Les fièvres hémorragiques virales en France

LES FIEVRES HEMORRAGIQUES VIRALES EN FRANCE Bernadette Murgue a, Herve Zeller a

1. Introduction e vocable fievres hemorragiques virales (FHV) regroupe une douzaine de maladies associant une fievre importante et un syndrome hemorragique dont le taux de letalite peut etre eleve, et pour certaines une contagiosite inter-humaine importante. Les FHV necessitent dans la plupart des cas des mesures strictes d'isolement des malades et le recours pour Ie diagnostic a des laboratoires de securite elevee. La decouverte recente de nouveaux agents de FHV ainsi que d'un certain nombre de proprietes biologiques surprenantes de ces virus ont redonne un elan d'inter¢t & ces infections. Seuls quelques virus engendrent regulierement chez I'homme des FH. Les manifestations sont proches quel que soit le virus, & I'exception des hantavirus qui, selon les virus, induisent soit une FH & syndrome renal (FHSR) qui est rencontree en France notamment, ou bien un syndrome pulmonaire aigu.

L

2. Les fibvres hdmorragiques Hantavirus 2.1. H i s t o r i q u e La premiere maladie probablement due & un Hantavirus, la fievre ¢pidemique h6morragique, a 6te decrite par les chinois il y a plus de mille arts [4]. L'origine @ale et le r61e des rongeurs comme reservoirs ont ete suspect6s dans les annees 1940 par des equipes sovietiques et japonaises apres inoculation & des volontaires de serums de malades ou de broyats d'organes de rongeurs. Ce n'est qu'en 1976 que le virus fut identitle par Lee et al. [11] & partir des poumons d'un rongeur Apodemus agrarius capture pres de la rivi¢re Hantaan en Coree. Ce virus, appele Hantaan, est responsable de manifestations hemorragiques severes chez I'homme, I'infection etant letale darts 5 b. 10 % des cas en I'absence de reanimation. Les infections par le virus Hantaan sont retrouvees en Extreme-Orient (Coree, Chine Caucase...). Un autre virus isole en Coree au debut des annees 1980, le virus Seoul, est responsable de manifestations moins severes [10]. Sa repartition est mondiale. En 1934, Myrham decrit sous le nom de Nephropathia Epidemica une nouvelle entite clinique en Suede [15]. Le virus en cause isole en 1983 est appele Puumala. II sevit principalement en Europe et provoque une forme relativement benigne de fievre hemorragique. Une forme plus severe existe dans les Balkans, en rapport avec le virus Dobrava isole en 1992 [2] (tableau I). Toutes ces fievres hemorragiques sont regroupees depuis t 983 sous le nom de fievre hemorragique avec syndrome renal (FHSR).

Centre national de r~ference des arbovirus et des fievres hemorragiques virales Institut Pasteur 25-28, rue du Dr Roux 75724 Paris cedex 15 © Elsevier,Paris. Suppl6mentau N° 329, RevueFrancaisedes Laborateires,janvier2001.

Hantaan (HTN) 1976 Seoul (SEO) 1980 Puumala (PUU) 1983 Dobrava (DOB) 1992

Asie : Coree, Chine Oauoase Tous pays

Apodemusagrarius

Europe

Clethrionomysglareo/us Mineure

Peninsule des Balkans

Apodemus f/avicollis

Virus Sin Nombre ( S N ) 1993 New York (NY) 1994 Black Creek (BCC) 1995 Bayou (BAY) 1995 Andes (AND), Oran (ORN) 1996 Lechiguana (LEC) 1997 Laguna negra (LN) 1997 Juquituba 1996

J Importante Mortalite : 5 % Rattus rattus/norvegicus Moyenne

R6pa~ition ,~ I~tats-Unis . . . .

Moderee

[':!' Ur'/Ri~ser~f~i~ ; PeromysCusmanicuiaius

:[

I~tats-Unis, Canada, Mexique I~tats-Unis, Mexique, Amerique centrale I~tats-Unis I

Peromyscus leucopus

Argentine, Chili

Oligoryzornys Iongicaudatus

Argentine

Oligoryzomys flavescens

Paraguay, Bolivie

Calomys laucha

Bresil

?

Sigmodon hispidus Qryzornys palustris

Enfin, une forme clinique e tropisme pulmonaire appelee syndrome pulmonaire & Hantavirus (H PS) a et6 decrite pour le premiere fois aux I~tatsUnis en 1993 [3] dans les etats du Nouveau Mexique, Arizona et Colorado. Le reservoir fut rapidement identifie : Peromyscus maniculatus (deer mouse) tres abondant Iors de I'epidemie. La m6me annee en decembre, des cas d'HPS ont et6 rapportes & Juquituba, au Bresil. Depuis, de nombreux Hantavirus responsables d'HPS ont ete retrouves du Canada & I'Argentine [13, 24] dent les reservoirs sont des rongeurs de la famille des Sigmondontinae(tableauII). En mai 2000, 250 cas d'HPS ont ete denombres aux l~tats-Unis dont 101 deces (40,4 %) ; plus de 270 cas d'atteintes par le virus Andes en Argentine ont ete observes, dont un episode avec transmission inter-humaine documentee. Au Panama, plusieurs cas dont trois deces d'HPS ont ete pour la premiere fois decrits en fevrier 2000 dans les districts de Las Tablas et Guarare. Plusieurs virus ont ete identifies dont le prototype Sin Nombre [16] (tableau ID. 37

2.4. Les H a n t a v i r u $ Le prototype du genre, le virus Hantaan, a pu etre caracteris6 gr&ce son adaptation aux cellules Vero E6 [10]. La morphologie et les proprietes biochimiques ont montre que le virus Hantaan est un virus ARN enveloppe, similaire a ceux de la famille des Bunyaviridae. Uabsence de relation antigenique avec les differents membres de cette famine et les donnees moleculaires, en particulier la sequence de I'extremite 3' des ARN, ont amene a classer ce virus dans un nouveau genre : Hantavirus. Uisolement de differentes souches virales ~. partir de malades ou de rongeurs a montre une grande diversite antigenique et permis de distinguer plusieurs serogroupes.

200 I50 100 50

1990 91 92 93 94 95 96 97 98 99

2000

2001

J 2002

Les Hantavirus sont des virus enveloppes de 90-120 nm de diametre possedant un genome compose de trois segments d'ARN simple brin de sens negatif. Le segment court (S) code pour la nucleoproteine N, le segment moyen (M) code pour deux glycoproteines d'enveloppe G1 et G2 et le segment long (L) code pour la polymerase L. Le cycle viral a lieu dans le cytoplasme et la morphogenese par bourgeonnement au niveau des membranes de I'appareil de Golgi. Uapparition de nouveaux virus a lieu par reassortiment [6].

2.2. ~ a b l e a u c l i n i q u e d e s H a n t a v i r o s e s 2,2.1. La FHSR Apres une phase d'incubation variable (3 semaines b. 3 tools), schematiquement le tableau dans sa forme typique comprend cinq phases successives : une phase febrile, une phase hypotensive, une phase oligurique, une phase polyurique et la convalescence. La severite est fonction du virus en cause, I'infection par le virus Hantaan etant responsable d'une forme severe de la maladie avec une mortalite de 5 % environ [23]. Les infections dues aux virus Seoul, Puumala et Dobrava se manifestent par un tableau clinique modere A mineur avec une mortalite tres faible et I'existence de nombreuses infections asymptomatiques [22]. 2.2,2, Le HPS Le tableau clinique debute par une phase prodromique de quelques jours, puis la phase cardio-pulmonaire s'installe, responsable d'une hypoxie. Le deces survient dans plus de la moitie des cas dans un tableau d'insuffisance respiratoire avec choc hypovolemique [3]. 2.3. T r a n s m i s s i o n Les Hantavirus ont pour hetes naturels des rongeurs. Chez ceux-ci, ils provoquent une infection chronique persistante au cours de laquelle de grandes quantites de virus sont excretees dans la salive, I'urine et les feces. La transmission du virus est horizontale chez les rongeurs, principalement, semble-t-il, par morsure entre animaux. L'homme est contamine a partir des excretas des animaux infectes, generalement par vole respiratoire. La contamination principale est Nee a la manipulation de bois mais aussi & des activites de nettoyage de Iocaux par I'intermediaire de poussieres contaminees. II ne semble pas exister de transmission directe d'homme a homme a I'exception d'une chaine de transmission decrite pour le virus Andes en Argentine en 1996 [17]. Les epidemies apparaissent par cycles pluriannuels, avec d'importantes variations saisonnieres determinees en partie par la dynamique des populations de rongeurs [9]. Enfin, les colonies de rats de laboratoire ont joue un r61e de reservoir d'Hantavirus et ont ere A I'origine de plusieurs cas de FHSR parmi les personnels d'animaleries de laboratoire. Les donnees phylogeniques montrent I'association a long terme et relativement stable des virus avec leur hete reservoir primaire chez lesquels ils ont etabli une infection persistante et la diffusion du virus dans les excretas. Le passage ~. d'autres especes proches Nest pas rare ; en revanche, le passage A des especes eloignees est beaucoup moins frequent. 38

3. La fibvre hemorragique avec syndrome renal en France 3.1. I ~ p i d e m i o l o g i e Des cas de <>rapportes durant la guerre de 1914-1918 peuvent correspondre a une FHSR Nee au virus Puumala [t]. La FHSR aet@ confirmee serologiquement pour la premiere fois en France en 1982 a partir de cas diagnostiques cliniquement en 1977 [14]. Depuis cette date, plus d'un millier de cas ont et@ identifies en France. Les cycles epidemiques chez I'homme suivent la dynamique des populations des campagnols rouss&tres, deux annees calmes suivies d'une annee pleine [21]. Ont ete decrites quatre poussees epidemiques : en 1990, 1993, 1996 et 1999 (figure 1). Uepidemie de 1996, avec 230 cas, a ete la plus importante decrite depuis le diagnostic de cette infection en France. La presque totalite des infections ont lieu dans le quart Nord-Est de la France avec principalement trois foyers epidemiques : massif ardennais, Franche-Comte et Nancy et un foyer endemique delimite par les vallees de I'Oise, de la Marne et une ligne de St-Quentin & Reims en passant par Laon [8]. Le massif forestier des Ardennes represente 40 & 50 % des patients Iors des poussees epidemiques. Une etude menee en 1995 aupres du personnel de I'Office national des for6ts des Ardennes montre que 12,5 o/o d'entre eux ont rencontre le virus et que 20 0/0 des agents tres presents sur le terrain ont une serologie positive [20]. Une etude de seroprevalence de la FHSR portant sur 1 300 adherents de la Mutuelle sociale agricole du departement des Ardennes realisee en 1995 a montre une prevalence en IgG Puumala de 1 o/0 dans la population etudiee, le taux de prevalence selon les cantons variant de 0,15 & 5o/0 [18]. Le reservoir, le campagnol rouss&tre, est un micro-mammifere avec une duree de vie de 18 mois environ qui vit en foret, avec une densite de I'ordre de 10 & 100 individus par hectare. Son aire de repartition est vaste; du nord de I'Espagne jusqu'& la limite de la toundra en Scandinavie. La prevalence est tres variable selon les regions et il existe des variations rapides du taux d'infection au sein d'une meme population'~) Supplementau N° 329, RevueFranoaisedes Laboratoires,janvier2001.

Les activites exposantes peuvent 6tre professionnelles ou de Ioisirs ; elles peuvent etre multiples. Une etude cas-temoins realisee en 1996 en France et en Belgique [7] a montre que la presence de rongeurs dans et autour des maisons est un facteur de risque important si la maison est & proximite de la foret. 3.2. P a t h o g e n e s e d e la F H S R Du fait de I'absence de module animal, les mecanismes de la FHSR sont mal connus. La viremie est faible ou de trop courte duree, expliquant les difficultes de mise en evidence de ce virus. Des antigenes viraux sont detect~s en grande quantite dans les cellules endotheliales des differents capillaires et I'ARN viral a et6 mis en evidence dans les cellules mononucleees du sang peripherique. Recemment, il a et6 montre que certains Hantavirus utilisent les integrines b3 comme recepteurs [5]. 3.3. Tableau c l i n i q u e Apr~s une phase d'incubation variable (une semaine a deux tools), la maladie commence brutalement sans prodromes : - la phase febrile d'une semaine environ est associee ou non a des cephalees, douleurs dorsales et abdominales, myalgies, troubles de I'accommodation a type de myopie transitoire dans environ 30 % des cas [18] ; - la phase hypotensive est assez brave (quelques heures a 3 jours) et peu marquee, associee & des hemorragies en general moderees ; - la phase oligurique et hypertensive est caracterisee par une proteinurie elevee et hematurie, augmentation de I'uree et de la creatinine. Elle est de courte duree et ne necessite la dialyse que dans un nombre tres limite de cas (un patient/an environ). Elle peut s'accompagner dans 20 & 3 0 % des cas d'une atteinte respiratoire avec toux, douleurs thoraciques et dyspnee associee ou non & des anomalies radiologiques & type d'oedeme ou de pneumopathie. C'est souvent a cette phase que les malades sont hospitalises ; - la phase polyurique avec diurese pouvant atteindre 6 litres ; - la phase de convalescence et guerison en general sans sequelles. Le tableau le plus frequent est celui associant une fievre d'apparition brutale & des douleurs dorsales et/ou abdominales, une proteinurie et une thrombopenie. II existe des formes plus frustres limitees & un syndrome algique febrile ou a des myalgies sans fievre [19]. Les manifestations hemorragiques sont rares et habituellement moderees. Des formes plus severes peuvent cependant survenir avec hemorragies importantes, choc hypovolemique, atteinte pulmonaire au premier plan [1 2]. L'evolution est le plus souvent favorable, habituellement sans sequelles et, & ce jour, aucun deces n'a ete deplore. Cependant, des sequelles ont ete rapportees dans de rares cas & type d'insuffisance renale chronique, syndrome de Guillain-Barre [18]. Le traitement est uniquement symptomatique.

3.4. B i o l o g i e La thrombopenie est habituelle mais en general moderee. Une hyperleucocytose peut 6tre notee rarement superieure a. 15 000/mm 3. L'atteinte renale est quasi constante (proteinurie, hematurie et augmentation de la creatinine), bien que parfois tres discrete. 3.5. D i a g n o s t i c Le diagnostic est essentiellement serologique puisque, & I'apparition des signes cliniques necessitant l'hospitalisation, le patient presente presque toujours des anticorps. La presence d'lgM par capture Elisa permet de confirmer I'infection par Hantavirus. Cependant, certains medecins en zones d'endemie evoquant ce diagnostic parfois tres precocement, certains patients peuvent 6tre seronegatifs. II est donc Supplementau N° 329, RevueFranc,aisedes Laboratoires,janvier2001.

necessaire de demander un deuxieme pr61evement une dizaine de jours apres. Uimmunofluorescence est utile pour une mise en evidence rapide des IgG mais il existe des faux positifs. Le diagnostic necessite donc la recherche en parallele d'lgM et d'lgG par technique Elisa. Les anticorps de type IgM sont detectes durant la premiere semaine suivant l'apparition des sympt6mes et persistent generalement plusieurs mois. Lee IgG sont maximum 2 semaines apr~s le debut des sympt6mes et persistent toute la vie. Uisolement viral sur cultures cellulaires est difficile & realiser, necessitant de multiples passages avec des resultats rarement positifs. L'identification du virus par RT-PCR est plus rapide et sensible mais peu utilisee en diagnostic de routine. Erie peut etre realisee comme diagnostic complementaire, ou en recherche epidemiologique chez les sujets positifs en serologie. 3.6. P r e v e n t i o n et contr61e Les mesures de lutte contre les rongeurs sont aleatoires. Des mesures simples sont preconises telles que eviter de laisser de la nourriture accessible aux rongeurs, nettoyer regulierement les Iocaux inhabites apr~s avoir mouill6 le sol et en portant eventuellement un masque.

4. L'epidemie de F H S R en France en 1999 La grande majorit6 des patients sont recrutes dans trois foyers situes dans le Nord-Est de la France : Ardennes, Nord et Jura (figure 2). Le foyer ardennais a represent6 19 % des demandes d'examens au niveau national et 36 % des cas confirmes. Cependant, en region lie-de39

- 2O

20

~1

p0s %pos

16 1

douleurs dorsales : 32o/0, douleurs Iombaires : 65 %, douleurs abdominales : 43O/o, troubles visuels : 4 0 %, hemorragies : 6 %, atteinte pulmonaire : 18% .

Une thrombopenie < 100 0 0 0 / m m 3 etait notee dans 57 % des cas (plaquettes < 5 0 000/ram s pour 27 % d'entre eux). La creatinine etait elevee (> 100 IJmol/L) dans 62 % des cas avec proteinurie dans 68 %

\

1

-

E 1

des cas. Parmi les complications, sont notes un cas avec hemorragie meningee, un cas avec ictere et un patient ayant presente un syndrome confusionnel, Le mode de contamination le plus souvent retrouve est I'inhalation de poussieres Iors de la manipulation de bois et Iors de travaux dans des Iocaux tels que greniers ou caves [2].

janv

fOvr

mars

avr

rnai

juin

juil

aoOt

sept

oct

nov

d6c

France, plusieurs cas ont ete notifies (18 %). Comme Iors des deux flarebees de 1993 et 1996, la plupart des cas sont survenus entre mars et aotSt (figure 3). Un hombre important de tableaux atypiques a et6 rapport& U&ge m6dian des patients est de 37 ans (extr6mes : 15 a 8 4 ans), le sex-ratio H / F est de 4,1. Au total, 6 8 % des patients ont 6t6 hospitalis6s mais aucun d'entre eux n'a dO etre dialyse et aucun dec¢s n'est survenu. Sur le plan clinique, des donnees ont pu ~tre obtenues pour 65 patients (55 %). La r~partition des signes cliniques est la suivante : - fi~vre : 9 4 % , - cephalees : 66 %,

5. Conclusion L

es Hantavirus sont en g6neral difficiles & isoler, le diagnostic est donc serologique dans la tr@s grande majorite des cas. En France, la F H S R est une maladie dont rimportance, hormis dans certaines zones, est encore probablement sous-estim6e. En dehors des manifestations typiques : fievres algies, proteinurie et thrombopenie associees ou non a une atteinte pulmonaire, I'infection dolt ¢tre 6voqu6e devant un syndrome grippal severe cedant mal au traitement symptomatique. U6volution est le plus souvent favorable et g6neralement sans s6quelles,

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