h une anomalie (1) L ' 6 n u m 6 r a t i o n s u i v a n t e des h 6 m o p a t h i e s n ' a n u l l e p r 6 t e n t i o n fi r e p r 6 s e n t e r une classification r a i s o n n 6 e . II s ' a g i t d ' u n e r a i s e cn o r d r e des donn6es c h r o m o s o m i q u e s disponibles.
222
I. LEIEUNE
chromosomique. P e u de cas sont actuellement publi~s, trois en fait, mais tons trois concordants. Bottura, Fera'ari et Veiga d6crivaient en 1961 l'obselwation d'un sujet atteint de macroglobulinSmie de Waldenstrlim. Dans 49 cellules sur 90 6tudiSes un grand Chromosome surnum6raire 6tait prSsent, plus grand que le 1 et au moins aussi distal que le 2. German, Bird et Beana, 1961, confirmaicnt cette observation sur u u autre cas prSsentant ce grand surnumSraire dans 4 cellules seulement sur 90. I1 s'agissalt d'un m6tacentrique plus grand que le 1. Enfin le malade de Bet. nischke, Bronnhill et Ebaugh, 1962 pr~sente 11 cellules porteuses d'tm grand surnum6raire m6tacentrique sur 43 cellules examinees. Dans ces trois cas, les autres cellules Staient enti~rement normales. La 15g~re difference de morphologie entre le grand chromosome vu p a r Bottura et coll. et celui observ6 par Gelanan et coll. et Bernischke et coll. n'est peut-~tre pas aussi flagrante que pourrait le faire juger la position du centromSre. Une discussion de ce probl~me a 6t6 propos6e par Patau, 1961. L'affirmation fondarnentale : la maladie est due ~ un clone mutant porteur d'un grand chromosome anormal surnum6raire, ne peut encore ~tre prouv6e. La conclusion d6finitive repose sur la dSmonstration, encore ~ faire, de la fabrication de macroglobuline par les cellules h caryotype anormal.
c) Les leuc~mies granulocytaires chroniques. D~s 1959, Ford observait dans deux cas de leuc~mies granulocytaires chronique l'existence d'un ¢ fragment chromosomique >> mais en 1960, Baikie, Court Brown et Jacobs, publiaient des rSsultats n6gatifs. C'est & Nowel et H u n g e r f o r d 1960 que revient le m~rite d'avoir d6celfi la pr6sence d'un tr~s petit acrocentrique dans les Cellules de 7 malades atteints de leucSmie granulocytaire chronique. Ces malades prSsentaient une double population de cellules, les unes parfaitement normales, les autres porteuses du chromosome anaput$. Tr~s rapidement ce fair fur confirm& par les auteurs anglais Baikie, c o u r t Brown et coll. 1960, qui retrouv~rent ce m~me chromosome chez 8 patients sur 12. Ce re&me groupe rapportait eu 1961 (Tough, Court Brown et coll. 1961) l a cas dont 13 positifs et proposent d'appeler le chromosome anormal P h ~, en l ' h o n n e u r de la ville de Philadelphie o h il fut d~couvert par Nowel et Hungerford.
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zINOM~4LIES CHROMOSOMIQUES D A N S LES BI~'MOPATH1ES TABLEAU I NOMBRE DE MALADES
PEESENCE
DU Ph1
ABSENCE nu
Ph z
REMARQUES SlUR LES CAS NEGATIFS
AUTEURS
i
3 sont tr6s b6nignes et Tought, Court, deux d'entre elles sont Brown et coll. radio-induites (spondylar- 1961. thrite ankylosante trait6e par R. X.) 2 en phase aigu~ terminale.
18
13
10
9
1
examin6 en r6mission.
2
1
1
radio induite ? 180 r h la Fitzgerald, 1962. moelle.
5
5
0
Nowell et Hungerford, 1961.
0t~ .
TOTAL 35
28
Trujilla 1961.
et
7
La d6monstration de l'existence du P h 1 darts 28 cas sur 35 ne peut ~tre l'effet du hasard ; mais il reste ~ discuter les cas n6gatifs d'une p a r t et la fr6quence m~me des cellules P h 1 chez les porteurs d'autre part. L e c h r o m o s o m e P h ~. - - Ce chromosome est u n petit acrocentrique qui resaemble h u n 21 ou ~ 22 dont la moiti6 des bras longs aurait disparu. Les cellules qui pr6sentent ce chromosome ayant par ailleurs u n caryotype enti~rement normal, l'hypoth~se d'une d61etion des bras longs est la plus plausible. Quant h l'origine m6me du chromosome, est-ce un 21 ou un 22, il est fort difficile de traneher. Les observateurs cit6s s'accordent h consid6rer qu'il s'ag~t d'un membre de la paire qui se trouve en triple chez les mongoliens, c'est-h-dire du 21, mais ce diagnostic n'est pas encore forme]. P a r ailleurs, la fr6quence des cellules porteuses du P h ~ est extr6m e m e u t variable d ' u n malade ~ rautre, de 1 ~ 2 % dans certaina cas, t~ 98 % dans d'autres. Cette variabilit6 6norme n'eat d'ailleurs probablement pas enti&rement li6e au stade 6volutif de la maladie au m o m e n t du pr61~vement. E n effet, Nowell et Hungerford, 1961, ont observ6~ que lea cel-l u l e s porteuses du chromosome P h x se diviaaient plus t6t in vitro que les cellules anormales. Ainsi, apr~s 48 heurea d'incubation h pourcenr a g e de Ph x eat m a x i m u m et d6crolt fortement ~ la 72 ° heure, d'ofi
224
1. LEJEUNE
une val4abilit~ artificielle des r6suhats qui peut m ~ m e exposer h de fausses r6ponses n$gatives. D ' a u t r e part, l'~e~ntuelle corr61ation entre la phase 6volutive de l'affection et la fr6quence du P h ~ n'est pas connue, bien que les deux cas n6gatifs de Tough, Court B r o w n et coll. (1961) ne soient pas en fav e u r d'une recrudescence du P h ~ lots de la phase terminale. Enfin, les 3 cas de leucSmies, p r o b a b l e m e n t radio-induites, et ne pr6sentant pas le P h a p o u r r a i e n t indiquer que ees leuc$,mies un peu sp6eiales ne sont pas strictement identiques aux leuc~ndes spontanSes. d) L e u c 6 m i e s my61o,blasfiques aigu~s. R$cemment, Fortune, Lewis et Poulding, 1962, rapport~rent un cas de leucose mySloblastique aigu~ pr6sentant un clone p o r t e u r d'un P h 1 sp6cialement petit. Cette observation est p r o b a b l e m e n t h rapprocher des deux cas de leucose aigu~ my61oblastiques Studi$s h Toulouse (Ruffi~ et Lejeune, 1962), caract6ris6s tous deux p a r la prSsence d'un clone h 45 chromosomes p a r perte totale d'un des petits acroeentriques. L ' Y ~tant ntis hors de cause car Fun des malades est u n e fille, le diagnostic du m a n q u a n t reste h faire entre le 21 et le 22 sans que les arguments cytologiques r6unis p e r m e t t e n t encore de conclure. De son c6t6 Hungerford, 1961, r a p p o r t e un cas de leuc6mie my61oblastique aigu~ dans laquelle 10 % de mitoses sont ~ 45 chromosomes. Malheureusement, l'analyse de ces cellules attxquelles il m a n q u e un chromosome n'est pas- rapport6e p a r cet auteur. Conclusion De ces quelques donn6es il est fort difficile de tirer des conclusions pr$cises en ce qui concerne le r61e jou5 p a r les anomalies ehromosomiques dans lcs h6mopathies malignes en g6n@al. P o u r t a n t si nous tentons de rSsumer bri~vement les quelques faits connus, nous arrivons au tableau I I : Cette simple comparaison nous a m i n e -5 consid~rer que la liaison entre trisomie 21 et leucose l y m p h o b l a s t i q u e d'une part, et haplosomie totale ou partielle d'un petit acrocentrique clans les leuc6mies rayS, loMes, de l'autre, ne peut 6tre l'effet du hasard. Une hypoth~se simple consisterait ~ imaginer que le m~me chromosome est en jeu dans tous ces cas. D~s lots s'il existe sur la pattie distale des bras longs du 21, un bloc de g~nes eontr61ant la granulo-
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ANOMALIES CHROMOSOMIQUES D/INS LES HI~MOP~ITHfES
TABLEAUII ANOMALIE CHROMOSOMIQUE
I~MOPATHIE
cong6nitale
trisomie 21
leucose h cellules -- souche ou lymphoblastiques X 20 - - et d6viation h gauche de la formule d'Arncth dans tous les cas.
clonale
P h I ultra court ou 21 a b s e n t
Leuc6mic granulocytairc chronique (28 eas suc 35 publi6s). Leucose my61oblastique aigu~ (3 cas sur 3 publi6s).
poiese, on pourrait envisager que sa triplication excite la lign~c lymphoblastique, alors qu'une perte partielle ou totale lib6rerait la lign6e granulocytaire, et que l'$volutivit6 de la maladie pourrait d6pendre de la quantit~ de materiel h~rSditaire perdu par le clone mutant. I1 est malheureusement impossible de contr61er l'exactitude d'un tel schema. Si les enseignements de la g6n6tique formelle nous permettent d'~carter en effet l'hypoth~se selon laquelle le processus leuc6mique cr~erait cette l~sion chromosomique, toujours la m~me, nous ne pouvons absolument pas prouver que les cellules mutantes soient r6ellement les ~ cellules leue6miques >>. Pourtant, si eette hypothSse se vSrifiait, on en pourrait inf6rer que la perte de materiel h6r6ditaire dans les clones my$1oides mutants, d6termine probablement la perte de caract~res antig6niques, facteurs essentiels de la signalisation cellulaire. DSs lors, cette perte expliquerait rimpossibilit6 dans laquelle se trouve l'organisme de reconnaltre ces cellules qui lui sont cependant devenues StrangSres et qui ~chapperaient de ce fair ~ l'hom$ostasie normale. Ces quelques r~flexions doivent ~tre consid~r~es comme des hypotheses de travail et non comme des conclusions d$finitives, en raison du u o m b r e extr~mement restreint de cas sur lesquelles elles sont bas~es. Seule r a c c u m u l a t i o n patiente des observations permettra de juger, dans un avenir peut-~tre assez proche, l'importance des services que la cytog6n6tique est appel~e ~ rendre dans l'~tude des hSmopathies. BIBLIOGRAPHIE BAI~IE A. G., COURTBROWNW. M. et JACORSP. A. -- 1960. Chromosome studies in let/kaemia. Lancet i, 280. BAIKIEA. G., COUNTBROWN W. M,, BUCKTON K. E-, HARNDEN D. G., JACOnSP. A., TOUCH I. M. - - 1960. A p o s s i b l e specific c h r o m o s o m e a b n o r m a l i t y in h u m a n c h r o n i c m y e l o i d l e u k e m i a . Nature, 188, 1165-1166.
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