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Les explorations endoscopiques respiratoires en fluorescence
Cours du GOLF 2007
Les explorations endoscopiques respiratoires en fluorescence
L. Thiberville, M. Salaün, S. Lachkar
Résumé L’exploration bronchique en autofluorescence est utilisée depuis plus de dix ans en pneumologie, pour l’aide au diagnostic des lésions bronchiques précancéreuses de l’arbre bronchique. Son intérêt a été démontré par de nombreuses publications incluant deux larges essais randomisés qui ont montré une amélioration de détection de 2 à 5 fois des lésions précancéreuses de haut grade comparativement à l’endoscopie en lumière blanche. Cette revue fait la synthèse des principales applications et des résultats attendus de l’endoscopie bronchique en autofluorescence, et aborde les principales innovations technologiques utilisant la fluorescence de l’arbre bronchique comme moyen d’exploration par voie endobronchique. Mots-clés : Endoscopie bronchique • Lésion précancéreuse • Autofluorescence.
Clinique Pneumologique, Hôpital CharlesNicolle, Centre Hospitalier et Universitaire de Rouen. Correspondance : L. Thiberville Clinique Pneumologique, Hôpital Charles Nicolle, Centre Hospitalier et Universitaire de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France. [email protected]
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Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 6S22-6S27 Doi : 10.1019/200720125
Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 6S22-6S27
© 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Les explorations endoscopiques respiratoires en fluorescence
Fluorescence endoscopy of the respiratory tract
L. Thiberville, M. Salaün, S. Lachkar
couches épithéliales et immédiatement sous-épithéliales de la muqueuse bronchique, non seulement de l’arbre bronchique proximal, mais également de l’arborisation respiratoire distale.
Summary Autofluorescence endoscopy has been used for more than 10 years in the diagnosis of early lung cancers and precancerous lesions of the bronchial tree. The technique has been extensively evaluated during the past decade and two recent large randomised studies have shown a 2 to 5 times increase in the detection of high grade precancerous lesions compared with conventional white light endoscopy. This paper reviews the principal applications and results of the use of autofluorescence endoscopy in high risk individuals as well as innovative endoscopic approaches using the fluorescent properties of the respiratory tract. Key-words: Bronchial endoscopy • Precancerous lesion • Autofluorescence.
Principe de l’endoscopie en autofluorescence La technique a été décrite par Lam S en 1992 [1]. Elle tire partie des propriétés d’autofluorescence de la muqueuse bronchique. Schématiquement, il s’agit d’illuminer les bronches à l’aide d’une lumière bleue ou ultraviolette et de recueillir les aspects de la fluorescence « spontanée » de la muqueuse bronchique. Sur un fond de fluorescence homogène se détachent des zones de moindre fluorescence qui correspondent aux lésions précancéreuses et cancéreuses superficielles. L’autofluorescence peut être observée à l’œil nu en équipant l’endoscope d’une simple pièce oculaire qui filtre la lumière bleue, ou à l’aide d’une vidéo-caméra adaptée au traitement des signaux de faible intensité. Les cancers invasifs, mais également les lésions plus superficielles, de type carcinome in situ, ainsi que les lésions précancéreuses dysplasiques peuvent être facilement repérées en autofluorescence, alors qu’elles ne produisent que des anomalies très discrètes en endoscopie conventionnelle [2, 3].
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apparition il y a près de 30 ans de l’endoscopie souple a radicalement transformé la pratique de la pneumologie. Les techniques d’imagerie et la miniaturisation des fibroscopes n’ont depuis cessé de s’améliorer. Introduite au milieu des années 1990, l’endoscopie en autofluorescence a pour objectif essentiel d’améliorer la détection des cancers bronchiques les plus superficiels ainsi que des lésions précancéreuses. Le gain diagnostique apporté par cette modalité endoscopique a été affirmé par de nombreux essais cliniques, et récemment par deux essais randomisés ayant inclus plus d’un millier de patients. Au cours des dernières années, son utilisation a permis de mieux cerner les indications de l’examen, de connaître la prévalence des lésions précancéreuses bronchiques, de définir les populations à haut risque de développer un cancer bronchique, et de préciser les probabilités évolutives des lésions bronchiques dites « précancéreuses ». Un pas important pourrait être franchi par l’utilisation de la technique de microscopie confocale fibrée en fluorescence. Cette technologie innovante permet d’obtenir une imagerie de la microstructure de la bronche avec une précision de l’ordre du micromètre. Elle peut permettre à l’avenir d’obtenir une imagerie des
Les systèmes d’autofluorescence endoscopique Trois systèmes utilisant les propriétés d’autofluorescence de la muqueuse bronchique sont aujourd’hui disponibles et peuvent être utilisés en ambulatoire. Le premier système porte le nom de Lung Imaging Fluorescence Endoscope ou système LIFE. Il est commercialisé par la société XilliX. Sa version récente (Onco-Life) est constituée d’une source de lumière à vapeur de mercure filtrée, d’un système d’amplification numérique, ainsi que d’un système de traitement du signal permettant la visualisation directe des zones dysplasiques par l’endoscopie. Le système comporte deux longueurs d’onde excitatrice, l’une rouge sert de témoin de l’illumination des bronches (reflectance), l’autre, bleue, permet l’excitation de la fluorescence. Les lésions apparaissent ainsi sous forme d’une image brun-rouge tranchant de façon nette sur l’épithélium normal de couleur verte. Un deuxième système d’autofluorescence est commercialisé par la société Storz (D-Light AF). Ce système, de conception plus simple, comporte une source de lumière bleue pour excitation de la muqueuse bronchique, et permet la visualisation de la fluorescence à travers à une caméra vidéo modifiée ou d’un simple filtre oculaire. Le système commercialisé par la firme Wolf (DAFE) est proche du système Storz, et comporte également une double excitation lumineuse qui permet d’améliorer le contraste des zones de moindre fluorescence. © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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Une comparaison récente des systèmes LIFE et Storz n’a pas montré de différence de performance pour le diagnostic des lésions dysplasiques ou plus sévères [4].
Sémiologie endoscopique des néoplasies intra-épithéliales en lumière blanche et en fluorescence Aspect des lésions précancéreuses bronchiques proximales en endoscopie conventionnelle L’examen en lumière conventionnelle est le premier temps de l’examen endoscopique d’un sujet à risque de cancer bronchique. Cette étape essentielle peut déjà apporter de très importants renseignements et orienter les premiers prélèvements biopsiques. Les modifications détectées en lumière conventionnelle en regard des zones précancéreuses sont subtiles, et requièrent un apprentissage. Celui-ci est favorisé par la pratique simultanée de l’examen en autofluorescence [4, 5, 6]. Les carcinomes in situ et les carcinomes invasifs superficiels (dits « micro-invasifs ») se présentent dans 60 % des cas comme des lésions végétantes, voire bourgeonnantes localisées, de quelques millimètres, visibles dès la lumière blanche [5, 6]. La lésion n’est parfois guère plus étendue que la taille d’une pince à biopsie. Un aspect assez fréquemment rencontré est l’aspect « pavimenteux », plus difficile à repérer, mieux visible après saignement superficiel, qui dessine les contours des irrégularités muqueuses. La présence d’un enduit d’allure fibrineux superficiel, traduisant des phénomènes de nécrose cellulaire est plus spécifique d’une lésion invasive. Le dernier aspect fréquent est l’infiltration œdémateuse lisse localisée dit « succulent », difficile à repérer lorsqu’il siège sur la face latérale d’une bronche. L’œil peut être attiré par un accrochage ou un reflet de lumière à la jonction entre l’épithélium normal et le cancer superficiel. Un tel aspect est plus spécifique d’une lésion in situ. On estime que 20 à 25 % des CIS ne sont pas visibles à l’examen en lumière blanche. Les dysplasies sévères ont un aspect proche des CIS (tableau I). Comme eux, ils ne présentent jamais d’aspect de Tableau I.
Aspect endoscopique en lumière blanche des dysplasies sévères et CIS bronchiques (données personnelles, 1996). Dysplasie sévère (n = 27) Aspect végétant
9 (33 %)
6 (19 %)
Hypervascularisation
11 (40 %)
6 (19 %)
Normal
7 (27 %)
20 (62 %)
* p < 0,01 carcinome in situ versus dysplasies sévères [5].
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*Cancer in situ (n = 32)
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nécrose. Moins de 30 % des dysplasies sévères prennent un aspect végétant. Il est probable que plus de 50 % des dysplasies sévères soient invisibles en endoscopie conventionnelle. Les lésions de plus bas grade sont plus difficilement détectables en endoscopie conventionnelle. Les lésions métaplasiques ou dysplasiques produisent le même aspect endoscopique. Il s’agit, en règle générale, d’un épaississement central d’un éperon qui prend un aspect « renflé » en son centre ou d’un épaississement plus sombre de la base d’un éperon. Les anomalies « angiogéniques » sont les plus faciles à reconnaître en lumière conventionnelle à l’examen attentif et systématique de chaque éperon. L’aspect typique est l’épaississement œdémateux de l’éperon avec une striation transversale traduisant l’hypervascularisation micropapillomateuse. Les lésions d’hyperplasie des cellules de réserve ne sont, en règle générale, pas visibles en lumière conventionnelle.
Aspect endoscopique en autofluorescence Par opposition à la pratique de la lumière blanche, la détection des lésions en autofluorescence ne requiert pas d’apprentissage prolongé au-delà du maniement de la caméra et du passage en autofluorescence. D’une manière générale, l’aspect des zones anormales en autofluorescence est celui d’un défaut de fluorescence apparaissant comme une image en négatif, ou d’une fluorescence anormale, brun-rouge. Les carcinomes invasifs comme les CIS sont visibles en autofluorescence sous forme d’un défect complet de fluorescence prenant un aspect brun-rougeâtre avec une délimitation nette des épithéliums normaux et cancéreux. Les zones de nécrose, comme les enduits fibrineux apparaissent, en règle générale, comme des spots de fluorescence verte intense au sein d’un défect étendu. Cette propriété est régulièrement utilisée lors du traitement par thermocoagulation d’un CIS, où la muqueuse se « recolore » sur les zones de défect de fluorescence au fur et à mesure où l’épithélium carcinomateux est remplacé par un tissu de thermonécrose. L’aspect des lésions dysplasiques est variable, se présentant soit comme un défect de fluorescence franc et localisé, soit comme un défect de fluorescence progressif, plus discret, portant sur tout ou partie d’un éperon, comparativement à la muqueuse adjacente. Les anomalies angiogéniques sont, parmi les lésions de bas grades, celles qui sont le plus facilement repérées en autofluorescence du fait de l’absorption de la fluorescence par l’hémoglobine. L’examen en autofluorescence présente de nombreux faux positifs qu’il est important de connaître. Toutes les lésions hypervascularisées : granulome, angiome sont responsables d’un défect franc de fluorescence, souvent indiscernable de celui qui peut être produit par une lésion cancéreuse. C’est ici que prend toute sa valeur l’examen en lumière conventionnelle. Les anomalies acquises de la membrane basale épithéliale sont responsables d’un défaut de fluorescence souvent complet. C’est le cas des zones antérieurement biopsiées (cet aspect peut
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se prolonger des années après la biopsie) des zones traitées par cryothérapie ou thermocoagulation, des zones de suture bronchique, et ce, d’autant que la suture est récente. Enfin, en raison probable son caractère déformable à la toux, la partie postérieure de la carène principale est fréquemment le siège d’un défaut de fluorescence. Les traumatismes de la muqueuse (traumatisme d’aspiration) et toute cause de saignement bronchique superficiel en cours d’endoscopie ou du sang accumulé dans l’arbre aérien engendrent des défects francs de fluorescence, habituellement facilement différenciables des lésions précancéreuses du fait de leur localisation et de leur aspect. La succion prolongée d’un éperon provoque cependant un défect souvent non différenciable de celui qui peut être produit par une lésion précancéreuse. Finalement, un défaut de fluorescence peut être parfois difficile à distinguer d’une simple zone d’ombre, en particulier au niveau des gros troncs trachéobronchiques. Cet aspect peut être minimisé par l’utilisation d’une deuxième longueur d’onde d’illumination de la muqueuse dont la lumière réfléchie servira de témoin d’éclairage de la muqueuse (système Onco-LIFE, système Wolf ).
Intérêts de la technique La photodétection endoscopique permet une amélioration de la détection des cancers les plus superficiels et des formes pré-invasives L’endoscopie bronchique par autofluorescence a fait l’objet de nombreux travaux ces dernières années, montrant sa supériorité comparativement à l’endoscopie traditionnelle, pour la détection des lésions pré-invasives de haut grade, mais également des lésions précancéreuses plus précoces (tableau II). En moyenne, l’endoscopie par autofluorescence permet d’amé-
liorer de 1,5 à 2,5 fois le taux de détection des lésions pré-invasives de haut grade. Deux essais randomisés récents ont largement démontré l’apport de la technique sur de grandes séries de maladies [7, 8]. Cette technique n’est pas considérée comme un outil de dépistage des cancers bronchiques, mais est proposée comme outil de détection précoce dans une population à haut risque présélectionnée.
L’utilisation de l’endoscopie en autofluorescence au cours des dernières années a permis de mieux connaître l’histoire naturelle des lésions précancéreuses des bronches On peut résumer ainsi les avancées récentes : – la prévalence des lésions prénéoplasiques est variable selon le groupe à risqué étudié. Ainsi, la fréquence des patients présentant au moins une lésion de haut grade (définies comme les lésions de dysplasies sévères et les carcinomes in situ) est estimée à environ 10 % chez les patients fumeurs actifs exposés à des carcinogènes respiratoires professionnels et à 4 % chez les non fumeurs [9]. La prévalence des lésions de bas grade est très élevée chez ces patients à risque, de l’ordre de 50 % des sujets explorés du même groupe présentent une ou plusieurs lésions dysplasiques de plus bas grade (dysplasies légères et modérées). Ces lésions sont dans la majorité des cas multifocales pour un patient donné (en moyenne deux à trois lésions métaplasiques ou dysplasiques bronchiques par patient exploré) [10] ; – la proportion des lésions de bas grade qui évolueront vers une lésion agressive à deux ans est faible [10, 11]. On estime ainsi qu’à 24 mois, moins de 2 % des lésions métaplasiques et 3,5 % des lésions dysplasiques de bas grade progressent en une lésion de haut grade ou une lésion invasive [10] ; – à l’inverse, un tiers des lésions de dysplasie sévère et plus de 80 % des CIS ne régresseront pas et nécessiteront un traitement éradicateur [10]. Il s’agit donc là des lésions essentielles à détecter ;
Tableau II.
Détection endoscopique des dysplasies de haut grade et CIS, endoscopie par autofluorescence versus endoscopie conventionnelle (modifié de Thiberville L : Lésions précancéreuses des bronches : détection endoscopique et traitement. Rev Pneumol Clin 2000 : 2S14-7). Sujets
Lésions/biopsies
Sensibilité LB+ F relative
LB
Spécificité LB vs F
Lam (1998) (LIFE)
173
125/700
25 %
67 %
2,68
90 % vs 66 %
Kato (1997) (LIFE)
111
114/213
51 %
93 %
1,82
65 % vs 59 %
Venmans (1998, LIFE)
59
54/343
59 %
85 %
1,44
85 % vs 60 %
Thiberville (1996, LIFE)
104
79/605
66 %
98 %
1,48
85 % vs 51 %
Étude européenne (1999, LIFE)
183
83/544
56,6 %
84,2 %
1,5
72 % vs 48 %
Hirsh* (2001,LIFE)
55
77/394
22 %
68 %
4,4
78 % vs 46 %
1 173
53/2907
57,9 %
82,3 %
1,42
62 % vs 58 %
Haussinger* (2005, Storz) *Essais randomisés.
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– les lésions de haut grade sont assez rarement uniques dans l’arbre respiratoire. Il apparaît surtout que les lésions précancéreuses de bas grade qui accompagnent ces lésions de haut grade doivent faire l’objet d’une surveillance particulièrement attentive, car leur probabilité de progression est de l’ordre de 6 % [10].
Population à même de bénéficier de l’autofluorescence bronchique Les sujets ayant la plus forte probabilité d’être porteurs d’une lésion précancéreuse de haut grade ont été récemment identifiés [12]. Cette étude montre que les facteurs de risques sont : – l’existence d’un cancer pulmonaire évolutif, témoignant de l’importance des altérations présentes « dans le champ de cancérisation » ; – l’existence d’un tabagisme actif, le sevrage tabagique réduisant le risque de lésions dysplasiques de haut grade parallèlement à la durée de celui-ci ; – l’exposition professionnelle à l’amiante, et notamment sa durée supérieure à 20 ans ; – une exposition de plus de 10 ans à un autre cancérogène pulmonaire (hydrocarbures aromatiques en particulier) ; – des antécédents néoplasiques ORL. Cette approche permet aujourd’hui de définir, dans une large population, les groupes de patients les plus à même de bénéficier d’une détection endoscopique des lésions précancéreuses des bronches.
L’examen bronchique en autofluorescence chez les patients présentant une cytologie positive de l’expectoration Trois études ont évalué cette situation : l’endoscopie en autofluorescence y apparaît supérieure à l’endoscopie en lumière blanche avec brossage segmentaire systématique [7, 13, 14]. L’avantage est ici limité aux seuls cancers épidermoïdes ou peu différenciés proximaux [13]. Cette donnée a été confirmée par l’analyse du sous-groupe « cytologie positive » des patients inclus dans un large essai randomisé récent, où l’analyse en autofluorescence a permis de doubler la rentabilité de l’examen endoscopique (11 % vs 5 %) [7]. Cependant, bien que donnant des résultats supérieurs à l’endoscopie en lumière blanche, l’autofluorescence n’a qu’une rentabilité modérée dans cette indication, retrouvant une lésion de haut grade dans 3 cas sur 43 en cas d’atypies rencontrées dans l’expectoration et 3 cas sur 12 en cas de cytologie positive ou suspecte [14].
Origine des anomalies d’autofluorescence bronchique : apport des nouvelles techniques La principale limitation de l’utilisation de l’autofluorescence bronchique est la faible spécificité des anomalies de fluorescence observées au cours de l’examen. 6S26
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Deux principales approches apparaissent aujourd’hui prometteuses. L’analyse spectrale des zones de moindre fluorescence
La technique consiste à mesurer en temps réel la courbe de réponse spectrale des sites bronchiques qui présentent un défaut de fluorescence. Cette approche a récemment été utilisée par deux groupes [15, 16]. Les résultats préliminaires montrent que l’analyse spectrale permet de doubler la valeur prédictive positive de la technique (33 % en autofluorescence, versus 66 % en y associant la spectroscopie). La micro-endoscopie confocale
Cette technique récente permet l’analyse de la structure de la bronche à l’échelle microscopique. Une étude récente utilisant une longueur d’onde d’excitation de 488 nm montre que l’autofluorescence de la bronche provient principalement du réseau de fibres élastiques de la membrane basale épithéliale. Ce réseau apparaît altéré de façon très précoce au contact de lésions bronchiques précancéreuses [17]. En appliquant un fluorophore exogène à tropisme cellulaire, la technique permet également la visualisation de la couche épithéliale à l’échelle histologique, réalisant ainsi une véritable biopsie optique [18]. Un autre intérêt de cette technique est de pouvoir analyser les espaces aériens distaux, jusqu’à présent inaccessibles à la vision endoscopique. Cette technique ouvre des voies d’exploration de l’arbre respiratoire jusqu’à présent inconnues.
Conclusion L’utilisation de l’endoscopie en autofluorescence permet de localiser assez facilement des lésions précancéreuses de l’arbre bronchique proximal qui restaient totalement ignorées il y a encore une dizaine d’années. La pratique de cette technique a permis de mieux connaître l’histoire naturelle des lésions bronchiques précancéreuses, mais permet également de traiter précocement les carcinomes in situ et les dysplasies sévères, lésions dont on connaît l’évolution en règle générale agressive dans les bronches. La sémiologie endoscopique spécifique relative aux lésions précancéreuses bronchiques doit être connue lors de l’examen bronchique de tout patient à risque. Elle ne s’applique cependant qu’aux seules lésions accompagnant ou précédant les cancers épidermoïdes de l’arbre bronchique proximal.
Références 1
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Fluorescence endoscopy of the respiratory tract
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couches épithéliales et immédiatement sous-épithéliales de la muqueuse bronchique, non seulement de l’arbre bronchique proximal, mais également de l’arborisation respiratoire distale.
Summary Autofluorescence endoscopy has been used for more than 10 years in the diagnosis of early lung cancers and precancerous lesions of the bronchial tree. The technique has been extensively evaluated during the past decade and two recent large randomised studies have shown a 2 to 5 times increase in the detection of high grade precancerous lesions compared with conventional white light endoscopy. This paper reviews the principal applications and results of the use of autofluorescence endoscopy in high risk individuals as well as innovative endoscopic approaches using the fluorescent properties of the respiratory tract. Key-words: Bronchial endoscopy • Precancerous lesion • Autofluorescence.
Principe de l’endoscopie en autofluorescence La technique a été décrite par Lam S en 1992 [1]. Elle tire partie des propriétés d’autofluorescence de la muqueuse bronchique. Schématiquement, il s’agit d’illuminer les bronches à l’aide d’une lumière bleue ou ultraviolette et de recueillir les aspects de la fluorescence « spontanée » de la muqueuse bronchique. Sur un fond de fluorescence homogène se détachent des zones de moindre fluorescence qui correspondent aux lésions précancéreuses et cancéreuses superficielles. L’autofluorescence peut être observée à l’œil nu en équipant l’endoscope d’une simple pièce oculaire qui filtre la lumière bleue, ou à l’aide d’une vidéo-caméra adaptée au traitement des signaux de faible intensité. Les cancers invasifs, mais également les lésions plus superficielles, de type carcinome in situ, ainsi que les lésions précancéreuses dysplasiques peuvent être facilement repérées en autofluorescence, alors qu’elles ne produisent que des anomalies très discrètes en endoscopie conventionnelle [2, 3].
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apparition il y a près de 30 ans de l’endoscopie souple a radicalement transformé la pratique de la pneumologie. Les techniques d’imagerie et la miniaturisation des fibroscopes n’ont depuis cessé de s’améliorer. Introduite au milieu des années 1990, l’endoscopie en autofluorescence a pour objectif essentiel d’améliorer la détection des cancers bronchiques les plus superficiels ainsi que des lésions précancéreuses. Le gain diagnostique apporté par cette modalité endoscopique a été affirmé par de nombreux essais cliniques, et récemment par deux essais randomisés ayant inclus plus d’un millier de patients. Au cours des dernières années, son utilisation a permis de mieux cerner les indications de l’examen, de connaître la prévalence des lésions précancéreuses bronchiques, de définir les populations à haut risque de développer un cancer bronchique, et de préciser les probabilités évolutives des lésions bronchiques dites « précancéreuses ». Un pas important pourrait être franchi par l’utilisation de la technique de microscopie confocale fibrée en fluorescence. Cette technologie innovante permet d’obtenir une imagerie de la microstructure de la bronche avec une précision de l’ordre du micromètre. Elle peut permettre à l’avenir d’obtenir une imagerie des
Les systèmes d’autofluorescence endoscopique Trois systèmes utilisant les propriétés d’autofluorescence de la muqueuse bronchique sont aujourd’hui disponibles et peuvent être utilisés en ambulatoire. Le premier système porte le nom de Lung Imaging Fluorescence Endoscope ou système LIFE. Il est commercialisé par la société XilliX. Sa version récente (Onco-Life) est constituée d’une source de lumière à vapeur de mercure filtrée, d’un système d’amplification numérique, ainsi que d’un système de traitement du signal permettant la visualisation directe des zones dysplasiques par l’endoscopie. Le système comporte deux longueurs d’onde excitatrice, l’une rouge sert de témoin de l’illumination des bronches (reflectance), l’autre, bleue, permet l’excitation de la fluorescence. Les lésions apparaissent ainsi sous forme d’une image brun-rouge tranchant de façon nette sur l’épithélium normal de couleur verte. Un deuxième système d’autofluorescence est commercialisé par la société Storz (D-Light AF). Ce système, de conception plus simple, comporte une source de lumière bleue pour excitation de la muqueuse bronchique, et permet la visualisation de la fluorescence à travers à une caméra vidéo modifiée ou d’un simple filtre oculaire. Le système commercialisé par la firme Wolf (DAFE) est proche du système Storz, et comporte également une double excitation lumineuse qui permet d’améliorer le contraste des zones de moindre fluorescence. © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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Une comparaison récente des systèmes LIFE et Storz n’a pas montré de différence de performance pour le diagnostic des lésions dysplasiques ou plus sévères [4].
Sémiologie endoscopique des néoplasies intra-épithéliales en lumière blanche et en fluorescence Aspect des lésions précancéreuses bronchiques proximales en endoscopie conventionnelle L’examen en lumière conventionnelle est le premier temps de l’examen endoscopique d’un sujet à risque de cancer bronchique. Cette étape essentielle peut déjà apporter de très importants renseignements et orienter les premiers prélèvements biopsiques. Les modifications détectées en lumière conventionnelle en regard des zones précancéreuses sont subtiles, et requièrent un apprentissage. Celui-ci est favorisé par la pratique simultanée de l’examen en autofluorescence [4, 5, 6]. Les carcinomes in situ et les carcinomes invasifs superficiels (dits « micro-invasifs ») se présentent dans 60 % des cas comme des lésions végétantes, voire bourgeonnantes localisées, de quelques millimètres, visibles dès la lumière blanche [5, 6]. La lésion n’est parfois guère plus étendue que la taille d’une pince à biopsie. Un aspect assez fréquemment rencontré est l’aspect « pavimenteux », plus difficile à repérer, mieux visible après saignement superficiel, qui dessine les contours des irrégularités muqueuses. La présence d’un enduit d’allure fibrineux superficiel, traduisant des phénomènes de nécrose cellulaire est plus spécifique d’une lésion invasive. Le dernier aspect fréquent est l’infiltration œdémateuse lisse localisée dit « succulent », difficile à repérer lorsqu’il siège sur la face latérale d’une bronche. L’œil peut être attiré par un accrochage ou un reflet de lumière à la jonction entre l’épithélium normal et le cancer superficiel. Un tel aspect est plus spécifique d’une lésion in situ. On estime que 20 à 25 % des CIS ne sont pas visibles à l’examen en lumière blanche. Les dysplasies sévères ont un aspect proche des CIS (tableau I). Comme eux, ils ne présentent jamais d’aspect de Tableau I.
Aspect endoscopique en lumière blanche des dysplasies sévères et CIS bronchiques (données personnelles, 1996). Dysplasie sévère (n = 27) Aspect végétant
9 (33 %)
6 (19 %)
Hypervascularisation
11 (40 %)
6 (19 %)
Normal
7 (27 %)
20 (62 %)
* p < 0,01 carcinome in situ versus dysplasies sévères [5].
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*Cancer in situ (n = 32)
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nécrose. Moins de 30 % des dysplasies sévères prennent un aspect végétant. Il est probable que plus de 50 % des dysplasies sévères soient invisibles en endoscopie conventionnelle. Les lésions de plus bas grade sont plus difficilement détectables en endoscopie conventionnelle. Les lésions métaplasiques ou dysplasiques produisent le même aspect endoscopique. Il s’agit, en règle générale, d’un épaississement central d’un éperon qui prend un aspect « renflé » en son centre ou d’un épaississement plus sombre de la base d’un éperon. Les anomalies « angiogéniques » sont les plus faciles à reconnaître en lumière conventionnelle à l’examen attentif et systématique de chaque éperon. L’aspect typique est l’épaississement œdémateux de l’éperon avec une striation transversale traduisant l’hypervascularisation micropapillomateuse. Les lésions d’hyperplasie des cellules de réserve ne sont, en règle générale, pas visibles en lumière conventionnelle.
Aspect endoscopique en autofluorescence Par opposition à la pratique de la lumière blanche, la détection des lésions en autofluorescence ne requiert pas d’apprentissage prolongé au-delà du maniement de la caméra et du passage en autofluorescence. D’une manière générale, l’aspect des zones anormales en autofluorescence est celui d’un défaut de fluorescence apparaissant comme une image en négatif, ou d’une fluorescence anormale, brun-rouge. Les carcinomes invasifs comme les CIS sont visibles en autofluorescence sous forme d’un défect complet de fluorescence prenant un aspect brun-rougeâtre avec une délimitation nette des épithéliums normaux et cancéreux. Les zones de nécrose, comme les enduits fibrineux apparaissent, en règle générale, comme des spots de fluorescence verte intense au sein d’un défect étendu. Cette propriété est régulièrement utilisée lors du traitement par thermocoagulation d’un CIS, où la muqueuse se « recolore » sur les zones de défect de fluorescence au fur et à mesure où l’épithélium carcinomateux est remplacé par un tissu de thermonécrose. L’aspect des lésions dysplasiques est variable, se présentant soit comme un défect de fluorescence franc et localisé, soit comme un défect de fluorescence progressif, plus discret, portant sur tout ou partie d’un éperon, comparativement à la muqueuse adjacente. Les anomalies angiogéniques sont, parmi les lésions de bas grades, celles qui sont le plus facilement repérées en autofluorescence du fait de l’absorption de la fluorescence par l’hémoglobine. L’examen en autofluorescence présente de nombreux faux positifs qu’il est important de connaître. Toutes les lésions hypervascularisées : granulome, angiome sont responsables d’un défect franc de fluorescence, souvent indiscernable de celui qui peut être produit par une lésion cancéreuse. C’est ici que prend toute sa valeur l’examen en lumière conventionnelle. Les anomalies acquises de la membrane basale épithéliale sont responsables d’un défaut de fluorescence souvent complet. C’est le cas des zones antérieurement biopsiées (cet aspect peut
Les explorations endoscopiques respiratoires en fluorescence
se prolonger des années après la biopsie) des zones traitées par cryothérapie ou thermocoagulation, des zones de suture bronchique, et ce, d’autant que la suture est récente. Enfin, en raison probable son caractère déformable à la toux, la partie postérieure de la carène principale est fréquemment le siège d’un défaut de fluorescence. Les traumatismes de la muqueuse (traumatisme d’aspiration) et toute cause de saignement bronchique superficiel en cours d’endoscopie ou du sang accumulé dans l’arbre aérien engendrent des défects francs de fluorescence, habituellement facilement différenciables des lésions précancéreuses du fait de leur localisation et de leur aspect. La succion prolongée d’un éperon provoque cependant un défect souvent non différenciable de celui qui peut être produit par une lésion précancéreuse. Finalement, un défaut de fluorescence peut être parfois difficile à distinguer d’une simple zone d’ombre, en particulier au niveau des gros troncs trachéobronchiques. Cet aspect peut être minimisé par l’utilisation d’une deuxième longueur d’onde d’illumination de la muqueuse dont la lumière réfléchie servira de témoin d’éclairage de la muqueuse (système Onco-LIFE, système Wolf ).
Intérêts de la technique La photodétection endoscopique permet une amélioration de la détection des cancers les plus superficiels et des formes pré-invasives L’endoscopie bronchique par autofluorescence a fait l’objet de nombreux travaux ces dernières années, montrant sa supériorité comparativement à l’endoscopie traditionnelle, pour la détection des lésions pré-invasives de haut grade, mais également des lésions précancéreuses plus précoces (tableau II). En moyenne, l’endoscopie par autofluorescence permet d’amé-
liorer de 1,5 à 2,5 fois le taux de détection des lésions pré-invasives de haut grade. Deux essais randomisés récents ont largement démontré l’apport de la technique sur de grandes séries de maladies [7, 8]. Cette technique n’est pas considérée comme un outil de dépistage des cancers bronchiques, mais est proposée comme outil de détection précoce dans une population à haut risque présélectionnée.
L’utilisation de l’endoscopie en autofluorescence au cours des dernières années a permis de mieux connaître l’histoire naturelle des lésions précancéreuses des bronches On peut résumer ainsi les avancées récentes : – la prévalence des lésions prénéoplasiques est variable selon le groupe à risqué étudié. Ainsi, la fréquence des patients présentant au moins une lésion de haut grade (définies comme les lésions de dysplasies sévères et les carcinomes in situ) est estimée à environ 10 % chez les patients fumeurs actifs exposés à des carcinogènes respiratoires professionnels et à 4 % chez les non fumeurs [9]. La prévalence des lésions de bas grade est très élevée chez ces patients à risque, de l’ordre de 50 % des sujets explorés du même groupe présentent une ou plusieurs lésions dysplasiques de plus bas grade (dysplasies légères et modérées). Ces lésions sont dans la majorité des cas multifocales pour un patient donné (en moyenne deux à trois lésions métaplasiques ou dysplasiques bronchiques par patient exploré) [10] ; – la proportion des lésions de bas grade qui évolueront vers une lésion agressive à deux ans est faible [10, 11]. On estime ainsi qu’à 24 mois, moins de 2 % des lésions métaplasiques et 3,5 % des lésions dysplasiques de bas grade progressent en une lésion de haut grade ou une lésion invasive [10] ; – à l’inverse, un tiers des lésions de dysplasie sévère et plus de 80 % des CIS ne régresseront pas et nécessiteront un traitement éradicateur [10]. Il s’agit donc là des lésions essentielles à détecter ;
Tableau II.
Détection endoscopique des dysplasies de haut grade et CIS, endoscopie par autofluorescence versus endoscopie conventionnelle (modifié de Thiberville L : Lésions précancéreuses des bronches : détection endoscopique et traitement. Rev Pneumol Clin 2000 : 2S14-7). Sujets
Lésions/biopsies
Sensibilité LB+ F relative
LB
Spécificité LB vs F
Lam (1998) (LIFE)
173
125/700
25 %
67 %
2,68
90 % vs 66 %
Kato (1997) (LIFE)
111
114/213
51 %
93 %
1,82
65 % vs 59 %
Venmans (1998, LIFE)
59
54/343
59 %
85 %
1,44
85 % vs 60 %
Thiberville (1996, LIFE)
104
79/605
66 %
98 %
1,48
85 % vs 51 %
Étude européenne (1999, LIFE)
183
83/544
56,6 %
84,2 %
1,5
72 % vs 48 %
Hirsh* (2001,LIFE)
55
77/394
22 %
68 %
4,4
78 % vs 46 %
1 173
53/2907
57,9 %
82,3 %
1,42
62 % vs 58 %
Haussinger* (2005, Storz) *Essais randomisés.
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– les lésions de haut grade sont assez rarement uniques dans l’arbre respiratoire. Il apparaît surtout que les lésions précancéreuses de bas grade qui accompagnent ces lésions de haut grade doivent faire l’objet d’une surveillance particulièrement attentive, car leur probabilité de progression est de l’ordre de 6 % [10].
Population à même de bénéficier de l’autofluorescence bronchique Les sujets ayant la plus forte probabilité d’être porteurs d’une lésion précancéreuse de haut grade ont été récemment identifiés [12]. Cette étude montre que les facteurs de risques sont : – l’existence d’un cancer pulmonaire évolutif, témoignant de l’importance des altérations présentes « dans le champ de cancérisation » ; – l’existence d’un tabagisme actif, le sevrage tabagique réduisant le risque de lésions dysplasiques de haut grade parallèlement à la durée de celui-ci ; – l’exposition professionnelle à l’amiante, et notamment sa durée supérieure à 20 ans ; – une exposition de plus de 10 ans à un autre cancérogène pulmonaire (hydrocarbures aromatiques en particulier) ; – des antécédents néoplasiques ORL. Cette approche permet aujourd’hui de définir, dans une large population, les groupes de patients les plus à même de bénéficier d’une détection endoscopique des lésions précancéreuses des bronches.
L’examen bronchique en autofluorescence chez les patients présentant une cytologie positive de l’expectoration Trois études ont évalué cette situation : l’endoscopie en autofluorescence y apparaît supérieure à l’endoscopie en lumière blanche avec brossage segmentaire systématique [7, 13, 14]. L’avantage est ici limité aux seuls cancers épidermoïdes ou peu différenciés proximaux [13]. Cette donnée a été confirmée par l’analyse du sous-groupe « cytologie positive » des patients inclus dans un large essai randomisé récent, où l’analyse en autofluorescence a permis de doubler la rentabilité de l’examen endoscopique (11 % vs 5 %) [7]. Cependant, bien que donnant des résultats supérieurs à l’endoscopie en lumière blanche, l’autofluorescence n’a qu’une rentabilité modérée dans cette indication, retrouvant une lésion de haut grade dans 3 cas sur 43 en cas d’atypies rencontrées dans l’expectoration et 3 cas sur 12 en cas de cytologie positive ou suspecte [14].
Origine des anomalies d’autofluorescence bronchique : apport des nouvelles techniques La principale limitation de l’utilisation de l’autofluorescence bronchique est la faible spécificité des anomalies de fluorescence observées au cours de l’examen. 6S26
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Deux principales approches apparaissent aujourd’hui prometteuses. L’analyse spectrale des zones de moindre fluorescence
La technique consiste à mesurer en temps réel la courbe de réponse spectrale des sites bronchiques qui présentent un défaut de fluorescence. Cette approche a récemment été utilisée par deux groupes [15, 16]. Les résultats préliminaires montrent que l’analyse spectrale permet de doubler la valeur prédictive positive de la technique (33 % en autofluorescence, versus 66 % en y associant la spectroscopie). La micro-endoscopie confocale
Cette technique récente permet l’analyse de la structure de la bronche à l’échelle microscopique. Une étude récente utilisant une longueur d’onde d’excitation de 488 nm montre que l’autofluorescence de la bronche provient principalement du réseau de fibres élastiques de la membrane basale épithéliale. Ce réseau apparaît altéré de façon très précoce au contact de lésions bronchiques précancéreuses [17]. En appliquant un fluorophore exogène à tropisme cellulaire, la technique permet également la visualisation de la couche épithéliale à l’échelle histologique, réalisant ainsi une véritable biopsie optique [18]. Un autre intérêt de cette technique est de pouvoir analyser les espaces aériens distaux, jusqu’à présent inaccessibles à la vision endoscopique. Cette technique ouvre des voies d’exploration de l’arbre respiratoire jusqu’à présent inconnues.
Conclusion L’utilisation de l’endoscopie en autofluorescence permet de localiser assez facilement des lésions précancéreuses de l’arbre bronchique proximal qui restaient totalement ignorées il y a encore une dizaine d’années. La pratique de cette technique a permis de mieux connaître l’histoire naturelle des lésions bronchiques précancéreuses, mais permet également de traiter précocement les carcinomes in situ et les dysplasies sévères, lésions dont on connaît l’évolution en règle générale agressive dans les bronches. La sémiologie endoscopique spécifique relative aux lésions précancéreuses bronchiques doit être connue lors de l’examen bronchique de tout patient à risque. Elle ne s’applique cependant qu’aux seules lésions accompagnant ou précédant les cancers épidermoïdes de l’arbre bronchique proximal.
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