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Les nouveaux agents volatils halogénés en neuro-anesthésie : quelle place pour le sévoflurane ou le desflurane ?
Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 23 (2004) 367–374 www.elsevier.com/locate/annfar
Réunion de neuro-anesthésie–réanimation
Les nouveaux agents volatils halogénés en neuro-anesthésie : quelle place pour le sévoflurane ou le desflurane ?> Newer inhalation anaesthetics and neuro-anaesthesia: what is the place for sevoflurane or desflurane? C. De Deyne a, L.-M. Joly b, P. Ravussin c,*,d b
a Department of anaesthesia and critical care, Ziekenhuis Oost-Limburg (ZOL), Genk, Belgique Département de neuro-anesthésie–réanimation, hôpital Sainte-Anne, rue Cabanis, 75674 Paris, France c Département d’anesthésiologie et de réanimation, hôpital de Sion, 1950 Sion, Suisse d Service d’anesthésiologie, CHUV, 1011 Lausanne, Suisse
Disponible sur internet le 25 mars 2004
Résumé Les effets du sévoflurane et du desflurane sur la circulation cérébrale sont similaires à ceux de l’isoflurane. Tous deux ont un effet vasodilatateur cérébral direct, qui explique que la réduction du débit sanguin cérébral est moindre que celle du métabolisme. Cet effet vasodilatateur direct semble dose–dépendant et plus marqué avec le desflurane > isoflurane > sévoflurane. Plusieurs cas suggérant une perfusion de luxe ont été rapportés avec de fortes concentrations de desflurane. Le sévoflurane préserve l’autorégulation cérébrale jusqu’à 1,5 CAM. Le desflurane altère cette autorégulation, jusqu’à l’abolir à 1,5 CAM. Le sévoflurane et le desflurane (jusqu’à 1,5 CAM) préservent la réactivité cérébrovasculaire au CO2. Ni le sévoflurane, ni le desflurane n’entraînent d’augmentation de la pression intracrânienne (PIC) par rapport à sa valeur de base préanesthésique. Cependant, comparés aux anesthésiques intraveineux, la PIC est plus élevée avec les agents volatils halogénés, avec une tendance plus importante au gonflement cérébral après ouverture de la dure-mère (isoflurane > sévoflurane). Plusieurs cas de mouvements épileptiformes et de tracé EEG critiques ont été rapportés lors d’induction sous sévoflurane. Des tracés EEG critiques sévères accompagnés d’une réponse hyperdynamique ont été constatés lors d’induction au masque chez l’enfant avec de hautes concentrations de sévoflurane et hyperventilation. La prudence est donc recommandée pour une induction au masque avec du sévoflurane en neurochirurgie chez l’enfant. Tous les agents volatils halogénés possèdent des propriétés neuroprotectrices expérimentales (réduction de la mort neuronale par nécrose et par apoptose). Cependant, ces effets neuroprotecteurs ont été décrits in vitro ou chez l’animal, et leur réalité en clinique humaine reste à prouver. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The effects on cerebral circulation and metabolism of sevoflurane and desflurane are largely comparable to isoflurane. Both induce a direct vasodilation of the cerebral vessels, resulting in a less pronounced decrease in cerebral blood flow compared to the decrease in cerebral metabolism. This direct vasodilation seems to be dose-dependent and more pronounced for desflurane > isoflurane > sevoflurane. Many reports suggest luxury perfusion at high concentrations of desflurane. Sevoflurane maintains intact cerebral autoregulation up to 1.5 MAC. Desflurane induces a significant impairment in autoregulation, with a completely abolished autoregulation at 1.5 MAC. Both sevoflurane and desflurane (up to 1.5 MAC) maintain normal CO2 regulation. As to their effect on final intracranial pressure (ICP), both sevoflurane and desflurane revealed no increases in ICP. However, compared to intravenous hypnotics, subdural ICP is higher with volatiles because of their tendency to increase cerebral swelling after dura opening (isoflurane > sevoflurane). Several case reports have noted seizure-like movements, as well as EEG recorded seizures during induction of sevoflurane anesthesia. Especially, in children during inhalational induction with hyperventilation at a high sevoflurane concentration, severe epileptiform EEG with a hyperdynamic response were observed, which urges for caution using inhalational sevoflurane induction in children for neurosurgical procedures. Neuroprotective properties (reduced neuronal death Travail présenté aux XXVe Journées de neuro-anesthésie–réanimation de langue française, Paris, 19–20 novembre 2003. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Ravussin).
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© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annfar.2004.01.012
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either by necrosis or apoptosis) have been attributed to all volatile agents. However, these neuroprotective effects have been described in experimental or animal models, so their possible effect on humans remains to be proven. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Anesthésie par inhalation ; Sévoflurane ; Desflurane ; Neurochirurgie ; Hémodynamique cérébrale Keywords: Anesthetics; Inhalation; Sevoflurane; Desflurane; Neurosurgery; Cerebral haemodynamics
1. Agents anesthésiques volatils : principes généraux pour leur utilisation en neuro-anesthésie Tous les agents hypnotiques réduisent le métabolisme cérébral global (CMRO2) ce qui, par le biais du couplage débit sanguin–métabolisme, entraîne une réduction du débit sanguin cérébral (DSC) global. Les agents anesthésiques volatils halogénés (AVH) ont également un effet relaxant direct sur les fibres musculaires lisses de la paroi des artères cérébrales, responsable d’une vasodilatation cérébrale. Leur effet final sur le DSC dépend donc de l’équilibre entre, d’une part, la vasodilatation directe, et, d’autre part, l’effet indirect de réduction du métabolisme cérébral qui entraîne une vasoconstriction artérielle cérébrale par le biais du couplage débit–métabolisme. En général, les AVH altèrent l’autorégulation cérébrale, et ce, de façon dose-dépendante. La réactivité des vaisseaux cérébraux au CO2 est également modifiée, avec un déplacement vers la gauche de la courbe représentant le DSC en fonction de la PaCO2. L’augmentation du DSC par vasodilatation liée à l’hypercapnie est plus rapide en présence d’AVH. Bien évidemment, le volume sanguin cérébral (VSC) augmente du fait de la vasodilatation, mais la relation entre les augmentations du DSC et du VSC n’est pas linéaire. De ce fait, l’augmentation du DSC n’est qu’inconstamment responsable d’une augmentation de la pression intracrânienne (PIC). Dans cette revue, nous allons présenter les propriétés du sévoflurane et du desflurane, les deux plus récents AVH disponibles, dans le cadre de leur utilisation en neuroanesthésie. Nous détaillerons tout d’abord leurs effets sur les vaisseaux cérébraux et la relation de couplage liant le DSC au métabolisme cérébral, l’autorégulation cérébrale, la réactivité des vaisseaux cérébraux au CO2 et leurs effets sur la PIC ; puis nous exposerons leurs effets sur le métabolisme cérébral (principalement quand celui-ci est apprécié par l’activité EEG) ; et nous finirons par quelques mots sur leur potentiel neuroprotecteur. 2. Effets du sévoflurane et du desflurane sur les vaisseaux cérébraux 2.1. DSC et CMRO2 2.1.1. Sévoflurane Des auteurs ont comparé les effets vasodilateurs directs sur les vaisseaux cérébraux de 0,5 et 1,5 MAC de sévoflurane
et desflurane durant une anesthésie au propofol, ce dernier titré pour obtenir un tracé EEG iso-électrique [1]. Les auteurs utilisaient le Doppler transcrânien (DTC) pour mesurer la vélocité sanguine dans l’artère cérébrale moyenne (Vacm). La Vacm augmentait entre 0,5 et 1,5 CAM d’isoflurane ou de sévoflurane, mais significativement moins avec ce dernier. Chez les patients présentant des tumeurs cérébrales, anesthésiés par propofol, il a été observé que l’addition de sévoflurane 1 % ne modifiait ni la Vacm, ni la saturation veineuse jugulaire en oxygène (SvjO2) [2]. En revanche, le sévoflurane 3 % réduisait la différence artérioveineuse en oxygène (Da–vjO2) de 25 %, alors que la Vacm restait inchangée. Le sévoflurane pourrait donc être responsable d’un certain degré de perfusion de luxe. Plus récemment, les effets sur le cerveau humain du sévoflurane ou du propofol, associés ou non au N2O, ont été évalués avec la technique de tomographie par émission de positrons [3] : les auteurs mesuraient le DSC régional (DSCr), la consommation cérébrale régionale en oxygène (CMRO2r) et le VSC régional (VSCr). Le sévoflurane, seul, diminuait le DSCr dans certaines structures cérébrales, tandis que le propofol seul le diminuait dans toutes les structures cérébrales. Le propofol, mais non le sévoflurane, diminuait également le VSCr. Enfin, le propofol et le sévoflurane réduisaient de façon similaire la CMRO2r dans toutes les structures cérébrales. Le propofol réduit donc de façon comparable CMRO2r et DSCr. Le sévoflurane diminue autant la CMRO2r que le propofol, et le DSCr est également réduit mais moins qu’avec le propofol. De plus, une réduction significative de la fraction d’extraction de l’oxygène était observée sous sévoflurane associé au N2O, ce qui suggère une perfusion de luxe en partie due à une altération du couplage débit–métabolisme, malgré une profondeur d’anesthésie modérée. Des auteurs ont comparé chez l’enfant la vélocité sanguine dans les vaisseaux cérébraux lors d’anesthésie par sévoflurane ou halothane sans N2O [4]. La vélocité était significativement plus élevée avec l’halothane qu’avec le sévoflurane, confirmant une fois encore que l’effet vasodilatateur direct du sévoflurane est moindre que celui de l’halothane. Quand le couplage débit–métabolisme est préservé, ce qui est le cas avec des concentrations basses de sévoflurane, l’équilibre entre la CMRO2 et le DSC dépend finalement de l’effet vasomoteur direct exercé par l’agent anesthésique sur les vaisseaux cérébraux. La SvjO2 est le meilleur paramètre actuellement disponible pour apprécier l’adéquation de la perfusion cérébrale globale au métabolisme. Lors de l’inci-
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sion chirurgicale sous sévoflurane ou isoflurane, on constate une altération de la Da–vjO2 (et de la SvjO2) [5]. Plus récemment, la SvjO2 et la Vacm ont été mesuré chez des patients présentant une tumeur cérébrale randomisés pour une anesthésie par isoflurane–N2O, isoflurane–N2O–fentanyl, ou propofol–fentanyl [6]. La SvjO2 était significativement plus basse avec le propofol que dans les groupes isoflurane–N2O, et les patients sous propofol présentaient un nombre significativement plus important d’épisodes de désaturation (SvjO2 < 50 %). Une autre équipe a confirmé que l’incidence des désaturations jugulaires est plus importante chez les patients recevant du propofol que chez ceux recevant du sévoflurane [7]. Dans une étude plus récente [8] tenant compte de certains problèmes méthodologiques limitant l’interprétation de l’étude de Jansen [9], les auteurs ont observé que la SjvO2 était en moyenne plus basse, et le nombre de d’épisodes de désaturation jugulaire plus élevé, avec le propofol qu’avec le sévoflurane, ce qui confirme une fois de plus, l’existence à la fois d’une vasodilatation cérébrale associée aux AVH et d’une vasoconstriction cérébrale associée au propofol. 2.1.2. Desflurane Des auteurs ont étudié des adultes anesthésiés par propofol pour une intervention non neurochirurgicale [10]. Ces patients recevaient en plus après randomisation du desflurane 7,2 % ou du sévoflurane 2,2 %, dont les concentrations étaient augmentées deux minutes plus tard à 10,8 et 3,3 % respectivement. Les valeurs de pression artérielle et de DSC apparaissaient plus élevées sous desflurane que sous sévoflurane, suggérant une hyperémie cérébrale avec perte de l’autorégulation. Chez l’enfant les effets de concentrations croissantes de desflurane sur la vélocité sanguine dans les vaisseaux cérébraux ont été étudiés [11]. Les enfants étaient randomisés pour recevoir trois concentrations différentes de desflurane (0,5–1 et 1,5 CAM). La vélocité sanguine était significativement augmentée entre 0,5 et 1 CAM, mais non entre 1 et 1,5 CAM. Plus récemment, un modèle chez le porc pour comparer les effets du desflurane, du sévoflurane et de l’isoflurane sur les vaisseaux cérébraux a été utilisé [12]. Les porcs étaient anesthésiés par l’un de ces trois AVH (chacun à 0,5 puis 1 CAM), de façon séquencée et dans un ordre aléatoire. Le DSC était mesuré par le calcul de la courbe de clairance du Xénon-133 injecté en intra-artériel. Les résultats montrent pour les deux niveaux de CAM, que le DSC est plus élevé avec le desflurane > isoflurane > sévoflurane, et que les résistances cérébrovasculaires sont plus élevées avec le sévoflurane > isoflurane > desflurane. Les différences entre les effets vasodilatateurs cérébraux de ces trois AVH apparaissaient peu importantes en normocapnie lorsque les concentrations inspirées restaient basses, mais devenaient significatives en hypercapnie ou avec des concentrations inspirées élevées. Le desflurane à haute concentration peut donc entraîner une importante augmentation du DSC.
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2.2. Autorégulation cérébrale 2.2.1. Sévoflurane Le sévoflurane respecte en général l’autorégulation cérébrale, tout du moins jusqu’à 1,5 CAM. Des auteurs ont étudié au moyen du DTC la présence d’une autorégulation cérébrale dynamique et ont montré qu’elle est mieux préservée avec 1,5 CAM de sévoflurane qu’avec 1,5 CAM d’isoflurane [13]. D’autres auteurs ont étudié l’autorégulation cérébrale sous sévoflurane chez l’enfant [14]. La capacité d’autorégulation ne variait pas avec l’âge chez les enfants sous sévoflurane à faibles doses (< 1 CAM). De plus, les capacités d’autorégulation n’apparaissaient pas différentes entre les enfants et les adultes. Dans une étude plus récente, les mêmes auteurs ont étudié la limite inférieure d’autorégulation chez des enfants sous anesthésie en recherchant sa relation avec l’âge [15]. L’autorégulation cérébrale statique a été testée chez des enfants de six mois à 14 ans, sous sévoflurane à faible dose (< 1 CAM). La limite inférieure d’autorégulation apparaissait identique entre les enfants les plus jeunes et les plus âgés. Il s’ensuit que la réserve de limite inférieure est plus importante chez les enfants les plus âgés que chez les plus jeunes. Chez les plus jeunes enfants en effet, la pression artérielle moyenne peranesthésie risque d’approcher la limite inférieure d’autorégulation. Ces données peuvent avoir une implication pour la prise en charge hémodynamique peranesthésique chez les enfants chez lesquels toute lésion cérébrale secondaire doit être évitée. 2.2.2. Desflurane Les effets du desflurane (à 1 et 1,5 CAM) sur l’autorégulation cérébrale chez les adultes ont été étudiés [10]. La Vacm a été mesurée par DTC et l’autorégulation cérébrale étudiée par le test de réponse hyperémique transitoire. Dans cette étude, le desflurane entraînait une altération nette et significative de l’autorégulation cérébrale, qui était même quasiment abolie pour une concentration inhalée de 1,5 CAM. 2.3. Réactivite cérébrovasculaire au CO2 2.3.1. Sévoflurane La réactivité au CO2 sous anesthésie au sévoflurane est préservée chez les patients sans pathologie cérébrale [16], chez les patients cardiaques [17], et chez les patients avec tumeur cérébrale [5]. Une équipe a étudié des patients présentant une tumeur cérébrale supratentorielle randomisés en trois groupes pour une anesthésie par propofol–fentanyl, isoflurane–fentanyl ou sévoflurane–fentanyl [18]. La réactivité au CO2, étudiée par les modifications de la Da–vjO2 après dix minutes d’hyperventilation, était plus élevée avec les AVH qu’avec le propofol. Ce qui signifie qu’en cas d’hyperventilation, la diminution du DSC est plus importante avec les AVH qu’avec le propofol, alors qu’en cas d’hypercapnie, les AVH augmentent le DSC de façon plus importante que le propofol. Les auteurs n’ont pas observé de différence pour la réactivité au CO2 entre l’isoflurane et le sévoflurane.
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2.3.2. Desflurane Il a été étudié les effets de l’hypo- ou de l’hypercapnie sous 1 CAM de desflurane chez des patients opérés d’un pontage coronaire, en mesurant le DSC par la technique de saturation de Kety-Schmidt modifiée [19]. L’hypocapnie diminuait le DSC de 22 % tandis que l’hypercapnie l’augmentait de 178 %. Ces modifications du DSC liées aux variations de PaCO2 indiquent que la réactivité cérébrovasculaire au CO2 n’est pas altérée sous 1 CAM de desflurane. Une autre équipe a étudié les effets chez l’enfant de différentes concentrations inhalées de desflurane sur la réactivité vasculaire au CO2 en observant les variations de la Vacm mesurée par DTC [20]. Avec 1 CAM, la Vacm augmentait quand le CO2 passait de 30 à 40 mmHg, mais non plus quand il augmentait de 40 à 50 mmHg. Avec 1,5 CAM, la Vacm augmentait quand le CO2 passait de 30 à 50 mmHg. Ces auteurs ont conclu que la réactivité au CO2 est préservée chez l’enfant lors d’une hypocapnie sous 1 CAM de desflurane mais non sous 1,5. L’absence de nouvelle augmentation de la Vacm pour des EtCO2 plus élevées montre que ce dernier peut être responsable d’une vasodilatation cérébrale significative chez l’enfant. Ceci peut avoir d’importantes implications chez les enfants présentant une compliance cérébrale réduite. 2.4. Pression intracrânienne 2.4.1. Sévoflurane Chez les patients opérés d’une hypophysectomie par voie transphénoïdale sans effet de masse sous 0,5 et une 1 CAM de sévoflurane, on constate une augmentation de la pression du LCR mesurée au niveau lombaire [21]. Les modifications observées avec 1 CAM de sévoflurane n’étaient pas différentes de celles retrouvées par les mêmes auteurs avec 1 CAM d’isoflurane ou de desflurane [22]. Chez des patients opérés d’une tumeur cérébrale supratentorielle sous sévoflurane, il a été observé des PIC relativement élevées aux alentours de 11 mmHg [23]. Celle-ci n’augmentait pas quand les concentrations de sévoflurane étaient augmentées. Des auteurs ont comparé trois types d’anesthésies (sévoflurane, isoflurane ou propofol associés au fentanyl) chez les patients nécessitant une craniotomie pour de petites lésions supratentorielles [18]. La PIC était plus élevée lors des anesthésies par sévoflurane ou isoflurane comparées au propofol (et de façon comparable pour les deux AVH). Après une hyperventilation, les patients sous propofol avaient toujours une PIC plus basse que ceux sous AVH, mais la différence était plus faible. La tension de la dure-mère avant et après hyperventilation était significativement plus basse chez les patients sous propofol par rapport à ceux sous isoflurane, mais non par rapport à ceux sous sévoflurane. Ces différences de PIC entre ces trois groupes sont sans doute liées à des degrés variables de vasoconstriction cérébrale avec chacun des agents anesthésiques, mais la mise en jeu occasionnelle d’un mécanisme d’autorégulation du fait de différences entre les PPC ne peut être exclue.
2.4.2. Desflurane Des auteurs ont observé une augmentation de la PIC sous anesthésie par desflurane [24]. Le desflurane, inhalé à 0,5 à 1 CAM, n’augmente cependant pas la PIC comparé avec l’halothane, l’enflurane ou l’isoflurane et au cours d’une période d’hypocapnie [25]. Enfin, chez des patients présentant une tumeur supratentorielle, la PIC augmentait progressivement durant 45 minutes sous 1 CAM de desflurane et en hypocapnie, mais pas avec l’isoflurane [26]. Les effets sur la PIC et la PPC de 0,5 et 1 CAM d’isoflurane, sévoflurane ou desflurane ont été récemment étudiés chez l’enfant [27]. Une surveillance de la PIC par capteur intraparenchymateux durant 24 heures était programmée chez 36 enfants suspects d’hypertension intracrânienne. Ils ont été randomisés en trois groupes recevant 0,5 et 1 CAM d’isoflurane, sévoflurane ou desflurane, avec 60 % de N2O. La pression artérielle moyenne était réduite dans tous les groupes, sans différence inter-groupe. La PIC était augmentée avec chacun des AVH (en moyenne +2, +5, et +6 mmHg avec l’isoflurane, le sévoflurane et le desflurane respectivement) sans différence significative intergroupe. Cependant, du fait d’une PIC de base plus élevée dans le groupe 1 CAM de desflurane, la PIC sous anesthésie était plus élevée dans ce groupe. La PPC a été réduite dans tous les groupes, sans différence intergroupe. Les auteurs ont conclu que la diminution de la pression artérielle moyenne (PAM) avait un effet trois à quatre fois plus important sur la baisse de PPC que l’augmentation de PIC, et que la PAM était de ce fait le principal déterminant pour maintenir la PPC. Les auteurs ont également indiqué que les enfants présentant une hypertension intracrânienne connue devraient plutôt bénéficier d’une anesthésie intraveineuse. Le maintien de la PAM est donc crucial pour éviter la réduction de la PPC en dessous d’une valeur acceptable. Pour mieux comprendre les effets cérébrovasculaires des AVH, et en particulier leurs effets résultants sur la PIC, il importe d’étudier leur impact sur le VSC. Une équipe a réalisé une étude comparant les effets du propofol, du pentobarbital et de l’isoflurane sur le DSC et le VSC [28]. Ces auteurs ont montré que le DSC était 2 à 2,6 fois plus élevé chez les animaux anesthésiés par isoflurane que chez ceux recevant du propofol ou du pentobarbital. Le VSC était également un peu plus élevé dans le groupe isoflurane, mais la différence avec les animaux recevant du propofol ou du pentobarbital était relativement peu importante (environ 20 %). Ceci signifie que l’augmentation du DSC ne s’accompagne pas forcément d’une augmentation parallèle et de même amplitude du VSC. Lorenz et al. ont comparé les effets du sévoflurane et de l’isoflurane à des concentrations inhalées subanesthésique (0,4 CAM) sur le DSCr et le volume VSCr en utilisant la technique d’imagerie par résonance magnétique avec injection de produit de contraste [29]. Le sévoflurane augmente le DSCr dans quasiment toutes les régions, et ce, de façon plus importante que l’isoflurane. À l’inverse, le VSCr était plus important dans la plupart des régions étudiées avec l’isoflu-
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rane. En résumé : le VSCr est plus faible avec le sévoflurane qu’avec l’isoflurane, bien que le sévoflurane augmente le DSCr de façon plus marquée que l’isoflurane (lequel diminue même le DSCr dans certaines régions). Il s’ensuit que pour le sévoflurane et plus encore pour l’isoflurane, les variations observées de l’hémodynamique cérébrale ne peuvent être expliquées uniquement par un effet vasodilatateur.
3. Effets sur le métabolisme cérébral : effets sur l’EEG 3.1. Sévoflurane À l’évidence, tous les hypnotiques entraînent, quand on augmente leurs concentrations, un ralentissement puis une suppression de l’activité EEG. Cependant, des mouvements pseudoconvulsifs, voire de véritables tracés EEG critiques convulsifs, ont été rapportés dans plusieurs cas d’anesthésie au sévoflurane [30,31]. Les effets du sévoflurane et de l’isoflurane sur l’activité de pointe-onde intercritique ont été étudiés chez des patients présentant une épilepsie réfractaire. Chez ces patients, avec des concentrations inhalées titrées pour obtenir une quasi burst suppression et dans des conditions identiques, tant le sévoflurane que l’isoflurane provoquent une activité de pointes-ondes intercritiques. Cette propriété est plus marquée avec le sévoflurane qu’avec l’isoflurane [32]. Chez la femme, l’induction par sévoflurane peut provoquer une activité EEG épileptiforme avec des pointes-ondes ou des polypointes-ondes. Cette activité EEG s’accompagne d’une tachycardie [33]. Les épisodes d’agitation observés lors de l’induction par sévoflurane ne sont, en revanche, jamais associés à une activité EEG critique. Les études EEG réalisées chez l’enfant ont montré que l’induction par sévoflurane provoquait des ondes lentes et pointues alors que l’halothane provoquait des ondes lentes et des rythmes rapides (en fuseaux). Une réponse circulatoire hyperdynamique exagérée et une activité EEG épileptiforme ont été observées chez l’adulte au cours d’inductions avec hyperventilation au masque par sevoflurane–N2O–O2. On a recherché à éviter ces activités EEG épileptiformes périodiques en retardant le début de l’hyperventilation [34]. Dans cette étude, l’hyperventilation, quel qu’en soit le début, associée à de hautes concentrations de sévoflurane, produisait toujours une activité EEG épileptiforme sévère et une réponse circulatoire hyperdynamique exagérée. Plus récemment, les effets EEG de trois concentrations croissantes de sévoflurane et de propofol utilisées séparément chez des sujets sains ont été étudiés [35]. Le ralentissement puis la suppression de l’activité EEG étaient évidents avec les concentrations croissantes pour chacun des deux agents. Des tracés épileptiformes étaient constatés chez tous les sujets entre 1,5 et 2 CAM de sévoflurane (et significativement plus souvent à 2 qu’à 1,5 CAM). Aucune activité similaire n’était, en revanche, observée avec le propofol quel que soit le niveau d’anesthésie. Les auteurs ont conclu que le sévoflurane induit ces activités épileptiformes de façon cons-
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tante et qu’il présente donc un potentiel épileptogène dose– dépendant durant l’anesthésie à des concentrations « chirurgicales ». 3.2. Desflurane Le desflurane provoque des modifications EEG comparables à celles observées à des niveaux équipotents d’anesthésie avec l’isoflurane [36]. L’apparition d’un tracé EEG plat est associée à une réduction brutale de la vélocité sanguine dans l’artère cérébrale moyenne [37]. Cette modification du tracé EEG précède toujours de cinq à sept secondes la réduction de la vélocité sanguine. Ces observations suggèrent que le couplage débit–métabolisme est préservé avec le desflurane.
4. Effets neuroprotecteurs du sévoflurane et du desflurane Déjà en 1983, Newberg et Michenfelder avaient montré que l’isoflurane a une action neuroprotectrice cérébrale chez des souris soumises à une hypoxie [38]. Ce potentiel neuroprotecteur de l’isoflurane n’a cependant pas toujours été confirmé, et l’on ne sait pas non plus si l’isoflurane et le thiopental utilisés dans des conditions strictement identiques confèrent le même degré de neuroprotection. À la suite, dans d’autres études, il apparaît que les interventions réduisant la consommation cérébrale en oxygène ne sont pas, par ellesmême, directement neuroprotectrice [39,40]. D’un autre côté, il semble que les agents anesthésiques ont de réelles propriétés neuroprotectrices. Ainsi, il a été observé un allongement de 1,5 minutes du temps nécessaire pour obtenir une dépolarisation corticale lors une anesthésie iso-CAM par isoflurane–N2O vs halothane–N2O chez le rat [41]. Ce délai de dépolarisation était corrélé à la réduction de la consommation cérébrale de glucose et d’oxygène. Chez les patients anesthésiés par isoflurane pour une endartériectomie carotidienne, le DSC critique, défini comme le débit au-dessous duquel la majorité des patients présentent dans les trois minutes suivant l’occlusion carotidienne des modifications EEG ipsilatérales évoquant une ischémie, se situe entre 8 et 10 ml/100 g par minute [42]. Cette valeur est nettement plus basse que celle retrouvée avec l’halothane. Il a été montré que l’incidence des anomalies EEG évoquant une ischémie cérébrale était significativement moindre sous isoflurane (18 %), qu’avec l’enflurane (26 %) ou l’halothane (25 %) [43]. 4.1. Sévoflurane Le relargage d’acides aminés neuro-excitateurs et de dopamine joue un rôle central dans les lésions neuronales provoquées par une ischémie cérébrale. Dans un modèle d’ischémie in vitro (coupes corticostriatales de cerveau de rat), des auteurs ont étudié les effets du sévoflurane sur les efflux
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de dopamine, glutamate ou aspartate [44]. En conditions hypoxiques, les efflux de glutamate et d’aspartate étaient significativement réduits avec du sévoflurane à 4 %. Une partie des propriétés neuroprotectrices anti-ischémiques du sévoflurane pouvait donc être liée à une réduction des efflux d’acides aminés neuro-excitateurs et pour une moindre part de dopamine. Plus récemment, ces effets du sévoflurane sur le glutamate ont été confirmés [45]. Le sévoflurane diminuait le relargage calcium-dépendant du glutamate et ce de façon dose-dépendante, puisque des concentrations croissantes de 1,5 à 2,5 et 4 % de sévoflurane permettaient une réduction du relargage de glutamate de 58, 69 et 94 %. Une équipe a récemment montré, sur des coupes hippocampiques de cerveau de rat, que le sévoflurane pouvait atténuer les lésions générées par une hypoxie [46]. Dans cette étude, le sévoflurane 4 % retardait significativement la perte des dépolarisations évoquées en conditions d’hypoxie. 4.2. Desflurane De la même façon, des propriétés neuroprotectrices potentielles ont été décrites pour le desflurane dans des études in vitro. Plus récemment, des auteurs ont comparé les effets neuroprotecteurs d’une anesthésie courte ou prolongée par halothane ou desflurane sur la taille d’une lésion d’infarctus induite chez le rat par occlusion intraluminale de l’artère cérébrale moyenne durant deux heures, suivie d’une période de reperfusion de 22 heures [47]. Les AVH diminuaient significativement le volume d’infarctus par rapport aux animaux non anesthésiés. Chez les animaux ayant bénéficié d’une anesthésie prolongée, cette réduction était plus marquée dans le groupe ayant reçu le desflurane plutôt que l’halothane. Les auteurs ont donc conclu que le desflurane possédait des propriétés neuroprotectrices plus importantes que l’halothane pour réduire les conséquences d’une ischémie cérébrale focale chez le rat. Il existe maintenant des preuves que le desflurane, le sévoflurane et l’isoflurane peuvent limiter la mort neuronale précoce par nécrose. Dans une étude chez des animaux anesthésiés subissant une ischémie cérébrale incomplète, le pronostic neurologique était amélioré avec l’isoflurane et le desflurane en comparaison à une anesthésie par fentanyl– N2O, et ce quelle que soit la concentration inhalée des AVH [48]. Les auteurs ont également observé que l’augmentation du taux plasmatique des catécholamines durant l’ischémie était significativement plus importante avec le fentanyl. Ces données suggèrent que la protection cérébrale conférée par l’isoflurane ou le desflurane est liée à une diminution de l’activité sympathique plutôt qu’à une réduction du métabolisme cérébral. Il est actuellement clairement établi que la mort neuronale peut être de deux types : mort par nécrose ou mort par apoptose. Celle-ci peut-être activée par un stress cellulaire comme une hypoxie ou une hypoglycémie. Les effets des AVH sur la mort cellulaire apoptotique induite par une hypoxie ou une ischémie n’avaient pas été étudiés jusqu’à
récemment. Ainsi, une équipe a étudié l’effet protecteur d’un prétraitement par 30 minutes de sévoflurane ou de desflurane inhalé (avec trois concentrations pour chacun de ces agents) sur la mort cellulaire par apoptose induite par une hypoxie ou une hypoglycémie [49]. Les auteurs ont observé une réduction drastique (environ 98 %) de la mort neuronale par apoptose induite par des périodes de 30, 60 ou 90 minutes d’hypoxie et d’hypoglycémie, et ce quelle que soit la concentration de desflurane ou de sévoflurane utilisée.
5. Conclusion Les effets sur la circulation et le métabolisme cérébral des nouveaux AVH sévoflurane et desflurane sont assez comparables à ceux de l’isoflurane. Tous deux induisent une vasodilatation directe au niveau des vaisseaux cérébraux, responsable d’une diminution du DSC moins importante que la réduction observée du métabolisme cérébral. Cet effet vasodilatateur direct semble être dose-dépendant et apparaît moins important pour le sévoflurane que pour l’isoflurane ou le desflurane. Plusieurs études laissent penser qu’il existe un état de perfusion cérébrale de luxe lors d’une anesthésie avec de haute concentration de desflurane. Le sévoflurane préserve l’autorégulation cérébrale jusqu’à 1,5 CAM. À l’inverse, le desflurane altère cette autorégularisation qui est même complètement abolie à 1,5 CAM. Tant le sévoflurane que le desflurane (jusqu’à 1,5 CAM) respectent la réactivité vasculaire au CO2. Ni le sévoflurane ni le desflurane n’entraînent d’augmentation de la PIC. Cependant, quand on compare ces AVH aux agents anesthésiques intraveineux, la PIC est plus élevée dans les groupes recevant les AVH, et l’on retrouve dans ces groupes une tendance plus importante au gonflement cérébral après ouverture de la dure-mère (moindre avec le sévoflurane qu’avec l’isoflurane). Plusieurs cas de mouvements pseudoconvulsifs ou de tracés EEG critiques ont été rapportés lors d’induction par le sévoflurane, particulièrement chez l’enfant et lors d’induction au masque avec hyperventilation et une haute concentration de sévoflurane. Les épisodes EEG de convulsions sévères avec réponses circulatoires hyperdynamiques exagérées observés dans ces cas doivent nous rendre prudents pour l’induction au masque par sévoflurane chez l’enfant en neurochirurgie. Tous les AVH semble présenter des propriétés neuroprotectrices expérimentales. Ces propriétés initialement démontrées avec l’halothane et l’isoflurane ont été également retrouvées avec le sévoflurane et le desflurane. Ces agents permettent une réduction de la mort neuronale, que celle-ci survienne par nécrose ou par apoptose. Cependant, dans tous les cas, ces propriétés ont été démontrées lors d’études in vitro ou dans des modèles d’animaux in vivo et leur réalité en clinique humaine n’a toujours pas été confirmée.
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Réunion de neuro-anesthésie–réanimation
Les nouveaux agents volatils halogénés en neuro-anesthésie : quelle place pour le sévoflurane ou le desflurane ?> Newer inhalation anaesthetics and neuro-anaesthesia: what is the place for sevoflurane or desflurane? C. De Deyne a, L.-M. Joly b, P. Ravussin c,*,d b
a Department of anaesthesia and critical care, Ziekenhuis Oost-Limburg (ZOL), Genk, Belgique Département de neuro-anesthésie–réanimation, hôpital Sainte-Anne, rue Cabanis, 75674 Paris, France c Département d’anesthésiologie et de réanimation, hôpital de Sion, 1950 Sion, Suisse d Service d’anesthésiologie, CHUV, 1011 Lausanne, Suisse
Disponible sur internet le 25 mars 2004
Résumé Les effets du sévoflurane et du desflurane sur la circulation cérébrale sont similaires à ceux de l’isoflurane. Tous deux ont un effet vasodilatateur cérébral direct, qui explique que la réduction du débit sanguin cérébral est moindre que celle du métabolisme. Cet effet vasodilatateur direct semble dose–dépendant et plus marqué avec le desflurane > isoflurane > sévoflurane. Plusieurs cas suggérant une perfusion de luxe ont été rapportés avec de fortes concentrations de desflurane. Le sévoflurane préserve l’autorégulation cérébrale jusqu’à 1,5 CAM. Le desflurane altère cette autorégulation, jusqu’à l’abolir à 1,5 CAM. Le sévoflurane et le desflurane (jusqu’à 1,5 CAM) préservent la réactivité cérébrovasculaire au CO2. Ni le sévoflurane, ni le desflurane n’entraînent d’augmentation de la pression intracrânienne (PIC) par rapport à sa valeur de base préanesthésique. Cependant, comparés aux anesthésiques intraveineux, la PIC est plus élevée avec les agents volatils halogénés, avec une tendance plus importante au gonflement cérébral après ouverture de la dure-mère (isoflurane > sévoflurane). Plusieurs cas de mouvements épileptiformes et de tracé EEG critiques ont été rapportés lors d’induction sous sévoflurane. Des tracés EEG critiques sévères accompagnés d’une réponse hyperdynamique ont été constatés lors d’induction au masque chez l’enfant avec de hautes concentrations de sévoflurane et hyperventilation. La prudence est donc recommandée pour une induction au masque avec du sévoflurane en neurochirurgie chez l’enfant. Tous les agents volatils halogénés possèdent des propriétés neuroprotectrices expérimentales (réduction de la mort neuronale par nécrose et par apoptose). Cependant, ces effets neuroprotecteurs ont été décrits in vitro ou chez l’animal, et leur réalité en clinique humaine reste à prouver. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The effects on cerebral circulation and metabolism of sevoflurane and desflurane are largely comparable to isoflurane. Both induce a direct vasodilation of the cerebral vessels, resulting in a less pronounced decrease in cerebral blood flow compared to the decrease in cerebral metabolism. This direct vasodilation seems to be dose-dependent and more pronounced for desflurane > isoflurane > sevoflurane. Many reports suggest luxury perfusion at high concentrations of desflurane. Sevoflurane maintains intact cerebral autoregulation up to 1.5 MAC. Desflurane induces a significant impairment in autoregulation, with a completely abolished autoregulation at 1.5 MAC. Both sevoflurane and desflurane (up to 1.5 MAC) maintain normal CO2 regulation. As to their effect on final intracranial pressure (ICP), both sevoflurane and desflurane revealed no increases in ICP. However, compared to intravenous hypnotics, subdural ICP is higher with volatiles because of their tendency to increase cerebral swelling after dura opening (isoflurane > sevoflurane). Several case reports have noted seizure-like movements, as well as EEG recorded seizures during induction of sevoflurane anesthesia. Especially, in children during inhalational induction with hyperventilation at a high sevoflurane concentration, severe epileptiform EEG with a hyperdynamic response were observed, which urges for caution using inhalational sevoflurane induction in children for neurosurgical procedures. Neuroprotective properties (reduced neuronal death Travail présenté aux XXVe Journées de neuro-anesthésie–réanimation de langue française, Paris, 19–20 novembre 2003. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Ravussin).
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© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annfar.2004.01.012
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either by necrosis or apoptosis) have been attributed to all volatile agents. However, these neuroprotective effects have been described in experimental or animal models, so their possible effect on humans remains to be proven. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Anesthésie par inhalation ; Sévoflurane ; Desflurane ; Neurochirurgie ; Hémodynamique cérébrale Keywords: Anesthetics; Inhalation; Sevoflurane; Desflurane; Neurosurgery; Cerebral haemodynamics
1. Agents anesthésiques volatils : principes généraux pour leur utilisation en neuro-anesthésie Tous les agents hypnotiques réduisent le métabolisme cérébral global (CMRO2) ce qui, par le biais du couplage débit sanguin–métabolisme, entraîne une réduction du débit sanguin cérébral (DSC) global. Les agents anesthésiques volatils halogénés (AVH) ont également un effet relaxant direct sur les fibres musculaires lisses de la paroi des artères cérébrales, responsable d’une vasodilatation cérébrale. Leur effet final sur le DSC dépend donc de l’équilibre entre, d’une part, la vasodilatation directe, et, d’autre part, l’effet indirect de réduction du métabolisme cérébral qui entraîne une vasoconstriction artérielle cérébrale par le biais du couplage débit–métabolisme. En général, les AVH altèrent l’autorégulation cérébrale, et ce, de façon dose-dépendante. La réactivité des vaisseaux cérébraux au CO2 est également modifiée, avec un déplacement vers la gauche de la courbe représentant le DSC en fonction de la PaCO2. L’augmentation du DSC par vasodilatation liée à l’hypercapnie est plus rapide en présence d’AVH. Bien évidemment, le volume sanguin cérébral (VSC) augmente du fait de la vasodilatation, mais la relation entre les augmentations du DSC et du VSC n’est pas linéaire. De ce fait, l’augmentation du DSC n’est qu’inconstamment responsable d’une augmentation de la pression intracrânienne (PIC). Dans cette revue, nous allons présenter les propriétés du sévoflurane et du desflurane, les deux plus récents AVH disponibles, dans le cadre de leur utilisation en neuroanesthésie. Nous détaillerons tout d’abord leurs effets sur les vaisseaux cérébraux et la relation de couplage liant le DSC au métabolisme cérébral, l’autorégulation cérébrale, la réactivité des vaisseaux cérébraux au CO2 et leurs effets sur la PIC ; puis nous exposerons leurs effets sur le métabolisme cérébral (principalement quand celui-ci est apprécié par l’activité EEG) ; et nous finirons par quelques mots sur leur potentiel neuroprotecteur. 2. Effets du sévoflurane et du desflurane sur les vaisseaux cérébraux 2.1. DSC et CMRO2 2.1.1. Sévoflurane Des auteurs ont comparé les effets vasodilateurs directs sur les vaisseaux cérébraux de 0,5 et 1,5 MAC de sévoflurane
et desflurane durant une anesthésie au propofol, ce dernier titré pour obtenir un tracé EEG iso-électrique [1]. Les auteurs utilisaient le Doppler transcrânien (DTC) pour mesurer la vélocité sanguine dans l’artère cérébrale moyenne (Vacm). La Vacm augmentait entre 0,5 et 1,5 CAM d’isoflurane ou de sévoflurane, mais significativement moins avec ce dernier. Chez les patients présentant des tumeurs cérébrales, anesthésiés par propofol, il a été observé que l’addition de sévoflurane 1 % ne modifiait ni la Vacm, ni la saturation veineuse jugulaire en oxygène (SvjO2) [2]. En revanche, le sévoflurane 3 % réduisait la différence artérioveineuse en oxygène (Da–vjO2) de 25 %, alors que la Vacm restait inchangée. Le sévoflurane pourrait donc être responsable d’un certain degré de perfusion de luxe. Plus récemment, les effets sur le cerveau humain du sévoflurane ou du propofol, associés ou non au N2O, ont été évalués avec la technique de tomographie par émission de positrons [3] : les auteurs mesuraient le DSC régional (DSCr), la consommation cérébrale régionale en oxygène (CMRO2r) et le VSC régional (VSCr). Le sévoflurane, seul, diminuait le DSCr dans certaines structures cérébrales, tandis que le propofol seul le diminuait dans toutes les structures cérébrales. Le propofol, mais non le sévoflurane, diminuait également le VSCr. Enfin, le propofol et le sévoflurane réduisaient de façon similaire la CMRO2r dans toutes les structures cérébrales. Le propofol réduit donc de façon comparable CMRO2r et DSCr. Le sévoflurane diminue autant la CMRO2r que le propofol, et le DSCr est également réduit mais moins qu’avec le propofol. De plus, une réduction significative de la fraction d’extraction de l’oxygène était observée sous sévoflurane associé au N2O, ce qui suggère une perfusion de luxe en partie due à une altération du couplage débit–métabolisme, malgré une profondeur d’anesthésie modérée. Des auteurs ont comparé chez l’enfant la vélocité sanguine dans les vaisseaux cérébraux lors d’anesthésie par sévoflurane ou halothane sans N2O [4]. La vélocité était significativement plus élevée avec l’halothane qu’avec le sévoflurane, confirmant une fois encore que l’effet vasodilatateur direct du sévoflurane est moindre que celui de l’halothane. Quand le couplage débit–métabolisme est préservé, ce qui est le cas avec des concentrations basses de sévoflurane, l’équilibre entre la CMRO2 et le DSC dépend finalement de l’effet vasomoteur direct exercé par l’agent anesthésique sur les vaisseaux cérébraux. La SvjO2 est le meilleur paramètre actuellement disponible pour apprécier l’adéquation de la perfusion cérébrale globale au métabolisme. Lors de l’inci-
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sion chirurgicale sous sévoflurane ou isoflurane, on constate une altération de la Da–vjO2 (et de la SvjO2) [5]. Plus récemment, la SvjO2 et la Vacm ont été mesuré chez des patients présentant une tumeur cérébrale randomisés pour une anesthésie par isoflurane–N2O, isoflurane–N2O–fentanyl, ou propofol–fentanyl [6]. La SvjO2 était significativement plus basse avec le propofol que dans les groupes isoflurane–N2O, et les patients sous propofol présentaient un nombre significativement plus important d’épisodes de désaturation (SvjO2 < 50 %). Une autre équipe a confirmé que l’incidence des désaturations jugulaires est plus importante chez les patients recevant du propofol que chez ceux recevant du sévoflurane [7]. Dans une étude plus récente [8] tenant compte de certains problèmes méthodologiques limitant l’interprétation de l’étude de Jansen [9], les auteurs ont observé que la SjvO2 était en moyenne plus basse, et le nombre de d’épisodes de désaturation jugulaire plus élevé, avec le propofol qu’avec le sévoflurane, ce qui confirme une fois de plus, l’existence à la fois d’une vasodilatation cérébrale associée aux AVH et d’une vasoconstriction cérébrale associée au propofol. 2.1.2. Desflurane Des auteurs ont étudié des adultes anesthésiés par propofol pour une intervention non neurochirurgicale [10]. Ces patients recevaient en plus après randomisation du desflurane 7,2 % ou du sévoflurane 2,2 %, dont les concentrations étaient augmentées deux minutes plus tard à 10,8 et 3,3 % respectivement. Les valeurs de pression artérielle et de DSC apparaissaient plus élevées sous desflurane que sous sévoflurane, suggérant une hyperémie cérébrale avec perte de l’autorégulation. Chez l’enfant les effets de concentrations croissantes de desflurane sur la vélocité sanguine dans les vaisseaux cérébraux ont été étudiés [11]. Les enfants étaient randomisés pour recevoir trois concentrations différentes de desflurane (0,5–1 et 1,5 CAM). La vélocité sanguine était significativement augmentée entre 0,5 et 1 CAM, mais non entre 1 et 1,5 CAM. Plus récemment, un modèle chez le porc pour comparer les effets du desflurane, du sévoflurane et de l’isoflurane sur les vaisseaux cérébraux a été utilisé [12]. Les porcs étaient anesthésiés par l’un de ces trois AVH (chacun à 0,5 puis 1 CAM), de façon séquencée et dans un ordre aléatoire. Le DSC était mesuré par le calcul de la courbe de clairance du Xénon-133 injecté en intra-artériel. Les résultats montrent pour les deux niveaux de CAM, que le DSC est plus élevé avec le desflurane > isoflurane > sévoflurane, et que les résistances cérébrovasculaires sont plus élevées avec le sévoflurane > isoflurane > desflurane. Les différences entre les effets vasodilatateurs cérébraux de ces trois AVH apparaissaient peu importantes en normocapnie lorsque les concentrations inspirées restaient basses, mais devenaient significatives en hypercapnie ou avec des concentrations inspirées élevées. Le desflurane à haute concentration peut donc entraîner une importante augmentation du DSC.
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2.2. Autorégulation cérébrale 2.2.1. Sévoflurane Le sévoflurane respecte en général l’autorégulation cérébrale, tout du moins jusqu’à 1,5 CAM. Des auteurs ont étudié au moyen du DTC la présence d’une autorégulation cérébrale dynamique et ont montré qu’elle est mieux préservée avec 1,5 CAM de sévoflurane qu’avec 1,5 CAM d’isoflurane [13]. D’autres auteurs ont étudié l’autorégulation cérébrale sous sévoflurane chez l’enfant [14]. La capacité d’autorégulation ne variait pas avec l’âge chez les enfants sous sévoflurane à faibles doses (< 1 CAM). De plus, les capacités d’autorégulation n’apparaissaient pas différentes entre les enfants et les adultes. Dans une étude plus récente, les mêmes auteurs ont étudié la limite inférieure d’autorégulation chez des enfants sous anesthésie en recherchant sa relation avec l’âge [15]. L’autorégulation cérébrale statique a été testée chez des enfants de six mois à 14 ans, sous sévoflurane à faible dose (< 1 CAM). La limite inférieure d’autorégulation apparaissait identique entre les enfants les plus jeunes et les plus âgés. Il s’ensuit que la réserve de limite inférieure est plus importante chez les enfants les plus âgés que chez les plus jeunes. Chez les plus jeunes enfants en effet, la pression artérielle moyenne peranesthésie risque d’approcher la limite inférieure d’autorégulation. Ces données peuvent avoir une implication pour la prise en charge hémodynamique peranesthésique chez les enfants chez lesquels toute lésion cérébrale secondaire doit être évitée. 2.2.2. Desflurane Les effets du desflurane (à 1 et 1,5 CAM) sur l’autorégulation cérébrale chez les adultes ont été étudiés [10]. La Vacm a été mesurée par DTC et l’autorégulation cérébrale étudiée par le test de réponse hyperémique transitoire. Dans cette étude, le desflurane entraînait une altération nette et significative de l’autorégulation cérébrale, qui était même quasiment abolie pour une concentration inhalée de 1,5 CAM. 2.3. Réactivite cérébrovasculaire au CO2 2.3.1. Sévoflurane La réactivité au CO2 sous anesthésie au sévoflurane est préservée chez les patients sans pathologie cérébrale [16], chez les patients cardiaques [17], et chez les patients avec tumeur cérébrale [5]. Une équipe a étudié des patients présentant une tumeur cérébrale supratentorielle randomisés en trois groupes pour une anesthésie par propofol–fentanyl, isoflurane–fentanyl ou sévoflurane–fentanyl [18]. La réactivité au CO2, étudiée par les modifications de la Da–vjO2 après dix minutes d’hyperventilation, était plus élevée avec les AVH qu’avec le propofol. Ce qui signifie qu’en cas d’hyperventilation, la diminution du DSC est plus importante avec les AVH qu’avec le propofol, alors qu’en cas d’hypercapnie, les AVH augmentent le DSC de façon plus importante que le propofol. Les auteurs n’ont pas observé de différence pour la réactivité au CO2 entre l’isoflurane et le sévoflurane.
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2.3.2. Desflurane Il a été étudié les effets de l’hypo- ou de l’hypercapnie sous 1 CAM de desflurane chez des patients opérés d’un pontage coronaire, en mesurant le DSC par la technique de saturation de Kety-Schmidt modifiée [19]. L’hypocapnie diminuait le DSC de 22 % tandis que l’hypercapnie l’augmentait de 178 %. Ces modifications du DSC liées aux variations de PaCO2 indiquent que la réactivité cérébrovasculaire au CO2 n’est pas altérée sous 1 CAM de desflurane. Une autre équipe a étudié les effets chez l’enfant de différentes concentrations inhalées de desflurane sur la réactivité vasculaire au CO2 en observant les variations de la Vacm mesurée par DTC [20]. Avec 1 CAM, la Vacm augmentait quand le CO2 passait de 30 à 40 mmHg, mais non plus quand il augmentait de 40 à 50 mmHg. Avec 1,5 CAM, la Vacm augmentait quand le CO2 passait de 30 à 50 mmHg. Ces auteurs ont conclu que la réactivité au CO2 est préservée chez l’enfant lors d’une hypocapnie sous 1 CAM de desflurane mais non sous 1,5. L’absence de nouvelle augmentation de la Vacm pour des EtCO2 plus élevées montre que ce dernier peut être responsable d’une vasodilatation cérébrale significative chez l’enfant. Ceci peut avoir d’importantes implications chez les enfants présentant une compliance cérébrale réduite. 2.4. Pression intracrânienne 2.4.1. Sévoflurane Chez les patients opérés d’une hypophysectomie par voie transphénoïdale sans effet de masse sous 0,5 et une 1 CAM de sévoflurane, on constate une augmentation de la pression du LCR mesurée au niveau lombaire [21]. Les modifications observées avec 1 CAM de sévoflurane n’étaient pas différentes de celles retrouvées par les mêmes auteurs avec 1 CAM d’isoflurane ou de desflurane [22]. Chez des patients opérés d’une tumeur cérébrale supratentorielle sous sévoflurane, il a été observé des PIC relativement élevées aux alentours de 11 mmHg [23]. Celle-ci n’augmentait pas quand les concentrations de sévoflurane étaient augmentées. Des auteurs ont comparé trois types d’anesthésies (sévoflurane, isoflurane ou propofol associés au fentanyl) chez les patients nécessitant une craniotomie pour de petites lésions supratentorielles [18]. La PIC était plus élevée lors des anesthésies par sévoflurane ou isoflurane comparées au propofol (et de façon comparable pour les deux AVH). Après une hyperventilation, les patients sous propofol avaient toujours une PIC plus basse que ceux sous AVH, mais la différence était plus faible. La tension de la dure-mère avant et après hyperventilation était significativement plus basse chez les patients sous propofol par rapport à ceux sous isoflurane, mais non par rapport à ceux sous sévoflurane. Ces différences de PIC entre ces trois groupes sont sans doute liées à des degrés variables de vasoconstriction cérébrale avec chacun des agents anesthésiques, mais la mise en jeu occasionnelle d’un mécanisme d’autorégulation du fait de différences entre les PPC ne peut être exclue.
2.4.2. Desflurane Des auteurs ont observé une augmentation de la PIC sous anesthésie par desflurane [24]. Le desflurane, inhalé à 0,5 à 1 CAM, n’augmente cependant pas la PIC comparé avec l’halothane, l’enflurane ou l’isoflurane et au cours d’une période d’hypocapnie [25]. Enfin, chez des patients présentant une tumeur supratentorielle, la PIC augmentait progressivement durant 45 minutes sous 1 CAM de desflurane et en hypocapnie, mais pas avec l’isoflurane [26]. Les effets sur la PIC et la PPC de 0,5 et 1 CAM d’isoflurane, sévoflurane ou desflurane ont été récemment étudiés chez l’enfant [27]. Une surveillance de la PIC par capteur intraparenchymateux durant 24 heures était programmée chez 36 enfants suspects d’hypertension intracrânienne. Ils ont été randomisés en trois groupes recevant 0,5 et 1 CAM d’isoflurane, sévoflurane ou desflurane, avec 60 % de N2O. La pression artérielle moyenne était réduite dans tous les groupes, sans différence inter-groupe. La PIC était augmentée avec chacun des AVH (en moyenne +2, +5, et +6 mmHg avec l’isoflurane, le sévoflurane et le desflurane respectivement) sans différence significative intergroupe. Cependant, du fait d’une PIC de base plus élevée dans le groupe 1 CAM de desflurane, la PIC sous anesthésie était plus élevée dans ce groupe. La PPC a été réduite dans tous les groupes, sans différence intergroupe. Les auteurs ont conclu que la diminution de la pression artérielle moyenne (PAM) avait un effet trois à quatre fois plus important sur la baisse de PPC que l’augmentation de PIC, et que la PAM était de ce fait le principal déterminant pour maintenir la PPC. Les auteurs ont également indiqué que les enfants présentant une hypertension intracrânienne connue devraient plutôt bénéficier d’une anesthésie intraveineuse. Le maintien de la PAM est donc crucial pour éviter la réduction de la PPC en dessous d’une valeur acceptable. Pour mieux comprendre les effets cérébrovasculaires des AVH, et en particulier leurs effets résultants sur la PIC, il importe d’étudier leur impact sur le VSC. Une équipe a réalisé une étude comparant les effets du propofol, du pentobarbital et de l’isoflurane sur le DSC et le VSC [28]. Ces auteurs ont montré que le DSC était 2 à 2,6 fois plus élevé chez les animaux anesthésiés par isoflurane que chez ceux recevant du propofol ou du pentobarbital. Le VSC était également un peu plus élevé dans le groupe isoflurane, mais la différence avec les animaux recevant du propofol ou du pentobarbital était relativement peu importante (environ 20 %). Ceci signifie que l’augmentation du DSC ne s’accompagne pas forcément d’une augmentation parallèle et de même amplitude du VSC. Lorenz et al. ont comparé les effets du sévoflurane et de l’isoflurane à des concentrations inhalées subanesthésique (0,4 CAM) sur le DSCr et le volume VSCr en utilisant la technique d’imagerie par résonance magnétique avec injection de produit de contraste [29]. Le sévoflurane augmente le DSCr dans quasiment toutes les régions, et ce, de façon plus importante que l’isoflurane. À l’inverse, le VSCr était plus important dans la plupart des régions étudiées avec l’isoflu-
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rane. En résumé : le VSCr est plus faible avec le sévoflurane qu’avec l’isoflurane, bien que le sévoflurane augmente le DSCr de façon plus marquée que l’isoflurane (lequel diminue même le DSCr dans certaines régions). Il s’ensuit que pour le sévoflurane et plus encore pour l’isoflurane, les variations observées de l’hémodynamique cérébrale ne peuvent être expliquées uniquement par un effet vasodilatateur.
3. Effets sur le métabolisme cérébral : effets sur l’EEG 3.1. Sévoflurane À l’évidence, tous les hypnotiques entraînent, quand on augmente leurs concentrations, un ralentissement puis une suppression de l’activité EEG. Cependant, des mouvements pseudoconvulsifs, voire de véritables tracés EEG critiques convulsifs, ont été rapportés dans plusieurs cas d’anesthésie au sévoflurane [30,31]. Les effets du sévoflurane et de l’isoflurane sur l’activité de pointe-onde intercritique ont été étudiés chez des patients présentant une épilepsie réfractaire. Chez ces patients, avec des concentrations inhalées titrées pour obtenir une quasi burst suppression et dans des conditions identiques, tant le sévoflurane que l’isoflurane provoquent une activité de pointes-ondes intercritiques. Cette propriété est plus marquée avec le sévoflurane qu’avec l’isoflurane [32]. Chez la femme, l’induction par sévoflurane peut provoquer une activité EEG épileptiforme avec des pointes-ondes ou des polypointes-ondes. Cette activité EEG s’accompagne d’une tachycardie [33]. Les épisodes d’agitation observés lors de l’induction par sévoflurane ne sont, en revanche, jamais associés à une activité EEG critique. Les études EEG réalisées chez l’enfant ont montré que l’induction par sévoflurane provoquait des ondes lentes et pointues alors que l’halothane provoquait des ondes lentes et des rythmes rapides (en fuseaux). Une réponse circulatoire hyperdynamique exagérée et une activité EEG épileptiforme ont été observées chez l’adulte au cours d’inductions avec hyperventilation au masque par sevoflurane–N2O–O2. On a recherché à éviter ces activités EEG épileptiformes périodiques en retardant le début de l’hyperventilation [34]. Dans cette étude, l’hyperventilation, quel qu’en soit le début, associée à de hautes concentrations de sévoflurane, produisait toujours une activité EEG épileptiforme sévère et une réponse circulatoire hyperdynamique exagérée. Plus récemment, les effets EEG de trois concentrations croissantes de sévoflurane et de propofol utilisées séparément chez des sujets sains ont été étudiés [35]. Le ralentissement puis la suppression de l’activité EEG étaient évidents avec les concentrations croissantes pour chacun des deux agents. Des tracés épileptiformes étaient constatés chez tous les sujets entre 1,5 et 2 CAM de sévoflurane (et significativement plus souvent à 2 qu’à 1,5 CAM). Aucune activité similaire n’était, en revanche, observée avec le propofol quel que soit le niveau d’anesthésie. Les auteurs ont conclu que le sévoflurane induit ces activités épileptiformes de façon cons-
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tante et qu’il présente donc un potentiel épileptogène dose– dépendant durant l’anesthésie à des concentrations « chirurgicales ». 3.2. Desflurane Le desflurane provoque des modifications EEG comparables à celles observées à des niveaux équipotents d’anesthésie avec l’isoflurane [36]. L’apparition d’un tracé EEG plat est associée à une réduction brutale de la vélocité sanguine dans l’artère cérébrale moyenne [37]. Cette modification du tracé EEG précède toujours de cinq à sept secondes la réduction de la vélocité sanguine. Ces observations suggèrent que le couplage débit–métabolisme est préservé avec le desflurane.
4. Effets neuroprotecteurs du sévoflurane et du desflurane Déjà en 1983, Newberg et Michenfelder avaient montré que l’isoflurane a une action neuroprotectrice cérébrale chez des souris soumises à une hypoxie [38]. Ce potentiel neuroprotecteur de l’isoflurane n’a cependant pas toujours été confirmé, et l’on ne sait pas non plus si l’isoflurane et le thiopental utilisés dans des conditions strictement identiques confèrent le même degré de neuroprotection. À la suite, dans d’autres études, il apparaît que les interventions réduisant la consommation cérébrale en oxygène ne sont pas, par ellesmême, directement neuroprotectrice [39,40]. D’un autre côté, il semble que les agents anesthésiques ont de réelles propriétés neuroprotectrices. Ainsi, il a été observé un allongement de 1,5 minutes du temps nécessaire pour obtenir une dépolarisation corticale lors une anesthésie iso-CAM par isoflurane–N2O vs halothane–N2O chez le rat [41]. Ce délai de dépolarisation était corrélé à la réduction de la consommation cérébrale de glucose et d’oxygène. Chez les patients anesthésiés par isoflurane pour une endartériectomie carotidienne, le DSC critique, défini comme le débit au-dessous duquel la majorité des patients présentent dans les trois minutes suivant l’occlusion carotidienne des modifications EEG ipsilatérales évoquant une ischémie, se situe entre 8 et 10 ml/100 g par minute [42]. Cette valeur est nettement plus basse que celle retrouvée avec l’halothane. Il a été montré que l’incidence des anomalies EEG évoquant une ischémie cérébrale était significativement moindre sous isoflurane (18 %), qu’avec l’enflurane (26 %) ou l’halothane (25 %) [43]. 4.1. Sévoflurane Le relargage d’acides aminés neuro-excitateurs et de dopamine joue un rôle central dans les lésions neuronales provoquées par une ischémie cérébrale. Dans un modèle d’ischémie in vitro (coupes corticostriatales de cerveau de rat), des auteurs ont étudié les effets du sévoflurane sur les efflux
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de dopamine, glutamate ou aspartate [44]. En conditions hypoxiques, les efflux de glutamate et d’aspartate étaient significativement réduits avec du sévoflurane à 4 %. Une partie des propriétés neuroprotectrices anti-ischémiques du sévoflurane pouvait donc être liée à une réduction des efflux d’acides aminés neuro-excitateurs et pour une moindre part de dopamine. Plus récemment, ces effets du sévoflurane sur le glutamate ont été confirmés [45]. Le sévoflurane diminuait le relargage calcium-dépendant du glutamate et ce de façon dose-dépendante, puisque des concentrations croissantes de 1,5 à 2,5 et 4 % de sévoflurane permettaient une réduction du relargage de glutamate de 58, 69 et 94 %. Une équipe a récemment montré, sur des coupes hippocampiques de cerveau de rat, que le sévoflurane pouvait atténuer les lésions générées par une hypoxie [46]. Dans cette étude, le sévoflurane 4 % retardait significativement la perte des dépolarisations évoquées en conditions d’hypoxie. 4.2. Desflurane De la même façon, des propriétés neuroprotectrices potentielles ont été décrites pour le desflurane dans des études in vitro. Plus récemment, des auteurs ont comparé les effets neuroprotecteurs d’une anesthésie courte ou prolongée par halothane ou desflurane sur la taille d’une lésion d’infarctus induite chez le rat par occlusion intraluminale de l’artère cérébrale moyenne durant deux heures, suivie d’une période de reperfusion de 22 heures [47]. Les AVH diminuaient significativement le volume d’infarctus par rapport aux animaux non anesthésiés. Chez les animaux ayant bénéficié d’une anesthésie prolongée, cette réduction était plus marquée dans le groupe ayant reçu le desflurane plutôt que l’halothane. Les auteurs ont donc conclu que le desflurane possédait des propriétés neuroprotectrices plus importantes que l’halothane pour réduire les conséquences d’une ischémie cérébrale focale chez le rat. Il existe maintenant des preuves que le desflurane, le sévoflurane et l’isoflurane peuvent limiter la mort neuronale précoce par nécrose. Dans une étude chez des animaux anesthésiés subissant une ischémie cérébrale incomplète, le pronostic neurologique était amélioré avec l’isoflurane et le desflurane en comparaison à une anesthésie par fentanyl– N2O, et ce quelle que soit la concentration inhalée des AVH [48]. Les auteurs ont également observé que l’augmentation du taux plasmatique des catécholamines durant l’ischémie était significativement plus importante avec le fentanyl. Ces données suggèrent que la protection cérébrale conférée par l’isoflurane ou le desflurane est liée à une diminution de l’activité sympathique plutôt qu’à une réduction du métabolisme cérébral. Il est actuellement clairement établi que la mort neuronale peut être de deux types : mort par nécrose ou mort par apoptose. Celle-ci peut-être activée par un stress cellulaire comme une hypoxie ou une hypoglycémie. Les effets des AVH sur la mort cellulaire apoptotique induite par une hypoxie ou une ischémie n’avaient pas été étudiés jusqu’à
récemment. Ainsi, une équipe a étudié l’effet protecteur d’un prétraitement par 30 minutes de sévoflurane ou de desflurane inhalé (avec trois concentrations pour chacun de ces agents) sur la mort cellulaire par apoptose induite par une hypoxie ou une hypoglycémie [49]. Les auteurs ont observé une réduction drastique (environ 98 %) de la mort neuronale par apoptose induite par des périodes de 30, 60 ou 90 minutes d’hypoxie et d’hypoglycémie, et ce quelle que soit la concentration de desflurane ou de sévoflurane utilisée.
5. Conclusion Les effets sur la circulation et le métabolisme cérébral des nouveaux AVH sévoflurane et desflurane sont assez comparables à ceux de l’isoflurane. Tous deux induisent une vasodilatation directe au niveau des vaisseaux cérébraux, responsable d’une diminution du DSC moins importante que la réduction observée du métabolisme cérébral. Cet effet vasodilatateur direct semble être dose-dépendant et apparaît moins important pour le sévoflurane que pour l’isoflurane ou le desflurane. Plusieurs études laissent penser qu’il existe un état de perfusion cérébrale de luxe lors d’une anesthésie avec de haute concentration de desflurane. Le sévoflurane préserve l’autorégulation cérébrale jusqu’à 1,5 CAM. À l’inverse, le desflurane altère cette autorégularisation qui est même complètement abolie à 1,5 CAM. Tant le sévoflurane que le desflurane (jusqu’à 1,5 CAM) respectent la réactivité vasculaire au CO2. Ni le sévoflurane ni le desflurane n’entraînent d’augmentation de la PIC. Cependant, quand on compare ces AVH aux agents anesthésiques intraveineux, la PIC est plus élevée dans les groupes recevant les AVH, et l’on retrouve dans ces groupes une tendance plus importante au gonflement cérébral après ouverture de la dure-mère (moindre avec le sévoflurane qu’avec l’isoflurane). Plusieurs cas de mouvements pseudoconvulsifs ou de tracés EEG critiques ont été rapportés lors d’induction par le sévoflurane, particulièrement chez l’enfant et lors d’induction au masque avec hyperventilation et une haute concentration de sévoflurane. Les épisodes EEG de convulsions sévères avec réponses circulatoires hyperdynamiques exagérées observés dans ces cas doivent nous rendre prudents pour l’induction au masque par sévoflurane chez l’enfant en neurochirurgie. Tous les AVH semble présenter des propriétés neuroprotectrices expérimentales. Ces propriétés initialement démontrées avec l’halothane et l’isoflurane ont été également retrouvées avec le sévoflurane et le desflurane. Ces agents permettent une réduction de la mort neuronale, que celle-ci survienne par nécrose ou par apoptose. Cependant, dans tous les cas, ces propriétés ont été démontrées lors d’études in vitro ou dans des modèles d’animaux in vivo et leur réalité en clinique humaine n’a toujours pas été confirmée.
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