Les infections pulmonaires à Pneumocystis carinii

Infections pulmonaires (t Pneumocystis carinii

Tome I V Num&o 1

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MISES AU POINT

Les infections pulmonaires a Pneumocystis carinii par C. MAYAUD*, G. AKOUN*, J.-F. MERLIER**, J.-J. PRAT*** et J. ROLAND**

Sont successivement envisages : 1. Le Pneumocystis carinii : morphologie, structure antigenique, pouvoir pathogene. 2. Les pneumocystoses humaines : donnees cliniques, diagnostic, pronostic, traitement. 3. Le Pneumocystis carinii et les pneumocystoses : coexistence, ses consequences theoriques, cons6quences pratiques, les difficult6s d'interpr6tation du lavage bronchiolo-alveolaire.

ses

Mots clds : Pneumocystiscarinii, infections pulmonaires.

INTRODUCTION ~ Nous ne savons pas encore tres bien ce qu'est le Pneumocystis carinii ~, Le Tan Vinh, 1975 (24). ~ Pneumocystis carinii : the continuing enigma ~, Hasleton, 1982 (12). Ces deux auteurs rappellent a 7 ans d'intervalle t o u s l e s defis que ce monde du Pneumocystis et des pneumocystoses continue de jeter aux biologistes comme aux ctiniciens. Et pourtant, jamais peut-~tre, la pneumocystose n'a 6re autant d'actualite: cette pathologie respiratoire ~ r6serv6e ~ aux specialistes trait,ant les malades immunod6prim6s est en train de devenir une ~ propri6t6 commune ~.

* Centre de pneumologie et de rdanimation respiratoire, hopital Tenon, 4, rue de la Chine, 7.5970 Paris Cedex 20. "* Service d'anatomo-pathologie, hopital Tenon, Paris. **" Groupe de pathologie pddiatrique (C. NezeloJ), INSERM U 77, h6pital des Enfants-Malades, 149, rue de S#vres, 75730 Paris Cedex 15.

I. LE PNEUMOCYSTIS CARINII. LES DONNI=ES MORPHOLOGIQUES Le Pneumocystis carinii (PNC.C) est un organisme unicellulaire aux aspects morphologiques tr6s varies qui s'inscrivent dans un cycle d v o l u t i f de rdplication. Ses differentes etapes, maintenant bien codifiees, s'observent en regle lorsque le PNC.C devient infestant, a u t h e n t i q u e parasite, presque exclusivement pulmonaire.

1. Le cycle evolutif de replication (13). • L e k y s t e m a t u r e , veritable pierre d'angle du diagnostic de toute pneumocystose, represente la forme la plus caracteristique en microscopie optique. I1 s'agit d'une formation arrondie ou ovalaire d'environ 5 ft de diametre, pourvue d'une paroi epaisse, trilamellaire en ultrastructure, coloree en brun-noir par la methode argentique de GomoriGrocott. Au sein du kyste, on peut individualiser par les colorations du Giemsa ou de Gram-Weigert, jusqu'~. 8 corpuscules de 1 a 2 ~t, les sporozoi'tes qui constituent la forme la plus 61ementaire du parasite.

La Revue de M#decine interne, tome IV, n ° 1, mars 1983, pp. 47 /t 56.

Re~u le: 8-11-1982. Acceptationdefinitive le : 10-11-1982.

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• Arrive & pleine maturite, le kyste rompt sa paroi, lib6rant ainsi les sporozoites. Une fois vide, il prend une forme aplatie en croissant bien visible en ultrastructure (13). • Les sporozoites liber6s augmentent de mille et deviennent des trophozoi'tes. A c e stade, le PNC.C pr6sente une grande variabilit6 tant dans sa morphologie que darts sa mille (2 /t 12 iz). Pourvu d'un noyau, il est limite par une membrane mince, comportant en microscopie dectronique de multiples evaginations tubulaires allant parfois constituer une v6ritable r~sille autour du parasite, ka signification de telles evaginations est encore discut6e, mais il est probable qu'elles jouent un r61e essentiel d'une part dans l'arrimage du parasite aux cellules du rev&ement alv6olaire, d'autre part dans le transport d'elements nutritifs n&zessaires au deroulement du cycle de replication (31). Enfin, des ponts intermembranaires, observes dans certains trophozoites, pourraient temoigner soit d'une division cellulaire, soit d'une conjugaison entre deux parasites, cette derniSre hypothSse supposant une activite sexuee du PNC.C. • Le prdkyste, grand trophozoite h paroi nettement 6paissie, constitue le dernier maillon venant boucler le cycle de replication.

2. Le Pneumocystis dans I'alveole infestee. Experimentalement, ce cycle 6votutif se deroule toujours ~t l'exterieur de cellules alveolaires et ne dure que quelques heures (31). Cette rapidite explique la juxtaposition d'61ements morphologiquement differents, noyes dans un spume obliterant pratiquement la lumiSre de l'alveole pulmonaire. Neanmoins, les kystes s'observeraient plus frequemment au centre du spume laissant la periph6rie aux trophozoites. Cette r6partition s'expliquerait par une fragilite accrue du trophozoite avide d'oxygene et/ou une plus grande disponibilite d'el6ments nutritifs en bordure de l'alv6ole (31).

II. LE PNEUMOCYSTIS CARINII. LES INTERROGATIONS D'ORDRE PARASlTOLOGIQUE ET IMMUNOLOGIQUE ACTUELLES 1. Un protozoaire, oui.., mais! La plupart des auteurs classent le PNC.C parmi les protozoaires (12) en raison essentiellement de son extrSme sensibilite & la pentamidine, mais l'impr6gnation argentique de sa paroi, classiquement observ6e chez les champignons, reste un 61ement troublant. La mise en culture du parasite permettrait de resoudre, au moins en pattie, de tels problSmes. Dans ce

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domaine, des progres sensibles ont ete realis6s en utilisant de nombreuses souches ceUulaires. Malheureusement, aucune methode de culture ~ stable >>n'a pu &re obtenue jusqu'/l ce jour, le PNC.C disparaissant, m6me apr6s plusieurs repiquages.

2. D'unicite ou de pluralite antigenique ? Si la morphologie d'un PNC.C humain est absolument indiscernable de celle d'un PNC.C murin ou d'une autre espece, une recente 6rude de r6actions croisees entre antiserums et PNC.C provenant d'especes differentes tendrait a prouver que la structure antigdnique du PNC.C varie d'une espece d l'autre (39).

3. Un microorganisme extremement repandu... penetrant par voie aerienne ? • I~ PNC.C est un parasite en regle , latent ~, present clans le parenchyme pulmonaire de nombreuses especes animales, comme le rat, la souris, le cobaye, le chien, et vraisemblablement l'homme. Cependant, l'habitat naturel de ce micro-organisme n'est pas encore d6fini. I1 pourrait se situer dans le sol (16). Une telle hypothese permettrait alors de conferer au PNC.C un statut de saprophyte. • I1 semble maintenant d6montre que la pen6tration du PNC.C h6te s'effectue par voie adrienne (16), une porte d'entree digestive pouvant &re raisonnablement elimin6e. La contamination s'effectue vraisemblablement trSs t6t clans la vie pour la plupart des sujets sans toutefois 6carter la possibilite d'une contagion ulterieure interhumaine et peut-&re zoohumaine.

4 .... Latent !... du fait defenses de I'h6te ?

de

I'efficacite

des

• Les moyens de defense, qui seraient responsables de la trSs faible virulence du PNC.C chez le sujet sain, sont encore tout juste apprehendes, mais de recents travaux ~>dej& le macrophage alveolaire, le T lymphocyte et des anticorps specifiques. • Les macrophages alvdolaires sont capables de phagocyter et de detruire en quelques heures le PNC.C (38). • Les lymphocytes, notamment les T lymphocytes, prolifSrent en presence d'antigene pneumocystaire, et ce de mani~re specifique (15). • Specifiques aussi sont les anticorps retrouves clans le serum de malades(1, 29, 35). Des immunoglobulines ont m6me 6t6 caracteris6es au sein du spume alveolaire avec un type pr6dominant semblant varier avec l'fige: IgG chez le nourrisson (5), IgA chez l'adulte (28).

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Fig. 1 Pneumocystose humaine : alveolite spumeuse en ~ nid d'abeille ~ associee fi un infiltrat inflammatoire polymorphe du septum (biopsie pulmonaire chirurgicale-trichrome-Obj. 40).

Fig. 2 Nombreux kystes de Pneumocystis carinii en amas au sein d'un materiel spumeux (lavage alveolaire-Grocott-Obj. 100).

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Fig. 3 Kyste de Pneumocystis carinii comportant huit sporozoites (lavage alveolaire-giemsa-Obj. 100).

Fig. 4 Pneumocystis : ultrastructure. contours anfractueux, accol6 a la paroi d'un kyste (grossissement final : 24 800). b) Kyste mature contenant quatre sporozo~tes (s) (grossissement final : 9 900).

a) Petit trophozo~de aux

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• La raise en jeu de tous ces mecanismes humoraux ou cellulaires s'effectue tres vraisemblablement de maniSre synergique. Ainsi les macrophages, dont la prdsence est necessaire /~ la proliferation de T lymphocytes mis en presence d'antigenes specifiques (15), voient leur activite phagocytaire accrue vis-a-vis de PNC.C prealablement traites par un antisdrum specifique (26).

III. LES PNEUMOCYSTOSES HUMAINES : LES DONNIeES CLASSIQUES 1. Des sujets predispos6s. • Si la pneumocystose fut decrite, initialement, chez des nourrissons d'Europe centrale prematurds et d~nutris, vivant en crSche, cette forme ~ endemique infantile )) n'a plus gudre 6td rapportee depuis 1960. • Le relais a etd pris par la forme ~ sporadique ~ survenant chez des enfants ou des adultes immunoddprimds au sens usuel du terme. Le plus souvent, il s'agit d'immunodepression acquise, iatrogene ou n o n : affections malignes (6, 17, 19, 40, 43), transplantations d'organe (29, 40)... justifiant un traitement par cytostatiques et/ou cortico'ides. Plus rarement, il s'agit d'un ddficit immunitaire congenital cellulaire ou humoral. La frequence de survenue de la maladie est influencee par le type, mais aussi l'intensite de l'immunodepression sous-jacente. Ainsi, la pneumocytose survient avec predilection au cours des ddficits immunitaires combines sevdres (22) ou des leucoses aiguds lymphoblastiques (40, 42, 43), particulidrement celles traitees par polychimiotherapie (18).

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avec la maladie immunoddpressive sous-jacente et/ou les traitements immunodepresseurs anterieurs (40). • En realitd, la pneumocystose s'exprime avec nuances cliniques (6, 20). Dans la forme endemique infantile, de mdme que chez l'adulte immunodeprimd en phase degressive de corticothdrapie (6, 24), la pneumopathie ddbute insidieusement et progresse sur plusieurs semaines. La fiSvre est discrSte. Une diarrhde probablement non spdcifique peut modifier la sdmiologie, notamment chez l'enfant (6, 20). Au contraire, la pneumocystose de l'enfant ou de l'adulte immunoddprimd, traite ou non par corticoides & fortes doses, ddbute brutalement et 6volue en quelques jours vers l'insuffisance respiratoire aigud. d'importantes

• D'autres aspects, tr~s atypiques ceux-l~t, ont 6te ddcrits. Une certaine prudence s'impose, ces particularites semiologiques pouvant resulter d'infection associee. Ainsi, concernant la semiologie radiologique, la pneumocystose est-elle rdellement a l'origine d'opacitds localisees, systematisdes, nodulaires... ? Selon Walzer, en effet, la frequence des formes diffuses est > / 9 8 p. 100 (40).

3. Un diagnostic de difficulte variable.

2. Une pneumopathie diffuse.

. Habituellement, ce sont les medecins specialisds dans le traitement des malades immunodeprimds qui sont amends /~ discuter le diagnostic de pneumocystose. Au stade de ~ pneumopathie interstitielle ~, le diagnostic pose un m i n i m u m de problemes car il est systematiquement dvoque au mdme titre que celui de cytomegalovirose. C'est au stade initial de l'infection qu'il existe un risque de meconnaitre la valeur d'alerte d'une toux (32). C'est au stade tardif de ~ poumons blancs ~ que l'eventail des ~ diagnostics possibles ~ s'ouvre alors mSme que se reduisent les possibilitds d'en faire la preuve.

• Dans l'immense majoritd des cas, la pneumocystose humaine se traduit par une pneurnopathie diffuse. Initialement, la sdmiologie clinique, radiologique et fonctionnelle est celle d'une t~ pneurnopathie interstitielle ~). En pratique, l'alerte est donnee par une toux sdche. Les signes physiques sont discrets ou absents (6, 10), mais la radiographie rdvele des opacites reticulo-nodulaires bilaterales, prddominant au niveau des hiles et respectant les sommets, sans addnopathie, ni epanchement pleural (6). Secondairement, la t~ pneumopathie interstitielle >>fait place des opacites nuageuses bilaterales avec bronchogramme aerien. La semiologie est alors dominde par l'insuffisance respiratoire aigud, associant polypnee, cyanose, tachycardie (40), hypoxie-hypocapnie, ka sdmiologie extra-pulmonaire est habituellement reduite a une hyperthermie de l'ordre de 39 ° (40), parfois discrdte initialement. Une spldnomdgalie, une hdpatomdgalie ou des anomalies de l'hemogramme sont parfois observees, habituellement en rapport

• A l'heure actuelle, le diagnostic de certitude passe obligatoirement par la mise en dvidence directe du micro-organisme par des colorations approprides (3, 28) du matdriel de prdldvement. Ce prdOvement peut faire appel h de multiples methodes de fiabilite et de iatrogdnicite propre (28, 37). Jusqu'a ces toutes dernieres annees, le brossage bronchique distal et la biopsie pulmonaire effectuee par voie transbronchique ou par thoracotomie etaient les plus prdnes. Le traitement du prdlOvement est directement fonction de la qualite du materiel prdleve : un produit d'aspiration ou de brossage ne peut bdneficier que d'une etude cytologique avec coloration du parasite (Gomori-Grocott, Gram-Weigert, Giemsa) (3, 28). Une biopsie autorise non seulement la mise en evidence du PNC.C, mais egalement l'analyse du parenchyme pulmonaire infecte (alvdole, septum, etc.). Cet eventail de possibilites diagnostiques ne doit pas faire oublier deux erreurs assez couramment commises. Un lecteur inexpdrimente ou n'effectuant pas les colorations adequates du fait d'une semiologie

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ou de lesions anatomo-pathologiques deroutantes (2, 37, 41) peut meconnaitre la presence de PNC.C. Un lecteur trop oriente peut se satisfaire de la presence de PNC.C, imposant certes un traitement specifique, et meconnaitre une infection associee qui evoluera pour sQn propre compte. • II reste a preciser la valeur ~t accorder a la recherche e t a la presence eventuelle d'anticorps sdriques spdc(17ques. Cette recherche n'est pas nouvelle, et de nombreuses techniques, fixation du complement et immunofluorescence indirecte (1, 29, 35) notamment, ont deja 6re testees et utilisees. Au cours des pneumocystoses humaines, les anticorps <>sont frequemment retrouv6s (50 a 85 p. 100 des cas), a des taux elev6s. Malheureusement, cette presence n'est ni precoce ni constante. De plus, de tels anticorps sont egalement retrouves, certes a des taux peu 61eves, dans de fortes proportions chez des sujets temoins (sujets ~>, sujets ,contacts>>, immunodeprim6s) atteints de pneumopathie ou non. Actuellement, cette recherche apparait donc de peu d'inter6t pour le diagnostic pr6coce des pneumocystoses aigu6s.

4. Un traitement efficace. • La pentamidine (Lomidine), les associations type sulfadiazine-pyrim6thamine et, plus recemment, trimethoprime-sulfam6thoxazole (TMP-SMZ) ont ete les principales therapeutiques testees au cours des pneumocystoses. Sur un plan th#orique, si l'on se fonde sur l'action exercee, sur la ~ viabilit6 apparente ~> du PNC.C, la pentamidine serait letale pour ce micro-organisme, contrairement au TMP, au SMZ ou /l la combinaison des deux (23). • Chez l'homme, la pentamidine, administree par voie intramusculaire, aux doses de 4 mg/kg/j entra~me la guerison dans 40 & 70 p. 100 des cas (19, 40, 42). Malheureusement, chez 50 p. 100 des matades traites, elle est source, entre autres (42), de douleurs et d'escarres aux points d'injection, de nausees et de vomissements, d'atteinte r6nale, d'hypogtycemie, d'el6vation des transaminases, d'anemie megaloblastique, d'hypocalcemie, etc. • Chez l'homme, le TMP aux doses de 20 mg/kg/j, le S M Z aux doses de 100 mg/kg/j sont habituellement administres par voie orale en 4 doses 6galement r6parties (21, 43). Chez certains malades, en insuffisance renale, atteints de pneumocystose grave avec insuffisance respiratoire aigu6 ou encore chez lesquels une absorption intestinale d6fectueuse est a craindre, on substitue la voie veineuse a la voie orale (34, 43). Quelle que soit la voie d'administration, la guerison est obtenue dans 70 p. 100 des cas (43). Par ailleurs, le TMP-SMZ n'entraJne de rash, de nausees, de vomissements, voire de leucopenie, de thrombopenie, de phlebite que chez 10 /l 20 p. 100 des malades traites (34, 43). • Chez l'enfant, enfin, une #tude randomisde de traitement des pneumocystoses par la pentamidine

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d'une part, le TMP-SMZ d'autre part, a confirme une efficacite similaire des deux therapeutiques avec des effets iatrog6nes bien superieurs avec la pentamidine (21). o L'attitude actuelle est doric de traiter les pneumocystoses par TMP-SMZ en premi6re intention. Ce n'est qu'en cas d'echec, sur plus de 4 jours de cette therapeutique et apres verification du taux sanguin efficace ( > / 5 l~g/ml de TMP et > 100 & 150 /~g/ml de SMZ) (21, 34, 43), que l'on associe la pentamidine. Cette solution qui s'est deja revelee efficace dans un nombre non negligeable de cas chez l'homme (21, 43), particulierement chez l'enfant, parait plus securisante que le recours a des doses majorees de TMP-SMZ recemment propose (27). Dans tous les cas, la duree du traitement doit exceder 9 jours (4, 21, 34, 42,) et se situe empiriquement autour de 14 jours. • II parait logique, enfin, ~i la majo?ite des auteurs, de diminuer les doses de corticoides et d'immunosuppresseurs habituellement prescrits darts l'espoir de r6duire l'immunodepression induite et les risques de toxicite m6dullaire (43). De m6me, la prescription d'acide follinique chez les sujets a risque medullaire serait interessante, et ce d'autant qu'il n'y aurait probablement pas alors d'inhibition de l'effet th6rapeutique du TMP-SMZ (43). Q u a n t a l'isolement des malades, non preconis6 officiellement, il reste propos6 par certains auteurs (48) au sein des unites specialis6es dans le traitement des immunodeprimes, dans l'ignorance ou l'on est d'6ventuelles transmissions interhumaines.

5. Une evolution non @quivoque. • En l'absence de traitemem, la pneumocystose de l'immunod6prime entraine la mort darts la quasitotalit6 des cas. • Sous traitement, au contraire, 70 p. 100 des malades survivent, notamment ceux traites precocement. La reponse clinique favorable est obtenue en 4 ~t 6 jours (43) avec d~crochage thermique .en moins de 4 jours (34). La r6ponse radiologique est plus lente, l'am61ioration survenant entre 4 & 13 jours (34, 43). • Malgre ce traitement, un certain hombre d'dvolutions rapidement ddfavorables restent possibles, resultant de causes diverses. La pneumocystose peut Otre responsable, que le traitement soit trop tardif ou encore inefficace. Dans ce dernier cas, en l'absence de contr61e des taux s6riques, on invoque retrospectivement une absorption intestinale defectueuse du TMP-SMZ. Cette hypoth~se ne rend sans doute pas compte de la totalit6 des 6checs therapeutiques prouves. Le plus souvent, cependant, la pneumocystose n'est pas seule en cause. Elle est associee ~t une autre infection, gen6rale (40) ou pulmonaire, telle qu'une cytom6galovirose (6, 29, 43), une aspergillose (6, 29, 34, 43)... ou encore une

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localisation pulmonaire de la maladie immunodepressive sous-jacente (37). Dans une derniere 6ventualite, enfin, des malades atteints de pneumocystose, sans infection associee, decedent en quelques jours de fibrose pulmonaire destructrice irrdversible malgre la disparition des PNC.C, c'est-~t-dire une guerison de l'infection (37). On invoque alors le r61e fibrosant de facteurs surajoutes, agissant seuls ou comme potentialisateurs d'une evolution fibrosante possible de toute pneumocystose. Ainsi, pourrait-on incriminer des facteurs anterieurs a la pneumocystose (chimioth6rapie-radiotherapie) ou concomitants (FiO2 elev6e, virose associee meconnue, toxicite pulmonaire medicamenteuse, au TMP-SMZ par exemple) (9). • A long terme, des cas de fibroses pulmonaires persistantes, a distance d'une pneumocystose, ont et6 d6crits chez l'adulte notamment (44). Une etude prospective n'a pu retrouver de telles 6volutions chez l'enfant (33). Le r61e des facteurs associes, evoqu6s ci-dessus, souvent presents chez l'adulte, n'est peut6tre pas etranger a c e s divergences. Quant aux rdcidives, celles-ci, quoiques rares, o~t et6, decrites. Leur survenue, chez des sujets porteurs d anticorps specifiques, va a l'encontre de l'acquisition d'une immunite efficace.

vivant aux USA (14), ou encore des hdmophiles A transfusds (8) .... mais la liste n'est certainement pas close. Cette palette de ~ candidats /~ la pneumocystose )~ n'est pas si h6t6roclite qu'il y parait. Tous ces malades ont en c o m m u n une ddpression de l'immunitd cellulaire (10, 14, 25). Si la pneumocystose peut debuter ici tr6s insidieusement, son pronostic est gravissime. Une recente etude du CDC (25) portant sur 76 de ces malades atteints de pneumocystoses fait etat de 61 p. 100 de deces, directement lids au PNC.C chez 34 malades, qu'il s'agisse de l'infection initiale (n -- 30) ou de recidive (n = 4). Chez ces nouveaux groupes de malades, en effet, la pneumocystose semble bien s'individualiser par sa mauvaise r6ponse au traitement et sa tendance aux rechutes ou r6cidives.

IV. LES PNEUMOCYSTOSES HUMAINES : LES PROBLI~MES ACTUELS 1. Des sujets predisposes, oui.., mais. • D6s 1973, Burke recense 10 sujets ~ presumes sains ~) atteints de pneumocystose (6). Une th6se r6cente rapporte 3 cas semblables observes en France depuis 1976 (37). En fait, tousles auteurs confrontes ces sujets ~ pr6sum6s sains )~ s'interrogent sur leur reelle intr6grit6 immunitaire. Quoi qu'il en soit, de tels cas r e s t e n t c e p e n d a n t e x c e p t i o n n e l s jusqu'en 1980. • En 1981, une etude prospective visant demembrer le cadre des ~pneumopathies des nourrissons ~ fait etat de 14 p. 100 de pneumocystoses. Or, il s'agit ici de nourrissons, hges de 2 12 semaines, non pr6matur6s pour la plupart, presentant certes une prise de poids laborieuse mais sans immunodepression selon les tests effectues. Ces pneumocystoses, si le diagnostic retenu sur le critere d'antigenemie specifique est exact, se rapprocheraient cliniquement des ~ formes endemiques infantiles ~ et repondraient favorablement au traitement (36). • Parall~lement, d6s 1980, le Control Disease Center (CDC) signale une veritable explosion de nouveaux cas de pneumocystoses survenant chez des sujets jusque-la epargnes. Ces faits ont ete largement d6veloppes, darts une r6cente mise au point (46). Les sujets menac6s actuellement ~ recens6s ~ sont des homrnes jeunes, homo- ou bisexuels (25), droguds, sejournant ou non en prison (10), certains Hai'tiens

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2. Un diagnostic par biopsie pulmonaire.., mais aussi par lavage bronchiolo-alveolaire. • La majorite des auteurs a toujours reconnu la biopsie pulmonaire par thoracotomie comme methode diagnostique de reference (20). Ainsi, la quasitotalite des pneumocystoses rapportees depuis 2 ans au sein des nouveaux groupes de malades ont et6 prouvees par biopsie pulmonaire. I1 reste que cette methode diagnostique est agressive. Aussi, n'est-il pas surprenant que les medecins traitant des immunodeprimes, susceptibles d'6tre atteints de pneumopathies successives, recherchent des methodes diagnostiques egalement fiables mais moins agressives. • Deux nouvelles methodes de prdl6vements permettant la mise en evidence directe des PNC.C paraissent d'avenir. La biopsie pulmonaire effectuee sous pleuroscopie, sans intubation endotracheale, serait fiable et, chez l'enfant tout au moins, peu iatrog6ne, m~me en cas d'hypoxemie % 50 m m Hg (32). Le lavage bronchiolo-alveolaire, realisable actuellement m~me sous ventilation contr61ee, parait plus s6duisant encore en raison des faibles risques encourus (7). Pour en ameliorer la fiabilit6, l'inter&, il reste /t ma~triser, avec l'experience, l'interpretation des r6sultats, point discute en fin de cet article. . Les tentatives de mise en Ovidence d'antigene spdcifique circulant par contre-immuno-electrophorese ouvrent peut-6tre une nouvelle voie diagnostique. Pour certains auteurs, cette methode serait fiable, chez l'enfant, l'antig~ne etant present au cours de pneumocystoses actives (36). I1 en irait differemment chez l'adulte, l'antigene etant retrouve chez des immunod6prim6s sans pneumopathie ou des nonimmunodeprim6s atteints de pneumopathies non pneumocystaires (29).

3. Prevenir plut6t que guerir ? • D~s lors que des groupes de sujets ~ candidats la pneumocystose )) etaient identifies, il etait logique

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de tester, dans ces populations, l'efficacit6 d'un traitement prophylactique. Ainsi, en a-t-il 6te chez les greffes de moelle osseuse (29), les enfants atteints de d6ficit immunitaire combin6 sevSre (22) ou d'h6mopathies malignes, notamment de leucoses aigu6s lymphoblastiques (11). L'efficacit# irnmddiate de celte pr¢vention parait indiscutable. Ainsi, aucun des 42 enfants atteints de deficit immunitaire combine s6vere et traites au long cours par 150 m g / m 2 / j de TMP et 750 mg/m~/j de SMZ n'a pr6sente de pneumocystose (22). De m6me, chez 229 enfants atteints d'h6mopathie maligne, l'administration preventive de 4 m g / k g / j de TMP et de 20 m g / k g / j de SMZ a reduit le taux de survenue des pneumocystoses de 15 p. !00 a 0 p . 100, ceci au prix de 11 complications mineures & type de rash, douleurs gastro-intestinales et neutrop6nie (11). • C,6n6raliser un tel traitement pr6ventif, sur de plus longues durees, /~ t o u s l e s < qui paraissent chaque jour plus nombreux, laisse pr6sager de complications potentielles: majoration de frequence d'autres infections telles que les candidoses par exemple ; 6mergence de r6sistances au TMP-SMZ; toxicite, notamment medullaire chez les greffes renaux. Il a et6, en effet, recemment d6montr6 que, chez de tels malades traites par azathioprine et en insuffisance r6nale, l'administration durable de TMP-SMZ entraine fr6quemment des leucop6nies, des thrombopenies (4).

4. Et la resistance au trimethoprime-sulfamethoxazole ? • Cette question purement theorique jusqu'en 1982 s'est r6cemment posee a p r o p o s d'un cas (30): un malade recevant du TMP-SMZ /t doses suffisantes avec taux s6riques contr61es a developp6 une pneumocystose, histologiquement prouv6e, qui s'est r6vel6e secondairement sensible ~t la pentamidine avec gu6rison histologique...

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de rapports frequents sinon constants entre l'homme et le PNC.C.

2. Les consequences ,, theoriques ,, de cette cohabitation. Qu'elle soit constante ou intermittente, la cohabitation du PNC.C et de l'homme, si elle est r~elle, devrait avoir deux consequences : L'existence de , p o r t e u r s sains ~: jusqu'a ce jour, cependant, celle-ci n'a jamais ete prouv6e. La presence de PNC.C chez des sujets <~temoins ~> n'a ete qu'exceptionnellement rapportee (25, 37) ; La possibilitd d'explosion d'une pneumocystose, chez tout sujet , sain ~, des lors qu'il est place clans certaines circonstances (evidentes ou non cliniquement). Experimentalement, la malnutrition ou ta corticotherapie suffisent chez le rat. Chez l'homme, une depression T lymphocytaire aurait les mSmes effets (26).

3, Les consequences cohabitation.

,,

pratiques ,, de cette

Cette <~ se traduirait par trois ~> ou <
V. PNEUMOCYSTIS CARINII ET PNEUMOCYSTOSES

1. Le Pneumocystis carinii et I'homme: une ,, cohabitation constante ?

4. L'interpretation delicate du lavage bronchiolo-alveolaire au cours des pneumocystoses.

,,

Deux tiers des enfants normaux ont acquis des anticorps sp6cifiques anti-PNC.C avant l'~ge de 4 ans. Ces anticorps sont pr6sents chez nombre de soignants ou de membres de families de malades atteints de pneumocystose(35). De mSme, des antigSnes sp6cifiques sont retrouv6s chez des sujets ne souffrant apparemment pas de pneumocystose (29). Autant de r6sultats, dont la specificite et la fiabilite ont deja ete discut6es, qui plaident en faveur

La pneumocystose n'a pas une traduction anatomo-pathologique univoque : alv6olite spumeuse chez certains adultes, pneumopathie lympho-plasmocytaire chez certains enfants, granulomes 6pithelioides, alv6olite exsudative et fibrineuse avec membranes hyalines, fibrose chez d'autres (28, 37, 41). Ces diff6rences, la possibilite de pathologies associ6es, l'6ventualit6 de porteurs tt sains ~, autant d'616ments ~t prendre en compte pour interpreter le ~ paysage cytologique~ accompagnant les PNC.C

Tome I V Numdro 1

Infections pulmonaires (t Pneumocystis carinii

retrouves au cours de lavage bronchiolo-alveolaire. Seule l'experience permettra sans doute d'apprecier avec finesse l'intGrGt diagnostique et pronostique de ce ~ paysage cytologique ~ : spume, macrophages spumeux, lymphocytes, polynucleaires non altGres...

SUMMARY The following topics are discussed: 1. Pneumocystis carnii : appearance, antigenic structure, pathogenicity... ; 2. Human pneumocystosis: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic aspects; 3. Pneumocystis carnii and the pneumocystoses : coexistence, theoretical and practical consequences, difficulties in interpretation of bronchiolo-alveolar lavage.

BIBLIOGRAPHIE

1. ARNAUD J,-P., PRAT J.-J., GRISCELLIC., GENTILIN1M., NEZELOF C. : Le diagnostic de la pneumonie a Pneumocystis carinii par l'immunofluorescence indirecte. Nouv. Presse Mdd., 1976, 5, 2607-2610. 2. ASKIN F.B., KATZENSTEIN A. L : Pneumocystis infection masquerading as diffuse alveolar damage. A potential source of diagnostic error. Chest, 1981, 79, 420-422. 3. BOUTON C., KERBAUM S., CHRISTOL D., TRrN-DINH H., VEZINET F., GtrrMAN L., SEMAN M., BASTm R. : Diagnostic morphologique du Pneumocystis earinii. Pathol. Biol., 1977, 9 5 , 153-160. 4. BRADLEY P.P., WARDEN G.D., MAXWELL J.G., ROTHSTEIN G. : Neutropenia and thrombocytopenia in renal allograft recipients treated with Trimethoprim-Sulfamethoxazole. Ann. Intern. Med., 1980, 93, 560-562. 5. BRZOSKO W.J., KRANWCZYNSKI K., MADALINSKIK., NOWOSLAWSKI A. : lmmunopathologic aspects of Pneumocystis carinii pneumonia in infants as revealed by immunofluorescence and electron microscopy. NatL Cancer Inst. Monogr., 1976, 43, 163-168. 6. BURKE B.A., GODD R. A. : Pneumocystis carinii infection. Medicine, 1973, 52, 23-51. 7. CAUBARREREI., SORS H., EVEN P. : Diagnosis of Pneumocystis pneumonia. N. Engl. J. Med., 1978, 295, 741. 8. EHRENKRANZN. J., RUBINI Y., GUNN R. and coll. : Pneumocystis earinii pneumonia among persons with hemophilia A. Morbid. Mortal. Weekly Re., 1982, 31, 365-367. 9, GUERIN J.-C., CHEVALIER J.-P., KOFMANN3., BIOT N., BRUINET J.-L., KALBJ.-C., PERRIN-FAYOLLEM. : Pneumopathies interstitielles medieamenteuses aprGs traltement par le cotrimoxazole. Nouv. Presse M~d., 1980, 9, 2347. 10. HANRAHANJ. P., WORMSER G. P., MAGUIRE G. P., DELORENSO L., GAWS G. : Opportunistic infections in prisoners. N. Engl. J. Med., 1982, 307, 498. 11. HARRIS R.E., MC CALUSTER J.A., ALLEN S.A., BARTON A . S . , BAEHNER R. L. : Prevention of Pneumocystis pneumonia. Use of continous Sulfamethoxazole-Trimethoprim therapy. Am. J. Dis. Child.. 1980, 134, 35-38. 12. HASLETON P.S., CURRY A. : Pneumocystis carinii: the continuing enigma. Thorax, 1982, 37, 481-485.

55

13. HASLETON P.S., CURRY A., RANYdNE. M. : Pneumocystis carinii pneumonia: a light microscopical and ultrastructural study. J. Clin. Pathol., 1981, 34, 1138-1146. i4. HENSLEY G.T., DICKINSONG., MORGAN R.A. et coll. : Opportunistic infections and Kaposi's sarcoma among Haltians in the united states. Morbid. Mortal. Weekly Re., 1982, 31, 353-361. 15. HERROD H. G., VALENSKI W. R., WOODS D. R., PIFER L. L. : The in vitro response of human lymphocytes to Pneumocystis carinii antigen. J. hnmunol., 1981, 126, 59-61. 16. HUGUES W.T. : Natural mode of acquisition for de novo infection with Pneumocystis carinii. J. Infect. Dis., 1982, 145, 842-848. 17. HUGHES W. T. : Pneumocystis pneumonia : a plague of the irnmunosuppressed. Johns Hopkins Med. J., 1978, 143, 184192. 18. HUGHES W.T., FELDMAN S., AUR R. J. A., VERZOSA M. S., HusaxJ H. O., SIMONE J. V. : Intensity of immunosuppressive therapy and the incidence of Pneumocystis carinii pneumonitis. Cancer, 1975, 36, 2004-2009. 19. HUGHES W.T., PRICE R.A., KIM H.K., COBURNTh. P., GRIGSBY D., FELDMAN S. : Pneumocystis carinii pneumonitis in children with malignancies, J. Pediatr., 1973, 82, 404-415. 20. HUGHES W.T. : Pneumocystis carinii pneumonia. N. Engl. J. Med., 1977, 297, 1381-1383. 21. HUGHES W.T., FELDMAN S., CHAUDHARYS.C., OSSl M. J., Cox F., SANYALS. K. : Comparaison of pentamidine isethiohate and Trimethoprim-Sulfamethoxazole in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. J. Pediatr., 1978, 92, 285291. 22. LEGGIADROR.J., WINKELSTEINJ. A., HUGHES W. T. : Prevalence on Pneumocystis carinii pneumonitis in severe combined immunodeficiency. J. Pediatr., 1981, 99, 96-98. 23. LESANn E. L. : In vitro effects of antiprotozoan drugs and immune serum on Pneumocystis carinii. J. Infect. Dis., 1980, 141, 775-780. 24. LE TAN V[NH : Pneumocystose humaine. Rev. Fr. Mal. Respir., 1975, 3, 509-524. 25. MARSAC J., MEYRIER A., CHRISTOLD., SOLIGNACP., MAYAUD C., BOUTONC., BROCARDH. : IntGrGt et limites du brossage bronchique pour le diagnostic des pneumopathies ~t Pneumocystis carinii. Rev. Fr, Mal. Respir., 1975, 3, 611-624. 26. MASUR H., JONES Th.C. : The interaction in vitro of Pneumocystis earinii with macrophages and L-Cells. J. Exp. Med., 1978, 147, 157-170. 27. Mc KENNA F., DAVIDSONA. M., GILES G. R. : Response of Pneumocystis carinii pneumonia only after high-dose cotrimoxazole. Lancet, 1982, I, 8 2 6 4 , 174. 28. MERUER J. F. : Etude histopathologique de la pneumocystose pulmonaire sur biopsie chirurgicale. A propos de trois observations avec etude en immunofluoreseence et en microscopie electronique. ThOse, Paris, 1978, UER SaintAntoine. 29. MEYERS J. D., PIFER L. L., SALE G. E., TtaOMRASE. D. : The value of Pneumocystis carinii antibody and antigen detection for diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia after marrow transplantation. Am. Rev. Respir. Dis., 1979, 190, 1283-1287. 30. MrrSUYASU R.T., CORW3N H.L., HARRIS A. A., TRENHOLME G. M., LEVlN S., KARAKUSlSP. H. : Failure of TrimethoprimSulfamethoxazole in the therapy of recurrent Pneumocysfis carinii pneumonia. Am. Rev. Respir. Dis., 1982, 125, 762-765. 31. MURPHY M.J., PIFER L.L., HUGHES W.T. : Pneumocystis carinii in vitro. A study by scanning electron microscopy. Am. J. Pathol., 1977, 86, 387-401. 32. RODGERSB.M., MOAZAMF., TALBERT J. L. : Thoracoseopy. Early diagnosis of interstitial pneumonitis in the immunologically suppressed child. Chest, 1979, 75, 126-130. 33. SANYALS. K., MARIENCHECK W.C., HUGHES W.T., PARVEY L. S., TSIATIS A. A., MACKERT P. W . : Course of pulmonary dysfunction in children surviving Pneumocystis carinii pneumonitis. Am. Rev. Respir. Dis., 1981, 194, 161-166.

56

C. M a y a u d et coll.

34. SAXrLERF. R., REMING'rONJ. S. : Intravenous TrimethoprimSulfamethoxazole therapy for Pneumocystis carinii pneumonia. Am. J. Med., 1981, 70, 1215-1221. 35. SHEPHERD V., JAMESONB., KNOWLESG. K. : Pneumocystis carinii pneumonitis : a serological study. J. Clin. Pathol., 1979, :]2, 773-777. 36. STAGNO S., PIFER L.L., HUGHES W.T., BRASFIELD D.M., TILLER R. E. : Pneumocystis carinii in young immunocompetents infants. Pediatrics, 1980, 66, 56-62. 37. TAV~OX F. : Les pneumopathies a Pneumocystis carinii. Problbmes d'actualit6. Th~se, Paris, 1981, UER, Saint-Antoine. 38. VON BEHREN L. A., PESANXIE. L. : Uptake and degradation of Pneumocystis carinii by macrophages in vitro. Am. Rev. Respir. Dis., 1978~ 118, 1051-1059. 39. WALZERP. D., RUTLEDGE M. E. : Comparaison of rat, mouse and human Pneumocystis carinii by immunofluorescence. J. lnfect. Dis., 1980, 142, 449. 40. WALZER P. D., PERL D. P., KROGSTADD.J., RAWSON P.G., SCHULTZM. G. : Pneumocystis carinii pneumonia in the united states. Epidemiologic, diagnostic and clinical features. Ann. Intern. Med., 1974, 80, 83-93. 41. WEBER W. R., ASKIN F. B., DEHNER L. P. : Lung biopsy in Pneumocystis carinii pneumonia. A histopathologic study of

La Revue de M~decine interne Mars 1983 typical and atypical features. Am. J. Clin. Pathol., 1977, 67, 11-19. 42. WESTERNK. A., PEe,ERA D. R., SCHULTZM. G. : Pentamidine isethionate in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Ann. Intern. Med., 1970, 73, 695-702. 43. WINSTON D.J., LaU W.K., GALE R.P., YOUNG L.S. : Trimethoprim-Sulfamethoxazole for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Ann. Intern. Med., 1980, 92, 762769. 44. WHITCOMBM.E., SCHWARZ M.I., CHARLES M.A., LARSON P. H. : Interstitial fibrosis after Pneumocystis carinii pneumonia. Ann. Intern. Med.. 1970, 73, 761-765. 45. GmoY J. A., MARTINEZS., WALZERP. D. : Should in patients with Pneumocystis carinii be isolated? Lancet, 1982, II, n ° 8288, 46. 46. Groupe de travail franc,a.is sur le SIDA: Infections opportunistes et sarcomes de Kaposi survenant chez les homosexuels. Mythes ou realit6s? Rev. Prat.(s), 1982, 33, 3213-3215. 47. Report of the centers for disease-control: Epidemiologic aspects of the current outbreak of Kaposi's sarcoma and opportunistic infections. N. EngL J. Med., 1982, 306, 248-252.