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Les anticoagulants inhibiteurs directs de la thrombine
Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 28 (2009) S3–S7
Les anticoagulants inhibiteurs directs de la thrombine Anticoagulants drugs direct trombin inhibitors T. Lecompte1,2,*, M. Toussaint-Hacquard1, J. Devignes1 1
CHU de Nancy, Hémostase (Service d’Hématologie Biologique), Nancy, France 2 Nancy Université Henri Poincaré – faculté de médecine, Nancy, France
Résumé Dans ce texte nous nous proposons d’expliquer succinctement la place de la thrombine dans l’hémostase et les caractéristiques pharmacologiques des anticoagulants inhibiteurs directs de la thrombine (IDT), les plus récents étant des petites molécules actives par voie orale. Du fait de la complexité des mécanismes de la coagulation, seules les études cliniques peuvent démontrer quelle molécule et quelles conditions d’utilisation sont adéquates pour combattre telle ou telle forme de thrombose. Dans le maniement de ces nouveaux anticoagulants la place des tests de laboratoires est très variable : indispensable pour les IDT administrés par voie parentérale en anticoagulant de remplacement au cours des thrombopénies induites par une héparinothérapie, inutile pour dabigatran (pas d’ajustement de posologie au résultat d’un test de coagulation). © 2009. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Coagulation ; Thrombine ; Anticoagulants
Summary The aim of this review is to explain the central role of thrombin in haemostasis and the main pharmacological features of the anticoagulants that are direct inhibitors of thrombin, with emphasis on orally active small molecules. Owing to the complexity of the clotting system only well designed and conducted studies can tell us which drug is the most useful, safe and convenient to limit each type of thrombosis and what are the appropriate dosage and management. Parenterally administered direct thrombin inhibitors require laboratory monitoring, whereas dabigatran, orally active, does not. © 2009. Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Coagulation; Thrombin; Anticoagulants
1. Introduction La thrombine (ou facteur IIa) est l’enzyme clef de la coagulation : la conversion du facteur II ou prothrombine en IIa est l’aboutissement d’une succession d’activations de zymogènes par protéolyse ; et la thrombine est un effecteur multiple y compris comme modulateur décisif de sa propre génération. Les traitements anticoagulants à visée anti-thrombotique sont des inhibiteurs de la thrombine ou de sa génération. Les héparines inhibent indirectement la thrombine en accélérant l’effet de son inhibiteur physiologique,
*Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (T. Lecompte) © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
l’antithrombine. Les antagonistes de la vitamine K sont des inhibiteurs de la génération parce que les facteurs hypogamma-carboxylés, zymogènes de protéinases à sérine, sont moins actifs, à commencer par le facteur II. Ces traitements sont bien connus ainsi que leurs inconvénients. La quête de nouveaux anticoagulants ne s’est jamais arrêtée mais les nouvelles molécules devaient jusqu’à récemment être administrées par voie parentérale. Aujourd’hui, de petites molécules ont été synthétisées qui sont actives par voie orale : ce sont les nouveaux anticoagulants oraux. Nous envisagerons dans ce texte les inhibiteurs directs de la thrombine (IDT) dont
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l’un, mis à disposition récemment, est une petite molécule de synthèse active par voie orale : dabigatran.
2. La thrombine comme cible La thrombine joue le rôle central dans le système hémostatique [1,2] et les déterminants de sa formation et de sa régulation (dont plusieurs systèmes inhibiteurs) sont bien connus [3]. L’absence de thrombine est incompatible avec la vie ; à l’inverse l’action excessive et même aberrante de la thrombine résulte en la formation de fibrine polymérique qui se dépose dans la lumière des vaisseaux [1]. Effectivement dans la plupart des thrombi, il existe une composante fibrineuse ; cette composante est considérée comme prépondérante dans la thrombose veineuse [4], et comme déterminante pour le caractère occlusif de la thrombose artérielle, dont l’amorce est plaquettaire [5]. La thrombine est capable d’exercer de nombreuses fonctions. Nous ne mentionnons dans le tableau que celles qui concernent directement le système hémostatique, dont certaines sont illustrées dans la figure 1. La thrombine a aussi des effets cellulaires médiés par des récepteurs dits Protease Activated Receptors ou PAR, à la surface des plaquettes
mais aussi de nombreux autres types cellulaires du sang ou de la paroi vasculaire ; ces effets sont impliqués dans des phénomènes inflammatoires et prolifératifs. Ce système est finement régulé : la thrombine dans un premier temps amplifie sa formation (notamment en activant les facteurs V et VIII), et secondairement déclenche son système inhibiteur dynamique en passant sur la surface luminale de l’endothélium ce qui aboutit à l’activation de la protéine C (système inhibiteur dynamique, terminant la génération de thrombine) ; en outre agissent des inhibiteurs qualifiés de stoechiométriques, dont le principal est l’antithrombine, qui comme son nom l’indique est dirigé contre la thrombine, du moins les molécules de thrombine qui sont passées en phase fluide, libres de leurs mouvements dans le plasma (Tableau 1). Certaines molécules de thrombine sont piégées dans le caillot, adsorbées au réseau de fibrine, et échappent à ses inhibiteurs physiologiques. La structure de la thrombine est bien connue, avec un site catalytique et d’autres sites d’interaction avec des macromolécules, dont les assez nombreux substrats de l’enzyme ; la contribution critique de certains résidus d’acides aminés est très bien comprise [6]. Physiologiquement ce système se met en mouvement de manière appropriée (stimulus démasqué par la brèche
Fig. 1. Thrombinogramme typique et principales réactions impliquées dans la génération proprement dite de thrombine. Le retour à la ligne de base indique l’inhibition complète de la thrombine formée, essentiellement due à l’antithrombine (Inserm U 734).
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Tableau 1 Notions de coagulation utiles à la compréhension des médicaments anticoagulants inhibiteurs de la thrombine. Fonctions de la thrombine dans le système hémostatique r5SBOTGPSNBUJPOEVàCSJOPHÍOFFOàCSJOF r"DUJWBUJPOEFTQMBRVFUUFT r"DUJWBUJPOEFDPGBDUFVSTQSPUÊJRVFT MFTGBDUFVST7FU7***
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Ces dernières fonctions s’exercent en présence de thrombomoduline (endothéliale) (*) Fonctions dont l’effet se fait principalement sentir après la gélification détectable du sang
Inhibition de la thrombine r4ZTUÍNFJOIJCJUFVSEZOBNJRVF FO[ZNBUJRVF EFMBHÊOÊSBUJPO1$BDUJWÊFQBSMBUISPNCJOFFOQSÊTFODFEFUISPNCPNPEVMJOF FOEPUIÊMJBMF
r*OIJCJUFVSTTUPFDIJPNÊUSJRVFTDPNQMFYFTJOIJCJUFVSmJOIJCÊQSPUÊJOBTF dirigés contre la thrombine dirigés contre des protéinases à sérine en amont Surfaces réactives r4VSGBDFQFSUVSCÊFEVOFDFMMVMFFYQSJNBOUMF'5EÊDMFODIFNFOU r4VSGBDFEFMBQMBRVFUUFBDUJWÊFBNQMJàDBUJPO DPNQMFYFUFOBTFFUGBDUFVS9* B
FUQSPQBHBUJPO DPNQMFYFQSPUISPNCJOBTF
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Voir aussi la figure 1 pour les 2 premières surfaces
vasculaire) et reste localisé. In vitro ce système, quand il est mis en action, évolue schématiquement en 3 phases distinctes (la figure montre la cinétique enregistrée de l’activité thrombinique = le thrombinogramme) : r initiation : déclenchement puis amplification (mutatis mutandis cette phase correspond approximativement au « temps de coagulation ») ; r propagation : génération explosive de thrombine, qui est l’aboutissement visible de l’amplification, et qui prédomine alors très nettement sur l’inhibition de la thrombine formée ; r terminaison : l’inhibition de la thrombine générée devient le phénomène exclusif après extinction de la prothrombinase et/ou l’épuisement du substrat (la prothrombine), et l’activité thrombinique sur ses substrats physiologiques, macromoléculaires, tend vers zéro. Comme mentionné ci-dessus certaines fonctions de la thrombine s’exercent principalement après la « coagulation physique » et sont susceptibles de jouer un rôle biologique important (tableau, fonctions avec astérisque) qu’il n’est pas possible d’envisager dans les limites de ce texte. L’inhibition (par l’antithrombine, mais aussi par le système inhibiteur dynamique) est, dans ces conditions expérimentales, pour l’essentiel, postérieure à la fin de la phase d’initiation, et donc elle n’est pas perceptible par les temps de coagulation utilisés en biologie clinique actuellement. Toutes les héparines ont une certaine activité anti-IIa car elles accélèrent l’inhibition par l’AT, et alors il y a un allongement de la phase d’initiation liée essentiellement au retard de l’activation du facteur VIII.
En thérapeutique, une approche est d’inhiber la thrombine sélectivement et directement, indépendamment de l’antithrombine : ce sont les inhibiteurs directs de la thrombine (IDT). Logiquement ils entraînent eux aussi un allongement de la phase d’initiation.
3. Inhibiteurs directs de la thrombine Les IDT ont les caractéristiques suivantes : ils agissent contre le facteur IIa sélectivement, et directement, indépendamment de l’antithrombine. Ils n’interagissent pas avec d’autres protéines, dont le facteur 4 plaquettaire (FP4). Ils sont à des degrés divers capables d’inhiber la thrombine liée à la fibrine. Ces propriétés les opposent aux héparines : 1/les IDT étaient attendus supérieurs aux héparines pour combattre la thrombose artérielle, ce qui ne s’est vérifié qu’au prix d’une augmentation des saignements ; 2/leur effet devait être plus prédictible, moins variable, ce qui ne s’est vérifié qu’en partie. Hirudine et son analogue, bivalirudine, sont spécifiques de la thrombine de par leur interaction avec un site très important pour les interactions avec les macromolécules, placé à l’extérieur du site catalytique ; ce sont des IDT bivalents (2 interactions). L’effet des hirudines est quasi irréversible ; la molécule bivalirudine est lentement hydrolysée et son effet est donc réversible. Les petites molécules sont univalentes : elles n’interagissent qu’avec le site catalytique, et elles sont rendues sélectives par le jeu de constructions chimiques appropriées ; ce sont des inhibiteurs compétitifs donc par essence réversibles. Des modifications supplémentaires les
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rendent résorbables par l’intestin : xi-mélagatran et dabigatran étexilate ; le suffixe de leur DCI est – gatran ; un clivage survient après la résorption et aboutit au principe actif, mélagatran et dabigatran respectivement. 9JNÊMBHBUSBOBÊUÊSFUJSÊEVNBSDIÊFOEVGBJU d’hépatites graves. Plus les molécules sont petites plus elles sont actives contre la thrombine liée à la fibrine. La réversibilité est considérée comme associée à une diminution du risque hémorragique. Cependant lépirudine et argatroban administrés comme anticoagulants de remplacement de l’héparine lorsqu’elle est responsable d’une thrombopénie induite par une héparinothérapie (TIH) font courir un risque hémorragique et doivent être surveillés par test de laboratoire, TC+ A dans les études cliniques ayant donné lieu à l’autorisation de mise sur le marché, pour adapter la posologie (argatroban n’est pas disponible en France sauf ATU). Tous les IDT disponibles sont sensibles voire très sensibles à la fonction rénale, à l’exception d’argatroban qui est catabolisé par le foie.
4. Dabigatran Dabigatran étexilate [7] est une double prodrogue inactive qui, pour sa partie résorbée par l’intestin après administration orale, est convertie en sa forme active, dabigatran, par deux hydrolyses [8]. Dabigatran est un inhibiteur compétitif réversible de la thrombine libre et liée [7] de sélectivité quantifiée par rapport aux autres protéinases à sérine de l’hémostase [9]. L’augmentation des concentrations plasmatiques est proportionnelle à la dose administrée. La biodisponibilité orale est d’environ 6,5 %. L’effet maximal est obtenu au pic de concentration plasmatique et l’action anticoagulante diminue parallèlement avec l’élimination du principe actif. L’élimination est essentiellement rénale ; la demi-vie d’élimination terminale est de 12 à 14 heures chez le sujet sain et de 14 à 17 heures chez les patients de chirurgie orthopédique [8, 10]. Il persiste une certaine variabilité intra- et interindividuelle. La posologie doit être réduite chez les patients avec une insuffisance rénale modérée ou dans le contexte de certaines associations médicamenteuses et notamment l’amiodarone. Ce médicament est contre-indiqué en cas de prise concomitante de quinidine. Aucune surveillance de la coagulation ou de la numération plaquettaire n’est préconisée [11]. La recherche de dose a été réalisée essentiellement sur des bases cliniques, comme l’étude BISTRO II pour la prévention de la thrombose veineuse en chirurgie de prothèse de hanche ou de genou [12].
ce qui est possible avec la thromboélastographie et l’ACT qui sont réalisés avec du sang total [13]. Les IDT allongent les 2 temps Quick et TC+ A, mais ce dernier est plus sensible [14-15]. La relation entre la concentration de l’IDT est le temps de coagulation TC+ A est non linéaire, avec un ennuyeux aplatissement (donc une moindre sensibilité dite dynamique) dans la zone des concentrations atteintes usuellement en thérapeutique. Les tests utilisant la thrombine comme réactif sont évidemment affectés, y compris du moins potentiellement la mesure du fibrinogène par sa coagulabilité à la thrombine (von Clauss). Les tests conçus pour évaluer la présence des IDT en s’affranchissant d’un maximum de réactions de la coagulation sont le temps de coagulation à l’écarine (non réalisé couramment, non inscrit à la nomenclature – ECT) et des temps de thrombine adaptés pour couvrir une large gamme de concentrations de part et d’autre de la zone des concentrations atteintes usuellement en thérapeutique. Le temps de thrombine classique, qui bien qu’inscrit à la nomenclature n’est pas réalisé 24 heures sur 24 par tous les laboratoires d’analyse médicale en France, est très sensible et donc un indicateur potentiellement précieux quoique non spécifique de la présence d’un IDT dans le plasma. L’étude de sensibilité in vitro doit être faite pour chaque IDT et pour chaque couple réactif (lot) / appareil, notamment pour le TC+ A [15]. Il n’existe pas de système de normalisation semblable à l’INR pour estimer le retentissement d’un traitement AVK sur le temps de Quick… Il n’y a donc clairement pas de simplification sur ce plan-là. La connaissance des concentrations souvent obtenues avec leur cinétique repose sur l’obtention de bons documents pharmacocinétiques. Ces concentrations pourraient être estimées par un test (relativement) spécifique, comme indiqué ci-dessus. Il est probable qu’en France au moment de rédaction de cette synthèse très peu de laboratoires d’analyse médicale soient opérationnels… Comme écrit plus haut les IDT lépirudine et argatroban, administrés comme anticoagulants de remplacement de l’héparine lorsqu’elle est responsable d’une TIH, doivent être surveillés par test de laboratoire, qui a été le TC+ A dans les études cliniques ayant donné lieu à l’autorisation de mise sur le marché. Pour dabigatran, le développement a été réalisé en s’affranchissant d’une quelconque surveillance par test de coagulation. En cas de surdosage accidentel ou autre, ou d’imprévu pouvant conduire à une chirurgie urgente par exemple, un cathétérisme… : l’estimation de la quantité de médicament présent dans le sang et de la compétence hémostatique pourrait être souhaitée, mais ni en théorie ni en pratique nous n’avons aujourd’hui de réponse adéquate.
5. Retentissement sur les tests de coagulation des IDT 6. Autres nouveaux anticoagulants oraux Dans la mesure où les IDT ne sont pas sensibles au FP4, la juste comparaison de leur effet par rapport aux héparines ne peut être réalisée qu’en présence des plaquettes, ce qui n’est le cas pour aucun test de coagulation au laboratoire mais
Ils sont tous développés pour s’affranchir de la surveillance biologique. Ce sont essentiellement des inhibiteurs directs EVGBDUFVS9B VOTFVMBVUSF*%5FTUEÊWFMPQQÊ MBNPMÊDVMF
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AZD 0837 [16]. Seul l’avenir et notamment des comparaisons directes bien conduites pourront classer ces nouveaux anticoagulants oraux selon leur rapport bénéfice – risque pour chaque situation clinique, prévention de la thrombose veineuse chez l’opéré ou non, prise en charge des épisodes constitués et prévention de la récidive, prévention des accidents thrombo-emboliques des cardiopathies emboligènes comme la fibrillation atriale…
7. Conclusion Le succès d’un nouvel anticoagulant dépend non seulement de ses qualités intrinsèques (y compris sa cible), mais également : r de la pertinence et de la qualité des études cliniques ; r de la qualité des bases de données concernant les traitements associés, les complications, la gestion de l’hémorragie et des actes chirurgicaux chez un malade traité, et de l’analyse soigneuse de ces bases ; r de la simplicité et de la clarté des interactions médicamenteuses ; r d’une bonne compréhension de l’impact sur tests de coagulation pour pouvoir les interpréter correctement dans les cas où ils seraient réalisés. Remerciements : À Véronique Regnault, chercheur Inserm, et Jean-Pierre Carteaux, François Chabot et Denis Wahl, enseignants-chercheurs à l’UHP, qui ont participé aux travaux de l’unité Inserm U734, jusqu’au 31 décembre 2008. Aux collègues médecins du CHU de Nancy et lorrains enfin qui nous sollicitent pour la prise en charge de leurs malades et la réflexion sur le bon usage des anti-thrombotiques, et notamment les spécialistes en anesthésie réanimation. Conflit d’intérêts : Interventions ponctuelles : rapport d'expertise (Boehringer-Ingelheim ; Bayer-Schering ; SanofiAventis ; GSK ; Novonordisk ; LFB). Conférences : invitations en qualité d'intervenant (Boehringer-Ingelheim ; Bayer-Schering ; Sanofi-Aventis ; GSK ; Novonordisk ; LFB).
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Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]
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Les anticoagulants inhibiteurs directs de la thrombine Anticoagulants drugs direct trombin inhibitors T. Lecompte1,2,*, M. Toussaint-Hacquard1, J. Devignes1 1
CHU de Nancy, Hémostase (Service d’Hématologie Biologique), Nancy, France 2 Nancy Université Henri Poincaré – faculté de médecine, Nancy, France
Résumé Dans ce texte nous nous proposons d’expliquer succinctement la place de la thrombine dans l’hémostase et les caractéristiques pharmacologiques des anticoagulants inhibiteurs directs de la thrombine (IDT), les plus récents étant des petites molécules actives par voie orale. Du fait de la complexité des mécanismes de la coagulation, seules les études cliniques peuvent démontrer quelle molécule et quelles conditions d’utilisation sont adéquates pour combattre telle ou telle forme de thrombose. Dans le maniement de ces nouveaux anticoagulants la place des tests de laboratoires est très variable : indispensable pour les IDT administrés par voie parentérale en anticoagulant de remplacement au cours des thrombopénies induites par une héparinothérapie, inutile pour dabigatran (pas d’ajustement de posologie au résultat d’un test de coagulation). © 2009. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Coagulation ; Thrombine ; Anticoagulants
Summary The aim of this review is to explain the central role of thrombin in haemostasis and the main pharmacological features of the anticoagulants that are direct inhibitors of thrombin, with emphasis on orally active small molecules. Owing to the complexity of the clotting system only well designed and conducted studies can tell us which drug is the most useful, safe and convenient to limit each type of thrombosis and what are the appropriate dosage and management. Parenterally administered direct thrombin inhibitors require laboratory monitoring, whereas dabigatran, orally active, does not. © 2009. Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Coagulation; Thrombin; Anticoagulants
1. Introduction La thrombine (ou facteur IIa) est l’enzyme clef de la coagulation : la conversion du facteur II ou prothrombine en IIa est l’aboutissement d’une succession d’activations de zymogènes par protéolyse ; et la thrombine est un effecteur multiple y compris comme modulateur décisif de sa propre génération. Les traitements anticoagulants à visée anti-thrombotique sont des inhibiteurs de la thrombine ou de sa génération. Les héparines inhibent indirectement la thrombine en accélérant l’effet de son inhibiteur physiologique,
*Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (T. Lecompte) © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
l’antithrombine. Les antagonistes de la vitamine K sont des inhibiteurs de la génération parce que les facteurs hypogamma-carboxylés, zymogènes de protéinases à sérine, sont moins actifs, à commencer par le facteur II. Ces traitements sont bien connus ainsi que leurs inconvénients. La quête de nouveaux anticoagulants ne s’est jamais arrêtée mais les nouvelles molécules devaient jusqu’à récemment être administrées par voie parentérale. Aujourd’hui, de petites molécules ont été synthétisées qui sont actives par voie orale : ce sont les nouveaux anticoagulants oraux. Nous envisagerons dans ce texte les inhibiteurs directs de la thrombine (IDT) dont
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l’un, mis à disposition récemment, est une petite molécule de synthèse active par voie orale : dabigatran.
2. La thrombine comme cible La thrombine joue le rôle central dans le système hémostatique [1,2] et les déterminants de sa formation et de sa régulation (dont plusieurs systèmes inhibiteurs) sont bien connus [3]. L’absence de thrombine est incompatible avec la vie ; à l’inverse l’action excessive et même aberrante de la thrombine résulte en la formation de fibrine polymérique qui se dépose dans la lumière des vaisseaux [1]. Effectivement dans la plupart des thrombi, il existe une composante fibrineuse ; cette composante est considérée comme prépondérante dans la thrombose veineuse [4], et comme déterminante pour le caractère occlusif de la thrombose artérielle, dont l’amorce est plaquettaire [5]. La thrombine est capable d’exercer de nombreuses fonctions. Nous ne mentionnons dans le tableau que celles qui concernent directement le système hémostatique, dont certaines sont illustrées dans la figure 1. La thrombine a aussi des effets cellulaires médiés par des récepteurs dits Protease Activated Receptors ou PAR, à la surface des plaquettes
mais aussi de nombreux autres types cellulaires du sang ou de la paroi vasculaire ; ces effets sont impliqués dans des phénomènes inflammatoires et prolifératifs. Ce système est finement régulé : la thrombine dans un premier temps amplifie sa formation (notamment en activant les facteurs V et VIII), et secondairement déclenche son système inhibiteur dynamique en passant sur la surface luminale de l’endothélium ce qui aboutit à l’activation de la protéine C (système inhibiteur dynamique, terminant la génération de thrombine) ; en outre agissent des inhibiteurs qualifiés de stoechiométriques, dont le principal est l’antithrombine, qui comme son nom l’indique est dirigé contre la thrombine, du moins les molécules de thrombine qui sont passées en phase fluide, libres de leurs mouvements dans le plasma (Tableau 1). Certaines molécules de thrombine sont piégées dans le caillot, adsorbées au réseau de fibrine, et échappent à ses inhibiteurs physiologiques. La structure de la thrombine est bien connue, avec un site catalytique et d’autres sites d’interaction avec des macromolécules, dont les assez nombreux substrats de l’enzyme ; la contribution critique de certains résidus d’acides aminés est très bien comprise [6]. Physiologiquement ce système se met en mouvement de manière appropriée (stimulus démasqué par la brèche
Fig. 1. Thrombinogramme typique et principales réactions impliquées dans la génération proprement dite de thrombine. Le retour à la ligne de base indique l’inhibition complète de la thrombine formée, essentiellement due à l’antithrombine (Inserm U 734).
T. Lecompte et al. / Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 28 (2009) S1-S7
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Tableau 1 Notions de coagulation utiles à la compréhension des médicaments anticoagulants inhibiteurs de la thrombine. Fonctions de la thrombine dans le système hémostatique r5SBOTGPSNBUJPOEVàCSJOPHÍOFFOàCSJOF r"DUJWBUJPOEFTQMBRVFUUFT r"DUJWBUJPOEFDPGBDUFVSTQSPUÊJRVFT MFTGBDUFVST7FU7***
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Ces dernières fonctions s’exercent en présence de thrombomoduline (endothéliale) (*) Fonctions dont l’effet se fait principalement sentir après la gélification détectable du sang
Inhibition de la thrombine r4ZTUÍNFJOIJCJUFVSEZOBNJRVF FO[ZNBUJRVF EFMBHÊOÊSBUJPO1$BDUJWÊFQBSMBUISPNCJOFFOQSÊTFODFEFUISPNCPNPEVMJOF FOEPUIÊMJBMF
r*OIJCJUFVSTTUPFDIJPNÊUSJRVFTDPNQMFYFTJOIJCJUFVSmJOIJCÊQSPUÊJOBTF dirigés contre la thrombine dirigés contre des protéinases à sérine en amont Surfaces réactives r4VSGBDFQFSUVSCÊFEVOFDFMMVMFFYQSJNBOUMF'5EÊDMFODIFNFOU r4VSGBDFEFMBQMBRVFUUFBDUJWÊFBNQMJàDBUJPO DPNQMFYFUFOBTFFUGBDUFVS9* B
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Voir aussi la figure 1 pour les 2 premières surfaces
vasculaire) et reste localisé. In vitro ce système, quand il est mis en action, évolue schématiquement en 3 phases distinctes (la figure montre la cinétique enregistrée de l’activité thrombinique = le thrombinogramme) : r initiation : déclenchement puis amplification (mutatis mutandis cette phase correspond approximativement au « temps de coagulation ») ; r propagation : génération explosive de thrombine, qui est l’aboutissement visible de l’amplification, et qui prédomine alors très nettement sur l’inhibition de la thrombine formée ; r terminaison : l’inhibition de la thrombine générée devient le phénomène exclusif après extinction de la prothrombinase et/ou l’épuisement du substrat (la prothrombine), et l’activité thrombinique sur ses substrats physiologiques, macromoléculaires, tend vers zéro. Comme mentionné ci-dessus certaines fonctions de la thrombine s’exercent principalement après la « coagulation physique » et sont susceptibles de jouer un rôle biologique important (tableau, fonctions avec astérisque) qu’il n’est pas possible d’envisager dans les limites de ce texte. L’inhibition (par l’antithrombine, mais aussi par le système inhibiteur dynamique) est, dans ces conditions expérimentales, pour l’essentiel, postérieure à la fin de la phase d’initiation, et donc elle n’est pas perceptible par les temps de coagulation utilisés en biologie clinique actuellement. Toutes les héparines ont une certaine activité anti-IIa car elles accélèrent l’inhibition par l’AT, et alors il y a un allongement de la phase d’initiation liée essentiellement au retard de l’activation du facteur VIII.
En thérapeutique, une approche est d’inhiber la thrombine sélectivement et directement, indépendamment de l’antithrombine : ce sont les inhibiteurs directs de la thrombine (IDT). Logiquement ils entraînent eux aussi un allongement de la phase d’initiation.
3. Inhibiteurs directs de la thrombine Les IDT ont les caractéristiques suivantes : ils agissent contre le facteur IIa sélectivement, et directement, indépendamment de l’antithrombine. Ils n’interagissent pas avec d’autres protéines, dont le facteur 4 plaquettaire (FP4). Ils sont à des degrés divers capables d’inhiber la thrombine liée à la fibrine. Ces propriétés les opposent aux héparines : 1/les IDT étaient attendus supérieurs aux héparines pour combattre la thrombose artérielle, ce qui ne s’est vérifié qu’au prix d’une augmentation des saignements ; 2/leur effet devait être plus prédictible, moins variable, ce qui ne s’est vérifié qu’en partie. Hirudine et son analogue, bivalirudine, sont spécifiques de la thrombine de par leur interaction avec un site très important pour les interactions avec les macromolécules, placé à l’extérieur du site catalytique ; ce sont des IDT bivalents (2 interactions). L’effet des hirudines est quasi irréversible ; la molécule bivalirudine est lentement hydrolysée et son effet est donc réversible. Les petites molécules sont univalentes : elles n’interagissent qu’avec le site catalytique, et elles sont rendues sélectives par le jeu de constructions chimiques appropriées ; ce sont des inhibiteurs compétitifs donc par essence réversibles. Des modifications supplémentaires les
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rendent résorbables par l’intestin : xi-mélagatran et dabigatran étexilate ; le suffixe de leur DCI est – gatran ; un clivage survient après la résorption et aboutit au principe actif, mélagatran et dabigatran respectivement. 9JNÊMBHBUSBOBÊUÊSFUJSÊEVNBSDIÊFOEVGBJU d’hépatites graves. Plus les molécules sont petites plus elles sont actives contre la thrombine liée à la fibrine. La réversibilité est considérée comme associée à une diminution du risque hémorragique. Cependant lépirudine et argatroban administrés comme anticoagulants de remplacement de l’héparine lorsqu’elle est responsable d’une thrombopénie induite par une héparinothérapie (TIH) font courir un risque hémorragique et doivent être surveillés par test de laboratoire, TC+ A dans les études cliniques ayant donné lieu à l’autorisation de mise sur le marché, pour adapter la posologie (argatroban n’est pas disponible en France sauf ATU). Tous les IDT disponibles sont sensibles voire très sensibles à la fonction rénale, à l’exception d’argatroban qui est catabolisé par le foie.
4. Dabigatran Dabigatran étexilate [7] est une double prodrogue inactive qui, pour sa partie résorbée par l’intestin après administration orale, est convertie en sa forme active, dabigatran, par deux hydrolyses [8]. Dabigatran est un inhibiteur compétitif réversible de la thrombine libre et liée [7] de sélectivité quantifiée par rapport aux autres protéinases à sérine de l’hémostase [9]. L’augmentation des concentrations plasmatiques est proportionnelle à la dose administrée. La biodisponibilité orale est d’environ 6,5 %. L’effet maximal est obtenu au pic de concentration plasmatique et l’action anticoagulante diminue parallèlement avec l’élimination du principe actif. L’élimination est essentiellement rénale ; la demi-vie d’élimination terminale est de 12 à 14 heures chez le sujet sain et de 14 à 17 heures chez les patients de chirurgie orthopédique [8, 10]. Il persiste une certaine variabilité intra- et interindividuelle. La posologie doit être réduite chez les patients avec une insuffisance rénale modérée ou dans le contexte de certaines associations médicamenteuses et notamment l’amiodarone. Ce médicament est contre-indiqué en cas de prise concomitante de quinidine. Aucune surveillance de la coagulation ou de la numération plaquettaire n’est préconisée [11]. La recherche de dose a été réalisée essentiellement sur des bases cliniques, comme l’étude BISTRO II pour la prévention de la thrombose veineuse en chirurgie de prothèse de hanche ou de genou [12].
ce qui est possible avec la thromboélastographie et l’ACT qui sont réalisés avec du sang total [13]. Les IDT allongent les 2 temps Quick et TC+ A, mais ce dernier est plus sensible [14-15]. La relation entre la concentration de l’IDT est le temps de coagulation TC+ A est non linéaire, avec un ennuyeux aplatissement (donc une moindre sensibilité dite dynamique) dans la zone des concentrations atteintes usuellement en thérapeutique. Les tests utilisant la thrombine comme réactif sont évidemment affectés, y compris du moins potentiellement la mesure du fibrinogène par sa coagulabilité à la thrombine (von Clauss). Les tests conçus pour évaluer la présence des IDT en s’affranchissant d’un maximum de réactions de la coagulation sont le temps de coagulation à l’écarine (non réalisé couramment, non inscrit à la nomenclature – ECT) et des temps de thrombine adaptés pour couvrir une large gamme de concentrations de part et d’autre de la zone des concentrations atteintes usuellement en thérapeutique. Le temps de thrombine classique, qui bien qu’inscrit à la nomenclature n’est pas réalisé 24 heures sur 24 par tous les laboratoires d’analyse médicale en France, est très sensible et donc un indicateur potentiellement précieux quoique non spécifique de la présence d’un IDT dans le plasma. L’étude de sensibilité in vitro doit être faite pour chaque IDT et pour chaque couple réactif (lot) / appareil, notamment pour le TC+ A [15]. Il n’existe pas de système de normalisation semblable à l’INR pour estimer le retentissement d’un traitement AVK sur le temps de Quick… Il n’y a donc clairement pas de simplification sur ce plan-là. La connaissance des concentrations souvent obtenues avec leur cinétique repose sur l’obtention de bons documents pharmacocinétiques. Ces concentrations pourraient être estimées par un test (relativement) spécifique, comme indiqué ci-dessus. Il est probable qu’en France au moment de rédaction de cette synthèse très peu de laboratoires d’analyse médicale soient opérationnels… Comme écrit plus haut les IDT lépirudine et argatroban, administrés comme anticoagulants de remplacement de l’héparine lorsqu’elle est responsable d’une TIH, doivent être surveillés par test de laboratoire, qui a été le TC+ A dans les études cliniques ayant donné lieu à l’autorisation de mise sur le marché. Pour dabigatran, le développement a été réalisé en s’affranchissant d’une quelconque surveillance par test de coagulation. En cas de surdosage accidentel ou autre, ou d’imprévu pouvant conduire à une chirurgie urgente par exemple, un cathétérisme… : l’estimation de la quantité de médicament présent dans le sang et de la compétence hémostatique pourrait être souhaitée, mais ni en théorie ni en pratique nous n’avons aujourd’hui de réponse adéquate.
5. Retentissement sur les tests de coagulation des IDT 6. Autres nouveaux anticoagulants oraux Dans la mesure où les IDT ne sont pas sensibles au FP4, la juste comparaison de leur effet par rapport aux héparines ne peut être réalisée qu’en présence des plaquettes, ce qui n’est le cas pour aucun test de coagulation au laboratoire mais
Ils sont tous développés pour s’affranchir de la surveillance biologique. Ce sont essentiellement des inhibiteurs directs EVGBDUFVS9B VOTFVMBVUSF*%5FTUEÊWFMPQQÊ MBNPMÊDVMF
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AZD 0837 [16]. Seul l’avenir et notamment des comparaisons directes bien conduites pourront classer ces nouveaux anticoagulants oraux selon leur rapport bénéfice – risque pour chaque situation clinique, prévention de la thrombose veineuse chez l’opéré ou non, prise en charge des épisodes constitués et prévention de la récidive, prévention des accidents thrombo-emboliques des cardiopathies emboligènes comme la fibrillation atriale…
7. Conclusion Le succès d’un nouvel anticoagulant dépend non seulement de ses qualités intrinsèques (y compris sa cible), mais également : r de la pertinence et de la qualité des études cliniques ; r de la qualité des bases de données concernant les traitements associés, les complications, la gestion de l’hémorragie et des actes chirurgicaux chez un malade traité, et de l’analyse soigneuse de ces bases ; r de la simplicité et de la clarté des interactions médicamenteuses ; r d’une bonne compréhension de l’impact sur tests de coagulation pour pouvoir les interpréter correctement dans les cas où ils seraient réalisés. Remerciements : À Véronique Regnault, chercheur Inserm, et Jean-Pierre Carteaux, François Chabot et Denis Wahl, enseignants-chercheurs à l’UHP, qui ont participé aux travaux de l’unité Inserm U734, jusqu’au 31 décembre 2008. Aux collègues médecins du CHU de Nancy et lorrains enfin qui nous sollicitent pour la prise en charge de leurs malades et la réflexion sur le bon usage des anti-thrombotiques, et notamment les spécialistes en anesthésie réanimation. Conflit d’intérêts : Interventions ponctuelles : rapport d'expertise (Boehringer-Ingelheim ; Bayer-Schering ; SanofiAventis ; GSK ; Novonordisk ; LFB). Conférences : invitations en qualité d'intervenant (Boehringer-Ingelheim ; Bayer-Schering ; Sanofi-Aventis ; GSK ; Novonordisk ; LFB).
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Références [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]
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