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Les nouvelles β-lactamases à l'aube du troisième millénaire
LLES f3-LACTAMASES U TROlSliME MILLiNAIRE Guilllaume
Arlet a,*, Alain Philippon
b
R&urn6
Summary
Depuis une vingtaine d’annees, a la suite de I’introduction peutique des nouvelles 8-lactamines
(cephalosporines
generation, aztreonam et carbapenemes),
en thera-
Since about twenty years, following
de troisieme
un nombre tres important
aztreonam and carbapenems),
de nouvelles p-liactamases sont apparues. Ces enzymes conferent aux batteries
qui les hebergent
P-lactamases appeared.
les moyens de resister a ces nou-
velles molecules. Les Bvenements genetiques cette evolution sont de deux ordres
the introduction
tic of the news j3-lactams (broad-spectrum
into therapeu-
cephalosporins,
a very significant
number of news
These enzymes confer to the bacteria
which put them, the means of resisting these new moiecules.
incrimines dans
: evolution d’enzymes
of old enzymes by mutation and especially appearance
of new
anciennes par mutation et surtout apparition de nouveaux genes
genes coming for some, from bacteria of the environment.
provenant, pour certains, de batteries
profusion
de I’environnement.
Cette
profusion d’enzymes concerne les quatre classes de P-lactamases de la classification
Some enzymes have a specificity
sporines de troisieme generation
orientee vers les cephalo-
(p-lactamases
les p-lactamines
est fondle
la resistance a presque toutes
comrne les nouvelies metallo-P-lactamases
classe B. La detection
phenotypique
sporines of third generation
+I spectre etendu,
BLSE) alors que d’autres ont une activite de type carbapenemase enfin, quelques enzymes conferent
de
de ces nouvelles enzymes
sur les criteres habituels propres a chaque classe
:
;
finally, some enzymes confer resistance to almost all the g-lactams like new the metallo-p-lactamases detection
mases or someb more stable molecules,
Cette lecture est rendue difficile chez les isolats cliniques, car ces
enzymes or other mechanisms
resistantes
par des batteries
deja naturellement
on the specific usual
criteria to each class: sensitivity or not to the inhibitors
This interpretation
ou I’efflux, ou bien hebergees
of class 5. The phenotypical
of these new enzymes is founded
these news p-lactamases
sont parfois associees a d’autres enzymes
with extended spec-
trum, BLSE), whereas others have an activity of carbapenemase;
molecules plus stables, inhibition par I’EDTA.
nouvelles p-lactamases
directed towards the cephalo-
@-lactamases
sensibilite ou n’on aux inhibiteurs de P-lactamases ou a certaines
ou a d’autres rnecanismes de resistance comme I’impermeabilite
This
of enzymes concern the four classes of P-lactamases
of the Ambler classification.
de Ambler.
Certaines enzymes ant rune specificite
The
genetic events involved in this evolution are of two types: evolution
inhibition
of p-lacta-
by EDTA.
is made difficult for clinical isolates because are sometimes
associated
with other
of resistance like impermeability
or efflux, or put by bacteria already naturally resistant; molecular detection remains in these cases the only means of identification of this news p-lactamases.
; la detection moleculaire reste dans ces cas le seul
moyen d’identiiication
de ces nouvelles P-lactamases.
Bacilles B Gram negatif -sensibilitk
Gram negative bacteria -antibiotic resistance - p-lactamasew
aux antibiotiques -
P_lactamase.
D
epuis longtemps, les P-lactamases constituent le principal mesanisme de resistance
classes
aux p-lactamines.
On distingue
quatre
: A, B, C et D [I]. Les enzymes des classes A, C et D sont
des enzymes dites a serine active, alors que la classe 5 regroupe les metallo-P-lactamases, a Service de bacteriologic HBaital Tenon 4, ke de la Chine 75970 Paris cedex 20
qui ont besoin d’ions Zr?
Depuis les annees 1980,
* Correspondance [email protected]
culaires A, B, C et D [lo,
chez les bacilles a Gram negatifs cliniquement Pseudomonas aeruginosa et importants (enterobacteries, Acinetobacter baumannir], capables de conferer la resistance a ces nouvelles molecules. Cette evolution concerne les quatre classes mole-
Les evenements le 10 avril 2003.
0 Elsevier, Paris des Laboratoires.
des cephalo-
(C3G), de I’aztreonam et des car-
bapenemes, nous avons assiste a une explosion ou emergence de nouvelles enzymes,
Revue Franpise
avec la commercialisation
sporines de troisieme generation
b Service de bad&ioloaie Centre hospitalier un&sitaire Cochin 27, rue du Faubosurg Saint-kcques 75679 Paris cedex 14
article requ le 3’avril, accept6
[l l].
avril 2003,
N” 352
11, 27, 34, 36, 38, 551.
genetiques
identifies sont de deux ordres
:
- evolution d’enzymes u anciennes )) telles que TEM, SHV, OXA par mutation ; 4’
: aspects techniques
Resistance aux antibiotiques
au sein
entrainer
une
d’elements genetiques particuliers comme les integrons. Certains d’entre eux derivent de genes chromosomiques faisant partie intet-
L’enzyme
VEB-1
PER-l
grante du patrimoine
qu’en Argentine
- et surtout apparition
parente
de u nouveaux )pgenes transferables
genetique
de certaines
de certaines
autres
especes,
n’est pas connue.
alors que la
Cette
profusion
temoigne a la fois de I’incroyable capacite d’adaptation des bacteries et de l’importance du reservoir de genes de resistance dans I’environnement.
resistance
aux carbapenemes
est t&s
est preponderant
regions
le disque
[Ml-l,
enzymes
de type
TEM
(plus
de
(www./ahey.org/stucfies/webt.htm) de la resistance j3-lactamases
et le tazobactam
pas, dans ce chapitre, 100)
on peut distinguer
[lo],
aux C3G (premieres
(plus
celui
par
d’imipeneme.
: le premier se
deux groupes
presque
normale aux C3G
(IMlpenemase)
Sme-1 , Sme-2 alors que KPC-1,
comme
(Serratia KPC-2
NMC-A
fnon
marcescens) (Klebsieffa
et
pneu-
moniae carbapenemase) et GES-2 conferent egalement un haut niveau de resistance aux C3G (tableau If) [27, 31, 36, 43, 461.
des
de 40)
qu’ils soient responsables
BLSEj
et
[t 11.
tous les derives et SHV
d’AMC
en plus par un haut niveau de resistance a I’aztreonam et
une sensibilite
Nous n’aborderons
[431.
en Turquie alors que PER-2 n’a ete d&rite
metallo-carbapenemase),
/3-lactamases comme I’acide clavulanique
f/j
asiatique,
(‘tableau f) [27, 361. On peut les detecter
entre
Phenotypiquement,
a haut niveau aux penicillines et par une sensibilite aux inhibiteurs de
(tableau le Sud-Est
[lo].
du globe
synergie
caracterise
par une resistance
dans
A la difference des BLSE de classe A, les carbapenemases de classe A sont, a I’heure actuelle, tres rares et n’ont ete isolees qu’en de rares une
Les enzymes de cette classe sont caracterisees
repandue
ou aux inhibiteurs
de
(TRWRT).
La figure 2 represente la repartition phylogenique des differentes BLSE et carbapenemases
de classe A. Les enzymes de type CTX-M sont
regroupees au sein de quatre branches (figure 3). On sait, depuis peu, que le phylum CTX-M-2 derive de la p-lactamase naturelle de Kfuyvera
Pour plus de simplicite, nous distinguerons d’un tote les P-lactamases
ascorbata
a spectre etendu (BLSE), et de I’autre les carbapenemases.
Kluyvera georgiana
(progeniteur)
P-lactamase
I221 et que le phylum CTX-M-8
[411. De meme, I’enzyme SFO-1
naturelle de Serratia
fonticola
[lo].
vient de
derive de la
L’etude
de I’envi-
ronnement genetique de certaines de ces P-lactamases a montre des ‘j e
p&jec;ic?-
;
“;~-+
7:hi,-pt\ir;cs
cq’F.~*~~~.is”iei’pc
structures
‘pc
‘i;c,’
,,I
Certains de ces nouveaux genes (CTX-M) sont situ&
Les nouvelles BLSE sont apparues en clinique des les annees 1980, mais elles ont explose au cows des dix dernieres an&es 110, 551. Leur detection mise en evidence
(tableau 1)
par la methode de diffusion est faite par la
d’une synergie entre un disque de C3G (ou d’az-
treonam) et un disque de I’association amoxicilline + acide clavulanique
les enterobacteries
cephalosporinase en evidence
productrices
a haut
naturelle, cette detection
niveau
de
leur
est facilitee par la mise
de cette synergie entre le cefepime ou le cefpirome
et
I’AMC [lo]. Phenotypiquement,
au cefotaxime
treonam qu’a la ceftazidime
en
qui apporte
(figure 4) [12, 241. Soit on les observe dans des struc-
tures de type integron, GES-1 et GE.92)
soit comme
c( cassette
(figure 5) [I 0,20,36]
t) (VEB-1,
IBC-1,
et done sous la dependance
des promoteurs situ&s a I’extremite 3’ du gene de I’integrase, ou encore tegron (figure 6) mais avec leur propre promoteur (CTX-M). Dans cette derniere situation, on observe souvent de part et d’autre du gene de la 8-lactamase, des regions qui correspondent
au chromosome du pro-
geniteur [2, 14, 501.
au cefepime
et a I’az-
(tableau I/) [lo, 551. Certaines enzymes
de resistance a la ceftazidime,
c’est le cas des enzymes CTX-M-15,
CTX-M-16 et CTX-M-19 (tableau II) (figure 1) I7, 24,421. Ces enzymes initialement en Europe de I’Ouest sont tres repandues en Asie,
en Amerique
directement
comme ISEcpl
confere un plus haut niveau
(ou ceftriaxone)
de ce groupe ont de plus evolue par mutation vers un plus haut niveau
d&rites
un promoteur
d’insertion
on distingue deux groupes.
* Le groupe CTX-M (pour cefotaximase) de resistance
aval de certaines sequences
intercales au sein d’une duplication de I’extremite 3’ conservee de I’in-
(AMC) [lo]. Chez
de trois ordres.
du Sud (description
chez Vibrio cholerae
[37]) et en
Les enzymes de la classe B ou metallo-enzymes [l91,car dependantes du Zinc (Zn++), sont inhibees par les chelateurs d’ions comme I’EDTA et non par les inhibiteurs classiques
de p-lactamases
[I 11. Ce sont
des enzymes produites essentiellement par certaines batteries de I’en-
Europe centrale (tableau f) 110, 29, 551 ; elles semblent se propager
vironnement comme Chryseobacterium
actuellement
tophilia ou d’autres bacilles a Gram negatif. La particularite de cettaines
en Europe occidentale
[lo]
et en particulier en France
[17, 42, 511. On peut ajouter a ce groupe, extended-spectrum, fonticofa) d&rite
I’enzyme BES-1
(brazii
isolee au Bresil) [Q] et I’enzyme SFO-1 (Serratia
une seule fois chez une souche d’Enterobacter
spp., Stenotrophomonas
mal-
de ces enzymes est de conferer la resistance aux carbapenemes I’imipeneme.
dont
c/oa-
cae isolee au Japon (tableaux I et f/i. Cette derniere enzyme presente la particularite
d’etre inductible
[lo].
* Le deuxieme nouveau groupe de BLSE se caracterise par un haut niveau de resistance a la ceftazidime et patfois a I’aztreonam [I 01. Pour detecter ces enzymes, notamment
chez P aeruginosa,
Depuis une dizaine d’annees sont apparues monde des metallo-P-lactamases
un peu partout dans le
acquises, aussi bien chez les ente-
il est parfois
robacteries que chez I? aeruginosa, A. baumannii et d’autres bacilles
necessaire de rapprocher le disque d’AMC de celui de la ceftazidime
Gram negatifs aerobics stricts (tableau III) [23, 27, 30, 33, 36, 44,
(I,5 cm). Dans ce groupe, on distingue VEB-1 (vietnamese extended-
54, 59, 601. Ces enzymes conferent
spectrum
sensibilite a la piperacilline &ant variable selon le type d’enzyme), aux
p-lactamase),
TLA-1,
(tableau I!), qui constituent
PER-1
(P. aeruginosa)
une nouvelle structure
culaire [lo], et enfin les enzymes IBC-1 et GES-I spectrum) 42
110, 201
et PER-2
sur le plan mole-
(Guyana extended-
; cette derniere pouvant par mutation (GES-2)
carbapenemes,
aux C3G
la resistance aux penicillines
et aux cephamycines
semble peu ou pas inactive
(la
; seul I’aztreonam
(tableau IV). Cette particularite
pheno-
typique est souvent mise en defaut quand ces enzymes sont heberRevue
Francpse
des Laboratoires
avrii 2003,
N” 352
MEN-l CTX-M- 1 CTX-M-2 Toho-l TohoCTX-M-3 CTX-M-4 CTX-M-5 CTX-M-6 CTX-M-7 CTX-M-8 CTX-M-9 CTX-M-10 CTX-M- 11 CTX-M-12 CTX-M-13 CTX-M-14 CTX-M-15 CTX-M- 16 CTX-M-17 CTX-M-18 CTX-M-10 CTX-M-PO CTX-M-21 CTX-M-22 CTX-M-23 CTX-M-24 CTX-M-25 CTX-M-26 VEB-1
E. co&
E. doacae
Thailande (1009) France (Vietnam) (99) umoniae,
R mirabilis
BES-1 TLA- 1 PER-l
PER-2
SFO-1 GES-1 IBC-1 GES-2 NMC-A SME-1 SME-2 IMI-I KPC-1 KPG2
Revue Franpise
de!; Laboratoires.
avr~l 2003,
N’ 352
43
R&stance
aux antibiotiques
: aspects
techniques
S. marcescens
S. marcescens
i Tc : transconjugant ; clone : enzyme clon& chez E. co/;. ** AMX : amoxicilline ; AMC : amoxicilline + ac. clavulanique tam ; CTX : cefotaxime ; CAZ : ceftazidime ; FEP : ckf6pime 46
; TIC : ticarcilline ; TCC : ticarcilline + ; ATM : aztkonam ; IMP : imip&+me.
ac. clavulanique
; PIP : pip&acilllne ; TAZ : pip&acllllne
Revue Francxe
+ tazobac-
des Laboratoires, awl 2003, ti\‘”352
CTX-M-3 CTX-M-15 CTX-M-9 CTX-M-16 CTX-H-19 167 KKSDLVBYNPIAEKHVNGTME;LAELSAABLQYSDm\lT~GK __________________--_-___-------___-_-_-----________________-_--___-_-_---_________-___-_--______-__ _PA.____--_-_-_______T___-___--__ ___*___-___QL___~_-__--AT-_________________-_________T_-__-_-_-~__-~ _~A_____________-_--T__-___-_-____-T__~-~~~~~~~~_---__A~-_~_-_-___-_----__-__-~~~~T~~~~~~-~~~-~~N
CTX-E?-3 CTX-M-15 CTX-M-9 CTX-M-16 CTX-M-19
-~~_______----____--~_----________-~__~----Q~---~~_-_---~-_~___-___-~-_-_-_-__-~---~---------~~~~~ *
~~~~~~~~~~~~~~~~~
**********t***
**a****
**x
******
***********
***t******t***
**t******
****
210
.~,GDSQR4QLVTWMKGNTTG~S~~~P~GD~GSGDYGTTNDIAVIWP~~PL~~YFTQPQP~SR~~~~KIVT~GL -_--_______________-__--------_----_-_-_-~-_______--__-________________________~---------___*T_-__-___L___ I____-_R____T__TA_____----_-__--___-_aG_--
CTX-M-3 CTX-M-15 CTX-M-9 CTX-M-16 CTX-M-19
-~_~T________L____-__--_R_-_-T-_TA-_--_-___-~~-_______~_____-__-_~----~--~------________---____Q~_-_~~~~~~~~---Q~------------R-fAE-**I
Zn bieu
: substitutions
Wign6es
en jaune
%rlign&s
en bleu
Revue Franqaise
********
*********I
Surlignhes
incl-imin&s.
: EILSE. : carbapBn6mases. des Laboraiores
avrii 2003,
N” 352
a***
en jaune
**
****x**
: regions
***k**X*k*l*
conserv6es
propres
**+a*
aux fi-lactamases
t***t****
de la classe
***********i
A.
*
*
: identitB
*a
en aclde
amin&
R&stance
ItnpA
aux antibiotiques
g&e codant
: aspects
techniques
pour la transposase
Pi P2
GlTRRRY R-fYY&+,
C_ ____-____
-__ __--~__---_
G.l-TKRR”I
Revue Franpse
des Laboratoms,
awi
2003,
N” x,2
S. marcescens
?
IMP-10
VIM-1
513
VIM-2
oui oui
A. xylosoxydans
oui ? ? oui
P aeruginosa
OUi
A. xylosoxydans
oui oui oui oui oui ?
F! aeruginosa f? aeruginosa P aeruginosa S. marcescens
5,6 - 5,O
VIM-3
-
Japon (2000) Japon (I 997)
P. aeruginosa
ltalie (1997) ltalie (1997) Grace (I 996) GrBce (2001) ltalie (1997)
A. baumannii P. aeruginosa E. coli
France (1996) Grsce (1996) ltalie (1998) Coke (2000) Coree (1998) Taiwan (> 1997)
A. baumannii Pqufida
et stutzeri
51
?
P aeruginosa
Taiwan (> 1997)
?
oui
P. aeruginosa
Grace (2001)
735
non
P. aeruginosa
Bresil (1997)
gees par des batteries resistantes a cette molecule soit naturellement,
de SPM-1, tous les genes codant pour ces enzymes ont ete retrou-
soit par un autre mecanisme acquis (tableau
ves comme cassette au sein d’integrons,
IV). Un test simple per-
met de mettre en evidence ces metallo-enzymes
: il suffit de deposer
die (tableau Ill) (figure
750 ug d’EDTA (soit 4 yL d’une solution d’EDTA 05 M, pH 8) sur un
genes
disque d’imipene’me et de comparer le diametre obtenu avec un disque
actuellement
d’imipeneme 3 2
quand cela a pu etre etu-
5) [36]. Ces observations
suggerent que ces
ont ete mobilises, mais qu’aucun progeniteur
potentiel n’est
connu.
seul 1561.
‘hy’()&f+~
./
“;
us-es
-qe”;,’
Trois groupes phytogonetiques
d’acogE&itx
peuvent etre distinguos
(figure
71, le
plus important etant compose du groupe IMP, suivi du groupe VIM
Jusqu’au milieu des an&es
[27, 361 et le petit dernier, recemment individualise et compose d’un
cephalosporinases
seul representant,
partie intsgrante du patrimoine genetique de certaines enterobacteries
SPM-1
Le groupe IMP ;a ete d&it
[33; 541. d’abord au Japon ou cette enzyme s’est
repandue tres rajsidement, puis des variants ont ete decrits au Portugal et au Canada [2!7, 361. Les enzymes du groupe VIM, d&rites
initia-
1980, les P-lactamases de classe C ou
correspondaient
(E. co/i, enterobacteries
du groupe 3, f! aeruginosa
plasmidiques sont apparues aux kats-Unis
lement en Italic, a Vsrone, et en France [36], puis en Grece [44] ont egatement ete rapportees
tance naturelle telles que Salmonella
en Coke
et a Taiwan [59, 601. SPM-1 n’a
Revue Franpise
des Laboraloires,
aw! 2003,
N” 352
et certains bacilles
a Gram negatif aerobics stricts) [l 11. Des 1988, des cephalosporinases ment chez les entorobacteries
ete rapportee, ace jour, qu’au Bresil, a Sao Paul0 [54]. A I’exception
a des enzymes naturelles, faisant
et en Europe, essentielle-
depourvues de ce mecanisme de resis-
bilis et Bgalement E. co/i (tableau
enterica,
K pneumoniae,
P mira-
V) [I 0, 15, 25, 38, 45, 47, 53, 571.
47
Rdsisfance
aux antibiofiques
I
: aspects
I
techniques
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
; clone: enzyme don& chez E. CO/I ; SHV-12 : BLSE de type SHV ; CMY-2 : &phalosporinase plasmidique de type CMY-2. ; AMC : amoxicilline + ac. clavulanique ; TIC : ticarcillme ; TCC : ticarcilline + ac. clavulanique ; PIP : pip&acilline ; TAZ : pip6racillme ** AMX : amoxicilline FOX : ckfoxitine ; MOX : moxalactam ; CTX : ckfotaxime ; CA2 : cekzidime ; FEP : c6fbpime ; ATM : aztkonam ; IMP : imlp&Gzme.
I
I
* Tc : transconjugant
+ tazobactam
;
-VIM -3 VIM -3
I
SPM- 1
Revue Francaise
des Laboratolres,
avril 2003,
No 352
1
MIR-1
898
CMY-2
I
9
E. coli
Royaume-Uni (Pakistan) (1989)
I
K pneumoniae
Grece (1990)
S. senftenberg
France (Algerie) (1994)
Salmonella
Etats-Unis (1996) Libye (1996)
E. co/i
9,4
l-----LAT-2
CMY-3
-
CMY-4
I-----
Roumanie (2000)
K pneumoniae
Grece (1993)
E. coli,
Grece (1994)
9
P. mirabilis
France (1998)
>9
P. mirabilis
Tunisie (1996)
E. co/i
Royaume uni (1999)
-
DHA-1
Salmonella
E. aerogenes
CMY-5 CMY-7
Espagne (1999)
K pneumoniae,
Q,l
/
Salmonella
K. pneumoniae
Suede (lnde)(1998)
K oxytoca
Suede (1998)
E. coli
lnde
Salmonella
738
Arabie saoudite (1992)
enteritidis
Taiwan (1999) Etats-Unis (19962000)
K pneumoniae
France (Tunisie) (1998)
K pneumoniae P. mirabilis
piIT-/
FOX-3
1
FOX-4
/
CMY-9 8 8
4.1,
Cayx~&is:icws
&iection
F: cIi&
6
-6
Coree (1998)
E. coli
8,9
K pneumoniae
9-l
K pneumoniae
-c-p:- c~:es
Japon (1991) France (G&e)
(tableau
Vl) [38].
La tres grande majorite de ces souches est egale-
avec une resistance aux C3G, I’absence de syner-
ACC-1
[38].
Salmonella)
Certains
isolats cliniques
ciation d’une cephalosporinase
et au cefpirome qui sont naturellement stables vis-Avis de ces enzymes
381. L’enzyme ACT-l
des Laboratores.
avril 2003,
N” 352
(K
pneumoniae,
E.
co/i,
peuvent egalement etre resistants B I’imipeneme par asso-
gie avec I’acide clavulanique et une sensibilite conservee au cefepime
Revue Fwqaise
(1997)
ment resistante B haut niveau & la cefoxitine, B I’exception de I’enzyme
5. two
Le phenotype de resistance individualise est celui d’une cephalosporinase hyperproduite
Coree (1999)
E. aerogenes
plasmidique et d’une impermeabilite [3,
et le groupe DHA-1 sont particuliers, car leur 49
--~---
--: aspects techniques
RBsistance aux antibioiiques
E. co/i (Tc) WA-2
AC&l
FOX-3
FOX-4
>256
K, pneumoniae
>256
>256
E. co/i (Tc)
>256
>256
CMY-1
rvlOX~1
>256 128
128 >256
16
128
16
32
0,12
1
64
128
32
256
0,12
32
0,25
64
4
16
4
8
0,03
2
0,25
>128
128
>512
128
8
8
8
32
0,25
2
0,12
>128
64
>512
64
4
2
4
32
0,25
2
0,25
K oxytoca + TEM-1
>512
32
>512
64
1
16
0,12
0,12
E. co/i (Tc) + TEM-1
>512
32
>512
64
1
16
0,12
0,12
E. coli + TEM-1
>512
64
>512
64
64
K pneumoniae + TEM-1
>512
256
E. co/i (Tc) + TEM-1
>512
256
, K pneumoniae
E. co/i
>I28
E. co/i (clone)
>128
>128
K. pneumoniae
>512
128
512
32
128
1
16
0,12
256
16
64
0,5
8
0,25
128
512
16
64
0,5
8
0,25
8
256
8
64
0,25
2
0,25
256
512
128
4
128
256
64
4
64 >512 512
>128 32
>128 4
K pneumoniae + TEM-1, SHV-5
0,25
16
0,25
>128>128
128
4
64
32
128
0,25
8
0,5
512
64
32
0,5
512
32
16
0,5
1024
1024
8
256
4
0,12
512
128
1
4
0,25
0,06
128
32
0,06
0,25
E. co/i (clone)
64
>1024
: transconjugant ; clone: enzyme don& chez E. co/i ; SHV-5 : BLSE de type SHV. : amoxicilline ; AMC : amoxiciiline + ac. clavulanique ; TIC : ticarcilline ; TCC : tlcarcilline + ac. clavulanique : &foxitine ; CTX : c6fotaxime ; CAZ : ceftazidime ; FEP : ckf6pime ; ATM : aztrkonam ; IMP : imip&Gme.
** AMX FOX
035
512
E. co/i (Tc) + TEM-1, SHV-5
* Tc
32
0,25
>128>128 >512
E. co/i (Tc) MOX-2
0,25
K. pneumoniae + TEM-1
E. co/i (Tc) CMY-9
128
E. coli (Tc) + TEM-1
E. co/i (Tc) sans TEM-1 FOX-5
>256
; PIP : pipkracilline
; TAZ : pipkracilline
+ tazobactam
;
expression est inductible (prksence du gene rkgulateur ampR en amont du gene de structure
am,&)
138,481. Un certain nombre de ces enzymes transfbrables ou plasmidiques pro-
On ne dispose pas actuellement d’inhibiteurs spkifiques
de ce groupe
d’enzymes, susceptibles d’Qtre utilis& en routine pour d&ecter ces cephalosporinases. II est toutefois possible de faire un antibiogramme sur gelose de Mueller-Hinton tration finale de 500 kg/mL
contenant de la cloxacilline a la concen-
; la cloxacilline inhibant les &phalosporinases,
viennent de progbniteurs connus comme le groupe CMY-2 (Citrobacter freundii),
le groupe DHA-1 (Morganella
morganid,
le groupe FOX-l
(Aeromonas caviae), ACT-l (Enterobacter asburiae) et ACC-1 (Hafnia alvei) [38, 48, 49 et T. Fosse, communication La ckphalosporinase
de H. alvei pksente
personnelle]
la particularitk
(figure 8). d’&re inhi-
les diametres observk autour des C3G (ckfotaxime, ceftazidime) sont augment& par rapport a ceux observ& sur une gklose de Mueller-Hinton
hire par la cbfoxitine
sans antibiotique. Ces enzymes ont BtB d&rites
genes codant pour ces enzymes a mont&, quand cela a pu htre etu-
partout dans le monde
1381. Cbtude de I’environnement
1381 et rkcemment en France [13, 381. Pour certaines d’entre-elles (groupe CMY-P), elles ont &i! d&rites chez des salmonelles isokes chez
venir des sequences
l’animal et dans I’alimentation [I 8, 561.
que ces genes etaient intercal&
50
di8, que cette mobilisation
g&&ique
de genes chromosomiques
d’insertion
telle que lSEcp7
faisait inter-
(figure 4) [38], ou
au sein d’une duplication
Revue FranFake
des
des Laboratoires,
awl
de I’ex-
2003,
N” 352
France (Sicile) (1995)
A. baumannii
tremite 3’ consewee
de l’integron (figure
tures sont celles deja d&rites
6) [15, 381. De telles struc-
ter le microbiologiste ce type d’enzyme
pour le groupe CTX-M.
[26, 34, 39, 401. II est possible de suspecter
par la mise en evidence
disque de cefsulodine [32]. A la difference el .___-__ La classe D correspond
______ [l11,enzymes se caracte-
aux oxacillinases
d’une synergie entre un
(ou de meropeneme)
et celui d’imipeneme
des autres oxacillinases,
OXA-I 8, qui confere
egalement la resistance au cefotaxime et a I’aztreonam, est t&s sensible a I’acide clavulanique
et une synergie franche a ete observee
risant classiquement par un phenotype (( penicillinase peu sensible aux
entre le disque de ceftazidime
inhibiteurs (acide clavu!anique, tazobactam) )) et ayant une legere acti-
Les oxacillinases ayant une activite de carbapenemase ont ete d&rites
vite vis-a-vis des cephalosporines
a spectre etroit
[l 1,341.Elles
hydro-
et celui d’AMC
presque uniquement chez A. baumannii
(tableau
]34].
VII) [I 6,21,27,34,35].
lysent fortement la cloxacilline, l’oxacilline et la meticilline et sont inhi-
Le haut niveau de resistance & I’imipeneme observe chez cette espece
bees de maniere variable par le NaCl [l 1, 341. Ces enzymes, le plus
n’est pas retrouve quand ces genes sont clones chez E. co/i, ou quand
souvent plasmidiques,
le meme type d’enzyme est rapporte chez R mirabiiis
ginosa
ont ete classiquement
et les enterobacteries
d&rites
chez f. aeru-
1341.
(tableau
VIII)
[8, 341, ce qui laisse supposer qu’un autre mecanisme de resistance,
comme I’impermeabilite ou I’efflux, s’ajoute a celui de I’activite enzymatique [27,34]. Ces enzymes ont ete rappottees de maniere le pius
SOU-
vent isolee dans differents pays, bien qu’elles aient ete associees dans Depuis
le debut
des annees
1990,
des enzymes
de ce vaste
groupe conferant la resistance a la ceftazidime ou a toutes les C3G (chez
P. aeruginosa)
et B I’imipeneme
(chez
A.
baumannid
certains cas a des epidemics d’infections nosocomiales 5.2.
Pbyic@nie
et rrkcanismes
d”acouis
[28].
rag::
ont Bte rapportees [4, 5, 6, 8, 16, 21, 26, 28,32,34,
35,39,40,52].
Les oxacillinases sont tres diverses sur le plan moieculaire
Chez f. aeruginosa,
a la ceftazidime
(et ?I la cefsulo-
[34],
dine) a haut niveau esi relativement
peu frequente
et permet d’aler-
RevueFranpise
N” 352
la resistance
des Laboralwres,
avn 2003,
(figure
9)
puisque entre les divers groupes, on observe des pourcentages
d’identite tres faibles (< 50 o/o). 5-i
OXA-
P. aeruginosa f. co/i(Tc)
OXA-
512
P aeruginosa 64
E. co/i(clone) OXA-
512
i? aeruginosa E co/i (Tc)
OXA-
512
P. aeruginosa E co/i(clone)
256
16
512
512
256
256
64
2
512
512
128
128
0,12
0,25
128
64
32
4
16
512
256
128
1
128
64
32
128
16
256 128
256
8
2
0,5
0,12
0,25
i6
2
2
4
0,12
0,12
1
0,12
0,12
8
16
128
4
8
2
2
095
0,25
8
0,12
1
O,l
64
32
16
16
128
8
32
4
16
64
8
075
32
0,25
2
0,12
OXA-
i? aeruginosa
512
64
2
4
16
2
OXA-
E aeruginosa
512
64
512
4
128
2
OXA-
P. aeruginosa
512
256
64
32
32
512
64
16
2
OXA-
I? aeruginosa
128
64
32
16
32
128
32
4
1
512
64
8
1
Of5
1
035
1
0,12
075
1
0,12
f. co/i (clone)
512
OXA-
f. co/i(clone)
512
64
8
1
095
095
oXA-
t? aeruginosa
256
256
32
32
16
2
8
1
512
256
64
32
2
1
4
0,12
256
256
64
64
32
256
16
1
128
128
16
16
16
256
16
32
0,25
32
32
32
16
4
128
0,5
8
0,06
256
64
64
32
128
128
16
256
2
128
8
16
1
2
64
1
64
O,l
1
0,06
0,5
f. co/i(clone)
OXA- 9 OXA-
512
I? aeruginosa F? aeruginosa E co/i(clone)
OXA-
512
16
R aeruginosa 32
E. co/i (done) OXA-
P mirabilis
OXA-
A. baumannii
>t28
OXA-
A. baumannii
>512
f. coli (clone)
256
128
4 256
64
64
16
0,5
>128 >512 64
>512 256
0,06
0,06
>128
>128
> 256
> 256
256
0,06
0,25
0,12
OXA-
A. baumannii
>128
>128
>128
>128
OXA-
A. baumannii
>128
>128
>128
>128
OXA-
A. baomannii
512
512
512
512
512
512
512
f. co/i (clone)
512
512
512
512
256
128
0,12
512 Or5
16
32
16
> 256
128
0,12 >I28
>128
1 64
8
128
64
64
128
256
0,25
0,12
2
clon& chezE.co/i. * Tc : transconjugant ; clone: enzyme ** AMX : amoxicilline ; AMC : amoxicilline + ac. clavuianique ; TIC : ticarciliine ; TCC : ticarcilline + ac. clavulanique ; PIP : pip6racilline ; TAZ : pip6racilline + tazobactam ; CTX : cdfotaxime ; CAZ : ceftazidime ; FEP : c6f6pime ; ATM : aztr&onam ; IMP : imip&+me. i 52
Revue FranCake des Laboratoires. avrii 2003, N” 352
R&stance
: aspects
aux antibiotiques
Les oxacillinases responsables
techniques
de la resistance a la ceftazidime sont
des mutants ponctuels d’OXA-2, OXA- 0 et OXA39,401 et sont done tres reliees phylogenetiquement
3 [4, 6, 26, 34, a leur geniteur.
Cette evolution est lice a des substitutions d’acides amines observees a proximite des * boites )) conservees des oxacillinases (figure 70) 1341. OXA- 8, qui presente un phenotype a part, est egalement particuliere sur le plan moleculaire car isolee (figure 9). Cette enzyme, comme les autres oxacillinases a spectre Btendu, sont codees par des genes cassettes au sein de structure de type integron [34]. II en est tout a f#aitautrement des oxacillinases a activite carbapenemase, car aucune structure de type integron ou sequence d’insertion n’a Bte identifiee dans l’environnement
genetique
des genes codant
pour ces enzymes. Le (ou les) mecanisme(s) incrimine(s) dans la mobilisation de ces genes restent done inconnu(s)
-..- ._______-.
[34].
‘!%B _
ette revue a vii&e pratique, done non exhaustive, a pour but
C
d’alerter le lmicrobiologiste sur l’immense variete des p-lactamases
d&rites a ce jour chez les bacilles a Gram negatif et les moyens phenotypiques possibles pour donner une orientation simple quant a I’identification incrimines.
pratique
du ou des mecanismes
de resistance
Malheureusemelnt, dans certains cas relativement frequents, plusieurs enzymes, de classe differente, sont produites simultanement
chez le
meme individu (quand un autre mecanisme de type efflux ou impermeabilite ne vielnt pas se surajouter), ce qui rend I’analyse phenotypique tres difficile. Dans ce cas, il est indispensable de proceder a I’analyse du contenu enzymatique par isoelectrofocalisation par une caracterisation au niveau moleculaire.
et surtout
Remerciements Nous remercions Graziella Francavilla pour sa precieuse aide pour la bibliographie.
klignees en jaune : BLSE. hrlign&s en bleu : carbapt‘ nemases.
oxAOXAOXAoxAOXAoxAmA-19 ma-28 OX&-Z oxAOXAoxAOxA-
164
in
bleu : substitutions
identit6
en acide
Revue Franpise
-
177-181
169
ISGGIDKFWLEGeLRISA~~FL~SLYLNKLSASWbT~ --_-._---_-_~__-_---____-_______________-__-_----_-______________________________-__---_----___-_____ ____.__________-______--____________-_---__--_--_--____________________________-_____-____________--_ ____,____.___~_________-_-__-___-_-____________-____________-__-_-__----__--__-____-_-________________ _-__,_______~_-_-_______________---_-____-_______-__________________-__-_-__--_-__-___-______________ ____.________-_-____---_--____________,_____-_--__--_______________________________-----------_--__-__ ----._-----_~--___-_____-___---------_---~_____---_____________-~-------------------_--____~_________ _______~__________--_-___-_____-_-____________-_-______-________-___-______-____-__-_______________ LPLIVEBG~~RBXTCGR-----WC--WWVGWVEW FSTSiqGD~EG~S~QEQ~FL~YR~LPFRVSHQ~V~ ____,____________-__-____-______________--______---_______________----_-____----___-___-____-_--___~_ _____________~__--__________________-.-_---__-__-__________-_---__-------__---_-_____________________ ____,-___~__-_----_--__---_______--_-_-_----_-____-________-_-_--------_-_-__-_____-__-__-___________ ____._____________________________________-___-__--_________________________-_------------___--____-_ *** k * t **t&e*** * *** * x** * ** * * * * * *I ** x *
oxAczA-l1 oxAoxAOxAOxAoxAOXAOXAoxA0x8-32 Ox&-34 OxA-
incrimin6es.
Surlign6es
en jaune
: regions
conserhes
des P-lactamases
de ciasse
*
D.
amine
des Laboraraires,
avril 2003,
N” 352
53
Resistance
aux antibiotiques
: aspects
techniques
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Revue Franpise
des Laboratoires, avril 2003, N” 352
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55
Arlet a,*, Alain Philippon
b
R&urn6
Summary
Depuis une vingtaine d’annees, a la suite de I’introduction peutique des nouvelles 8-lactamines
(cephalosporines
generation, aztreonam et carbapenemes),
en thera-
Since about twenty years, following
de troisieme
un nombre tres important
aztreonam and carbapenems),
de nouvelles p-liactamases sont apparues. Ces enzymes conferent aux batteries
qui les hebergent
P-lactamases appeared.
les moyens de resister a ces nou-
velles molecules. Les Bvenements genetiques cette evolution sont de deux ordres
the introduction
tic of the news j3-lactams (broad-spectrum
into therapeu-
cephalosporins,
a very significant
number of news
These enzymes confer to the bacteria
which put them, the means of resisting these new moiecules.
incrimines dans
: evolution d’enzymes
of old enzymes by mutation and especially appearance
of new
anciennes par mutation et surtout apparition de nouveaux genes
genes coming for some, from bacteria of the environment.
provenant, pour certains, de batteries
profusion
de I’environnement.
Cette
profusion d’enzymes concerne les quatre classes de P-lactamases de la classification
Some enzymes have a specificity
sporines de troisieme generation
orientee vers les cephalo-
(p-lactamases
les p-lactamines
est fondle
la resistance a presque toutes
comrne les nouvelies metallo-P-lactamases
classe B. La detection
phenotypique
sporines of third generation
+I spectre etendu,
BLSE) alors que d’autres ont une activite de type carbapenemase enfin, quelques enzymes conferent
de
de ces nouvelles enzymes
sur les criteres habituels propres a chaque classe
:
;
finally, some enzymes confer resistance to almost all the g-lactams like new the metallo-p-lactamases detection
mases or someb more stable molecules,
Cette lecture est rendue difficile chez les isolats cliniques, car ces
enzymes or other mechanisms
resistantes
par des batteries
deja naturellement
on the specific usual
criteria to each class: sensitivity or not to the inhibitors
This interpretation
ou I’efflux, ou bien hebergees
of class 5. The phenotypical
of these new enzymes is founded
these news p-lactamases
sont parfois associees a d’autres enzymes
with extended spec-
trum, BLSE), whereas others have an activity of carbapenemase;
molecules plus stables, inhibition par I’EDTA.
nouvelles p-lactamases
directed towards the cephalo-
@-lactamases
sensibilite ou n’on aux inhibiteurs de P-lactamases ou a certaines
ou a d’autres rnecanismes de resistance comme I’impermeabilite
This
of enzymes concern the four classes of P-lactamases
of the Ambler classification.
de Ambler.
Certaines enzymes ant rune specificite
The
genetic events involved in this evolution are of two types: evolution
inhibition
of p-lacta-
by EDTA.
is made difficult for clinical isolates because are sometimes
associated
with other
of resistance like impermeability
or efflux, or put by bacteria already naturally resistant; molecular detection remains in these cases the only means of identification of this news p-lactamases.
; la detection moleculaire reste dans ces cas le seul
moyen d’identiiication
de ces nouvelles P-lactamases.
Bacilles B Gram negatif -sensibilitk
Gram negative bacteria -antibiotic resistance - p-lactamasew
aux antibiotiques -
P_lactamase.
D
epuis longtemps, les P-lactamases constituent le principal mesanisme de resistance
classes
aux p-lactamines.
On distingue
quatre
: A, B, C et D [I]. Les enzymes des classes A, C et D sont
des enzymes dites a serine active, alors que la classe 5 regroupe les metallo-P-lactamases, a Service de bacteriologic HBaital Tenon 4, ke de la Chine 75970 Paris cedex 20
qui ont besoin d’ions Zr?
Depuis les annees 1980,
* Correspondance [email protected]
culaires A, B, C et D [lo,
chez les bacilles a Gram negatifs cliniquement Pseudomonas aeruginosa et importants (enterobacteries, Acinetobacter baumannir], capables de conferer la resistance a ces nouvelles molecules. Cette evolution concerne les quatre classes mole-
Les evenements le 10 avril 2003.
0 Elsevier, Paris des Laboratoires.
des cephalo-
(C3G), de I’aztreonam et des car-
bapenemes, nous avons assiste a une explosion ou emergence de nouvelles enzymes,
Revue Franpise
avec la commercialisation
sporines de troisieme generation
b Service de bad&ioloaie Centre hospitalier un&sitaire Cochin 27, rue du Faubosurg Saint-kcques 75679 Paris cedex 14
article requ le 3’avril, accept6
[l l].
avril 2003,
N” 352
11, 27, 34, 36, 38, 551.
genetiques
identifies sont de deux ordres
:
- evolution d’enzymes u anciennes )) telles que TEM, SHV, OXA par mutation ; 4’
: aspects techniques
Resistance aux antibiotiques
au sein
entrainer
une
d’elements genetiques particuliers comme les integrons. Certains d’entre eux derivent de genes chromosomiques faisant partie intet-
L’enzyme
VEB-1
PER-l
grante du patrimoine
qu’en Argentine
- et surtout apparition
parente
de u nouveaux )pgenes transferables
genetique
de certaines
de certaines
autres
especes,
n’est pas connue.
alors que la
Cette
profusion
temoigne a la fois de I’incroyable capacite d’adaptation des bacteries et de l’importance du reservoir de genes de resistance dans I’environnement.
resistance
aux carbapenemes
est t&s
est preponderant
regions
le disque
[Ml-l,
enzymes
de type
TEM
(plus
de
(www./ahey.org/stucfies/webt.htm) de la resistance j3-lactamases
et le tazobactam
pas, dans ce chapitre, 100)
on peut distinguer
[lo],
aux C3G (premieres
(plus
celui
par
d’imipeneme.
: le premier se
deux groupes
presque
normale aux C3G
(IMlpenemase)
Sme-1 , Sme-2 alors que KPC-1,
comme
(Serratia KPC-2
NMC-A
fnon
marcescens) (Klebsieffa
et
pneu-
moniae carbapenemase) et GES-2 conferent egalement un haut niveau de resistance aux C3G (tableau If) [27, 31, 36, 43, 461.
des
de 40)
qu’ils soient responsables
BLSEj
et
[t 11.
tous les derives et SHV
d’AMC
en plus par un haut niveau de resistance a I’aztreonam et
une sensibilite
Nous n’aborderons
[431.
en Turquie alors que PER-2 n’a ete d&rite
metallo-carbapenemase),
/3-lactamases comme I’acide clavulanique
f/j
asiatique,
(‘tableau f) [27, 361. On peut les detecter
entre
Phenotypiquement,
a haut niveau aux penicillines et par une sensibilite aux inhibiteurs de
(tableau le Sud-Est
[lo].
du globe
synergie
caracterise
par une resistance
dans
A la difference des BLSE de classe A, les carbapenemases de classe A sont, a I’heure actuelle, tres rares et n’ont ete isolees qu’en de rares une
Les enzymes de cette classe sont caracterisees
repandue
ou aux inhibiteurs
de
(TRWRT).
La figure 2 represente la repartition phylogenique des differentes BLSE et carbapenemases
de classe A. Les enzymes de type CTX-M sont
regroupees au sein de quatre branches (figure 3). On sait, depuis peu, que le phylum CTX-M-2 derive de la p-lactamase naturelle de Kfuyvera
Pour plus de simplicite, nous distinguerons d’un tote les P-lactamases
ascorbata
a spectre etendu (BLSE), et de I’autre les carbapenemases.
Kluyvera georgiana
(progeniteur)
P-lactamase
I221 et que le phylum CTX-M-8
[411. De meme, I’enzyme SFO-1
naturelle de Serratia
fonticola
[lo].
vient de
derive de la
L’etude
de I’envi-
ronnement genetique de certaines de ces P-lactamases a montre des ‘j e
p&jec;ic?-
;
“;~-+
7:hi,-pt\ir;cs
cq’F.~*~~~.is”iei’pc
structures
‘pc
‘i;c,’
,,I
Certains de ces nouveaux genes (CTX-M) sont situ&
Les nouvelles BLSE sont apparues en clinique des les annees 1980, mais elles ont explose au cows des dix dernieres an&es 110, 551. Leur detection mise en evidence
(tableau 1)
par la methode de diffusion est faite par la
d’une synergie entre un disque de C3G (ou d’az-
treonam) et un disque de I’association amoxicilline + acide clavulanique
les enterobacteries
cephalosporinase en evidence
productrices
a haut
naturelle, cette detection
niveau
de
leur
est facilitee par la mise
de cette synergie entre le cefepime ou le cefpirome
et
I’AMC [lo]. Phenotypiquement,
au cefotaxime
treonam qu’a la ceftazidime
en
qui apporte
(figure 4) [12, 241. Soit on les observe dans des struc-
tures de type integron, GES-1 et GE.92)
soit comme
c( cassette
(figure 5) [I 0,20,36]
t) (VEB-1,
IBC-1,
et done sous la dependance
des promoteurs situ&s a I’extremite 3’ du gene de I’integrase, ou encore tegron (figure 6) mais avec leur propre promoteur (CTX-M). Dans cette derniere situation, on observe souvent de part et d’autre du gene de la 8-lactamase, des regions qui correspondent
au chromosome du pro-
geniteur [2, 14, 501.
au cefepime
et a I’az-
(tableau I/) [lo, 551. Certaines enzymes
de resistance a la ceftazidime,
c’est le cas des enzymes CTX-M-15,
CTX-M-16 et CTX-M-19 (tableau II) (figure 1) I7, 24,421. Ces enzymes initialement en Europe de I’Ouest sont tres repandues en Asie,
en Amerique
directement
comme ISEcpl
confere un plus haut niveau
(ou ceftriaxone)
de ce groupe ont de plus evolue par mutation vers un plus haut niveau
d&rites
un promoteur
d’insertion
on distingue deux groupes.
* Le groupe CTX-M (pour cefotaximase) de resistance
aval de certaines sequences
intercales au sein d’une duplication de I’extremite 3’ conservee de I’in-
(AMC) [lo]. Chez
de trois ordres.
du Sud (description
chez Vibrio cholerae
[37]) et en
Les enzymes de la classe B ou metallo-enzymes [l91,car dependantes du Zinc (Zn++), sont inhibees par les chelateurs d’ions comme I’EDTA et non par les inhibiteurs classiques
de p-lactamases
[I 11. Ce sont
des enzymes produites essentiellement par certaines batteries de I’en-
Europe centrale (tableau f) 110, 29, 551 ; elles semblent se propager
vironnement comme Chryseobacterium
actuellement
tophilia ou d’autres bacilles a Gram negatif. La particularite de cettaines
en Europe occidentale
[lo]
et en particulier en France
[17, 42, 511. On peut ajouter a ce groupe, extended-spectrum, fonticofa) d&rite
I’enzyme BES-1
(brazii
isolee au Bresil) [Q] et I’enzyme SFO-1 (Serratia
une seule fois chez une souche d’Enterobacter
spp., Stenotrophomonas
mal-
de ces enzymes est de conferer la resistance aux carbapenemes I’imipeneme.
dont
c/oa-
cae isolee au Japon (tableaux I et f/i. Cette derniere enzyme presente la particularite
d’etre inductible
[lo].
* Le deuxieme nouveau groupe de BLSE se caracterise par un haut niveau de resistance a la ceftazidime et patfois a I’aztreonam [I 01. Pour detecter ces enzymes, notamment
chez P aeruginosa,
Depuis une dizaine d’annees sont apparues monde des metallo-P-lactamases
un peu partout dans le
acquises, aussi bien chez les ente-
il est parfois
robacteries que chez I? aeruginosa, A. baumannii et d’autres bacilles
necessaire de rapprocher le disque d’AMC de celui de la ceftazidime
Gram negatifs aerobics stricts (tableau III) [23, 27, 30, 33, 36, 44,
(I,5 cm). Dans ce groupe, on distingue VEB-1 (vietnamese extended-
54, 59, 601. Ces enzymes conferent
spectrum
sensibilite a la piperacilline &ant variable selon le type d’enzyme), aux
p-lactamase),
TLA-1,
(tableau I!), qui constituent
PER-1
(P. aeruginosa)
une nouvelle structure
culaire [lo], et enfin les enzymes IBC-1 et GES-I spectrum) 42
110, 201
et PER-2
sur le plan mole-
(Guyana extended-
; cette derniere pouvant par mutation (GES-2)
carbapenemes,
aux C3G
la resistance aux penicillines
et aux cephamycines
semble peu ou pas inactive
(la
; seul I’aztreonam
(tableau IV). Cette particularite
pheno-
typique est souvent mise en defaut quand ces enzymes sont heberRevue
Francpse
des Laboratoires
avrii 2003,
N” 352
MEN-l CTX-M- 1 CTX-M-2 Toho-l TohoCTX-M-3 CTX-M-4 CTX-M-5 CTX-M-6 CTX-M-7 CTX-M-8 CTX-M-9 CTX-M-10 CTX-M- 11 CTX-M-12 CTX-M-13 CTX-M-14 CTX-M-15 CTX-M- 16 CTX-M-17 CTX-M-18 CTX-M-10 CTX-M-PO CTX-M-21 CTX-M-22 CTX-M-23 CTX-M-24 CTX-M-25 CTX-M-26 VEB-1
E. co&
E. doacae
Thailande (1009) France (Vietnam) (99) umoniae,
R mirabilis
BES-1 TLA- 1 PER-l
PER-2
SFO-1 GES-1 IBC-1 GES-2 NMC-A SME-1 SME-2 IMI-I KPC-1 KPG2
Revue Franpise
de!; Laboratoires.
avr~l 2003,
N’ 352
43
R&stance
aux antibiotiques
: aspects
techniques
S. marcescens
S. marcescens
i Tc : transconjugant ; clone : enzyme clon& chez E. co/;. ** AMX : amoxicilline ; AMC : amoxicilline + ac. clavulanique tam ; CTX : cefotaxime ; CAZ : ceftazidime ; FEP : ckf6pime 46
; TIC : ticarcilline ; TCC : ticarcilline + ; ATM : aztkonam ; IMP : imip&+me.
ac. clavulanique
; PIP : pip&acilllne ; TAZ : pip&acllllne
Revue Francxe
+ tazobac-
des Laboratoires, awl 2003, ti\‘”352
CTX-M-3 CTX-M-15 CTX-M-9 CTX-M-16 CTX-H-19 167 KKSDLVBYNPIAEKHVNGTME;LAELSAABLQYSDm\lT~GK __________________--_-___-------___-_-_-----________________-_--___-_-_---_________-___-_--______-__ _PA.____--_-_-_______T___-___--__ ___*___-___QL___~_-__--AT-_________________-_________T_-__-_-_-~__-~ _~A_____________-_--T__-___-_-____-T__~-~~~~~~~~_---__A~-_~_-_-___-_----__-__-~~~~T~~~~~~-~~~-~~N
CTX-E?-3 CTX-M-15 CTX-M-9 CTX-M-16 CTX-M-19
-~~_______----____--~_----________-~__~----Q~---~~_-_---~-_~___-___-~-_-_-_-__-~---~---------~~~~~ *
~~~~~~~~~~~~~~~~~
**********t***
**a****
**x
******
***********
***t******t***
**t******
****
210
.~,GDSQR4QLVTWMKGNTTG~S~~~P~GD~GSGDYGTTNDIAVIWP~~PL~~YFTQPQP~SR~~~~KIVT~GL -_--_______________-__--------_----_-_-_-~-_______--__-________________________~---------___*T_-__-___L___ I____-_R____T__TA_____----_-__--___-_aG_--
CTX-M-3 CTX-M-15 CTX-M-9 CTX-M-16 CTX-M-19
-~_~T________L____-__--_R_-_-T-_TA-_--_-___-~~-_______~_____-__-_~----~--~------________---____Q~_-_~~~~~~~~---Q~------------R-fAE-**I
Zn bieu
: substitutions
Wign6es
en jaune
%rlign&s
en bleu
Revue Franqaise
********
*********I
Surlignhes
incl-imin&s.
: EILSE. : carbapBn6mases. des Laboraiores
avrii 2003,
N” 352
a***
en jaune
**
****x**
: regions
***k**X*k*l*
conserv6es
propres
**+a*
aux fi-lactamases
t***t****
de la classe
***********i
A.
*
*
: identitB
*a
en aclde
amin&
R&stance
ItnpA
aux antibiotiques
g&e codant
: aspects
techniques
pour la transposase
Pi P2
GlTRRRY R-fYY&+,
C_ ____-____
-__ __--~__---_
G.l-TKRR”I
Revue Franpse
des Laboratoms,
awi
2003,
N” x,2
S. marcescens
?
IMP-10
VIM-1
513
VIM-2
oui oui
A. xylosoxydans
oui ? ? oui
P aeruginosa
OUi
A. xylosoxydans
oui oui oui oui oui ?
F! aeruginosa f? aeruginosa P aeruginosa S. marcescens
5,6 - 5,O
VIM-3
-
Japon (2000) Japon (I 997)
P. aeruginosa
ltalie (1997) ltalie (1997) Grace (I 996) GrBce (2001) ltalie (1997)
A. baumannii P. aeruginosa E. coli
France (1996) Grsce (1996) ltalie (1998) Coke (2000) Coree (1998) Taiwan (> 1997)
A. baumannii Pqufida
et stutzeri
51
?
P aeruginosa
Taiwan (> 1997)
?
oui
P. aeruginosa
Grace (2001)
735
non
P. aeruginosa
Bresil (1997)
gees par des batteries resistantes a cette molecule soit naturellement,
de SPM-1, tous les genes codant pour ces enzymes ont ete retrou-
soit par un autre mecanisme acquis (tableau
ves comme cassette au sein d’integrons,
IV). Un test simple per-
met de mettre en evidence ces metallo-enzymes
: il suffit de deposer
die (tableau Ill) (figure
750 ug d’EDTA (soit 4 yL d’une solution d’EDTA 05 M, pH 8) sur un
genes
disque d’imipene’me et de comparer le diametre obtenu avec un disque
actuellement
d’imipeneme 3 2
quand cela a pu etre etu-
5) [36]. Ces observations
suggerent que ces
ont ete mobilises, mais qu’aucun progeniteur
potentiel n’est
connu.
seul 1561.
‘hy’()&f+~
./
“;
us-es
-qe”;,’
Trois groupes phytogonetiques
d’acogE&itx
peuvent etre distinguos
(figure
71, le
plus important etant compose du groupe IMP, suivi du groupe VIM
Jusqu’au milieu des an&es
[27, 361 et le petit dernier, recemment individualise et compose d’un
cephalosporinases
seul representant,
partie intsgrante du patrimoine genetique de certaines enterobacteries
SPM-1
Le groupe IMP ;a ete d&it
[33; 541. d’abord au Japon ou cette enzyme s’est
repandue tres rajsidement, puis des variants ont ete decrits au Portugal et au Canada [2!7, 361. Les enzymes du groupe VIM, d&rites
initia-
1980, les P-lactamases de classe C ou
correspondaient
(E. co/i, enterobacteries
du groupe 3, f! aeruginosa
plasmidiques sont apparues aux kats-Unis
lement en Italic, a Vsrone, et en France [36], puis en Grece [44] ont egatement ete rapportees
tance naturelle telles que Salmonella
en Coke
et a Taiwan [59, 601. SPM-1 n’a
Revue Franpise
des Laboraloires,
aw! 2003,
N” 352
et certains bacilles
a Gram negatif aerobics stricts) [l 11. Des 1988, des cephalosporinases ment chez les entorobacteries
ete rapportee, ace jour, qu’au Bresil, a Sao Paul0 [54]. A I’exception
a des enzymes naturelles, faisant
et en Europe, essentielle-
depourvues de ce mecanisme de resis-
bilis et Bgalement E. co/i (tableau
enterica,
K pneumoniae,
P mira-
V) [I 0, 15, 25, 38, 45, 47, 53, 571.
47
Rdsisfance
aux antibiofiques
I
: aspects
I
techniques
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
; clone: enzyme don& chez E. CO/I ; SHV-12 : BLSE de type SHV ; CMY-2 : &phalosporinase plasmidique de type CMY-2. ; AMC : amoxicilline + ac. clavulanique ; TIC : ticarcillme ; TCC : ticarcilline + ac. clavulanique ; PIP : pip&acilline ; TAZ : pip6racillme ** AMX : amoxicilline FOX : ckfoxitine ; MOX : moxalactam ; CTX : ckfotaxime ; CA2 : cekzidime ; FEP : c6fbpime ; ATM : aztkonam ; IMP : imlp&Gzme.
I
I
* Tc : transconjugant
+ tazobactam
;
-VIM -3 VIM -3
I
SPM- 1
Revue Francaise
des Laboratolres,
avril 2003,
No 352
1
MIR-1
898
CMY-2
I
9
E. coli
Royaume-Uni (Pakistan) (1989)
I
K pneumoniae
Grece (1990)
S. senftenberg
France (Algerie) (1994)
Salmonella
Etats-Unis (1996) Libye (1996)
E. co/i
9,4
l-----LAT-2
CMY-3
-
CMY-4
I-----
Roumanie (2000)
K pneumoniae
Grece (1993)
E. coli,
Grece (1994)
9
P. mirabilis
France (1998)
>9
P. mirabilis
Tunisie (1996)
E. co/i
Royaume uni (1999)
-
DHA-1
Salmonella
E. aerogenes
CMY-5 CMY-7
Espagne (1999)
K pneumoniae,
Q,l
/
Salmonella
K. pneumoniae
Suede (lnde)(1998)
K oxytoca
Suede (1998)
E. coli
lnde
Salmonella
738
Arabie saoudite (1992)
enteritidis
Taiwan (1999) Etats-Unis (19962000)
K pneumoniae
France (Tunisie) (1998)
K pneumoniae P. mirabilis
piIT-/
FOX-3
1
FOX-4
/
CMY-9 8 8
4.1,
Cayx~&is:icws
&iection
F: cIi&
6
-6
Coree (1998)
E. coli
8,9
K pneumoniae
9-l
K pneumoniae
-c-p:- c~:es
Japon (1991) France (G&e)
(tableau
Vl) [38].
La tres grande majorite de ces souches est egale-
avec une resistance aux C3G, I’absence de syner-
ACC-1
[38].
Salmonella)
Certains
isolats cliniques
ciation d’une cephalosporinase
et au cefpirome qui sont naturellement stables vis-Avis de ces enzymes
381. L’enzyme ACT-l
des Laboratores.
avril 2003,
N” 352
(K
pneumoniae,
E.
co/i,
peuvent egalement etre resistants B I’imipeneme par asso-
gie avec I’acide clavulanique et une sensibilite conservee au cefepime
Revue Fwqaise
(1997)
ment resistante B haut niveau & la cefoxitine, B I’exception de I’enzyme
5. two
Le phenotype de resistance individualise est celui d’une cephalosporinase hyperproduite
Coree (1999)
E. aerogenes
plasmidique et d’une impermeabilite [3,
et le groupe DHA-1 sont particuliers, car leur 49
--~---
--: aspects techniques
RBsistance aux antibioiiques
E. co/i (Tc) WA-2
AC&l
FOX-3
FOX-4
>256
K, pneumoniae
>256
>256
E. co/i (Tc)
>256
>256
CMY-1
rvlOX~1
>256 128
128 >256
16
128
16
32
0,12
1
64
128
32
256
0,12
32
0,25
64
4
16
4
8
0,03
2
0,25
>128
128
>512
128
8
8
8
32
0,25
2
0,12
>128
64
>512
64
4
2
4
32
0,25
2
0,25
K oxytoca + TEM-1
>512
32
>512
64
1
16
0,12
0,12
E. co/i (Tc) + TEM-1
>512
32
>512
64
1
16
0,12
0,12
E. coli + TEM-1
>512
64
>512
64
64
K pneumoniae + TEM-1
>512
256
E. co/i (Tc) + TEM-1
>512
256
, K pneumoniae
E. co/i
>I28
E. co/i (clone)
>128
>128
K. pneumoniae
>512
128
512
32
128
1
16
0,12
256
16
64
0,5
8
0,25
128
512
16
64
0,5
8
0,25
8
256
8
64
0,25
2
0,25
256
512
128
4
128
256
64
4
64 >512 512
>128 32
>128 4
K pneumoniae + TEM-1, SHV-5
0,25
16
0,25
>128>128
128
4
64
32
128
0,25
8
0,5
512
64
32
0,5
512
32
16
0,5
1024
1024
8
256
4
0,12
512
128
1
4
0,25
0,06
128
32
0,06
0,25
E. co/i (clone)
64
>1024
: transconjugant ; clone: enzyme don& chez E. co/i ; SHV-5 : BLSE de type SHV. : amoxicilline ; AMC : amoxiciiline + ac. clavulanique ; TIC : ticarcilline ; TCC : tlcarcilline + ac. clavulanique : &foxitine ; CTX : c6fotaxime ; CAZ : ceftazidime ; FEP : ckf6pime ; ATM : aztrkonam ; IMP : imip&Gme.
** AMX FOX
035
512
E. co/i (Tc) + TEM-1, SHV-5
* Tc
32
0,25
>128>128 >512
E. co/i (Tc) MOX-2
0,25
K. pneumoniae + TEM-1
E. co/i (Tc) CMY-9
128
E. coli (Tc) + TEM-1
E. co/i (Tc) sans TEM-1 FOX-5
>256
; PIP : pipkracilline
; TAZ : pipkracilline
+ tazobactam
;
expression est inductible (prksence du gene rkgulateur ampR en amont du gene de structure
am,&)
138,481. Un certain nombre de ces enzymes transfbrables ou plasmidiques pro-
On ne dispose pas actuellement d’inhibiteurs spkifiques
de ce groupe
d’enzymes, susceptibles d’Qtre utilis& en routine pour d&ecter ces cephalosporinases. II est toutefois possible de faire un antibiogramme sur gelose de Mueller-Hinton tration finale de 500 kg/mL
contenant de la cloxacilline a la concen-
; la cloxacilline inhibant les &phalosporinases,
viennent de progbniteurs connus comme le groupe CMY-2 (Citrobacter freundii),
le groupe DHA-1 (Morganella
morganid,
le groupe FOX-l
(Aeromonas caviae), ACT-l (Enterobacter asburiae) et ACC-1 (Hafnia alvei) [38, 48, 49 et T. Fosse, communication La ckphalosporinase
de H. alvei pksente
personnelle]
la particularitk
(figure 8). d’&re inhi-
les diametres observk autour des C3G (ckfotaxime, ceftazidime) sont augment& par rapport a ceux observ& sur une gklose de Mueller-Hinton
hire par la cbfoxitine
sans antibiotique. Ces enzymes ont BtB d&rites
genes codant pour ces enzymes a mont&, quand cela a pu htre etu-
partout dans le monde
1381. Cbtude de I’environnement
1381 et rkcemment en France [13, 381. Pour certaines d’entre-elles (groupe CMY-P), elles ont &i! d&rites chez des salmonelles isokes chez
venir des sequences
l’animal et dans I’alimentation [I 8, 561.
que ces genes etaient intercal&
50
di8, que cette mobilisation
g&&ique
de genes chromosomiques
d’insertion
telle que lSEcp7
faisait inter-
(figure 4) [38], ou
au sein d’une duplication
Revue FranFake
des
des Laboratoires,
awl
de I’ex-
2003,
N” 352
France (Sicile) (1995)
A. baumannii
tremite 3’ consewee
de l’integron (figure
tures sont celles deja d&rites
6) [15, 381. De telles struc-
ter le microbiologiste ce type d’enzyme
pour le groupe CTX-M.
[26, 34, 39, 401. II est possible de suspecter
par la mise en evidence
disque de cefsulodine [32]. A la difference el .___-__ La classe D correspond
______ [l11,enzymes se caracte-
aux oxacillinases
d’une synergie entre un
(ou de meropeneme)
et celui d’imipeneme
des autres oxacillinases,
OXA-I 8, qui confere
egalement la resistance au cefotaxime et a I’aztreonam, est t&s sensible a I’acide clavulanique
et une synergie franche a ete observee
risant classiquement par un phenotype (( penicillinase peu sensible aux
entre le disque de ceftazidime
inhibiteurs (acide clavu!anique, tazobactam) )) et ayant une legere acti-
Les oxacillinases ayant une activite de carbapenemase ont ete d&rites
vite vis-a-vis des cephalosporines
a spectre etroit
[l 1,341.Elles
hydro-
et celui d’AMC
presque uniquement chez A. baumannii
(tableau
]34].
VII) [I 6,21,27,34,35].
lysent fortement la cloxacilline, l’oxacilline et la meticilline et sont inhi-
Le haut niveau de resistance & I’imipeneme observe chez cette espece
bees de maniere variable par le NaCl [l 1, 341. Ces enzymes, le plus
n’est pas retrouve quand ces genes sont clones chez E. co/i, ou quand
souvent plasmidiques,
le meme type d’enzyme est rapporte chez R mirabiiis
ginosa
ont ete classiquement
et les enterobacteries
d&rites
chez f. aeru-
1341.
(tableau
VIII)
[8, 341, ce qui laisse supposer qu’un autre mecanisme de resistance,
comme I’impermeabilite ou I’efflux, s’ajoute a celui de I’activite enzymatique [27,34]. Ces enzymes ont ete rappottees de maniere le pius
SOU-
vent isolee dans differents pays, bien qu’elles aient ete associees dans Depuis
le debut
des annees
1990,
des enzymes
de ce vaste
groupe conferant la resistance a la ceftazidime ou a toutes les C3G (chez
P. aeruginosa)
et B I’imipeneme
(chez
A.
baumannid
certains cas a des epidemics d’infections nosocomiales 5.2.
Pbyic@nie
et rrkcanismes
d”acouis
[28].
rag::
ont Bte rapportees [4, 5, 6, 8, 16, 21, 26, 28,32,34,
35,39,40,52].
Les oxacillinases sont tres diverses sur le plan moieculaire
Chez f. aeruginosa,
a la ceftazidime
(et ?I la cefsulo-
[34],
dine) a haut niveau esi relativement
peu frequente
et permet d’aler-
RevueFranpise
N” 352
la resistance
des Laboralwres,
avn 2003,
(figure
9)
puisque entre les divers groupes, on observe des pourcentages
d’identite tres faibles (< 50 o/o). 5-i
OXA-
P. aeruginosa f. co/i(Tc)
OXA-
512
P aeruginosa 64
E. co/i(clone) OXA-
512
i? aeruginosa E co/i (Tc)
OXA-
512
P. aeruginosa E co/i(clone)
256
16
512
512
256
256
64
2
512
512
128
128
0,12
0,25
128
64
32
4
16
512
256
128
1
128
64
32
128
16
256 128
256
8
2
0,5
0,12
0,25
i6
2
2
4
0,12
0,12
1
0,12
0,12
8
16
128
4
8
2
2
095
0,25
8
0,12
1
O,l
64
32
16
16
128
8
32
4
16
64
8
075
32
0,25
2
0,12
OXA-
i? aeruginosa
512
64
2
4
16
2
OXA-
E aeruginosa
512
64
512
4
128
2
OXA-
P. aeruginosa
512
256
64
32
32
512
64
16
2
OXA-
I? aeruginosa
128
64
32
16
32
128
32
4
1
512
64
8
1
Of5
1
035
1
0,12
075
1
0,12
f. co/i (clone)
512
OXA-
f. co/i(clone)
512
64
8
1
095
095
oXA-
t? aeruginosa
256
256
32
32
16
2
8
1
512
256
64
32
2
1
4
0,12
256
256
64
64
32
256
16
1
128
128
16
16
16
256
16
32
0,25
32
32
32
16
4
128
0,5
8
0,06
256
64
64
32
128
128
16
256
2
128
8
16
1
2
64
1
64
O,l
1
0,06
0,5
f. co/i(clone)
OXA- 9 OXA-
512
I? aeruginosa F? aeruginosa E co/i(clone)
OXA-
512
16
R aeruginosa 32
E. co/i (done) OXA-
P mirabilis
OXA-
A. baumannii
>t28
OXA-
A. baumannii
>512
f. coli (clone)
256
128
4 256
64
64
16
0,5
>128 >512 64
>512 256
0,06
0,06
>128
>128
> 256
> 256
256
0,06
0,25
0,12
OXA-
A. baumannii
>128
>128
>128
>128
OXA-
A. baumannii
>128
>128
>128
>128
OXA-
A. baomannii
512
512
512
512
512
512
512
f. co/i (clone)
512
512
512
512
256
128
0,12
512 Or5
16
32
16
> 256
128
0,12 >I28
>128
1 64
8
128
64
64
128
256
0,25
0,12
2
clon& chezE.co/i. * Tc : transconjugant ; clone: enzyme ** AMX : amoxicilline ; AMC : amoxicilline + ac. clavuianique ; TIC : ticarciliine ; TCC : ticarcilline + ac. clavulanique ; PIP : pip6racilline ; TAZ : pip6racilline + tazobactam ; CTX : cdfotaxime ; CAZ : ceftazidime ; FEP : c6f6pime ; ATM : aztr&onam ; IMP : imip&+me. i 52
Revue FranCake des Laboratoires. avrii 2003, N” 352
R&stance
: aspects
aux antibiotiques
Les oxacillinases responsables
techniques
de la resistance a la ceftazidime sont
des mutants ponctuels d’OXA-2, OXA- 0 et OXA39,401 et sont done tres reliees phylogenetiquement
3 [4, 6, 26, 34, a leur geniteur.
Cette evolution est lice a des substitutions d’acides amines observees a proximite des * boites )) conservees des oxacillinases (figure 70) 1341. OXA- 8, qui presente un phenotype a part, est egalement particuliere sur le plan moleculaire car isolee (figure 9). Cette enzyme, comme les autres oxacillinases a spectre Btendu, sont codees par des genes cassettes au sein de structure de type integron [34]. II en est tout a f#aitautrement des oxacillinases a activite carbapenemase, car aucune structure de type integron ou sequence d’insertion n’a Bte identifiee dans l’environnement
genetique
des genes codant
pour ces enzymes. Le (ou les) mecanisme(s) incrimine(s) dans la mobilisation de ces genes restent done inconnu(s)
-..- ._______-.
[34].
‘!%B _
ette revue a vii&e pratique, done non exhaustive, a pour but
C
d’alerter le lmicrobiologiste sur l’immense variete des p-lactamases
d&rites a ce jour chez les bacilles a Gram negatif et les moyens phenotypiques possibles pour donner une orientation simple quant a I’identification incrimines.
pratique
du ou des mecanismes
de resistance
Malheureusemelnt, dans certains cas relativement frequents, plusieurs enzymes, de classe differente, sont produites simultanement
chez le
meme individu (quand un autre mecanisme de type efflux ou impermeabilite ne vielnt pas se surajouter), ce qui rend I’analyse phenotypique tres difficile. Dans ce cas, il est indispensable de proceder a I’analyse du contenu enzymatique par isoelectrofocalisation par une caracterisation au niveau moleculaire.
et surtout
Remerciements Nous remercions Graziella Francavilla pour sa precieuse aide pour la bibliographie.
klignees en jaune : BLSE. hrlign&s en bleu : carbapt‘ nemases.
oxAOXAOXAoxAOXAoxAmA-19 ma-28 OX&-Z oxAOXAoxAOxA-
164
in
bleu : substitutions
identit6
en acide
Revue Franpise
-
177-181
169
ISGGIDKFWLEGeLRISA~~FL~SLYLNKLSASWbT~ --_-._---_-_~__-_---____-_______________-__-_----_-______________________________-__---_----___-_____ ____.__________-______--____________-_---__--_--_--____________________________-_____-____________--_ ____,____.___~_________-_-__-___-_-____________-____________-__-_-__----__--__-____-_-________________ _-__,_______~_-_-_______________---_-____-_______-__________________-__-_-__--_-__-___-______________ ____.________-_-____---_--____________,_____-_--__--_______________________________-----------_--__-__ ----._-----_~--___-_____-___---------_---~_____---_____________-~-------------------_--____~_________ _______~__________--_-___-_____-_-____________-_-______-________-___-______-____-__-_______________ LPLIVEBG~~RBXTCGR-----WC--WWVGWVEW FSTSiqGD~EG~S~QEQ~FL~YR~LPFRVSHQ~V~ ____,____________-__-____-______________--______---_______________----_-____----___-___-____-_--___~_ _____________~__--__________________-.-_---__-__-__________-_---__-------__---_-_____________________ ____,-___~__-_----_--__---_______--_-_-_----_-____-________-_-_--------_-_-__-_____-__-__-___________ ____._____________________________________-___-__--_________________________-_------------___--____-_ *** k * t **t&e*** * *** * x** * ** * * * * * *I ** x *
oxAczA-l1 oxAoxAOxAOxAoxAOXAOXAoxA0x8-32 Ox&-34 OxA-
incrimin6es.
Surlign6es
en jaune
: regions
conserhes
des P-lactamases
de ciasse
*
D.
amine
des Laboraraires,
avril 2003,
N” 352
53
Resistance
aux antibiotiques
: aspects
techniques
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