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Les essais cliniques simulés : des avancées récentes
EPI-CLIN 2014 / Revue d’Épidémiologie et de Santé Publique 62S (2014) S133–S164 l’analyse statistique. On utilise cette astuce pour augmenter la probabilité de mettre en évidence une différence « statistiquement significative » entre les médicaments comparés, tout particulièrement lorsque l’essai est de taille réduite ou lorsque les médicaments, d’action voisine, s’avèrent difficiles à départager. http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.058 P3-2
Recrutement, motivation et satisfaction de 210 volontaires sains participant à une recherche biomédicale Q. Luzurier a , F. Lion b , C. Damm b , C. Daniel a , L. Pellerin a , M.-P. Tavolacci a a CIC-CRB 1404, hôpitaux de Rouen, Rouen, France b Centre d’enseignement des soins d’urgence, pôle réanimation-anesthésie Samu, hôpitaux de Rouen, Rouen, France Mots clés : Recherche biomédicale ; Recrutement ; Volontaires sains ; Motivation ; Satisfaction Introduction.– Il existe peu de connaissances sur la motivation et la faisabilité du recrutement des volontaires sains (VS) acceptant de participer à une recherche biomédicale (RBM) sans indemnisation financière. L’objectif était d’évaluer la faisabilité du recrutement de VS non indemnisés et d’identifier les facteurs associés aux motivations et à la satisfaction de la participation à la RBM. Méthodes.– Une étude interventionnelle menée en 2013 au Centre d’investigation clinique (CIC) de Rouen a nécessité le recrutement de 210 VS non indemnisés, âgés de 18 à 60 ans. L’étude évaluait trois conduites de massage cardiaque, le VS bénéficiant ensuite d’une information sur les gestes d’urgences. Les VS ont été recrutés par appel téléphonique à partir du fichier des VS du CIC et par une campagne de communication comprenant affiches et annonces. Les VS inclus remplissaient un auto-questionnaire en indiquant leur âge, sexe, profession, moyens de connaissance de l’étude et motivations. La satisfaction était recueillie par une échelle de Likert à cinq items (de 0 : non satisfait à 4 : très satisfait) sur quatre questions concernant l’accueil (total/16) et sur cinq questions concernant le déroulement du protocole (total/20). Ces scores ont été dichotomisés selon leur médiane, puis analysés par régression logistique avec ajustement sur l’âge, le sexe, la catégorie professionnelle et l’inscription au fichier des VS du CIC. Résultats.– Parmi les 1315 VS âgés de 18 à 60 ans inscrits au fichier des VS du CIC, 54,8 % ont été joints par téléphone, 30,3 % ont accepté de participer à l’étude et 10,1 % ont été inclus (n = 133). Seuls 4,6 % ont expliqué leur refus par l’absence d’indemnisation, mais 38,7 % n’ont pas donné de motif. Parmi les VS incluables, 35,1 % ne sont pas venus à la visite d’inclusion. Plus les VS étaient âgés, plus ils ont pu être joints par téléphone (46,1 % chez les moins de 30 ans, 62,2 % chez les 31–45 ans, 70,6 % chez les 46–60 ans, p < 10−3 ). Chez les participants (n = 77) à l’étude non inscrits au fichier des VS du CIC, le principal moyen de connaissance du protocole était le bouche à oreilles (56,1 %). Les deux principales motivations étaient l’aide pour la recherche (87,6 %) et l’information sur les gestes d’urgence (85,7 %). La médiane des scores de satisfaction pour l’accueil et le déroulement du protocole était respectivement de 15/16 et 19/20. La satisfaction pour l’accueil était significativement meilleure chez les VS de 46–60 ans par rapport aux VS de moins de 30 ans (ORa : 3,44 ; IC95 % : 1,48–7,99) et chez les cadres par rapport aux inactifs (ORa : 4,26 ; IC95 % : 1,22–14,87). Concernant le déroulement du protocole, la satisfaction était meilleure chez les femmes (ORa : 2,33 ; IC95 % : 1,18–4,60) et chez les VS de 46–60 ans par rapport aux VS de moins de 30 ans (ORa : 4,76 ; IC95 % : 1,97–11,52). Conclusion.– Le recrutement à une RBM de VS de 18 à 60 ans non indemnisés a nécessité un screening large avec un taux de recrutement à partir du fichier de VS du CIC de 10,1 %, le bouche à oreilles étant ensuite un moyen plus efficient que la diffusion de messages par les médias. Sans indemnisation, un autre apport pour le VS, ici une information sur les gestes d’urgences apparaît essentielle. Les VS étaient très satisfaits de leur participation à cette RBM, notamment les femmes et les VS les plus âgées. http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.059
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Stratégie de gestion des données manquantes dans un essai en cluster A. Caille , C. Layrat , B. Giraudeau CIC Inserm 1415, CHRU de Tours, Tours, France Mots clés : Essai randomisé en cluster ; Coefficient de corrélation intraclasse ; Données manquantes ; Imputation multiple Introduction.– Un essai randomisé en cluster est un essai dans lequel on randomise des groupes d’individus plutôt que les individus eux-mêmes. Une particularité statistique des essais en cluster est que les réponses des individus d’un même cluster sont corrélées, cette corrélation étant usuellement quantifiée par le coefficient de corrélation intraclasse. La nature corrélée des données issues d’un essai en cluster implique donc une planification et une analyse statistique spécifiques. Notre travail a été motivé par l’analyse d’un essai en cluster comparant deux traitements de la pédiculose résistante. Dans cet essai, l’ensemble des sujets infestés d’une famille recevaient de l’ivermectine en comprimés ou du malathion en lotion. Le critère de jugement principal était l’absence de poux vivants après 15 jours de traitement et ce critère était manquant pour environ 10 % des patients dans chacun des deux bras. Notre objectif était de comparer des stratégies de gestion des données manquantes dans le contexte des essais en cluster, notamment lorsque le critère de jugement est binaire. Méthodes.– Nous avons comparé, à l’aide d’une étude de simulation, neuf stratégies de gestion des données manquantes pour des essais randomisés en cluster avec un critère de jugement binaire. Ces stratégies de gestion des données manquantes ont été sélectionnées en considérant, d’une part la nature binaire du critère de jugement et, d’autre part, la structure hiérarchique du jeu de données. Nous avons également appliqué ces différentes stratégies à l’essai sur la pédiculose (analyse de sensibilité). Résultats.– Nos résultats de simulation ont montré que l’imputation multiple des données manquantes avec un modèle de régression logistique à effets aléatoires ou un modèle de régression logistique classique donnait les meilleurs résultats pour la correction du biais. Avec ces deux stratégies, le biais relatif était toujours inférieur à 5 %. Le modèle de régression logistique à effets aléatoires donnait des résultats légèrement meilleurs pour le taux de couverture de l’intervalle de confiance à 95 % de l’effet intervention ainsi que pour l’estimation du CCI. Pour des valeurs de CCI faibles (≤ 0,05), l’imputation par un modèle de régression logistique classique donnait cependant des résultats satisfaisants sur la correction du biais et le taux de couverture. L’analyse de sensibilité des données de l’essai sur la pédiculose résistante retrouvait des résultats cohérents avec ceux de notre étude de simulation et montrait une robustesse des résultats de l’essai en faveur de l’ivermectine par rapport au malathion. Conclusion.– Sur un plan pratique, nos résultats permettent de disposer de deux méthodes pour gérer des critères de jugement binaires manquants dans un essai en cluster. L’imputation multiple avec un modèle de régression logistique à effets aléatoires doit être préférée lorsque le CCI est élevé. Lorsque le CCI est faible (≤ 0,05), ce qui est fréquent dans les essais en cluster, l’imputation multiple à l’aide d’un modèle de régression logistique classique offre une option intéressante, puisqu’implémentée dans la plupart des logiciels. Toutefois, lors de son utilisation, nous recommandons d’estimer le CCI sur les cas complets, ce dernier étant moins biaisé. http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.060 P3-4
Les essais cliniques simulés : des avancées récentes N. Savy a , S. Savy b , S. Andrieu b a Institut de mathématiques de Toulouse, Toulouse, France b Inserm, unité 1027, Toulouse, France Mots clés : Essais Cliniques ; Simulation ; Modèles dynamiques Introduction.– Depuis une quinzaine d’années, les essais cliniques simulés (ECS) ont été introduit dans le développement du médicament. Ils permettent de modéliser des systèmes biologiques et la pharmacologie de l’action de traitements sur ces systèmes, de faciliter l’identification de faiblesses dans le design d’un essai, d’ajuster les procédures avant la mise en route d’un essai tout en
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EPI-CLIN 2014 / Revue d’Épidémiologie et de Santé Publique 62S (2014) S133–S164
réduisant les difficultés opérationnelles, financières et organisationnelles. L’approche paramétrique des modèles permet d’inclure des facteurs tels que la progression de la maladie, la réponse au placebo, les sorties d’études . . . Cette approche augmente la vraisemblance d’atteindre les objectifs de l’étude et la sécurité pour le patient, diminue la durée de l’étude et les déviations au protocole, évite les situations inconclusives. Méthode.– Dans l’esprit des « état de l’art » en 2000 et en 2010 de Holford, la revue de littérature proposée ic¸i est basée sur des articles référencés dans PubMed© et publiés entre le 01/01/2004 et le 31/01/2014. Les mots clés utilisés sont « simulation and clinical and trial », « trial simulation » et « clinical trial simulation ». Plusieurs types d’articles sont identifiables : des articles purement méthodologiques et des articles présentant des cas pratiques d’ECS. Notre attention s’est focalisée sur ces articles et pour chacun d’entre eux nous avons identifié – entre autres – l’aire thérapeutique concernée, les méthodes de simulation utilisées, la justification d’une approche par simulation, la position des autorités de santé sur cette étude, le cas échéant. Résultats.– La recherche avec les mots clés « simulation » and « clinical » and « trial » fournit 4033 résultats, avec les mots clés « trial simulation » 70 résultats et avec « clinical trial simulation » 54 résultats. Ces résultats sont à comparer avec ceux (3477/61/48) obtenus sur la période 01/01/2000–31/01/2010. Le premier constat est qu’étonnamment, la progression du nombre de publications sur cette thématique n’est pas sensible. La répartition par année de publication est presque uniforme. Ce qui ressort de ces études est la diversité des outils utilisés pour la réalisation du plan de simulation. Les bonnes pratiques énoncées par Holford ne sont en général pas clairement suivies quant au plan de simulation, il manque souvent de précision, sa reproductibilité n’est pas assurée. Les objectifs sont très divers : optimisation de design, coût-efficacité, recherche de puissance, . . . Une étude plus approfondie est nécessaire pour identifier les softwares utilisés. Conclusion.– La synthèse de la littérature montre que l’utilisation des techniques de simulation dans le cadre des essais cliniques n’est pas encore courante. Celleci va sans doute s’accroître sous la double impulsion des autorités de santé et de l’industrie pharmaceutique pour des raisons à la fois éthique et économique. Les ECS peuvent bien entendu être enrichis (introduction des modèles dynamiques de recrutement, des modèles de sortie d’étude. . .). La volonté d’ouverture des bases de données apporte une quantité d’informations énorme qui pourront être exploitées par des ECS. Tous ces points seront discutés lors d’un workshop qui sera organisé au printemps 2015 à Toulouse.
des 14 unités de réanimations de centres hospitaliers universitaires et généraux du Nord Est de la France ont été utilisées. Cette étude répertoriait les caractéristiques cliniques au diagnostic et le statut vital jusqu’à j90 des patients éligibles. Une régression logistique a été réalisée pour identifier les facteurs associés à l’inclusion dans un essai et établir un score de propension à être inclus. L’impact pronostique de l’inclusion a été ensuite estimé par un modèle de Cox, incluant les variables associées à l’inclusion et les facteurs pronostiques de la mortalité à j28. Une analyse complémentaire sera réalisée portant sur les patients inclus appariés à deux témoins sur la base du score de propension développé plus haut. Résultats préliminaires.– Parmi les 1488 patients de la cohorte EPISS, 178 (12 %) ont été inclus dans un protocole de recherche clinique. Les patients avec des éléments de mauvais pronostic comme présenter au moins deux comorbidités (Odds Ratio [OR] = 0,48 ; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] = 0,27–0,85), une infection nosocomiale (OR = 0,52 ; IC 95 % = 0,35–0,78) ou une infection de site digestif (OR = 0,38 ; IC 95 % = 0,17–0,85) étaient moins souvent inclus dans un essai. De fac¸on plus étonnante, les femmes étaient également moins souvent incluses (OR = 0,63 ; IC 95 % = 0,43–0,94). En revanche, ni les scores de gravité (SOFA, IGSII), ni l’âge moyen (66,64 ± 14,02) ne différaient significativement entre les participants et les non participants à un essai. Après ajustement sur les facteurs associés à l’inclusion dans un essai clinique et sur les facteurs pronostiques connus, l’inclusion dans un essai tendait à être associée à un meilleur pronostic à j28 (hazard ratio = 0,77 [IC 95 % = 0,59–1,01], p = 0,06). Conclusion.– Ces premiers résultats montrent qu’en dehors des facteurs de mauvais pronostic, les femmes et les patients avec un site infectieux d’origine digestive étaient moins souvent inclus dans un essai. Cette étude confirme, que même après prise en compte des facteurs pronostics et les facteurs favorisant l’inclusion dans un essai, les patients inclus tendaient à avoir un meilleur pronostic. Des efforts sont nécessaires pour favoriser des inclusions plus larges dans les essais du domaine. http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.062 P3-6
Estimation des taux de survie dans un essai randomisé d’enrichissement E. Bogart , E. Tresch-Bruneel , A. Kramar Centre Oscar Lambret, Lille, France
http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.061 P3-5
Particularités des patients en choc septique inclus dans un essai clinique : données de la cohorte EPISS M. Piccard , I. Fournel , A. Pavon , C. Binquet , J.-P. Quenot CHU de Dijon, Centre d’investigation clinique (CIC 1432), Dijon, France Mots clés : Choc septique ; Pronostic ; Cohorte ; Essai clinique ; Score de propension Introduction.– La représentativité des patients inclus dans les essais cliniques par rapport à la pratique quotidienne est régulièrement remise en cause. Les critères d’inclusion et les contraintes pratiques des protocoles peuvent conduire les investigateurs à sélectionner des patients particuliers. Les essais en réanimation posent des difficultés supplémentaires du fait de l’urgence de prise en charge et des conditions particulières de recueil du consentement. Les biais de sélection peuvent donc être particulièrement marqués, notamment pour les patients en choc septique pour lesquels le pronostic est particulièrement sombre. Or, dans ce domaine, les caractéristiques des patients inclus dans les essais cliniques sont peu documentées. L’objectif de cette étude était : – d’identifier les caractéristiques associées à l’inclusion dans un essai clinique ; – le rôle pronostique de la participation à un essai clinique sur la mortalité à 28 jours (j28), dans une population de patients en choc septique hospitalisés en réanimation. Méthode.– Les données de la cohorte prospective EPISS, incluant l’ensemble des patients en choc septique admis entre novembre 2009 et mars 2011 dans l’une
Mots clés : Essai randomisé d’enrichissement ; Survie sans progression Introduction.– Les essais randomisés d’enrichissement visent à choisir un groupe homogène de patients qui ont une probabilité élevée de tirer un bénéfice d’un traitement. Ce schéma prévoit une période initiale pendant laquelle tous les patients rec¸oivent le traitement à l’étude. Ceux qui progressent pendant cette période sortent de l’étude, ceux dont la maladie est stable sont randomisés entre deux bras, arrêt ou continuation de la thérapie, et ceux qui répondent de manière objective peuvent soit continuer la thérapie, soit être randomisés entre la poursuite ou l’arrêt du traitement. Dans ce type d’essai, le critère d’évaluation utilisé est la survie sans progression. Obtenir une bonne estimation de ce critère est primordial puisqu’il sera d’une grande utilité pour la planification d’un futur essai de phase III qui randomise des patients non sélectionnés. Pour réaliser les estimations, il est par conséquent important de prendre en compte le décalage entre la date d’inclusion du patient et la date de randomisation ainsi que les catégories de réponses à l’issue de la phase initiale. Une solution a été proposée par Karrison et al. qui prend en compte la réponse et le décalage à partir d’un temps T fixe. Matériel et méthodes.– Les méthodes présentées ici sont une adaptation de cette méthode afin de tenir compte des patients non évaluables, ainsi que des temps d’évaluation variables. Plusieurs situations ont été simulées en faisant varier le taux de réponses objectives et de maladie stable avant la phase de randomisation pour obtenir des estimations pondérées. Résultats.– Les résultats comparés aux estimations obtenues sans prise en compte du décalage ni de la proportion de répondeurs montrent que les méthodes pondérées permettent une estimation plus précises de la survie sans progression surtout quand le taux de répondeurs est élevé et que le fait d’être répondeur a un impact significatif sur la survie sans progression ultérieure. Une interface permettant l’utilisation de ces méthodes a été développée sous le logiciel R. Cette
Recrutement, motivation et satisfaction de 210 volontaires sains participant à une recherche biomédicale Q. Luzurier a , F. Lion b , C. Damm b , C. Daniel a , L. Pellerin a , M.-P. Tavolacci a a CIC-CRB 1404, hôpitaux de Rouen, Rouen, France b Centre d’enseignement des soins d’urgence, pôle réanimation-anesthésie Samu, hôpitaux de Rouen, Rouen, France Mots clés : Recherche biomédicale ; Recrutement ; Volontaires sains ; Motivation ; Satisfaction Introduction.– Il existe peu de connaissances sur la motivation et la faisabilité du recrutement des volontaires sains (VS) acceptant de participer à une recherche biomédicale (RBM) sans indemnisation financière. L’objectif était d’évaluer la faisabilité du recrutement de VS non indemnisés et d’identifier les facteurs associés aux motivations et à la satisfaction de la participation à la RBM. Méthodes.– Une étude interventionnelle menée en 2013 au Centre d’investigation clinique (CIC) de Rouen a nécessité le recrutement de 210 VS non indemnisés, âgés de 18 à 60 ans. L’étude évaluait trois conduites de massage cardiaque, le VS bénéficiant ensuite d’une information sur les gestes d’urgences. Les VS ont été recrutés par appel téléphonique à partir du fichier des VS du CIC et par une campagne de communication comprenant affiches et annonces. Les VS inclus remplissaient un auto-questionnaire en indiquant leur âge, sexe, profession, moyens de connaissance de l’étude et motivations. La satisfaction était recueillie par une échelle de Likert à cinq items (de 0 : non satisfait à 4 : très satisfait) sur quatre questions concernant l’accueil (total/16) et sur cinq questions concernant le déroulement du protocole (total/20). Ces scores ont été dichotomisés selon leur médiane, puis analysés par régression logistique avec ajustement sur l’âge, le sexe, la catégorie professionnelle et l’inscription au fichier des VS du CIC. Résultats.– Parmi les 1315 VS âgés de 18 à 60 ans inscrits au fichier des VS du CIC, 54,8 % ont été joints par téléphone, 30,3 % ont accepté de participer à l’étude et 10,1 % ont été inclus (n = 133). Seuls 4,6 % ont expliqué leur refus par l’absence d’indemnisation, mais 38,7 % n’ont pas donné de motif. Parmi les VS incluables, 35,1 % ne sont pas venus à la visite d’inclusion. Plus les VS étaient âgés, plus ils ont pu être joints par téléphone (46,1 % chez les moins de 30 ans, 62,2 % chez les 31–45 ans, 70,6 % chez les 46–60 ans, p < 10−3 ). Chez les participants (n = 77) à l’étude non inscrits au fichier des VS du CIC, le principal moyen de connaissance du protocole était le bouche à oreilles (56,1 %). Les deux principales motivations étaient l’aide pour la recherche (87,6 %) et l’information sur les gestes d’urgence (85,7 %). La médiane des scores de satisfaction pour l’accueil et le déroulement du protocole était respectivement de 15/16 et 19/20. La satisfaction pour l’accueil était significativement meilleure chez les VS de 46–60 ans par rapport aux VS de moins de 30 ans (ORa : 3,44 ; IC95 % : 1,48–7,99) et chez les cadres par rapport aux inactifs (ORa : 4,26 ; IC95 % : 1,22–14,87). Concernant le déroulement du protocole, la satisfaction était meilleure chez les femmes (ORa : 2,33 ; IC95 % : 1,18–4,60) et chez les VS de 46–60 ans par rapport aux VS de moins de 30 ans (ORa : 4,76 ; IC95 % : 1,97–11,52). Conclusion.– Le recrutement à une RBM de VS de 18 à 60 ans non indemnisés a nécessité un screening large avec un taux de recrutement à partir du fichier de VS du CIC de 10,1 %, le bouche à oreilles étant ensuite un moyen plus efficient que la diffusion de messages par les médias. Sans indemnisation, un autre apport pour le VS, ici une information sur les gestes d’urgences apparaît essentielle. Les VS étaient très satisfaits de leur participation à cette RBM, notamment les femmes et les VS les plus âgées. http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.059
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Stratégie de gestion des données manquantes dans un essai en cluster A. Caille , C. Layrat , B. Giraudeau CIC Inserm 1415, CHRU de Tours, Tours, France Mots clés : Essai randomisé en cluster ; Coefficient de corrélation intraclasse ; Données manquantes ; Imputation multiple Introduction.– Un essai randomisé en cluster est un essai dans lequel on randomise des groupes d’individus plutôt que les individus eux-mêmes. Une particularité statistique des essais en cluster est que les réponses des individus d’un même cluster sont corrélées, cette corrélation étant usuellement quantifiée par le coefficient de corrélation intraclasse. La nature corrélée des données issues d’un essai en cluster implique donc une planification et une analyse statistique spécifiques. Notre travail a été motivé par l’analyse d’un essai en cluster comparant deux traitements de la pédiculose résistante. Dans cet essai, l’ensemble des sujets infestés d’une famille recevaient de l’ivermectine en comprimés ou du malathion en lotion. Le critère de jugement principal était l’absence de poux vivants après 15 jours de traitement et ce critère était manquant pour environ 10 % des patients dans chacun des deux bras. Notre objectif était de comparer des stratégies de gestion des données manquantes dans le contexte des essais en cluster, notamment lorsque le critère de jugement est binaire. Méthodes.– Nous avons comparé, à l’aide d’une étude de simulation, neuf stratégies de gestion des données manquantes pour des essais randomisés en cluster avec un critère de jugement binaire. Ces stratégies de gestion des données manquantes ont été sélectionnées en considérant, d’une part la nature binaire du critère de jugement et, d’autre part, la structure hiérarchique du jeu de données. Nous avons également appliqué ces différentes stratégies à l’essai sur la pédiculose (analyse de sensibilité). Résultats.– Nos résultats de simulation ont montré que l’imputation multiple des données manquantes avec un modèle de régression logistique à effets aléatoires ou un modèle de régression logistique classique donnait les meilleurs résultats pour la correction du biais. Avec ces deux stratégies, le biais relatif était toujours inférieur à 5 %. Le modèle de régression logistique à effets aléatoires donnait des résultats légèrement meilleurs pour le taux de couverture de l’intervalle de confiance à 95 % de l’effet intervention ainsi que pour l’estimation du CCI. Pour des valeurs de CCI faibles (≤ 0,05), l’imputation par un modèle de régression logistique classique donnait cependant des résultats satisfaisants sur la correction du biais et le taux de couverture. L’analyse de sensibilité des données de l’essai sur la pédiculose résistante retrouvait des résultats cohérents avec ceux de notre étude de simulation et montrait une robustesse des résultats de l’essai en faveur de l’ivermectine par rapport au malathion. Conclusion.– Sur un plan pratique, nos résultats permettent de disposer de deux méthodes pour gérer des critères de jugement binaires manquants dans un essai en cluster. L’imputation multiple avec un modèle de régression logistique à effets aléatoires doit être préférée lorsque le CCI est élevé. Lorsque le CCI est faible (≤ 0,05), ce qui est fréquent dans les essais en cluster, l’imputation multiple à l’aide d’un modèle de régression logistique classique offre une option intéressante, puisqu’implémentée dans la plupart des logiciels. Toutefois, lors de son utilisation, nous recommandons d’estimer le CCI sur les cas complets, ce dernier étant moins biaisé. http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.060 P3-4
Les essais cliniques simulés : des avancées récentes N. Savy a , S. Savy b , S. Andrieu b a Institut de mathématiques de Toulouse, Toulouse, France b Inserm, unité 1027, Toulouse, France Mots clés : Essais Cliniques ; Simulation ; Modèles dynamiques Introduction.– Depuis une quinzaine d’années, les essais cliniques simulés (ECS) ont été introduit dans le développement du médicament. Ils permettent de modéliser des systèmes biologiques et la pharmacologie de l’action de traitements sur ces systèmes, de faciliter l’identification de faiblesses dans le design d’un essai, d’ajuster les procédures avant la mise en route d’un essai tout en
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EPI-CLIN 2014 / Revue d’Épidémiologie et de Santé Publique 62S (2014) S133–S164
réduisant les difficultés opérationnelles, financières et organisationnelles. L’approche paramétrique des modèles permet d’inclure des facteurs tels que la progression de la maladie, la réponse au placebo, les sorties d’études . . . Cette approche augmente la vraisemblance d’atteindre les objectifs de l’étude et la sécurité pour le patient, diminue la durée de l’étude et les déviations au protocole, évite les situations inconclusives. Méthode.– Dans l’esprit des « état de l’art » en 2000 et en 2010 de Holford, la revue de littérature proposée ic¸i est basée sur des articles référencés dans PubMed© et publiés entre le 01/01/2004 et le 31/01/2014. Les mots clés utilisés sont « simulation and clinical and trial », « trial simulation » et « clinical trial simulation ». Plusieurs types d’articles sont identifiables : des articles purement méthodologiques et des articles présentant des cas pratiques d’ECS. Notre attention s’est focalisée sur ces articles et pour chacun d’entre eux nous avons identifié – entre autres – l’aire thérapeutique concernée, les méthodes de simulation utilisées, la justification d’une approche par simulation, la position des autorités de santé sur cette étude, le cas échéant. Résultats.– La recherche avec les mots clés « simulation » and « clinical » and « trial » fournit 4033 résultats, avec les mots clés « trial simulation » 70 résultats et avec « clinical trial simulation » 54 résultats. Ces résultats sont à comparer avec ceux (3477/61/48) obtenus sur la période 01/01/2000–31/01/2010. Le premier constat est qu’étonnamment, la progression du nombre de publications sur cette thématique n’est pas sensible. La répartition par année de publication est presque uniforme. Ce qui ressort de ces études est la diversité des outils utilisés pour la réalisation du plan de simulation. Les bonnes pratiques énoncées par Holford ne sont en général pas clairement suivies quant au plan de simulation, il manque souvent de précision, sa reproductibilité n’est pas assurée. Les objectifs sont très divers : optimisation de design, coût-efficacité, recherche de puissance, . . . Une étude plus approfondie est nécessaire pour identifier les softwares utilisés. Conclusion.– La synthèse de la littérature montre que l’utilisation des techniques de simulation dans le cadre des essais cliniques n’est pas encore courante. Celleci va sans doute s’accroître sous la double impulsion des autorités de santé et de l’industrie pharmaceutique pour des raisons à la fois éthique et économique. Les ECS peuvent bien entendu être enrichis (introduction des modèles dynamiques de recrutement, des modèles de sortie d’étude. . .). La volonté d’ouverture des bases de données apporte une quantité d’informations énorme qui pourront être exploitées par des ECS. Tous ces points seront discutés lors d’un workshop qui sera organisé au printemps 2015 à Toulouse.
des 14 unités de réanimations de centres hospitaliers universitaires et généraux du Nord Est de la France ont été utilisées. Cette étude répertoriait les caractéristiques cliniques au diagnostic et le statut vital jusqu’à j90 des patients éligibles. Une régression logistique a été réalisée pour identifier les facteurs associés à l’inclusion dans un essai et établir un score de propension à être inclus. L’impact pronostique de l’inclusion a été ensuite estimé par un modèle de Cox, incluant les variables associées à l’inclusion et les facteurs pronostiques de la mortalité à j28. Une analyse complémentaire sera réalisée portant sur les patients inclus appariés à deux témoins sur la base du score de propension développé plus haut. Résultats préliminaires.– Parmi les 1488 patients de la cohorte EPISS, 178 (12 %) ont été inclus dans un protocole de recherche clinique. Les patients avec des éléments de mauvais pronostic comme présenter au moins deux comorbidités (Odds Ratio [OR] = 0,48 ; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] = 0,27–0,85), une infection nosocomiale (OR = 0,52 ; IC 95 % = 0,35–0,78) ou une infection de site digestif (OR = 0,38 ; IC 95 % = 0,17–0,85) étaient moins souvent inclus dans un essai. De fac¸on plus étonnante, les femmes étaient également moins souvent incluses (OR = 0,63 ; IC 95 % = 0,43–0,94). En revanche, ni les scores de gravité (SOFA, IGSII), ni l’âge moyen (66,64 ± 14,02) ne différaient significativement entre les participants et les non participants à un essai. Après ajustement sur les facteurs associés à l’inclusion dans un essai clinique et sur les facteurs pronostiques connus, l’inclusion dans un essai tendait à être associée à un meilleur pronostic à j28 (hazard ratio = 0,77 [IC 95 % = 0,59–1,01], p = 0,06). Conclusion.– Ces premiers résultats montrent qu’en dehors des facteurs de mauvais pronostic, les femmes et les patients avec un site infectieux d’origine digestive étaient moins souvent inclus dans un essai. Cette étude confirme, que même après prise en compte des facteurs pronostics et les facteurs favorisant l’inclusion dans un essai, les patients inclus tendaient à avoir un meilleur pronostic. Des efforts sont nécessaires pour favoriser des inclusions plus larges dans les essais du domaine. http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.062 P3-6
Estimation des taux de survie dans un essai randomisé d’enrichissement E. Bogart , E. Tresch-Bruneel , A. Kramar Centre Oscar Lambret, Lille, France
http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.05.061 P3-5
Particularités des patients en choc septique inclus dans un essai clinique : données de la cohorte EPISS M. Piccard , I. Fournel , A. Pavon , C. Binquet , J.-P. Quenot CHU de Dijon, Centre d’investigation clinique (CIC 1432), Dijon, France Mots clés : Choc septique ; Pronostic ; Cohorte ; Essai clinique ; Score de propension Introduction.– La représentativité des patients inclus dans les essais cliniques par rapport à la pratique quotidienne est régulièrement remise en cause. Les critères d’inclusion et les contraintes pratiques des protocoles peuvent conduire les investigateurs à sélectionner des patients particuliers. Les essais en réanimation posent des difficultés supplémentaires du fait de l’urgence de prise en charge et des conditions particulières de recueil du consentement. Les biais de sélection peuvent donc être particulièrement marqués, notamment pour les patients en choc septique pour lesquels le pronostic est particulièrement sombre. Or, dans ce domaine, les caractéristiques des patients inclus dans les essais cliniques sont peu documentées. L’objectif de cette étude était : – d’identifier les caractéristiques associées à l’inclusion dans un essai clinique ; – le rôle pronostique de la participation à un essai clinique sur la mortalité à 28 jours (j28), dans une population de patients en choc septique hospitalisés en réanimation. Méthode.– Les données de la cohorte prospective EPISS, incluant l’ensemble des patients en choc septique admis entre novembre 2009 et mars 2011 dans l’une
Mots clés : Essai randomisé d’enrichissement ; Survie sans progression Introduction.– Les essais randomisés d’enrichissement visent à choisir un groupe homogène de patients qui ont une probabilité élevée de tirer un bénéfice d’un traitement. Ce schéma prévoit une période initiale pendant laquelle tous les patients rec¸oivent le traitement à l’étude. Ceux qui progressent pendant cette période sortent de l’étude, ceux dont la maladie est stable sont randomisés entre deux bras, arrêt ou continuation de la thérapie, et ceux qui répondent de manière objective peuvent soit continuer la thérapie, soit être randomisés entre la poursuite ou l’arrêt du traitement. Dans ce type d’essai, le critère d’évaluation utilisé est la survie sans progression. Obtenir une bonne estimation de ce critère est primordial puisqu’il sera d’une grande utilité pour la planification d’un futur essai de phase III qui randomise des patients non sélectionnés. Pour réaliser les estimations, il est par conséquent important de prendre en compte le décalage entre la date d’inclusion du patient et la date de randomisation ainsi que les catégories de réponses à l’issue de la phase initiale. Une solution a été proposée par Karrison et al. qui prend en compte la réponse et le décalage à partir d’un temps T fixe. Matériel et méthodes.– Les méthodes présentées ici sont une adaptation de cette méthode afin de tenir compte des patients non évaluables, ainsi que des temps d’évaluation variables. Plusieurs situations ont été simulées en faisant varier le taux de réponses objectives et de maladie stable avant la phase de randomisation pour obtenir des estimations pondérées. Résultats.– Les résultats comparés aux estimations obtenues sans prise en compte du décalage ni de la proportion de répondeurs montrent que les méthodes pondérées permettent une estimation plus précises de la survie sans progression surtout quand le taux de répondeurs est élevé et que le fait d’être répondeur a un impact significatif sur la survie sans progression ultérieure. Une interface permettant l’utilisation de ces méthodes a été développée sous le logiciel R. Cette