Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne

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REVMED-5759; No. of Pages 10

La Revue de médecine interne xxx (2019) xxx–xxx

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Mouvement thérapeutique

Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne JAK inhibitors: Perspectives in internal medicine T. El Jammal ∗ , M. Gerfaud-Valentin , P. Sève , Y. Jamilloux Service de médecine interne, université Claude-Bernard Lyon 1, hôpital de la Croix-Rousse, hospices civils de Lyon, groupement hospitalier Nord, 103, Grande rue de la Croix-Rousse, 69004 Lyon, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Inhibiteurs de JAK Maladies auto-immunes Lupus érythémateux systémique Tofacitinib Baricitinib

r é s u m é Au cours des dix dernières années, la meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques des maladies inflammatoires et auto-immunes a permis l’émergence de nombreuses thérapies ciblées. Parmi elles, les inhibiteurs de JAK agissent précocement sur la transduction du signal induit par plusieurs cytokines clés de pathologies comme la polyarthrite rhumatoïde, la rectocolite hémorragique ou encore le psoriasis. Actuellement, ces trois pathologies représentent les seules indications validées par la FDA et l’EMA de l’utilisation des inhibiteurs de JAK en dehors de l’hématologie. Des données précliniques et des essais thérapeutiques montrent leur efficacité au cours d’autres pathologies auto-immunes ou inflammatoires, comme le lupus, les dermatomyosites, la spondylarthrite ankylosante, ou encore la sarcoïdose et la maladie de Horton. Dans cette revue nous détaillons l’avancement des connaissances et les utilisations actuelles et potentielles des inhibiteurs de JAK dans les maladies auxquelles sont confrontés les internistes. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ © 2019 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ Interne (SNFMI).

a b s t r a c t Keywords: JAK inhibitors Autoimmune diseases Systemic lupus erythematosus Tofacitinib Baricitinib

In the past ten years, the better understanding of the pathophysiological mechanisms underlying inflammatory and autoimmune diseases has led to the emergence of many targeted therapies. Among them, the Janus kinase inhibitors are acting upstream in the inflammatory cascade of several key cytokines in disorders such as rheumatoid arthritis, ulcerative colitis or psoriasis. At the moment, these three diseases represent the only indications validated by the FDA and the EMA of the use of JAK inhibitors apart from hematology. Preclinical data and therapeutic trials indicate their efficacy in other autoimmune or inflammatory conditions, such as lupus, dermatomyositis, ankylosing spondylitis, sarcoidosis and giant cell arteritis. This review provides a summary of current use and advancement of knowledge in the use of JAK inhibitors in pathologies faced by internists. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ © 2019 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Societ Interne (SNFMI).

1. Introduction Depuis les années 2000, les thérapies ciblées font partie intégrante de l’arsenal thérapeutique, aussi bien en cancérologie qu’au cours des maladies auto-immunes ou autoinflammatoires. Les cibles sont diverses et il peut s’agir de protéines

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. El Jammal).

transmembranaires (CD20), de cytokines (TNF-␣, interleukine [IL]6, IL-1) ou bien encore de leurs récepteurs. Les progrès thérapeutiques, dans le cadre des maladies inflammatoires, vont de pair avec le décryptage de la physiopathologie de ces maladies. L’inhibition de la voie de signalisation JAK/STAT (Janus Kinase/Signal Transducers and Activators of Transcription) connaît aujourd’hui un intérêt croissant et constitue une nouvelle voie thérapeutique pour de nombreuses pathologies inflammatoires ou auto-immunes [1–3]. En effet, la voie JAK/STAT est une voie commune de signalisation pour de nombreuses cytokines, notamment pro-inflammatoires (IL-6, IL-2, IL-12, IL-23) ou

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.016 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ 0248-8663/© 2019 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ Interne (SNFMI).

Pour citer cet article : El Jammal T, et al. Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.016

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pro-fibrosantes (TGF-␤). Un nombre encore restreint de molécules ciblant cette voie a obtenu l’autorisation de la FDA (Food and Drug Administration) et de l’EMA (European Medicines Agency), depuis novembre 2011, date à laquelle le ruxolitinib a été approuvé dans le traitement de la myélofibrose (primitive ou secondaire) ou de la maladie de Vaquez non-encore au stade de myélofibrose. Depuis cette date, de nombreux essais cliniques ont testé divers inhibiteurs des JAK (iJAK) dans des indications variées (polyarthrite rhumatoïde [4–7], maladies inflammatoires chroniques de l’intestin [8,9], psoriasis [10,11], spondylarthrite ankylosante [12], etc.) et parfois inattendues, comme la dermatite atopique [13] ou la pelade [14].

Cette revue propose un état des lieux actuel de l’utilisation des iJAK au cours des maladies auto-immunes et inflammatoires.

2. Fonctionnement de la voie JAK/STAT Les protéines JAK sont des protéines associées à des récepteurs à tyrosine kinase (RTK) transmembranaires. Il en existe 4 soustypes (JAK1 à 3 et Tyrosine Kinase 2 [TYK2]). La fixation du ligand au récepteur entraîne une dimérisation du RTK puis une autoainsi qu’une trans-phosphorylation des protéines JAK (schématiquement 2 par dimère RTK, Fig. 1). La phosphorylation des JAK induit le recrutement des protéines STAT. Ces protéines sont au

Fig. 1. Vue générale de l’activation d’un récepteur couplé aux protéines JAK/STAT. La fixation du ligand cytokinique sur le récepteur induit l’autophosphorylation et la transphosphorylation des protéines JAK. Celles-ci induisent la phosphorylation de STAT qui se dimérise. Le dimère est transloqué dans le noyau et se fixe sur les promoteurs de gènes cibles pour induire leur expression.

Pour citer cet article : El Jammal T, et al. Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.016

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Tableau 1 Association des combinaisons de protéines JAK avec le profil cytokinique correspondant. Cytokines

Récepteur

Couple JAK

Pathologies impliquées

Interférons de type 1 et IL-10 Interféron gamma IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 IL-3, IL-5 IL-12, IL-22, IL-23 IL-6, IL-13, IL-31

IFNAR, IFNBR, IL-10R. . . IFNGR. . . Famille de l’IL-2R IL-3R, IL-5R Famille de l’IL-12R Famille de l’IL-6R

JAK1/TYK2 JAK1/JAK2 JAK1/JAK3 JAK1/JAK2 JAK2/TYK2 JAK1/JAK2/TYK2

Lupus érythémateux, interféronopathies de type I Sarcoïdose, psoriasis, MICI, PR, lupus Lupus, Behc¸et, alopécie, psoriasis GVH, dermatite atopique Psoriasis, SpA, Sarcoïdose, sclérose en plaques, MICI Maladie de Still, Behc¸et, HLH, Horton

MICI : Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; GVH : Graft versus Host/maladie du greffon contre l’hôte ; SpA : spondylarthrite ankylosante ; HLH : hémophagocytose lymphohistiocytaire.

nombre de 7 (STAT 1 à 4, 5a, 5b et 6). L’amarrage des protéines STAT induit leur phosphorylation puis leur homo-dimérisation (STATxSTATx) ou leur hétéro-dimérisation (STATx-STATy) permettant la translocation du dimère vers le noyau. Celui-ci, seul ou en association à d’autres protéines (comme IRF9 [Interferon Response Factor 9] dans la voie de signalisation des interférons [IFN] de type 1), peut alors s’insérer sur une région promotrice et induire l’expression de gènes spécifiques à chacun des signaux inflammatoires (gènes de réponse à l’IFN, ␥-activated sequences, etc.) ou inducteurs de prolifération (comme au niveau des récepteurs aux facteurs de croissance). 3. Rationnel pour l’utilisation des iJAK au cours de maladies auto-immunes ou inflammatoires Les maladies inflammatoires ou auto-immunes sont souvent marquées par un « profil » ou une « signature » cytokinique spécifique (signature IFN du lupus [15], TNF-␣ et IL-6 dans la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Behc¸et) ce qui a conduit au développement des biomédicaments ciblant ces cytokines, leur récepteur ou leur voie de signalisation. La combinaison des JAK est spécifique d’un signal inducteur cytokinique (Tableau 1). Lors de leur développement, les iJAK étaient pressentis pour être utilisés essentiellement à des fins immunosuppressives dans l’allogreffe d’organes. Des études sur modèles murins ont d’ailleurs démontré l’efficacité de l’inhibition de JAK3 dans la prévention du rejet d’allogreffe (greffe d’îlots pancréatiques, transplantation rénale) [16]. La suppression de la réponse immunitaire impliquant le lymphocyte T pourrait en être à l’origine. La présence d’une perte de fonction de JAK1 ou JAK2 est, en règle générale, non-compatible avec la vie, comme en témoignent les modèles murins invalidés pour JAK1/2. La perte de fonction de JAK3 est, quant à elle, associée à un phénotype de déficit immunitaire combiné sévère. La perte de fonction de TYK 2 expose à un phénotype moins sévère avec un profil d’immunosuppression plus restreint, exposant notamment aux infections virales via la perte de signalisation des IFN de type 1 et de l’IFN-␥ [3]. De manière intéressante, il existe chez les patients porteurs de mutations impliquant la voie JAK/STAT très peu (voire pas) de manifestations autres que le déficit immunitaire, ce qui renforce leur intérêt en tant que médicament [3]. La découverte de polymorphismes de JAK au cours de certaines maladies dysimmunes (polymorphismes de TYK2 et de STAT4 au cours du lupus, de JAK2 au cours de la maladie de Behc¸et, de STAT3 au cours de la maladie de Crohn, du psoriasis et de la maladie de Behc¸et) a suscité un intérêt pour l’utilisation des iJAK dans les maladies auto-immunes et (auto-) inflammatoires [3]. La première indication validée de l’utilisation des iJAK dans une maladie inflammatoire date de novembre 2012 avec la validation par la FDA du tofacitinib, un inhibiteur préférentiel de JAK1 et JAK3, dans l’indication polyarthrite rhumatoïde (PR) résistante aux immunosuppresseurs conventionnels (csDMARD ou chemical synthetic Drug Modifying the Activity of the Rheumatic Disease). Par la suite, ce traitement a été approuvé dans le rhumatisme psoriasique en novembre 2017 et la rectocolite hémorragique en mai 2018.

Actuellement, trois iJAK sont approuvés par la FDA et l’EMA : le ruxolitinib (JAKAVI® , inhibiteur de JAK1/JAK2) dans l’indication « syndrome myéloprolifératif », le tofacitinib (XELJANZ® , inhibiteur de JAK1/JAK3) dans les indications précitées et le baricitinib (OLUMIANT® , inhibiteur de JAK1/JAK2) dans l’indication « polyarthrite rhumatoïde résistante à un ou plusieurs anti-TNF-␣ ». 3.1. Utilisation des iJAK au cours des pathologies rhumatologiques 3.1.1. Polyarthrite rhumatoïde Du fait de l’implication d’un grand nombre de cytokines proinflammatoires dans la signature immunologique de la PR, de nombreuses thérapies ciblées ont été utilisées. Les voies de signalisation de l’IL-1, de l’IL-17 et du TNF-␣ sont indépendantes de la voie JAK/STAT mais d’autres cytokines impliquées dans la physiopathologie de la PR signalent au travers de cette voie, notamment l’IL-6 et les IL-12 et 23 (Fig. 2). Le tofacitinib a démontré une efficacité plus rapide que le méthotrexate avec une réponse jugée satisfaisante dès 2 à 4 semaines sur la réponse ACR20 [17]. Le baricitinib, utilisé en bithérapie avec un csDMARD a, quant à lui, démontré une efficacité supérieure à celle de l’adalimumab [18]. L’étude RA-BEGIN a également montré la supériorité du baricitinib en monothérapie comparativement au méthotrexate au cours de la PR active [7]. Deux essais de phase III, SELECT-NEXT et SELECT-BEYOND, concernant l’upadacitinib, un inhibiteur sélectif de JAK1, ont montré son efficacité en cas de PR d’activité modérée à sévère après échec des csDMARDS ou des biothérapies [19,20]. Quatre autres essais de phase III sont actuellement en cours pour confirmer l’efficacité de cette molécule. Le ruxolitinib a été étudié dans une étude de phase II dans l’indication PR active en monothérapie. Le faible effectif de l’étude (n = 50) ne permet pas de tirer de conclusion mais on note toutefois une plus grande proportion de patients améliorés sur la réponse ACR20 à la posologie de 15 mg deux fois par jour vs placebo (NCT00550043). Deux autres iJAK sont actuellement évalués dans le cadre de la PR. Le filgotinib, un inhibiteur de JAK1 est en cours d’essais de phase III (NCT03025308, NCT02873936, NCT02886728, NCT02889796), tout comme le peficitinib (inhibiteur de JAK1/JAK3). Le filgotinib avait montré au cours des essais de phase II DARWIN 1 et 2 une amélioration significative de l’ACR20 en association avec le méthotrexate (DARWIN 1) ou seul (DARWIN 2) [21,22]. 3.1.2. Spondylarthrite ankylosante Le profil de sécrétion cytokinique de la spondylarthrite ankylosante (SpA) est proche de celui de la PR (sécrétion d’IL-1, IL-6, IL-12, IL-22, IL-23, TNF-␣, IFN-␥) et l’utilité des iJAK a été démontrée [23,24]. Liao et al. ont notamment rapporté des données sur l’activation de JAK1 et JAK3 au cours des spondylarthrites [24]. Des polymorphismes de JAK2, TYK2 et STAT3 ont également été décrits comme associés aux spondyloarthropathies [25]. L’implication de l’environnement Th17 est également un élément-clé dans la physiopathologie des spondyloarthrites. Bien que la famille des récepteurs de l’IL-17, n’utilise pas la voie JAK/STAT

Pour citer cet article : El Jammal T, et al. Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.016

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Fig. 2. Vue générale des récepteurs couplés aux protéines JAK et leurs différentes combinaisons. Sous les récepteurs figurent les pathologies dont la signature implique les couples de JAK/STAT. Sous chaque liste de pathologie figurent les molécules inhibitrices agissant sur la famille de récepteur. ISGF3 : interferon stimulated gene factor 3 ; GAS : gamma activated sequences ; MICI : maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ; LES : lupus érythémateux systémique ; HLH : hémophagocytose lymphohistiocytaire ; GVH : maladie du greffon contre l’hôte ; IRF9 : interferon response factor 9 ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; SpA : spondylarthrite ankylosante.

pour la transduction du signal, les cytokines en amont de l’IL17, notamment les IL-12/23, signalent via un récepteur couplé à la combinaison JAK2/TYK2. Un essai de phase II (NCT01786668) comparant le tofacitinib au placebo pour les SpA actives naïves de traitement biologique et résistantes aux AINS a permis de montrer une amélioration significative de la réponse ASAS20 chez les patients sous tofacitinib (notamment aux posologies de 5 et 10 mg deux fois par jour). La proportion des effets secondaires sous traitement était similaire à celle observée avec le placebo. Un essai de phase III (SELECT-Axis 1) testant l’upadacitinib pour la SpA active et naïve de biomédicament est en cours avec un recrutement actuellement terminé (NCT03178487). Par ailleurs, un cas d’efficacité du tofacitinib dans le cadre d’un syndrome SAPHO (Synovite, Acné, Pustulose, Hyperostose et Ostéite) réfractaire a été rapporté [26]. Les auteurs ont notamment décrit une amélioration des plaintes algiques. Les synovites, réfractaires au méthotrexate seul puis à l’étanercept, ont régressé sous tofacitinib en association avec le méthotrexate.

3.1.3. Rhumatisme psoriasique et psoriasis Le rhumatisme psoriasique (RP) et la SpA partagent des profils cytokiniques communs, notamment via le TNF-␣, l’IL-12/23 et l’IL17, présupposant l’implication de la combinaison JAK2/TYK2 dans la physiopathologie du RP [27]. Parallèlement, une surexpression de JAK1, STAT1, −3 et −5 a été mise en évidence au sein des lymphocytes T synoviaux de patients porteurs d’un RP [28]. Le tofacitinib est l’iJAK pour lequel les données sont les plus nombreuses ; les essais OPAL-BROADEN [29] et OPAL-BEYOND [30] ont démontré une supériorité du tofacitinib à la fois sur le placebo et sur l’étanercept, respectivement en cas d’échec des AINS et de l’étanercept au cours du RP. De plus, le baricitinib a montré son efficacité au cours du psoriasis cutané, bien qu’aucune donnée ne soit disponible concernant son efficacité dans le RP. Deux

essais de phase II et deux essais de phase III sont en cours, évaluant respectivement le filgotinib et l’upadacitinib au cours du RP. Les essais OPT pivotal 1 et 2 [31] ont évalué l’efficacité du tofacitinib dans le psoriasis cutané avec des résultats encourageants à la fois contre placebo (supériorité) et contre anti-TNF-␣ (noninfériorité par rapport à l’étanercept) sur le PASI (Psoriasis Area Severity Index) et le PGA (Physician Global Assessement score). 3.2. Utilisation des iJAK au cours des connectivités 3.2.1. Lupus érythémateux systémique Au cours du lupus érythémateux systémique (LES), l’activation des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) en réponse à un défaut de clairance des corps apoptotiques et/ou des NETs (neutrophil extracellular traps) induit la sécrétion de cytokines comme les IFNs de type I (IFN-␣, -␤, -␭, -␬) [15]. La famille des récepteurs de l’IFN de type I (IFNAR, IFNBR, etc.) comporte des récepteurs cytokiniques associés aux JAK (Fig. 3). La stimulation des pDC est également responsable de la sécrétion d’IL-6 par ces dernières. Le défaut d’apoptose, le défaut de clairance du matériel apoptotique ainsi que la présence de complexes immuns circulants participe à la sélection d’un environnement Th17. Des polymorphismes de STAT4 ont également été associés à une maladie lupique plus sévère [32]. L’utilisation des iJAK au cours du LES est une option thérapeutique en cours d’évaluation et dont l’intérêt a été suggéré dans les modèles murins. Ainsi, les souris MRL/lpr (souris porteuses d’une mutation de Fas) avec néphrite lupique active présentent des niveaux élevés de STAT1 et de phospho-STAT1 au sein des cellules glomérulaires [33]. De plus, la stimulation des cellules mésangiales par des IFN de type 1 in vivo entraîne la phosphorylation de STAT1. Le traitement des souris MRL/lpr par un inhibiteur sélectif de JAK2 (AG490) a permis une réduction significative des taux d’anticorps anti-ADN natif, de la protéinurie et des dépôts immuns au sein du

Pour citer cet article : El Jammal T, et al. Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.016

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Fig. 3. Fonctionnement du récepteur à l’interféron de type 1. La fixation d’un interféron induit la phosphorylation des JAK. Le dimère de STAT s’associe à l’IRF9 (Interferon Response Factor 9) pour activer les ISRE (Interferon Stimulated Response Element).

glomérule [34]. Chez la souris NZB/NZWF1 (modèle murin de lupus avec néphropathie et expression de la maladie prédominante chez les femelles), des résultats identiques ont été mis en évidence avec le tofacitinib [35]. Chez l’homme, le baricitinib a montré son efficacité dans le contrôle de la maladie lupique au cours d’un essai de phase II avec une rémission évaluée par le SLEDAI-2 K à la posologie de 4 mg/jour (NCT02708095). Dans cet essai, la posologie de 2 mg/jour n’était pas associée à une amélioration clinique. Bien que la dose de 4 mg/jour ne soit pas la dose validée dans l’indication PR en raison d’un sur risque d’effets indésirables infectieux, il n’y a pas eu dans cet essai d’augmentation significative des effets indésirables dans le groupe traité. Actuellement, deux essais de phase III évaluant l’efficacité du baracitinib au cours du LES sont en cours, les études BRAVE I et II (Tableau 2). L’essai d’extension SLE-BRAVE-X concernant l’efficacité et la sécurité au long cours n’est pas encore ouvert.

Concernant le tofacitinib, You et al. ont rapporté l’expérience de leur centre sur l’amélioration du rash et des arthrites évaluées par le SLEDAI-2 K. Parmi les 10 patients de cette série, 6 ont présenté une amélioration de l‘atteinte cutanée et 4 des manifestations articulaires [36]. Les résultats d’une étude de phase I (tofacitinib contre placebo), débuté en 2015 et clôturé en 2018, sont actuellement en attente (NCT02535689). Un essai de phase II évaluant l’efficacité du tofacitinib sur l’amélioration du CLASI (Cutaneous Lupus Area And Severity Index) au cours du LES et du lupus cutané est en cours (NCT03288324). Un essai mené avec le solcitinib, un iJAK spécifique de JAK1, a été prématurément stoppé en raison de la survenue de deux cas de DRESS syndrome. Un inhibiteur spécifique de TYK2 (BMS-986165) dont l’efficacité contre placebo a déjà été démontrée dans le psoriasis cutané est actuellement en cours d’évaluation (tolérance et sécurité au long cours) (NCT03920267).

Pour citer cet article : El Jammal T, et al. Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.016

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Tableau 2 Essais en cours concernant l’utilisation des iJAK au cours du lupus. Molécule

clinicaltrials.gov

Phase

Cible

Indication

Avancement

Résultats éventuels

Baricitinib

NCT02708095

Phase III

JAK1/JAK2

LES

Publié

NCT03616912

Phase II

Amélioration du SLEDAI 2 K avec la dose de 4 mg avec une bonne tolérance Pas de résultats disponibles

NCT03616964 NCT03843125 NCT02535689 NCT03288324 NCT03159936 NCT03134222 NCT03285711 NCT01597050 NCT03845517 NCT03541564 NCT03252587 NCT03920267 NCT01687309 NCT01953835 NCT01777256

Phase II Phase II Phase I Phase I/II Phase I Phase II Phase II Phase II Phase II Phase I Phase II Phase II Phase I Phase I Phase II

Tofacitinib

Filgotinib + GS-9876 R-333 Pf-06700841 BMS-986165

GSK2586184

Recrutement

JAK/SYK JAK1/TYK2 TYK2

LES LES et lupus cutané LES et lupus discoïde Lupus cutané GEM lupique LES et lupus discoïde LES LES

JAK1

LES

JAK1/JAK3

JAK1 + SYK

Non débuté Complété Recrutement

Pas de résultats disponibles

Actif sans recrutement

Pas de résultats

Complété Recrutement non débuté Complété Recrutement en cours

Absence de réponse Pas de résultats Pas de résultats

Complété Complété Terminé

Pas de résultats

LES : lupus érythémateux systémique ; GEM : glomérulonéphrite extra membraneuse ; SLEDAI : systemic lupus erythematosus disease activity index.

Chan et al. ont étudié, l’effet du ruxolitinib sur le développement du lupus cutané dans un modèle murin avec une amélioration de l’infiltrat T cutané chez les souris traitées [37]. Des résultats similaires ont été observés au cours du lupus cutané chronique. En 2016, Wenzel et al. ont rapporté l’amélioration d’un cas de lupus engelures sous ruxolitinib qui était prescrit dans le cadre d’une myélofibrose [38]. Depuis, plusieurs essais randomisés ont été réalisés pour évaluer l’inhibition de la voie JAK/STAT dans cette indication. Un inhibiteur sélectif de JAK2 (CEP-33779) est en cours d’étude de phase I. L’évaluation du GSK2586184, un inhibiteur de JAK1, avait fait l’objet d’un essai de phase II arrêté prématurément en raison de la faible atténuation de la signature IFN chez les premiers patients inclus [39]. Un inhibiteur topique de JAK/SYK (R333) a été évalué au cours d’un essai de phase II et n’a pas permis de montrer de régression de la surface des lésions cutanées au cours du lupus discoïde (NCT01597050). Pf-06700841, un inhibiteur de JAK1/TYK2 administré par voie orale est actuellement à l’étude chez les patients présentant un lupus systémique d’activité modérée à sévère (NCT03845517).

3.2.2. Syndrome de Gougerot–Sjögren La physiopathologie du syndrome de Gougerot–Sjögren (SGS) demeure incomplètement comprise. Néanmoins, à l’instar du lupus, il semble que les IFN de type I, et donc la voie JAK/STAT, jouent un rôle prépondérant dans la genèse et l’entretien du processus auto-immun [40]. Les études génomiques ont rapporté des polymorphismes au niveau de gènes liés à la signalisation IFN via JAK/STAT (IRF5 et STAT4) [41]. La voie IL-12/23-Th17 semble également impliquée et des polymorphismes du gène IL-12A ont aussi été décrits [42]. Il existe très peu de données sur l’utilisation des iJAK au cours du SGS. Seule une étude a rapporté l’utilisation du tofacitinib topique pour le traitement du syndrome sec oculaire. L’utilisation de tofacitinib topique sur 8 semaines permettait une réduction de l’expression de l’HLA-DR1 par les cellules conjonctivales et une réduction significative de la concentration lacrymale des cytokines pro-inflammatoires (notamment MMP-3, IL-15, IL-12, IL-17) [43]. Le filgotinib est actuellement à l’étude en parallèle de deux autres molécules (un inhibiteur de tyrosine kinase, le lanraplenib, et un inhibiteur de BTK, le tirabrutinib). L’efficacité sera évaluée

sur les scores ESSDAI (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index) et ESSPRI (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index).

3.2.3. Sclérodermie systémique Le TGF-␤ est la cytokine clé du processus pro-fibrosant au cours de la sclérodermie systémique [44]. En 2017, Tang et al. ont montré une coordination entre JAK1 et le récepteur du TGF␤ dans les processus fibrosants au niveau hépatique [45]. L’efficacité du tocilizumab, démontrée au cours de l’essai FaSScinate, suggère également l’intérêt du blocage du signal IL-6 par les iJAK, ce récepteur étant associé au trio JAK1/JAK2/TYK2. Pour l’heure plusieurs cas cliniques ont été rapportés. Dans un cas de sclérodermie systémique chez un patient africain, une amélioration subjective de l’épaississement cutané et de la mobilité articulaire sous tofacitinib était rapportée [46]. Une autre observation mentionnait l’amélioration de l’atteinte articulaire inflammatoire associée à une sclérodermie systémique sous tofacitinib [47]. L’essai TOFA-SSc évalue actuellement la sécurité et l’efficacité du tofacitinib sur l’amélioration de l’état cutané évaluée par le mRSS (variation du modified Rodnan Skin Score) (NCT03274076).

3.2.4. Dermatomyosites, polymyosites et syndrome des anti-synthétases Une signature IFN de type I est également connue au cours des myosites inflammatoires [48]. On recense dans la littérature 29 cas de dermatomyosites (DM), avec ou sans atteinte pulmonaire, améliorés sous iJAK. Un cas d’évolution favorable d’une pneumopathie interstitielle (PID) associée à une DM immunopositive pour l’anti-MDA5 et réfractaire au rituximab, au cyclophosphamide, à la ciclosporine A et aux corticoïdes à forte dose a été rapporté. La signature IFN était détectée chez ce patient. Une amélioration globale de la force musculaire, de l’état cutané et de la PID (avec en parallèle une excellente tolérance) ont été observées [49]. L’essai STIR est une étude de phase I évaluant le tofacitinib au cours de la DM (NCT03002649). Des résultats préliminaires, présentés au congrès de l’ACR 2018, sont encourageants, avec notamment une amélioration musculaire et cutanée ainsi qu’une réduction de la signature cytokinique initiale [50].

Pour citer cet article : El Jammal T, et al. Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.016

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3.3. Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin Les maladies inflammatoires de l’intestin partagent des similitudes en termes de physiopathologie avec la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis. Ainsi, les thérapies ciblées utilisées au cours de ces pathologies sont communes. Parmi ces cytokines, l’IL17, l’IL12/23, le TNF-␣ et l’IFN-␥ jouent un rôle prépondérant. Des polymorphismes de STAT5, de STAT3 et du récepteur de l’IL23 ont été décrits [51]. La première indication validée des iJAK par la FDA concernait le tofacitinib dans l’indication rectocolite hémorragique (RCH) et date de 2018. En 2012, une étude de phase II a évalué l’efficacité du tofacitinib au cours de la RCH d’activité modérée à sévère. La réponse à 8 semaines sur le Mayo scoring system était significativement supérieure au placebo, avec un effet-dose [8]. Les études de phase III, OCTAVE-1, -2 et SUSTAIN, ont confirmé ces données avec, notamment, une efficacité chez les patients en échec des anti-TNF-␣. Ces données ne sont valables que pour la RCH ; au cours de la maladie de Crohn (MC), les données sont moins probantes avec notamment une réponse non-supérieure sous tofacitinib chez les patients précédemment traités par anti-TNF. Ces résultats décevants pouvaient être expliqués, selon les auteurs, par la forte réponse au placebo dans ces études (absence d’évaluation centralisée de la maladie au niveau endoscopique, absence de marqueur objectif de mesure d’activité de la maladie) [52]. Le filgotinib a été évalué au cours de la MC dans l’essai de phase II FITZROY contre placebo chez des patients porteurs d’une MC avec ulcérations objectivées. Les sujets étaient également répartis entre naïfs d’anti-TNF-␣ et non-naïfs. Une rémission clinique était obtenue de manière significativement plus fréquente chez les patients sous tofactinib vs placebo. Quatre essais de phase III sont actuellement en cours pour l’évaluation de cette molécule dans

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la RCH et la MC (SELECTION1, SELECTIONLTE, DIVERSITYLTE, NCT03046056). L’upadacitinib a également été évalué dans l’indication MC avec de bons résultats au cours d’un essai de phase II. Des essais de phase III sont également en cours. Le peficitinib, compte-tenu de mauvais résultats lors d’études de phase II, ne bénéficiera pas d’études de phase III. D’autres molécules (TD1473, inhibiteur pan JAK ; Pf-06651600,inhibiteur sélectif de JAK 3 ; Pf-06700841, inhibiteur de JAK1/TYK2) sont actuellement à l’étude. 3.4. Maladies inflammatoires et maladies auto-inflammatoires 3.4.1. Maladie de Behc¸et La maladie de Behc¸et (MB) est une pathologie inflammatoire de cause inconnue caractérisée par la présence d’une aphtose bipolaire associée à d’autres atteintes systémiques inflammatoires. Lors des études génomiques, de nombreux polymorphismes associés à la MB ont été mis en évidence, dont certains impliquent la voie JAK/STAT, notamment STAT1 et 2, IL-6R, IL-10, SOCS1 et 3, ces derniers étant des inhibiteurs endogènes de JAK) [53]. Le profil inflammatoire de la MB est le produit d’une intrication de profils génétiques particuliers et d’une réponse immunitaire innée et adaptative anormale à un stimulus extérieur. Les cytokines clés de cette pathologie sont essentiellement les cytokines des voies Th1 et Th17. Parmi celles-ci, on compte l’IL12/23, le TNF-␣, l’IFN ␥, l’IL-6, ou encore l’IL-1. Bien que l’ensemble de ces données convergent vers un intérêt potentiel des iJAK dans la MB, il n’y a, à l’heure actuelle, aucune étude disponible dans la littérature pour en fournir la preuve. De fac¸on intéressante, un cas d’haploinsuffisance en A20 réfractaire à de multiples lignes thérapeutiques (colchicine, étanercept,

Fig. 4. Action des inhibiteurs de JAK dans les interféronopathies. L’utilisation d’un inhibiteur de JAK permet de casser la boucle inflammatoire représentée ci-dessus. À chaque interféronopathie correspond une cible protéique. IRF : interferon response factor ; USP : Ubiquitin Specific Peptidase ; TREX : Three Prime Repair Exonuclease ; STING : stimulator of interferon genes ; MDA5 : Melanoma Differentiation-Associated protein 5 ; cGAS : Cyclic GMP-AMP Synthase.

Pour citer cet article : El Jammal T, et al. Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.016

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anakinra, adalimumab, méthotrexate) a été amélioré sous tofacitinib [54]. À l’heure de rédiger cette revue, aucun essai clinique évaluant l’efficacité des iJAK au cours de la MB n’est référencé sur www.clinicaltrials.gov.

3.4.2. Syndromes auto-inflammatoires Peu de données existent concernant les syndromes autoinflammatoires monogéniques. Toutefois, au cours des interféronopathies de type I, dont font partie les syndromes d’Aicardi-Goutières, le CANDLE/PRAAS (Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature/Proteasome-Associated Autoinflammatory Syndrome) ou encore le SAVI (STING-Associated Vasculopathy with onset in Infancy), les iJAK apparaissent comme une thérapeutique prometteuse. Ils pourraient interrompre la boucle auto-inflammatoire médiée par les IFN de type I, dont le récepteur est dépendant de JAK1/TYK2 (Fig. 4). Dans l’essai NCT01724580, l’utilisation compassionnelle du baricitinib a permis la diminution de la dose de corticoïdes et parfois des rémissions cliniques. On notait cependant des infections respiratoires hautes et digestives. Un essai de phase II évaluant l’efficacité du baricitinib dans le syndrome d’Aicardi-Goutières est sur le point de débuter (NCT03921554). Il n’existe actuellement aucune donnée portant sur l’utilisation des iJAK dans la maladie de Still de l’adulte. La littérature comporte toutefois le cas d’une jeune patiente atteinte d’arthrite juvénile idiopathique de forme systémique traitée efficacement par tofacitinib [55]. L’interruption momentanée du traitement s’est associée à une rechute de la maladie, résolutive à la reprise du traitement. De fac¸on intéressante, l’inhibition de JAK par le ruxolitinib a démontré une certaine efficacité dans plusieurs cas de syndrome d’activation lymphohistiocytaire [54,55], dont la physiopathologie proche de la maladie de Still implique de fac¸on prépondérante l’IFN-␥. Des essais cliniques évaluant l’intérêt du ruxolitinib dans le syndrome d’activation lymphohistiocytaire sont d’ailleurs en cours ([56], NCT03795909, NCT02400463).

3.4.3. Sarcoïdose Récemment, la compréhension de la physiopathologie de la sarcoïdose a été modifiée par la mise en évidence de lymphocytes T sécréteurs à la fois d’IFN-␥ et d’IL-17 dans un environnement dit « Th17.1 ». De plus, une analyse transcriptomique a mis en évidence une surexpression des ARN des gènes liés à la signalisation JAK/STAT dans une série de 17 patients [57]. L’efficacité des iJAK a été rapportée dans la littérature sous forme d’observations isolées. Une patiente atteinte de sarcoïdose cutanée réfractaire aux anti-TNF-␣ a été améliorée avec un effet suspensif du tofacitinb. Une autre observation, rapportée par Valeyre et al., décrit une sarcoïdose associée à une maladie de Vaquez avec mutation V617F de JAK2. La patiente a présenté une amélioration, notamment sur l’atteinte interstitielle pulmonaire, sous ruxolitinib. Un autre cas rapporte l’amélioration d’une sarcoïdose cutanée sous ruxolitinib au cours d’une association avec une maladie de Vaquez. Un cas récemment décrit par Levraut et al. décrivait une granulomatose systémique améliorée par le ruxolitinib [58].

3.4.4. Artérite à cellules géantes Les récentes avancées thérapeutiques concernant l’artérite à cellules géantes (ACG), notamment l’utilisation plus répandue du tocilizumab, sont liées à la meilleure compréhension de la physiopathologie de cette vascularite. L’activation des cellules dendritiques au sein des parois vasculaires, qui succède à un évènement déclencheur toujours inconnu, initie le recrutement de cellules CD4+ avec un profil Th1. Cet environnement Th1 induit le recrutement de macrophages sécréteurs de cytokines pro-inflammatoires, dont l’IL-6 et l’IL-1␤. En plus de la signature Th1, on sait désormais qu’il existe une signature Th17 au cours de l’ACG [59]. Actuellement plusieurs essais ciblant cette voie sont en cours dans l’ACG. Zhang et al. ont montré, dans un modèle murin, l’efficacité du tofacitinib sur la réduction de l’infiltrat T au sein de la paroi vasculaire et la sécrétion de certaines cytokines notamment l’IFN-␥, l’IL-17 et l’IL21 [60]. Deux essais évaluant l’efficacité de l’upadacitinib (phase III) et du baricitinib (phase II) dans l’ACG sont actuellement en cours.

Tableau 3 Utilisation des iJAK au cours des maladies inflammatoires et auto-immunes. Inhibiteur

Cibles majeures

Utilisation/essais finalisés

Essais en cours

Filgotinib (GLPG0634)

JAK1

Ruxolitinib (INCB018424)

JAK1/2

PR (DARWIN 1-2) monothérapie ou association avec le méthotrexate, amélioration de l’ACR20, SGS PR en monothérapie (amélioration de l’ACR20 à 15 mg), syndromes myéloprolifératifs

Baricitinib (LY3009104)

JAK1/2

Tofacitinib (CP690550)

JAK1/3

Upadacitinib (ABT494)

JAK1

PR en monothérapie et en association avec un DMARD (supérieur à l’adalimumab), psoriasis (amélioration du score sPGA/phase IIb), LES (amélioration du rash et des arthrites/phase II), interféronopathies (amélioration de la qualité de vie, de la densité osseuse. . .) PR en monothérapie ou en association avec le méthotrexate (amélioration de l’ACR 20 dès 2 semaines, supériorité vs adalimumab), SpA en monothérapie en cas d’échec des AINS, rhumatisme psoriasique (supériorité par rapport aux AINS et aux anti TNF), LES (amélioration des arthrites et du rash), RCH (supériorité vs placebo et anti TNF) PR en monothérapie vs placebo (supériorité)

Crohn, RCH, SpA, rhumatisme psoriasique, uvéite non infectieuse, GEM lupique, SGS, SAM, psoriasis (topique), syndromes myéloprolifératifs dont syndrome hyperéosinophilique AJI, maladie de Horton, LES, CBP, Aicardi-Goutières,

TYK2

PR (efficacité en association avec DMARD vs DMARD seul) Psoriasis cutané

BMS-986165

DM, uvéites, sarcoïdose, sclérodermie systémique, AJI, sicca syndrome, psoriasis (topique)

RCH, AJI, SpA, Crohn, Horton, rhumatisme psoriasique, PR en monothérapie, RCH, psoriasis, LES RP

PR : polyarthrite rhumatoïde ; RCH : rectocolite hémorragique ; SpA : spondylarthrite ankylosante ; GEM : glomérulonéphrite extra membraneuse ; SGS : syndrome de Gougerot–Sjögren ; DMARD : disease modifying anti-rheumatic drug ; LES : lupus érythémateux systémique ; DM : dermatomyosite ; AJI : arthrite juvénile idiopathique ; RP : rhumatisme psoriasique ; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Pour citer cet article : El Jammal T, et al. Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.016

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4. Conclusion Depuis leur utilisation initiale en hématologie, le spectre des maladies au cours desquelles les inhibiteurs de JAK pourraient avoir un intérêt thérapeutique ne cesse de s’élargir. Les progrès récents en termes de compréhension de la physiopathologie des maladies inflammatoires ont permis de mieux comprendre les voies de signalisation et les cytokines prépondérantes. De ce fait, les inhibiteurs de JAK constituent des thérapeutiques extrêmement prometteuses. Dans un futur proche, il est possible d’envisager une médecine personnalisée, dans laquelle la signature cytokinique des maladies guidera l’utilisation d’un inhibiteur spécifique. Le développement actuel de iJAK de nouvelle génération, plus sélectifs, permettra vraisemblablement de progresser vers des schémas thérapeutiques propres à chaque patient (Tableau 3). Déclaration de liens d’intérêts Thomas El Jammal déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Mathieu Gerfaud Valentin : expert consultant et rémunération directe par SOBI, communications rémunérées, financement d’études et rémunération indirecte par NOVARTIS. Pascal Sève : honoraires rec¸us de la part des comités consultatifs pour ABBVIE et NOVARTIS et conférences pour LFB, ROCHE, SOBI, ABBVIE, PFIZER. Yvan Jamilloux : expert consultant et rémunération directe par SOBI, frais de congrès par SOBI, NOVARTIS et ABBVIE. Références [1] Virtanen A, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. Selective JAKinibs:Prospects in Inflammatory and Autoimmune Diseases. BioDrugs 2019;33:15–32, http://dx.doi.org/10.1007/s40259-019-00333-w. [2] Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discovery 2017;16:843–62, http://dx.doi.org/10.1038/nrd.2017.201. [3] Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. JAK–STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs 2017;77:521–46, http://dx.doi.org/10.1007/s40265-017-0701-9. [4] Tanaka Y, Suzuki M, Nakamura H, Toyoizumi S, Zwillich SH. Tofacitinib Study Investigators Phase II study of tofacitinib (CP-690,550) combined with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Care Res 2011;63:1150–8, http://dx.doi.org/10.1002/acr.20494. [5] van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, Lee EB, García Meijide JA, Wagner S, et al. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo in Rheumatoid Arthritis. New Engl J Med 2012;367:508–19, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1112072. [6] Lee EB, Fleischmann R, Hall S, Wilkinson B, Bradley JD, Gruben D, et al. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. New Engl J Med 2014;370:2377–86, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1310476. [7] Fleischmann R, Mysler E, Hall S, Kivitz AJ, Moots RJ, Luo Z, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet 2017;390:457–68, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31618-5. [8] Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, Vranic I, Su C, Rousell S, et al. Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in Active Ulcerative Colitis. New Engl J Med 2012;367:616–24, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1112168. [9] Sandborn WJ. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. New Engl J Med 2017:1723–36, http://dx.doi.org/10.1097/00001574-199807000-00007. [10] Papp KA, Menter A, Strober B, Langley RG, Buonanno M, Wolk R, et al. Efficacy and safety of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in the treatment of psoriasis: a Phase 2b randomized placebo-controlled dose-ranging study: Tofacitinib improves the clinical signs of psoriasis. Br J Dermatol 2012;167:668–77, http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2133.2012.11168.x. [11] Papp KA, Krueger JG, Feldman SR, Langley RG, Thaci D, Torii H, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of chronic plaque psoriasis: Long-term efficacy and safety results from 2 randomized phase-III studies and 1 open-label long-term extension study. J Am Acad Dermatol 2016;74:841–50, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2016.01.013. [12] van der Heijde D, Deodhar A, Wei JC, Drescher E, Fleishaker D, Hendrikx T, et al. Tofacitinib in patients with ankylosing spondylitis: a phase II, 16week, randomised, placebo-controlled, dose-ranging study. Ann Rheum Dis 2017;76:1340–7, http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210322.

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Pour citer cet article : El Jammal T, et al. Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.016

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Pour citer cet article : El Jammal T, et al. Les inhibiteurs de JAK : perspectives pour la médecine interne. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.07.016