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Les avancées de la recherché fondamentale
Tuberculose
une vaccination pratiquée durant l’enfance. Les auteurs ont signalé quelques limites méthodologiques : allocation par tirage au sort stratifiée mais non randomisée, davantage d’insuffisances rénales et de diabètes dans le groupe placebo (développés après l’inclusion), utilisation de 2 souches distinctes de BCG, données manquantes chez 20 % des sujets (mais répartis de manière équivalente entre les 2 groupes), intervalles de confiance assez larges concernant l’efficacité dans la prévention des tuberculoses extra-pulmonaires ou le décès par tuberculose, nombre réduit de cas dans les deux dernières décennies (parallèlement à la décroissance de l’incidence de la tuberculose aux USA).
Références 1
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Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV, Mosteller F : Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA 1994 ; 271 : 698-702. Expertise collective. Tuberculose. Place de la vaccination dans la maîtrise de la maladie. Editions INSERM, Paris, 2004 : 281p. Fraisse P : La tuberculose. Rev Mal Respir 2003 ; 20 : 5S63-5S81. Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME : The efficacy of bacillus Calmette-Guerin vaccination of newborns and infants in the prevention of tuberculosis : meta-analyses of the published literature. Pediatrics 1995 ; 96 : 29-35. Rosenthal SR, Loewinsohn E, Graham ML : BCG vaccination against tuberculosis in Chicago : a twenty year study statistically analyzed. Pediatrics 1961 ; 28 : 622-41.
********** Les avancées de la recherche fondamentale Au cours des tuberculoses pulmonaires, les cellules du lavage alvéolaire (macrophages principalement) expriment plus de cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-bêta) que dans d’autres maladies ou que chez des volontaires sains Bonecini-Almeida MG, Ho JL, Boéchat N, Huard RC, Chitale S, Doo H, Geng J, Rego L, Oliveira Lazzarini LC, Kritski AF, Johnson WD, Jr, McCaffrey TA, Lapa e Silva JR. Down-modulation of lung immune responses by interleukin-10 and transforming growth factor‚ (TGF-β ) and analysis of TGF-β receptors I and II in active tuberculosis. Infection and Immunity 2004 ; 72 : 2628–34. Introduction Les facteurs expliquant la progression du stade d’infection initiale vers la maladie tuberculeuse font appel aux mécanismes de la pathogénicité bactérienne (mieux compris
par l’épidémiologie moléculaire, la génomique et l’étude des profils post-transcriptionnels), ou à un défaut de l’immunité humaine (comme en témoignent les effets de la déplétion en lymphocytes CD4+ au cours de l’infection à VIH). Mais ils ne sont que partiellement caractérisés. Comme la présence de lymphocytes CD4+ (LCD4) et de macrophages et leur coopération sont des conditions nécessaires de l’immunité adaptative antimycobactérienne, les cytokines modulant cette coopération chez l’homme sont intéressantes à caractériser. L’interleukine 2 (IL-2), produite par des clones de LCD4 spécifiques d’antigène mycobactériens, stimule la prolifération et la différenciation lymphocytaires, et en régulant l’immunité adaptative. Elle contribue aussi aux défenses antituberculeuses chez la souris et chez l’homme. L’IL-12, à partir des cellules dendritiques et des macrophages infectés, stimule la production d’interféron gamma (IFN-γ ). Les LCD4 produisent de l’IFN-γ , essentiel à la microbicidie de l’immunité innée ou adaptative dans les macrophages (entre autres par l’activation de la NO synthétase inductible comme nous l’avons détaillé en 2003) [1]. Le TNF-α exerce un effet synergique avec l’IFN-γ pour l’activation de production de NO, il est essentiel dans la formation des granulomes tout en favorisant d’un autre côté la destruction tissulaire. Néanmoins les bacilles tuberculeux survivent de manière latente dans les phagosomes des macrophages, grâce à plusieurs mécanismes actuellement élucidés. On peut y ajouter l’hypothèse d’une dysrégulation par certaines cytokines : l’IL-4 et l’IL-10, des cytokines communément associées à la voie d’activation dite « Th2 », et le transforming growth factor β (TGF-β ), inhibent la prolifération et la différenciation des lymphocytes T, la production d’IL-2 et d’IFN-γ , et réduisent certains effets de l’IFN-γ , en particulier l’activation et la bactéricidie des macrophages (contribuant donc à la persistance des bacilles intra-cellulaires). Ces facteurs sont sécrétés par des cellules présentatrices d’antigènes humaines in vitro en présence de Mycobacterium tuberculosis. Ils sont également produits dans des situations d’anergie. On les a trouvés élevés dans le sérum de malades tuberculeux, et ils sont produits in vitro par les monocytes de ces malades. L’IL-10 dans l’expectoration de malades tuberculeux a été corrélée par la même équipe à la charge bactérienne. L’IL-4 limite la bactéricidie et majore la toxicité du TNF-α et donc la fibrose. Méthodes et résultats Un lavage broncho-alvéolaire (LBA) a été effectué chez 27 malades tuberculeux pulmonaires avant tout traitement, 25 patients atteints d’autres maladies (cancer 7, pneumonie banale 10, maladie rhumatoïde 2, mais aussi 6 cas de séquelles présumées anciennes de tuberculose), et 8 volontaires sains. Tous les sujets étaient séronégatifs pour le VIH. Par centrifugation, les cellules ont été séparées du surnageant. Une PCR par transcription inverse a recherché les gènes codant pour l’IL-2, l’IFN-γ , l’IL-10, le TGF-β , et les récepteurs I et II (RI et RII) du TGF-β (seules 22 personnes avaient suffisamment d’ARNm pour l’étude). De plus © 2005 SPLF, tous droits réservés
5S137
Maladies respiratoires : l’année 2004 en perspective
le surnageant a été analysé pour doser l’activité biologique des cytokines (la forme active du TGF-β a été déterminée par mesure de l’inhibition de l’activité des cellules Mv1lu pulmonaires). La majorité des malades tuberculeux avaient un forme limitée à 1 lobe ou moins (11/25 avec radiographie exploitable), 9 avaient une dissémination supérieure à un lobe, et 5 des lésions excavées. Les cellules du LBA étaient surtout des macrophages (> 65 %), et il n’y avait pas de différence significative de la numération entre malades tuberculeux ou atteints d’autres maladies hormis la présence de polynucléaires neutrophiles plus marquée chez les patients tuberculeux. Les résultats sont résumés dans le tableau I. L’activité NO synthétase inductible était présente chez la plupart des malades (13/16), signant le maintien d’une activité antimycobactérienne liée à la NO synthétase chez les patients tuberculeux (les 3 malades tuberculeux sans activité de la NO synthétase inductible avaient des taux d’IL-10 ou de RI/RII particulièrement élevés). Il en était de même pour la présence d’IFN-γ , d’IL-2 et de dérivés du NO. Cependant parallèlement, chez les malades tuberculeux, des cytokines anti-inflammatoires étaient significativement davantage exprimées que chez les malades témoins non tuberculeux, en particulier la forme active du TGF-β et ses récepteurs. Commentaires La connaissance des mécanismes expliquant l’évolution de l’infection latente vers la tuberculose est primordiale, si l’on considère que le tiers de l’humanité est présumé infecté par M. tuberculosis. Ce travail suggère que la présence de produits anti-inflammatoires endogènes, plutôt qu’un déficit en cytokines ou en produits effecteurs inflammatoires, caractérise l’état immunitaire
des patients tuberculeux pulmonaires. Quoiqu’on ait pu également observer une réduction de production de l’IFN-γ par les macrophages de malades tuberculeux en présence de M. tuberculosis comparativement aux témoins à IDR positive [2], se corrigeant sous antituberculeux, d’autres études vont dans le même sens. Il semble par exemple que l’équilibre IL-4/IL-4δ 2 (antagoniste physiologique de l’IL-4) [3] puisse conditionner la progression vers la tuberculose chez des sujets contacts de malades contagieux ou que le nombre de lymphocytes B producteurs d’anticorps puisse contribuer à prédire cette progression. Le faible nombre de sujets limite la valeur des conclusions de cette étude. De même le délai entre le LBA et l’analyse n’était pas précisé, alors que la demi vie des cytokines étudiées est variable. Il aurait été intéressant de réaliser des LBA chez des sujets ayant une infection latente (aucun des 8 témoins n’avait une IDR positive) [3]. Une corrélation avec les facteurs génétiques de susceptibilité humaine à la tuberculose serait intéressante, de même que selon le génotype des bacilles tuberculeux, les souches « Beijing » induisant une réponse de type « Th2 » préférentielle [4] et certains BMR une réduction de la production d’IL-12, TNF-α et de NO comparativement aux souches sensibles [5]. Des analyses effectuées sur des sous-populations (autres maladies inflammatoires ou non) l’ont été a posteriori. Les dilutions du LBA ne permettent pas de déterminer précisément les concentrations des cytokines in vivo. A fortiori on ne connaît que les produits contenus dans le film alvéolaire, et non au sein des foyers infectieux. D’autres études ont étudié la balance des cytokines pro(« Th1 » : IFN-γ , protéine 10 induite par l’IFN-γ [IP-10], IL-12) et anti-inflammatoires (« Th2 » : IL-4, IL-10, TGF-β ) dans les
Tableau I.
Résultats des lavages broncho-alvéolaires. (D’après Bonecini-Almeida MG et coll., Infection and Immunity 2004). Tuberculoses (n dosés / n malades)
Autres maladies (n dosés / n malades)
16/16 16/16 14/16 10/16 10/16
4/6 5/6 0/6* 1/6* 1/6*
13/16 variable +++ +++ (/10) +++
variable +§ +£ (/10) +**
Témoins sains (n dosés / n malades)
ARN messager IL-2 IFN-γ IL-10 RI du TGF-β RII du TGF-β Dosage des cytokines ou du NO Dérivés du NO IL-2 IFN-Á IL-10 TGF-β actif
variable +§ +£ (/8) +**
* p < 0,05 entre tuberculose et autres maladies § p < 0,01 entre tuberculose et autres maladies ou témoins £ p < 0,02 entre tuberculose et autres maladies ou témoins ** p < 0,0001 entre tuberculose et autres maladies ; p < 0,0018 entre tuberculose et témoins NB. Les quantités sont imagées sous forme de + car elles ne sont présentées par les auteurs que sous forme de figure.
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Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 5S128-5S139
Tuberculose
poumons de malades tuberculeux ou de témoins : IFN-γ , IP-10 et IL-12 étaient surexprimés dans les zones de pneumonie et les zones cellulaires des granulomes ; le TGF-β dans les macrophages des granulomes et les zones de pneumonie, alors que l’IL-4 et l’IL10 étaient significativement diminuées par rapport aux témoins [6]. L’équilibre entre les cytokines conditionne sans doute le confinement ou l’expansion des mycobactéries, tout en préservant le poumon d’une atteinte inflammatoire destructrice étendue [7]. Le LBA ou les dosages sériques ne représentent qu’une moyenne de ces facteurs répartis de manière hétérogène au sein des lésions pulmonaires. Le mécanisme aboutissant à la sécrétion préférentielle des cytokines anti-inflammatoires reste inconnu.
Références 1 2
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5
6
Fraisse P : La tuberculose. Rev Mal Respir 2003 ; 20 : 5S63-5S81. Toossi Z, Mayanja-Kizzaz H, Kanost A, Edmonds K, McHugh M, Hirsch C : Protective Responses in Tuberculosis: Induction of genes for interferon-Á and cytotoxicity by Mycobacterium tuberculosis and during human tuberculosis. Scandinavian Journal of Immunology 2004 ; 60 : 299–306. Fletcher HA, Owiafe P, Jeffries D, Hill P, Rook GA, Zumla A, Doherty TM, Brookes RH; Vacsel Study Group : Increased expression of mRNA encoding interleukin (IL)-4 and its splice variant IL-4delta2 in cells from contacts of Mycobacterium tuberculosis, in the absence of in vitro stimulation. Immunology 2004 ; 112 : 669-73. Manca C, Reed MB, Freeman S, Mathema B, Kreiswirth B, Barry III CE, Kaplan G : Differential monocyte activation underlies strain-specific Mycobacterium tuberculosis pathogenesis. Infection and Immunity 2004 ; 72 : 5511–4. Sharma S, Sharma M, Roy S, Kumar P, Bose M : Mycobacterium tuberculosis induces high production of nitric oxide incoordination with production of tumour necrosis factor-α in patients with fresh active tuberculosis but not in MDR tuberculosis. Immunology Cell Biol 2004 ; 82 : 377–82. Baia X, Wilsona SE, Chmuraa K, Feldmana NE, Chana ED : Morphometric analysis of Th1 and Th2 cytokine expression in human pul-
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monary tuberculosis. Tuberculosis 2004 ; 84 : 375–85. Co DO, Hoganb LH, Kimb SI, Sandor M : Mycobacterial granulomas: keys to a long-lasting host–pathogen relationship. Clinical Immunology 2004 ; 113 : 130–6.
Notes de l’auteur 1) La SPLF a publié des recommandations sur la prise en charge de la tuberculose. Conférence d’experts – texte court. Recommandations de la Société de pneumologie de langue française sur la prise en charge de la tuberculose en France. Rev Mal Respir 2004 ; 21 : 414-20 2) L’AFSSAPS a diffusé des recommandations nationales concernant la prise en charge du risque de tuberculose sous antiTNF. Nous y ajouterons la remarque que certaines maladies traitées par anti-TNF sont responsables d’une immunodépression pouvant faussement négativer l’IDR, qui n’est donc pas un moyen sûr de repérer les infections tuberculeuses latentes dans cette population. AFSSAPS. Recommandations nationales sur la prévention et la prise en charge destuberculoses survenant sous REMICADE®. www.afssaps.sante.fr 3) Un collectif d’experts a réalisé une remarquable mise au point sur la tuberculose, l’infection tuberculeuse et la vaccination. Expertise collective. Tuberculose. Place de la vaccination dans la maîtrise de la maladie. Editions INSERM, Paris, 2004 : 281p 4) En 2004, la loi a été modifiée pour replacer la lutte antituberculeuse sous la compétence de l’Etat. Art. L. 3112-2 du Code de santé publique. LOI n° 2004-809 du 13 août 2004 relative aux libertés et responsabilités locales. JO du 17 août 2004. 5) Le vaccin BCG est obligatoire. La revaccination n’est plus obligatoire (quel que soit le résultat d’un éventuel test tuberculinique à distance, y compris chez les personnels de santé), et le test tuberculinique post-vaccinal n’est plus requis. Le test tuberculinique est le Tubertest® à 5U/0,1ml. Le Monotest n’est plus disponible.
© 2005 SPLF, tous droits réservés
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une vaccination pratiquée durant l’enfance. Les auteurs ont signalé quelques limites méthodologiques : allocation par tirage au sort stratifiée mais non randomisée, davantage d’insuffisances rénales et de diabètes dans le groupe placebo (développés après l’inclusion), utilisation de 2 souches distinctes de BCG, données manquantes chez 20 % des sujets (mais répartis de manière équivalente entre les 2 groupes), intervalles de confiance assez larges concernant l’efficacité dans la prévention des tuberculoses extra-pulmonaires ou le décès par tuberculose, nombre réduit de cas dans les deux dernières décennies (parallèlement à la décroissance de l’incidence de la tuberculose aux USA).
Références 1
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Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV, Mosteller F : Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA 1994 ; 271 : 698-702. Expertise collective. Tuberculose. Place de la vaccination dans la maîtrise de la maladie. Editions INSERM, Paris, 2004 : 281p. Fraisse P : La tuberculose. Rev Mal Respir 2003 ; 20 : 5S63-5S81. Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME : The efficacy of bacillus Calmette-Guerin vaccination of newborns and infants in the prevention of tuberculosis : meta-analyses of the published literature. Pediatrics 1995 ; 96 : 29-35. Rosenthal SR, Loewinsohn E, Graham ML : BCG vaccination against tuberculosis in Chicago : a twenty year study statistically analyzed. Pediatrics 1961 ; 28 : 622-41.
********** Les avancées de la recherche fondamentale Au cours des tuberculoses pulmonaires, les cellules du lavage alvéolaire (macrophages principalement) expriment plus de cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-bêta) que dans d’autres maladies ou que chez des volontaires sains Bonecini-Almeida MG, Ho JL, Boéchat N, Huard RC, Chitale S, Doo H, Geng J, Rego L, Oliveira Lazzarini LC, Kritski AF, Johnson WD, Jr, McCaffrey TA, Lapa e Silva JR. Down-modulation of lung immune responses by interleukin-10 and transforming growth factor‚ (TGF-β ) and analysis of TGF-β receptors I and II in active tuberculosis. Infection and Immunity 2004 ; 72 : 2628–34. Introduction Les facteurs expliquant la progression du stade d’infection initiale vers la maladie tuberculeuse font appel aux mécanismes de la pathogénicité bactérienne (mieux compris
par l’épidémiologie moléculaire, la génomique et l’étude des profils post-transcriptionnels), ou à un défaut de l’immunité humaine (comme en témoignent les effets de la déplétion en lymphocytes CD4+ au cours de l’infection à VIH). Mais ils ne sont que partiellement caractérisés. Comme la présence de lymphocytes CD4+ (LCD4) et de macrophages et leur coopération sont des conditions nécessaires de l’immunité adaptative antimycobactérienne, les cytokines modulant cette coopération chez l’homme sont intéressantes à caractériser. L’interleukine 2 (IL-2), produite par des clones de LCD4 spécifiques d’antigène mycobactériens, stimule la prolifération et la différenciation lymphocytaires, et en régulant l’immunité adaptative. Elle contribue aussi aux défenses antituberculeuses chez la souris et chez l’homme. L’IL-12, à partir des cellules dendritiques et des macrophages infectés, stimule la production d’interféron gamma (IFN-γ ). Les LCD4 produisent de l’IFN-γ , essentiel à la microbicidie de l’immunité innée ou adaptative dans les macrophages (entre autres par l’activation de la NO synthétase inductible comme nous l’avons détaillé en 2003) [1]. Le TNF-α exerce un effet synergique avec l’IFN-γ pour l’activation de production de NO, il est essentiel dans la formation des granulomes tout en favorisant d’un autre côté la destruction tissulaire. Néanmoins les bacilles tuberculeux survivent de manière latente dans les phagosomes des macrophages, grâce à plusieurs mécanismes actuellement élucidés. On peut y ajouter l’hypothèse d’une dysrégulation par certaines cytokines : l’IL-4 et l’IL-10, des cytokines communément associées à la voie d’activation dite « Th2 », et le transforming growth factor β (TGF-β ), inhibent la prolifération et la différenciation des lymphocytes T, la production d’IL-2 et d’IFN-γ , et réduisent certains effets de l’IFN-γ , en particulier l’activation et la bactéricidie des macrophages (contribuant donc à la persistance des bacilles intra-cellulaires). Ces facteurs sont sécrétés par des cellules présentatrices d’antigènes humaines in vitro en présence de Mycobacterium tuberculosis. Ils sont également produits dans des situations d’anergie. On les a trouvés élevés dans le sérum de malades tuberculeux, et ils sont produits in vitro par les monocytes de ces malades. L’IL-10 dans l’expectoration de malades tuberculeux a été corrélée par la même équipe à la charge bactérienne. L’IL-4 limite la bactéricidie et majore la toxicité du TNF-α et donc la fibrose. Méthodes et résultats Un lavage broncho-alvéolaire (LBA) a été effectué chez 27 malades tuberculeux pulmonaires avant tout traitement, 25 patients atteints d’autres maladies (cancer 7, pneumonie banale 10, maladie rhumatoïde 2, mais aussi 6 cas de séquelles présumées anciennes de tuberculose), et 8 volontaires sains. Tous les sujets étaient séronégatifs pour le VIH. Par centrifugation, les cellules ont été séparées du surnageant. Une PCR par transcription inverse a recherché les gènes codant pour l’IL-2, l’IFN-γ , l’IL-10, le TGF-β , et les récepteurs I et II (RI et RII) du TGF-β (seules 22 personnes avaient suffisamment d’ARNm pour l’étude). De plus © 2005 SPLF, tous droits réservés
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Maladies respiratoires : l’année 2004 en perspective
le surnageant a été analysé pour doser l’activité biologique des cytokines (la forme active du TGF-β a été déterminée par mesure de l’inhibition de l’activité des cellules Mv1lu pulmonaires). La majorité des malades tuberculeux avaient un forme limitée à 1 lobe ou moins (11/25 avec radiographie exploitable), 9 avaient une dissémination supérieure à un lobe, et 5 des lésions excavées. Les cellules du LBA étaient surtout des macrophages (> 65 %), et il n’y avait pas de différence significative de la numération entre malades tuberculeux ou atteints d’autres maladies hormis la présence de polynucléaires neutrophiles plus marquée chez les patients tuberculeux. Les résultats sont résumés dans le tableau I. L’activité NO synthétase inductible était présente chez la plupart des malades (13/16), signant le maintien d’une activité antimycobactérienne liée à la NO synthétase chez les patients tuberculeux (les 3 malades tuberculeux sans activité de la NO synthétase inductible avaient des taux d’IL-10 ou de RI/RII particulièrement élevés). Il en était de même pour la présence d’IFN-γ , d’IL-2 et de dérivés du NO. Cependant parallèlement, chez les malades tuberculeux, des cytokines anti-inflammatoires étaient significativement davantage exprimées que chez les malades témoins non tuberculeux, en particulier la forme active du TGF-β et ses récepteurs. Commentaires La connaissance des mécanismes expliquant l’évolution de l’infection latente vers la tuberculose est primordiale, si l’on considère que le tiers de l’humanité est présumé infecté par M. tuberculosis. Ce travail suggère que la présence de produits anti-inflammatoires endogènes, plutôt qu’un déficit en cytokines ou en produits effecteurs inflammatoires, caractérise l’état immunitaire
des patients tuberculeux pulmonaires. Quoiqu’on ait pu également observer une réduction de production de l’IFN-γ par les macrophages de malades tuberculeux en présence de M. tuberculosis comparativement aux témoins à IDR positive [2], se corrigeant sous antituberculeux, d’autres études vont dans le même sens. Il semble par exemple que l’équilibre IL-4/IL-4δ 2 (antagoniste physiologique de l’IL-4) [3] puisse conditionner la progression vers la tuberculose chez des sujets contacts de malades contagieux ou que le nombre de lymphocytes B producteurs d’anticorps puisse contribuer à prédire cette progression. Le faible nombre de sujets limite la valeur des conclusions de cette étude. De même le délai entre le LBA et l’analyse n’était pas précisé, alors que la demi vie des cytokines étudiées est variable. Il aurait été intéressant de réaliser des LBA chez des sujets ayant une infection latente (aucun des 8 témoins n’avait une IDR positive) [3]. Une corrélation avec les facteurs génétiques de susceptibilité humaine à la tuberculose serait intéressante, de même que selon le génotype des bacilles tuberculeux, les souches « Beijing » induisant une réponse de type « Th2 » préférentielle [4] et certains BMR une réduction de la production d’IL-12, TNF-α et de NO comparativement aux souches sensibles [5]. Des analyses effectuées sur des sous-populations (autres maladies inflammatoires ou non) l’ont été a posteriori. Les dilutions du LBA ne permettent pas de déterminer précisément les concentrations des cytokines in vivo. A fortiori on ne connaît que les produits contenus dans le film alvéolaire, et non au sein des foyers infectieux. D’autres études ont étudié la balance des cytokines pro(« Th1 » : IFN-γ , protéine 10 induite par l’IFN-γ [IP-10], IL-12) et anti-inflammatoires (« Th2 » : IL-4, IL-10, TGF-β ) dans les
Tableau I.
Résultats des lavages broncho-alvéolaires. (D’après Bonecini-Almeida MG et coll., Infection and Immunity 2004). Tuberculoses (n dosés / n malades)
Autres maladies (n dosés / n malades)
16/16 16/16 14/16 10/16 10/16
4/6 5/6 0/6* 1/6* 1/6*
13/16 variable +++ +++ (/10) +++
variable +§ +£ (/10) +**
Témoins sains (n dosés / n malades)
ARN messager IL-2 IFN-γ IL-10 RI du TGF-β RII du TGF-β Dosage des cytokines ou du NO Dérivés du NO IL-2 IFN-Á IL-10 TGF-β actif
variable +§ +£ (/8) +**
* p < 0,05 entre tuberculose et autres maladies § p < 0,01 entre tuberculose et autres maladies ou témoins £ p < 0,02 entre tuberculose et autres maladies ou témoins ** p < 0,0001 entre tuberculose et autres maladies ; p < 0,0018 entre tuberculose et témoins NB. Les quantités sont imagées sous forme de + car elles ne sont présentées par les auteurs que sous forme de figure.
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Rev Mal Respir 2005 ; 22 : 5S128-5S139
Tuberculose
poumons de malades tuberculeux ou de témoins : IFN-γ , IP-10 et IL-12 étaient surexprimés dans les zones de pneumonie et les zones cellulaires des granulomes ; le TGF-β dans les macrophages des granulomes et les zones de pneumonie, alors que l’IL-4 et l’IL10 étaient significativement diminuées par rapport aux témoins [6]. L’équilibre entre les cytokines conditionne sans doute le confinement ou l’expansion des mycobactéries, tout en préservant le poumon d’une atteinte inflammatoire destructrice étendue [7]. Le LBA ou les dosages sériques ne représentent qu’une moyenne de ces facteurs répartis de manière hétérogène au sein des lésions pulmonaires. Le mécanisme aboutissant à la sécrétion préférentielle des cytokines anti-inflammatoires reste inconnu.
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Fraisse P : La tuberculose. Rev Mal Respir 2003 ; 20 : 5S63-5S81. Toossi Z, Mayanja-Kizzaz H, Kanost A, Edmonds K, McHugh M, Hirsch C : Protective Responses in Tuberculosis: Induction of genes for interferon-Á and cytotoxicity by Mycobacterium tuberculosis and during human tuberculosis. Scandinavian Journal of Immunology 2004 ; 60 : 299–306. Fletcher HA, Owiafe P, Jeffries D, Hill P, Rook GA, Zumla A, Doherty TM, Brookes RH; Vacsel Study Group : Increased expression of mRNA encoding interleukin (IL)-4 and its splice variant IL-4delta2 in cells from contacts of Mycobacterium tuberculosis, in the absence of in vitro stimulation. Immunology 2004 ; 112 : 669-73. Manca C, Reed MB, Freeman S, Mathema B, Kreiswirth B, Barry III CE, Kaplan G : Differential monocyte activation underlies strain-specific Mycobacterium tuberculosis pathogenesis. Infection and Immunity 2004 ; 72 : 5511–4. Sharma S, Sharma M, Roy S, Kumar P, Bose M : Mycobacterium tuberculosis induces high production of nitric oxide incoordination with production of tumour necrosis factor-α in patients with fresh active tuberculosis but not in MDR tuberculosis. Immunology Cell Biol 2004 ; 82 : 377–82. Baia X, Wilsona SE, Chmuraa K, Feldmana NE, Chana ED : Morphometric analysis of Th1 and Th2 cytokine expression in human pul-
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monary tuberculosis. Tuberculosis 2004 ; 84 : 375–85. Co DO, Hoganb LH, Kimb SI, Sandor M : Mycobacterial granulomas: keys to a long-lasting host–pathogen relationship. Clinical Immunology 2004 ; 113 : 130–6.
Notes de l’auteur 1) La SPLF a publié des recommandations sur la prise en charge de la tuberculose. Conférence d’experts – texte court. Recommandations de la Société de pneumologie de langue française sur la prise en charge de la tuberculose en France. Rev Mal Respir 2004 ; 21 : 414-20 2) L’AFSSAPS a diffusé des recommandations nationales concernant la prise en charge du risque de tuberculose sous antiTNF. Nous y ajouterons la remarque que certaines maladies traitées par anti-TNF sont responsables d’une immunodépression pouvant faussement négativer l’IDR, qui n’est donc pas un moyen sûr de repérer les infections tuberculeuses latentes dans cette population. AFSSAPS. Recommandations nationales sur la prévention et la prise en charge destuberculoses survenant sous REMICADE®. www.afssaps.sante.fr 3) Un collectif d’experts a réalisé une remarquable mise au point sur la tuberculose, l’infection tuberculeuse et la vaccination. Expertise collective. Tuberculose. Place de la vaccination dans la maîtrise de la maladie. Editions INSERM, Paris, 2004 : 281p 4) En 2004, la loi a été modifiée pour replacer la lutte antituberculeuse sous la compétence de l’Etat. Art. L. 3112-2 du Code de santé publique. LOI n° 2004-809 du 13 août 2004 relative aux libertés et responsabilités locales. JO du 17 août 2004. 5) Le vaccin BCG est obligatoire. La revaccination n’est plus obligatoire (quel que soit le résultat d’un éventuel test tuberculinique à distance, y compris chez les personnels de santé), et le test tuberculinique post-vaccinal n’est plus requis. Le test tuberculinique est le Tubertest® à 5U/0,1ml. Le Monotest n’est plus disponible.
© 2005 SPLF, tous droits réservés
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