Les lipides intraveineux : aspects qualitatifs

Nutr Clin Mbtabol 1998; 12 (Suppl 1): 117-126

Les lipides intraveineux : aspects qualitatifs

Michel

Hasselmann,

Christine

Kummerlen

Service de R6animation M6dicale, H6pital de Hautepierre, Strasbourg.

R6sum6 Les 6mulsions lipidiques, mises au point /t partir d'huile de soja et dont l'etficacit6 nutritionnelle est largement v6rifi6e depuis plus de trente ans d'utilisation, constituent un 616ment essentiel de la nutrition parent6rale. Au fil des ann~es, leurs caract6ristiques m6taboliques, leur impact physiologique et leurs effets secondaires ont 6t6 pr6cis6s. Progressivement, ~ partir de concepts th6oriques, de nouvelles 6mulsions lipidiques fi base de triglyc6rides A chalnes moyennes, de lipides structur6s, d'huile d'olive ou d'huiles de poisson ont 6t6 61abor6es, dans l'id6e d'optimiser l'eiiicacit6 et la tol6rance de la nutrition parent6rale. Les caract6ristiques qualitatives respectives des diff6rentes 6mulsions lipidiques restent un sujet controvers6. Sur le plan m6tabolique, les triglyc6rides cha~nes moyennes ont une demi-vie plasmatique plus br6ve que celle des triglyc6rides fi chaines longues et leur utilisation 6nerg6tique est plus rapide. Les lipides structur6s sont hydrolys6s moins vite que les triglyc6rides fi chalnes moyennes mais ils ont un pouvoir d'6pargne azot6e qui semble sup6rieur, en particnlier au cours du stress. Les triglyc6rides fi chaines longues de soja ont 6t6 suspect6s d'indnire une cholestase, mais uniquement quand les apports 6taient importants et prolong6s. Dans certaines 6tudes, la tol6rance h6patiqne des triglyc6rides fi chaines moyennes semble meilleure, alors que chez les malades fi gr~le court, ce b6n6fice n'est pas retrouv6. L'h6patotoxicit6 de l'huile d'olive reste fi pr6ciser. Sur le plan respiratoire, les 6mulsion lipidiques de premi6re g6n6ration peuvent perturber l'h6matose en majorant le shunt intrapulmonaire, mais uniquement si elles sont perfus6es ~ des doses 61ev6es ~ d6bit rapide. Les triglyc6riCorrespondance : Pr M. Hasselmann, Service de R6animation M6dicale, H6pital de Hautepierre, 67098 Strasbourg cedex.

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M. H A S S E L M A N N

des d chaines moyennes, interf6rant peu avec la synth6se des eicosanoides, auraient moins d'effets respiratoires d616t6res. Les 6mulsions de premi6re g6n6ration ont des effets immunod6presseurs quand elles sont administr6es en grande quantit6. Leur richesse 61ev6e en acides gras essentiels, qui inhibe la A6d6saturase, entrave la synth6se des acides gras sup6rieurs fi C18, avec modification des compositions membranaires et du m6tabolisme des eicosanoides. Les 6mulsions dont la teneur en acide linol6ique est r6duite, triglyc6rides fi chaines moyennes, lipides structur6s, huile d'olive semblent avoir moins d'interf~rences avec le syst6me immunitaire. L'huile de poisson, riche en acides gras de la s6rie n-3, poss6de d'importants effets immuno-modulateurs et anti-inflammatoires. L'huile d'olive, dont la concentration en acide ol6ique est 61ev6e, r6siste mieux ~ la peroxydation que les 6mulsion riches en acides gras polyinsatur6s. Dans beaucoup de domaines, la recherche et l'exp6rimentation animale ont permis de pr6ciser les b6n6rices potentiels que l'on pouvait esp6rer de l'utilisation de ces 6mulsions. I1 reste maintenant aux cliniciens fi dire si ces donn6es, souvent th6oriques, pourront avoir des retomb6es positives en pratique m6dicale quotidienne, en particulier si la manipulation nutritionnelle des syst6mes immunitaire et inflammatoire est possible au cours des 6tats d'agression. Mots cl#s : Emulsions lipidiques, pharmacolegie cfinique, revue.

nutrition parent6rale,

Diffdrents types d ' d m u l s i o n s lipidiques

Les 6mulsions lipidiques (EL) de nutrition parent6rale ont marqu6 un tournant consid6rable dans les techniques de prise en charge des malades d~nutris. Elles ont permis d'effectuer d'authentiques alimentations artificielles bquilibr~es et s6curis~es par voie veineuse, et ont largement contribu6 /t ouvrir le champ de la nutrition parent6rale. Progressivement leur mbtabolisme, leur impact physiologique et leurs effets secondaires ont 6t6 prbcis6s. Au fil des ann6es, de nouvelles pr6parations r6alis~es /t partir de triglyc@ides de nature diff~rente ont v u l e jour, avec l'idbe d'am61iorer leur efficacitb nutritionnelle et leur tol6rance. Aujourd'hui, les rbflexions concernant ces 6mulsions s'orientent vers d'autres voies, avec l'espoir de leur faire jouer un r61e non plus strictement ~nerg6tique ou de donneur d'acides gras essentiels, mais v@itablement mbtabolique et pharmacologique. Les aspects qualitatifs des EL, qui restent un d~bat controversY, repr6sentent le sujet du pr6sent expos&

l~mulsions de premi6re g6nbration Structure

Une EL est constitu6e de triglycbrides et de phospholipides organis6s en chylomycrons artificiels d'un diam~tre moyen de 0,3 ~. Les triglyc~rides forment une matrice centrale entour~e par une couronne de phospholipides, l'ensemble 6tant dispers6 en phase aqueuse. Du glyc6rol est ajoutb fi l'6mulsion pour a]uster l'osmolalit6 finale du m61ange aux alentours de 330 mosmol/kg. Dans les EL de premiere g6nbration, les triglyc@ides sont fi chaSnes longues (TCL), principalement C16 et C18 qui proviennent de l'huile de soja servant ;i leur fabrication. La teneur de cette huile en acides gras essentiels (AGE) est 6levee puisqu'elle apporte 54 % d'acide linolbique (C18 : 2n-6) et 8% d'acide ~-linol6nique (C18 : 3n-3). Les autres acides gras 118

LES LIPIDES INTRAVEINEUX

sont l'acide ol6ique (C18 : ln-9 ; 26 %) et les acides gras satur~s (12 %). Les phospholipides assurant l'6mulsification stable de l'huile de soja sont habituellement des 16cithines d'0euf, parfois de soja, hautement purifi6es, fi une concentration de 12 g/L, quelle que soit la teneur en triglyc~rides. Certaines sp~cialit6s contiennent 6galement, comme agent co-~mulsifiant, de l'ol6ate de sodium.

membranaires. Dans le r+ticulum endoplasmique de diff6rentes cellules, mais principalement dans les h6patocytes, les AGE apport6s par les EL subissent une succession de r~actions de d~saturation (A9-, A6-, A5- et A4-d~saturases) et d'~longation qui conduisent fi la synth~se d'acides gras polyinsatur~s (AGPI) sup6rieurs fi C18, pr6curseurs des eicosanoides. La r6gulation de la biosynth~se des AGPI porte essentiellement sur les d6saturases, en particulier sur la A6-d6saturase qui est l'enzyme limitante du syst6me. Celle-ci est inhib~e par l'acide linol6ique et l'acide ~-linol~nique dont les teneurs sont 61ev6es dans les EL de soja [3].

M~tabolisme D~s qu'elles p6n~trent darts le torrent circulatoire, les gouttelettes d'EL ~changent avec les lipoprot6ines plasmatiques diff~rents constituants. Les VLDL, L D L et H D L c~dent fi I'EL des apolipoprot~ines A, CII, CIII et du cholesterol [1] et, en sens inverse, I'EL transf~re aux lipoprot~ines des triglyc~rides et des phospholipides. Les EL contiennent des particules riches en phospholipides susceptibles de capter du cholesterol et de l'apoprot~ine E. Ces particules sont en pattie responsables des perturbations h~patiques de la NPT et de la pr6sence de lipoprot~ine X dans la fraction LDL. La to16rance h6patique des EL pourrait ~tre am~lior6e en r~duisant leur rapport phospholipide/ triglyc6ride. Les particules d'EL sont ~pur~es du syst~me circulatoire par deux m6canismes. Une petite quantit~ est capt6e par le syst~me r~ticulo-endoth~lial (SRE) h~patique, pulmonaire et spl6nique, la majeure pattie ~tant hydrolys~e, prineipalement par la lipoprot~ine lipase vasculaire (LPL) et pour une quantit~ variable par la lipase h~patique [2]. La LPL, activ6e par l'apolipoprot6ine CII, hydrolyse I'EL avec liberation d'acides gras fi chaines longues (AGCL). Ceux-ci exercent un r~trocontr61e n~gatif sur l'activit~ de l'enzyme, limitant la r~action, et sont capables d'arracher des mol6cules de LPL fi l'endoth~lium vasculaire. Une partie des A G C L est transport6e par l'albumine jusqu'au foie, o6 ils sont r~est6rifi~s au sein des VLDL. Une hypo-albumin~mie, en maintenant des concentrations ~lev~es d'AGCL, alt~re le fonctionnement de la LPL. La majeure pattie des A G C L est capt~e directement par les tissus p~riph~riques, p~n~trant dans les cellules par un ph6nom~ne de diffusion facilit6e. Darts le cytoplasme, ils sont activ6s en acyl-CoA et peuvent soit ~tre r~est~rifi~s en triglyc~rides et stock, s darts les graisses de r~serve, soit gagner les mitochondries pour suivre la voie de la ~-oxydation. Ce passage intramitochondrial est assure, apr~s couplage fi la carnitine, par les acyl-carnitine-transf~rases. Les A G C L s'int~grent ~galement aux phospholipides des membranes cellulaires, modifiant leurs caract6ristiques physico-chimiques, en particulier la fluidit~ et la permeabilitY, et influen~ant ainsi l'activit~ des enzymes et r~cepteurs

l~mulsions lipidiques de seconde g~n~ration Triglyc~rides ~ chafnes moyennes Les EL fi base de triglyc~rides fi cha~nes moyennes (TCM) se diff6rencient sur le plan chimique des EL de premiere g~n~ration par la nature des triglyc~rides utilis6s. I1 s'agit d'un m61ange physique,/t parts 6gales, de TCL et de T C M obtenus de fa~on h6misynth~tique/t partir d'huile de coco. Les acides gras /t cha~nes moyennes (AGCM) est~rifi6s sur le glyc6rol comportent de 6/t 10 atomes de carbone avec une pr6pond6rance du C8. Le m~lange final apporte 25% de C8, 18% de C10 et 54% de C16 et C18 couvrant les besoins en AGE. L'6mulsification est assur6e par 12 g / L de 16cithine d'~euf. Lipides structurds Un lipide structur~ (LS) est un triglyc6ride synth6tique dont les acides gras est6rifi6s sur le glyc6rol sont de s6ries et de longueurs diff6rentes, en particulier des combinaisons d'AGCM et d'AGCL. La position des acides gras sur le glycerol peut se faire au hasard (LS random), offrant une multitude de combinaisons al6atoires, ou ~tre chimiquement guid6e afin de greffer des A G C M en position 1 et 3 off ils sont facilement oxydables, et un A G C L en position 2, en particulier un AGPI des s~ries n-6 ou n-3, A destin6e fonctionnelle. Huile d'olive Cette ~mulsion, pr~par6e fi partir d'un m~lange de 80% d'huile d'olive et de 20% d'huile de soja, contient 20 % d'AGE contre 62 % dans une EL de soja pure. Cette r6duction, qui assure tout de m~me la couverture des besoins en AGE, permet une moindre inhibition de la A6-d~saturase et favorise l'6volution vers les A G P I sup6rieurs fi C18. Par ailleurs, la teneur 6levee en acide ol6ique, acide gras mono-insatur6, r6duit les ph6nom~nes de peroxydation et, la richesse ~lev6e en ~-tocoph6rol, forme active de la vitamine E, a des effets anti-oxydants. 119

M. HASSELMANN

Huiles de poisson

la consommation d'oxyg6ne et de la d6pense 6nerg6tique de l'ordre /t 8 fi 9 %. Les TCM/TCL perfus6s seuls ont un pouvoir c6tog6nique important qui peut ~tre b~n~fique dans certaines situations, mais qui reste limit6 s'ils sont perfus6s avec du glucose. Le transport plasmatique des AGCM, hydrosolubles, est peu d6pendant de l'albumine et l'hydrolyse des TCM moins perturb6e par une hypo-albumin6mie. Le passage intramitochondrial des AGCM darts la cellule h6patique est ind6pendant de la carnitine, qui demeure indispensable pour leur p6n6tration dans les cellules musculaires. Leur stockage dans le tissu adipeux est possible mais faible. Les T C M / T C L entrainent moins de modifcations des lipoprot6ines plasmatiques que par les TCL et l'~l~vation du cholest6rol plasmatique chez les malades septiques est moins importante que sous TCL, en raison d'une mobilisation plus faible du cholest6rol /t partir des membranes cellulaires [5].

Les huiles v6g6tales ne contiennent pas d'AGPI sup6rieurs fi C18 de la s6rie n-3, en particulier, pas d'acide eicosapenta~noique (EPA ; C20 : 5n-3) ni d'acide docosahexa6no~que (DHA ; C22 : 6n-3). Chez le sujet sain, ces acides gras ne sont pas essentiels car synth~tisables fi partir de l'acide 0~-linol~nique. En revanche, au cours des 6tats d'agression, leur synth~se peut devenir limit6e et insuffisante, conduisant potentiellement/t des alterations des membranes cellulaires au sein desquelles ils jouent un r61e structural important [4]. Les 6mulsions d'huile de p0isson visent/t corriger ce dbficit en apportant directement un m61ange de DHA et d'EPA ~mulsifi6s par des phospholipides d'ceuf purifi6s.

Aeides y-linol~nique et stdaridonique L'acide y-linol6nique (C18 : 3n-6) et l'acide st6aridonique (C18 : 4n-3) sont normalement synth6tis6s in vivo fi partir des AGE sous Faction de la A6-d~saturase, et repr6sentent une 6tape obligatoire vers les d6riv6s sup6rieurs des s6ries n-6 et n-3. Dans toutes les situations ot~ la A6-d6saturase est inhib6e, il est possible de la court-circuiter en apportant directement ces deux AGPI situ6s en aval de l'enzyme. Actuellement, aucune EL de NP commercialis6e ne contient ces deux acides gras que l'on trouve en grande quantit6 dans l'huile de p6pins de cassis.

Lipides structurds L'hydrolyse des LS par la LPL et par la lipase h6patique se fait plus rapidement que pour les TCL, mais reste plus lente que celle des TCM. Elle est peu influenc6e par l'hypo-albumin~mie, et leur vitesse d'6puration plasmatique, sup~rieure fi celle des TCL, est inf6rieure fi celle des TCM [6, 7]. Les 6changes entre tes chylomicrons artificiels de LS et les lipoprot6ines sont identiques fi ceux d6crits pour les TCL, les LS fixant cependant plus de cholest6rol est6rifi6 et relarguant plus de triglyc6rides vers les LDL. Les LS ont un pouvoir d'~pargne azot6e qui semble sup6rieur ~t celui des TCL et des TCM. Ils am61iorent l'anabolisme prot6ique h6patique, l'albumin6mie et la prise pond6rale, en particulier au cours du stress [8]. Chez l'animal brfil6, 15 % de la ration 6nerg6tique sous forme de LS riches en AGPI n-3, am61iore la synth6se prot6ique corporelle totale [9]. Chez des malades en ~tat d'agression postop6ratoire, une NPT de six jours contenant 1,5 g/kg.j de L S random, majore l'oxydation corporelle totale des lipides, y compris quand la ration 6nerg6tique non prot6ique est importante, atteignant 120% des besoins caloriques recommand6s. Ce r6sultat n'est pas retrouv6 avec les TCL [10].

Aspects qualitatifs des emulsions lipidiques Les aspects qualitatifs des EL seront envisag6s sous trois angles diff~rents : particularit6s m6taboliques, toxicit6 h~pato-biliaire et pulmonaire, impact immunitaire. Particularit6s m6taboliques

C'est par rapport aux 6mulsions d'huile de soja que seront analys6es les particularit6s m6taboliques des EL de seconde g6n~ration. Triglycdrides gt chafnes moyennes Les chylomicrons artificiels de TCM/TCL sont plus petits que ceux de TCL et accident ainsi plus facilement au site hydrolytique de la LPL pour laquelle ils ont une plus grande affinit6 [5]. Leur clairance plasmatique est plus rapide, leur demi-vie 6tant environ la moiti6 de celle des TCL. Au sein du m61ange TCM/TCL, les TCM sont hydrolys6s plus rapidement que les TCL, quelle que soit la charge en lipide apport6e [6]. La production d'6nergie est plus rapide et l'oxydation s'accompagne d'une augmentation de

Emulsion gi base d'huile d'olive La clairance plasmatique totale de cette EL est inf@ieure/t celle de I'EL de r~f6rence. Cette diminution de la vitesse d'6puration plasmatique pourrait traduire le r61e plus important jou~ par la lipase h6patique et, peut-~tre, une moindre captation par le SRE. La stabilit6 physique des m61anges ternaires de NPT contenant de l'huile d'olive semble meilleure qu'avec les TCL ou les TCM/TCL. Apr6s 17 jours de 120

LES LIPIDES INTRAVEINEUX

stockage, le m~lange ne contient pas de globules lipidiques de plus de 1 [z de diam~tre [11]. Cette 6mulsion, dont la teneur en AGPI est r6duite et la concentration en acide ol6ique ~lev~e (69%), est moins sensible aux attaques radicalaires et r6siste mieux/t la peroxydation que les EL riches en AGPI. Lors de la perfusion d'huile d'olive pendant 28 jours chez des chiens, les concentrations plasmatiques de di~nes conjugu6s plasmatiques sont plus bases qu'avec l'huile de soja. Les acides gras mono-insatur6s r~duisent le stress oxydant secondaire fi la perfusion d'AGPI [12]. Ce pouvoir anti-oxydant passe 6galement par une richesse plus ~lev6e de l'huile d'olive en ~-tocoph6rol.

Cette 6mulsion ne modifie pas la taille du foie d6termin6e par 6chographie apr+s sept jours de NPT, contrairement /tce qui est not6 avec les TCL [15]. Chez l'enfant, au cours de la nutrition parent6rale totale prolong6e, la tol6rance est bonne avec augmentation des apolipoprot~ines AI et AII et diminution des y-GT fi six mois de traitement [16]. Cette bonne tol6rance h6patique est retrouv~e chez l'enfant pr6matur~ et chez l'adulte en nutrition parent6rale totale, avec am61ioration des tests h6patiques [17]. En revanche, dans une 6rude r6alis~e chez des malades en NPT pour gr~le court, la substitution de TCL par des TCM/TCL induit apr~s six mois de traitement une augmentation significative des y-GT et de la bilirubine [18].

Huiles de poisson Huile d'olive

Les huiles de poisson pour la NP ne sont commercialis6es actuellement que dans quelques pays. Elles sont soit int~gr6es ~une autre 6mulsion lipidique de NP, soit pr~sent6es isol6ment. Leur m~tabolisme intravasculaire est comparable fi celui des autres TCL, les AGCL pouvant ~tre incorpor6s aux phospholipides plasmatiques et membranaires, aux triglyc6rides, ou suivre la vole de la ~-oxydation. Les particules lipidiques acqui~rent, comme pour les TCL, de l'apoprot~ine CII, mais l'affinit~ de la LPL pour ces lipides est faible, et l'hydrolyse plus lente que celle des TCL. Ils sont 6galement hydrolys6s par la lipase h6patique.

Chez l'animal, la surcharge lipidique des cellules de Kiipffer par l'6mulsion d'huile d'olive est comparable ~t ce qui est not6 avec l'6mulsion classique et d~pend surtout de la nature de l'~mulsifiant. Chez le rat, cette 6mulsion am61iore le flux biliaire sans augmentation de l'61imination de cholest6rol et de phospholipides [19]. Chez l'homme, une perfusion de courte dur6e d'huile d'olive ~t des sujets sains ne modifie pas les concentrations biliaires en cholest6rol, en acides biliaires et en phospholipides qui restent comparables /tce qui est not6 sous huile de soja [20]. Les r~percussions h6pato-biliaires d'une NPT de longue dur6e contenant de l'huile d'olive ne sont pas encore 6tablies.

Toxicit~ h~patique

Toxicit6 pulmonaire

La cholestase est une complication fr6quente de la NPT prolong6e. Les d6terminants en sont complexes et semblent en partie li6s au terrain des sujets qui b6n6ficient de la NPT : pr~maturit6, infections intercurrentes, 6tendue de la r6section intestinale, arr~t complet de la nutrition orale, atteinte h6patique pr6existante, degr6 de malnutrition, d6ficit en choline.

Huile de soja Les perfusions d'EL de soja ont 6t6 suspect6es d'induire une d6gradation de l'h6matose chez des patients atteints de syndrome de d6tresse respiratoire aigu~ (SDRA). Cette alt6ration a 6t6 rattach6e fi une augmentation du shunt intrapulmonaire (Qs/Qt) lors de la perfusion de TCL, en particulier chez les malades infect6s [21]. Ces ph6nom6nes passent par un d6s6quilibre entre la production d'eicosano~des vasodilatateurs et d'eicosanoides vasoconstricteurs qui d6rivent, par des voles mbtaboliques diff6rentes, des AGE. La nature des eicosanoides produits, en particulier le rapport PGI2/TXA2, d6pend de la vitesse de perfusion des TCL. Une perfusion lente favorise la production de PGI2 et de PGE2, et r6duit celle de TXA2 avec un effet globalement vasodilatateur qui majore Qs/Qt. Une perfusion rapide stimule la synth~se de TXA2 vasoconstricteur avec augmentation mod6r6e de la pression art6rielle pulmonaire moyenne (PAPM) sans modification significative de Qs/Qt [22]. Ces modifications d6pendent par ailleurs de la pathologie respiratoire sous-jacente et du degr6

Huile de soja Dans ce contexte multifactoriel, la responsabilit6 de la NPT en elle-m~me est difficile ~t pr6ciser. I1 est montrb cependant qu'une charge calorique glucidolipidique 61ev6e et prolong6e induit une h6patopathie. Le r61e propre jou6 par les lipides est un sujet de controverse. Les TCL de soja ont 6t6 suspect6s d'induire une cholestase [13], mais il s'agissait d'apports importants et prolong6s. Quand la charge de TCL est r6duite, la cholestase s'am61iore [14]. Triglyc$rides d ehafnes moyennes La mise sur le march6 des 6mulsions mixtes TCM/ TCL a fait esp6rer une meilleure tol6rance h6patique de la NPT, et certaines 6tudes vont dans ce sens. 12l

M. HASSELMANN

de d6s6quilibre pr6existant du rapport ventilation/ perfusion. Les patients sans vasocontriction hypoxique et les insuffisants respiratoires chroniques ne semblent pas ~tre sensibles aux effets d'une perfusion de TCL. Au cours du SDRA avec troubles de la diffusion et anomalies du rapport ventilation/perfusion, l'effet d61~t6re des TCL sur l'oxyg~nation est possible, mais il peut 6tre 6vit~ si la perfusion est administr6e en huit fi dix heures [23].

d'hospitalisation [27]. Les lipides interviennent 6galement qualitativement et, /t posologie 6quivalente, leurs r6percussions immunitaires et inflammatoires pourraient d6pendre de leur nature chimique. Huile de soja

Les EL de premi&e g~n6ration sont r~put6es immunod~pressives. Chez l'animal, elles diminuent la clairance bact6rienne en partie par action sur le SRE. Les chylomicrons artificiels saturent les r6cepteurs de surface aux IgG et au compl6ment des cellules r6ticulaires [28]. Cet effet est cependant controvers6 chez les malades en phase aigu~, chez lesquels il n'a jamais 6t6 montr6 de fa~on irr6futable [29]. La synth~se des eicosano~des peut ~tre influenc6e par une modification qualitative de l'apport lipidique. Les EL riches en acide linol6ique majorent la synth6se de PGE2 ~ caract~re immunod~presseur [30]. Des apports excessifs d'acide linol6ique, en inhibant la A6-d~saturase, perturbent la synth6se des AGPI sup&ieurs ~ C18 avec diminution de l'acide arachidonique (AA ; C20 : 4n-6) dans les phospholipides plasmatiques et ~rythrocytaires [31]. Les r~percussions de cette r6duction de I'AA sur la synth~se du TXA2 et du LTB4 pro-inflammatoires qui en d~rivent, sont real connues, mais l'on salt qu'il n'y a pas de relation exacte entre les concentrations d'AA et la synth~se des eicosano~des dans les macrophages [30]. L'enrichissement des phospholipides membranaires en AGPI induit par les 6mulsions d'huile de soja, modifie la conformation et l'activit6 des enzymes et des r~cepteurs de membrane : majoration de l'activit6 de l'ad6nyl-cyclase et r~duction de l'activit~ de la N a / K ATP-ase de cellules cardiaques de rat [32], diminution de l'expression des r6cepteurs de l'interleukine 2 (IL2) des lymphocytes [33]. En culture cellulaire, la proliferation des lymphocytes T et la production d'IL2 apr~s stimulation par un agent mitog~ne sont inhib6es en pr6sence d'acide linol~ique [34]. Les TCL r6duisent 6galement les r6ponses m6di6es par I'IL2 en perturbant sa liaison avec ses r6cepteurs [35]. La r6duction de la charge en TCL 16ve partiellement cette inhibition et l'activit6 des cellules NK et LAK est significativement am~lior~e [36].

Triglycdrides gt chaFnes moyennes

Les 6mulsions TCM/TCL, qui interf6rent peu avec le m6tabolisme des eicosanoYdes, devraient avoir moins d'impact sur l'hbmatose que les TCL. Raderreacher et al. ont montr6 que chez les rnalades septiques, les TCM/TCL ne modifiaient pas l'61imination urinaire des mbtabolites des prostaglandines et n'avaient pas d'effets sur les ~changes gazeux [24] Dans cette ~tude cependant, il n'y avait pas de groupe contr61e TCL et la comparaison des effets respiratoires des TCM/TCL avec l'6mulsion de soja n'a pas bt6 faite. Kourias et al., comparant les effets respiratoires des TCL et des TCM/TCL chez des malades septiques atteints de SDRA, concluent que l'6mulsion mixte induit moins de perturbations de la PAPM, du Qs/Qt et pr6serve mieux le rapport PaO2/FiO2 [25]. Toutefois, cette 6tude ne mentionne pas les vitesses de perfusion de l'6mulsion ni, surtout, les traitements propres du SDRA et les moda1it,s de la ventilation artificielle. Huile d'olive

I1 n'y a pas actuellement de publication rapportant l'impact de cette 6mulsion sur la fonction ventilatoire au cours du SDRA. Les effets particuliers 6ventuels reposeraient sur la r6duction des AGE avec diminution de la production d'eicosano~des.

Impact immunitaire Une meilleure connaissance des m~canismes qui relient les lipides aux syst6mes immunitaire et inflammatoire pourrait faire utiliser ceux-ci non plus seulement comme donneurs d'6nergie et fournisseurs d'AGE, mais comme agents pharmacologiques de modulation de la fonction immune. Actuellement, de nombreuses donn6es exp6rimentales permettent de mieux comprendre la relation lipides-immunit6, mais peu de travaux viennent confirmer l'int6r~t clinique de ces notions th~oriques. Les lipides interviennent quantitativement sur l'immunit6. Les exc~s d'apport alt~rent/t moyen terme la r6ponse immunitaire [26]. Chez les brfil6s, la diminution de la ration lipidique quotidienne de 35 % fi 15%, r~duit le nombre d'infections nosocomiales, am61iore le statut nutritionnel et raccourcit la dur6e

Triglycdrides gt chafnes moyennes

Exp~rimentalement les TCM perturbent peu le fonctionnement du SRE, la s6questration bact~rienne h6patique et pulmonaire sous ce type d'EL 6tant sup6rieure ~t celle not6e sous TCL [28]. Ils n'interviennent pas directement dans la composition des membranes cellulaires et ont peu d'impact sur leurs caract6ristiques physicochimiques. Les r6cepteurs et les enzymes de membrane sont ainsi vraisemblable122

LES LIPIDES INTRAVEINEUX

phospholipides plasmatiques et membranaires et la r6ponse immunitaire reste/t pr6ciser en clinique.

ment moins affect6s que sous TCL. C'est surtout en permettant une r~duction de l'apport d'AGE que les TCM peuvent avoir des interf6rences immunologiques r6duites. Cette r6duction maintient l'activit6 de la A6-d6saturase et perturbe moins la synth6se des AGPI pr6curseurs des eicosano~des. Chez des sujets sous NPT apr6s chirurgie pour cancer digestif, l'activit6 cytotoxique des lymphocytes diminue sous TCL et augmente de fagon significative sous TCM. La r6duction de la charge en TCL r~alis6e grace fi l'6mulsion mixte 16ve partiellement l'inhibition des cellules N K et L A K [34]. Les T C M / T C L , contrairement aux TCL, ne r6duisent pas le rapport T-helper~ T-suppressor apr6s dix jours de N P T [37]. Cette difference pourrait ~tre li6e ~t la modification des acides gras membranaires induite par un apport plus faible d'acide linol6ique sous TCM. Chez les malades atteints de SIDA, l'administration pendant six jours d'une NPT comportant 2 g/kg.j de lipides sous forme de TCM n'induit pas, comme c'est le cas dans cette 6tude avec les TCL, de modification du compte lymphocytaire total, du rapport CD4/CD8, des concentrations d'IgG et maintient constant Findex de stimulation des lymphocytes par la phytoh~magglutinine (PHA) [38].

Huiles de poisson Plusieurs 6tudes animales ont montr6 que la suppl6mentation en huiles de poisson entra]nait une amblioration de la r6ponse inflammatoire au cours des brfilures, des p6ritonites, des 6tats de choc endotoxiniques [30, 41, 42]. Chez l'homme cependant, l'adjonction d'huiles de poisson ~t une NPT pauvre en lipides n'am61iore pas les r6sultats obtenu avec la r6duction isol6e des lipides [27]. Les effets immunologiques des huiles de poisson passent par trois m~canismes :

Modification de la synthbse des eicosanoMes L'EPA est le pr~curseur de la PGE3 et du LTB5, eicosano~des moins actifs que ceux provenant de I'AA. I1 entre en comp&ition avec celui-ci au niveau de la cyclo-oxygbnase, e t a une affinit6 plus importante pour la lipoxyg6nase. Les huiles de poisson, en augmentant le rapport n-3/n-6, diminuent la production de PGE2 et de LTB4 au profit du LTB5, et sont ainsi moins immunosuppressives que les EL riches en acide linol6ique [41, 43].

Lipides structures

Modification de la composition membranaire

Les r6sultats concernant les r6percussions immunitaires et inflammatoires de ces lipides sont encore tr~s parcellaires. Leur impact sur le SRE semble ~tre comparable fi celui des TCM et leur interf6rence avec la production d'eicosanoides d6pend essentiellement de la pr6sence d'AGPI de la s6rie n-3 dans la mol6cule.

Chez l'animal, la perfusion d'huiles de poisson entraine un enrichissement en AGPI n-3 des phospholipides plasmatiques et des phospholipides membranaires, en particulier des macrophages, des &ythrocytes, des plaquettes, des cellules mononuc166es et des ent6rocytes [44, 45]. La cin6tique de variation d6pend du type de phospholipides consid6r6s et du rapport n-3/n-6 de l'alimentation. Ces modifications de composition chimique des membranes cytoplasmiques influencent l'activit6 des enzymes et des r6cepteurs qui y sont inclus. La fluidit6 des membranes microsomiales n'est pas modifi6e [46].

Huile d'olive L'6mulsion d'huile d'olive, riche en acide ol6ique et appauvrie en AGE, perturbe moins que les TCL de soja la composition en acides gras des phospholipides plasmatiques et membranaires. Chez des malades en 6tat d'agression, la perfusion d'huile d'olive au sein d'une NPT maintient les taux d'acides dihomo-y-linol6nique (C20 : 3n-6) et docosapenta~noYque (C22 : 5n-6) des phospholipides, alors que l'huile de soja qui inhibe la A6-d6saturase, les diminue [39]. Dans une 6tude in vitro portant sur des lymphocytes pr61ev6s chez des sujet sains, Granato et al. ont montr6 que l'6mulsion fi base d'acide ol6ique ajout6e au milieu de culture, ne perturbait pas la prolif6ration des lymphocytes T stimul6s par la PHA et ceci quel que soit le donneur. Quand le milieu est suppl6ment6 en huile de soja, en revanche, certains donneurs ont des lymphocytes T qui ne sont plus stimulables par la PHA [40]. La relation existant entre le profil en acides gras de la s6rie n-3 des

Interaction avec les cytokines Les acides gras de la s6rie n-3 entrainent une diminution de la synth~se d'IL6 et de T N F chez l'animal infect6 ou transplant~ [42]. Ils r6duisent la production d'IL1 par les macrophages chez des volontaires sains [47, 48] et l'expression des r6cepteurs fi l'IL2 (CD25) des lymphocytes stimul6s [49]. Le D H A alt6re la fixation des leucocytes aux cellules endoth~liales, par r6duction de l'expression des mol6cules d'adh6sion induite par les cytokines et par diminution de la s6cr~tion de facteurs pro-inflammatoires [50]. La modification des lipides nutritionnels n'influence pas la proportion des lymphocytes T et B ni le compte de CD4 et CD8 dans la rate, les ganglions et le thymus [33]. 123

M. H A S S E L M A N N

d'EPA, sans modification de I'AA dans les phospholipides membranaires des globules rouges [31]. Chez l'animal, ces AGPI modifient la composition des membranes h6patocytaires avec augmentation du rapport acides dihomo-y-linol6nique/arachidonique des phospholipides [63]. La suppl6mentation entraine une diminution de s6cr6tion de LTB4 par les polynucl6aires neutrophiles et pourrait avoir des effets anti-inflammatoires [64].

Le rapport n-3/n-6 des lipides alimentaires intervient dans la r6ponse immunitaire. L'exc6s de n-6 ou de n-3 est immunod6presseur [51]. Chez le rat, le rejet d'une allotransplantation cardiaque est d'autant plus tardif que ce rapport s'61oigne de 1 [51]. La prolongation de la survie de la greffe est parall~le fi une r6duction de plus de 40 % de l'infiltration myocardique par les cellules immunocomp6tentes [52] et ~i l'augmentation des LTB5 et TXB3 [53]. Chez le rat, la substitution partielle dans l'alimentation de l'acide linol6ique et de l'acide ~-linol6nique par de I'EPA r6duit les concentrations en AA, acides linol6ique et dihomo-y-linol6nique dans les phospholipides membranaires des macrophages alv6olaires, des cellules de Kfipffer pulmonaires et h6patiques, des cellules endoth61iales et du surfactant. Cette modification de structure, qui survient rapidement, devrait s'accompagner d'une r6duction de production des eicosanoYdes pro-inflammatoires et thrombog6nes d6rivant de I'AA dans les tissus agress6s [54, 55]. Chez les sid6ens sans complication intercurrente, la prise orale de 18 g/j d'AGPI n-3 pendant dix semaines a des effets anticytokines portant sur I'IL1 et le T N F [561. Les huiles de poisson qui ont 6t6 utilis6es chez l'homme avec b6n6fice dans certaines affections inflammatoires chroniques, psoriasis, maladie de Crohn, mucoviscidose [57, 58, 59], pourraient pr6senter un int6r~t pour r6duire la r6action inflammatoire aigu6 en p6riop6ratoire, apr6s un traumatisme, ou au cours du syndrome de d6faillance multivisc6rale. Chez des malades op6r6s pour traumatisme, l'administration pendant cinq jours postopbratoires d'une NPT apportant 0,15 g/kg.j d'huiles de poisson, entraine une augmentation importante des concentrations d'EPA dans les membranes leucocytaires et une production accrue de LTB5 et de LTC5 par les leucocytes stimul6s en culture [60]. De m6me, au cours de la chirurgie digestive lourde, une NPT postop6ratoire de cinq jours, enrichie en AGPI n-3, augmente la production de LTB5 et diminue celle de LTB4 pro-inftammatoire par les leucocytes du sang p6riph6rique stimul6s in vitro. Elle induit parall6lement une diminution des concentrations circulantes de T N F ~ [61]. Ces 6tudes plaident en faveur de l'action immunomodulatrice rapide de l'huile de poisson chez les op6r6s. D'autres 6tudes cliniques, encore peu nombreuses, sont parfois contradictoires [62].

Conclusion Les 6mulsions lipidiques de premi6re g6n6ration, grfice fi leur efficacit6 nutritionnelle v6rifi6e depuis plus de trente ans d'utilisation, constituent un 616ment essentiel de la nutrition parent6rale. La mise au point de sp6cialit6s apportant des triglyc6rides diff6rents de ceux de l'huile de soja vise ~, optimiser le m6tabolisme et la tol6rance en particulier h6patique, respiratoire et immunologique de ces 6mulsions. Dans beaucoup de domaines, la recherche et l'exp6rimentation animale ont permis de pr6ciser les b6n6fices potentiels que l'on pouvait esp6rer de l'utilisation de ces EL. I1 reste maintenant aux cliniciens poursuivre leurs investigations pour dire si ces donn6es, souvent th6oriques, pourront avoir des retomb6es positives en pratique m6dicale quotidienne. I1 est particuli6rement important de v6rifier si la manipulation nutritionnelle des syst6mes immunitaire et inflammatoire est possible au cours des 6tats d'agression et si oui, quelles en sont les r6percussions th6rapeutiques.

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