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Les statines : nouvelles propriétés
PHARMACOLOGIE
Thérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1): 15-21 0040-5957/03/0001-0015/$30.00/0 © 2003 Société Française de Pharmacologie
Les statines : nouvelles propriétés Pleiotropic Effects of Statins Pierre Ambrosi, Patrick Villani, Gilbert Habib et Gilles Bouvenot Laboratoire de Thérapeutique, Faculté de Médecine, bd Jean Moulin, et Service de Cardiologie B Hôpital de La Timone, Marseille, France
Résumé
La comparaison des essais cliniques des statines avec ceux utilisant la dérivation iléale ou les résines suggère que la prévention des événements cardiovasculaires sous statines est principalement due à la diminution de la cholestérolémie. Celle-ci a de multiples conséquences physiologiques, principalement la stabilisation des plaques d’athérosclérose qui deviennent moins inflammatoires, le ralentissement de la progression des lésions et l’amélioration de la fonction endothéliale telle qu’elle est mise en évidence par la vasodilatation en réponse à l’acétylcholine ou l’hyperhémie. Cependant, en plus de la synthèse de cholestérol, les statines inhibent d’autres voies métaboliques, en particulier l’isoprénylation des protéines Rho et Ras, avec pour conséquences potentielles la diminution de la production de NO par la cellule endothéliale, l’activation des PPARα , la stimulation de l’apoptose des cellules musculaires lisses, l’inhibition de l’adhésion des monocytes sur l’endothélium etc… Ces fonctions ont été principalement mises en évidence, in vitro ou chez l’animal, en utilisant des concentrations de statines souvent supra-thérapeutiques. Il reste à démontrer que chez l’homme, à des doses thérapeutiques, le blocage de l’isoprénylation joue réellement un rôle favorable. Mots clés : statines, pléiotrope, protéine Rho, inflammation, endothélium
Abstract
The comparison of major statin trials with trials using either cholestyramine or ileal bypass has suggested that the reduction in coronary heart disease events for those patients receiving statin therapy largely result from their low density lipoprotein (LDL)-cholesterol lowering action. LDL-cholesterol lowering has several physiological consequences, including plaque stabilisation with a decrease in the inflammatory process, slowing of plaque progression, and improvement of endothelial function, as evidenced by the measurement of endothelialdependent vasorelaxation in response to hyperhaemia or acetylcholine infusion. Statins lower C-reactive protein without any consistent effect on the other inflammation acute phase proteins. The cause and consequences of this effect are still debated. In order to explain why some statins can prevent coronary events within a few months, a direct effect of this therapy on thrombosis has also been advocated; however, the evaluation of statin antithrombotic effects in humans has produced conflicting results. By inhibiting L-mevalonic acid synthesis, statins also prevent the farnelysation of small-GTP binding proteins such as Rho and Ras. In vitro, and in animal models, the inhibition of Rho with statins results in a decrease in endothelial nitric oxide production, an inhibition of leucocyte adhesion on endothelium, decrease in PPARα activation and high density lipoprotein (HDL) production by the hepatocyte, decrease in Ca2+ stores in vascular smooth cells, and a stimulation of vascular smooth muscle cell apoptosis. However, most of these effects were obtained with high statin concentrations. Further evidence is needed before a full assessment of the clinical importance of isoprenylation blockage with therapeutic concentrations of statins in humans can be made. Keywords: HMG-CoA reductase inhibitors, pleiotropic, Rho protein, inflammation, endothelium Texte reçu le 9 septembre 2002 ; accepté le 16 janvier 2003
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Ambrosi et al.
Les statines ont fait la preuve de leur efficacité dans la prévention des accidents cardiovasculaires. Cette action résulte d’une prévention de la progression de la lésion athéroscléreuse et de ses complications, principalement la rupture de plaque.[1] La similarité de bénéfice d’autres thérapeutiques hypocholestérolémiantes, comme la dérivation iléale et les résines, prouve qu’au moins en grande partie cette action est liée à la diminution de la cholestérolémie.[2] Cependant une vision biochimique simple de leur mode d’action (Figure 1) montre que les statines ne sont pas que des hypocholestérolémiants. En effet elles inhibent à la fois la synthèse cellulaire de cholestérol, l’isoprénylation de diverses protéines et la synthèse d’ubiquinone. La question qui se pose est donc de savoir si les statines n’ont pas, aux doses thérapeutiques, d’autres propriétés et d’autres conséquences que celles découlant de la seule diminution de la cholestérolémie, en dehors de leurs effets indésirables classiques. Ces nouvelles propriétés sont appelées habituellement effets pléiotropes. L’importance des effets pléiotropes et le bénéfice qu’ils confèrent sont pour le moins débattus. Ainsi, Takemoto et Liao dans une revue récente dénombrent 27 effets pléiotropes des statines « affublés » pour la plupart d’un rôle majeur dans la physiopathogenèse de l’athérosclérose.[3] A l’opposé, Thompson et al. écrivaient récemment : « Les essais cliniques n’étayent pas la notion que les statines réduisent les événements coronaires par des effets pléiotropes ».[2] Comme nous allons le montrer dans les lignes suivantes, il demeure difficile de prouver l’intérêt clinique de beaucoup des modifications induites par les statines, in vitro ou in vivo.
1. La diminution de la cholestérolémie suffit-elle à expliquer l’effet des statines in vivo ? Pour autant qu’on puisse comparer des essais portant sur des populations différentes, les études de prévention par les statines et par d’autres traitements hypocholestérolémiants (par exemple la colestyramine dans l’étude LRCPPT) suggèrent une efficacité identique de ces traitements à diminution équivalente de la cholestérolémie.[2] Cependant, à la différence des autres hypocholestérolémiants, le bénéfice en termes de prévention des statines a pu dans certains cas être mis en évidence de manière précoce, à 3 mois par exemple dans l’étude MIRACL.[4] Cet effet rapide ne peut pas être expliqué par le ralentissement de la progression des lésions coronaires qui est très lente. C’est la stabilisation des plaques d’athérosclérose qui en est l’explication la plus vraisemblable. Cependant, comme le suggèrent divers modèles animaux, la simple diminution de la cholestérolémie peut suffire à stabiliser les plaques.[5] Packard et al. ont comparé au sein de l’étude WOSCOPS 2003 Société Française de Pharmacologie
Acétyl-CoA
HMG-CoA HMG-CoA réductase Mévalonate
Isopentyl pyrophosphate
Géranyl pyrophosphate
Farnésyl pyrophosphate
Géranyl-géranyl -PP
Squalène
Rho inactive Rho-géranyl-géranyl active
Cholestérol
Ubiquinone
Fig. 1. Blocage de la synthèse du cholestérol et de l’isoprénylation par les statines. Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase inhibent la synthèse du cholestérol et l’isoprénylation de la protéine Rho (la forme isoprénylée est Rho-géranyl-géranyl qui est active) et de la protéine Ras. La protéine Rho joue un rôle physiologique dans la mitose et le fonctionnement du cytosquelette. La protéine Ras est impliquée dans la prolifération cellulaire. Le blocage de Rho dans les modèles expérimentaux augmente la concentration de calcium dans le cytosol de la cellule endothéliale, augmente la production de NO par la cellule endothéliale, l’activation des PPARα et la synthèse de HDL dans les hépatocytes et l’apoptose des cellules musculaires lisses, et diminue la production de facteur natriurétique atrial par les cardiomyocytes, l’expression de facteur tissulaire sur la cellule endothéliale, la synthèse de facteur tissulaire et de PAI-1 par les monocytes, la synthèse d’ADP par les plaquettes et l’adhésion des monocytes sur la cellule endothéliale. L’importance de ces diverses actions in vivo chez l’homme demeure hypothétique.
deux sous-groupes de patients de cholestérolémie moyenne identique, l’un recevant la pravastatine, l’autre recevant le placebo.[6] Le premier sous-groupe présentant moins d’événements que le deuxième, les auteurs en déduisent que la statine confère un bénéfice supérieur à celui apporté par la simple diminution du cholestérol. Les limitations méthodologiques d’une telle comparaison ont été soulignées ailleurs.[7] La démonstration la plus convaincante d’un effet pléiotrope d’une statine a été apportée par l’équipe de Libby dans une expérience originale.[8] Des singes ont reçu pendant 2 ans un régime athérogène puis ont été scindés en 2 groupes, l’un receThérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1)
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vant un régime hypolipidique, l’autre recevant de la pravastatine et un apport modéré en lipides de telle sorte que la cholestérolémie obtenue était identique dans les 2 groupes. A l’issue de 2 nouvelles années, le premier groupe présente des plaques d’athérosclérose de même taille que celles du deuxième groupe. Cependant les plaques du groupe ayant reçu de la pravastatine présentent moins de macrophages, de calcifications et de néovascularisation que celles de l’autre groupe. La pravastatine aurait donc un effet pléiotrope sur la composition des plaques. Il existe in vivo une limite importante aux effets pléiotropes systémiques des statines. Ces médicaments subissent un très important métabolisme de premier passage hépatique, avec une demi-vie courte (environ 2 heures), ayant pour conséquence une faible biodisponibilité (4 % pour la simvastatine) et une élévation modérée et cyclique des taux plasmatiques. Les effets pléiotropes systémiques devraient donc, au moins en partie, être eux aussi cycliques. 2. Statines et vasodilatation endothélium-dépendante 2.1 Mise en évidence
L’injection intra-artérielle d’acétylcholine ou l’épreuve d’hyperhémie provoquée en particulier en gonflant un brassard autour du bras et en le relâchant, provoque normalement une vasodilatation artérielle. Ce phénomène implique la sécrétion par l’endothélium de NO vasodilatateur. Chez les patients hypercholestérolémiques ou présentant une athérosclérose, la vasodilatation est souvent abolie, parfois remplacée par une vasoconstriction. Le mécanisme de cette dysfonction endothéliale n’est pas très bien compris. Il semble qu’un endothélium en dysfonctionnement sécrète davantage de NO qu’un endothélium normal mais que ce NO est davantage neutralisé par les ions superoxydes et les radicaux libres abondants dans la paroi vasculaire malade.[9] Des traitements par statines dont la durée varie de 1 mois à 1 an peuvent améliorer la réponse d’artères de sujets hypercholestérolémiques ou athéroscléreux, de manière inconstante puisqu’une demi-douzaine d’essais récents menés principalement chez le sujet diabétique ou âgé n’ont pas retrouvé cet effet.[10-13] Un seul essai portant sur un petit nombre de sujets (groupes de 13 et 14 patients) a montré un effet très rapide d’une statine sur la vasodilatation endothélium-dépendante, au bout de 3 jours de traitement.[14] 2.2 Implications
L’intérêt clinique de l’amélioration par les statines de la vasodilatation endothélium-dépendante n’est pas démontré. Il 2003 Société Française de Pharmacologie
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semble surtout que l’anomalie de la vasodilatation endothéliumdépendante soit un marqueur du mauvais état de la paroi vasculaire. On pouvait espérer que les statines améliorent le spasme artériel, coronaire en particulier. Les essais ayant évalué l’intérêt des statines chez des coronariens spastiques n’ont pas pour l’instant confirmé cet espoir.
2.3 Mécanismes
a) La diminution de la cholestérolémie est vraisemblablement le mécanisme principal d’action des statines sur la vasodilatation endothélium-dépendante. En effet, cette propriété artérielle est améliorée par divers traitements hypolipémiants : LDL-aphérèse, résines.[9,15] La diminution de la cholestérolémie a pour conséquence, en particulier, la diminution des espèces réactives de l’oxygène et des LDL oxydées qui jouent un rôle délétère sur la dilatation artérielle. b) De nombreux travaux expérimentaux in vitro et chez l’animal ont suggéré un effet direct des statines sur la vasodilatation endothélium-dépendante, via la stimulation de la NO synthase et l’inhibition de la production de radicaux libres. Alors que chez l’homme les statines semblent diminuer la production de NO intraluminale, chez l’animal et in vitro, les statines stimulent la synthèse de NO synthase constitutive (eNOS) et l’activité de cette enzyme et diminuent l’activité de la NO synthase inductible (iNOS).[9] Les effets contrariés sur la eNOS et la iNOS rendent difficile l’interprétation des résultats ; selon le modèle, l’arrêt de la statine augmente la production de NO ou au contraire la diminue de manière majeure.[16,17] De plus, ces effets sont généralement observés pour des concentrations de statines de l’ordre de 1 à 100 micromoles, soit mille fois plus élevées que les concentrations thérapeutiques. Certains de ces travaux menés chez les rongeurs ou sur des cultures cellulaires ont cependant testé des concentrations plus basses de statines (nanomolaires).[18,19] Le métabolisme des statines est cependant très différent chez les rongeurs et chez l’homme et, pour atteindre ces concentrations, des doses énormes de statines (100 mg/kg !) ont dû être administrées. Enfin, il n’existe à notre connaissance qu’un seul essai chez l’homme suggérant un effet direct des statines sur la vasodilatation endothélium-dépendante, rapide, en 3 jours, précédant la diminution de la cholestérolémie. c) Pour certains auteurs, l’amélioration de la vasodilatation endothélium-dépendante serait davantage la conséquence d’une moindre neutralisation du NO par les radicaux libres que celle d’une augmentation de la synthèse de NO. La diminution de la cholestérolémie, quel que soit le traitement, diminue le stress oxydatif vasculaire et la propension des LDL à être oxydées. Les statines ont peut-être également un effet antioxydant direct, Thérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1)
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suggéré par plusieurs expériences in vitro et chez l’animal, à confirmer chez l’homme.[19-21] Quoi qu’il en soit, l’intérêt clinique de cette possible fonction d’antioxydant direct demeure spéculatif puisque des antioxydants puissants comme la vitamine E n’ont pas fait la preuve de leur intérêt thérapeutique dans l’athérosclérose. Par ailleurs, les piégeurs de radicaux libres comme la superoxyde dismutase ne semblent pas améliorer la vasodilatation endothélium-dépendante. d) L’amélioration de la vasodilatation endothéliumdépendante semble impliquer une modification des échanges calciques dans la cellule endothéliale et peut-être dans la cellule musculaire lisse. In vitro, les statines augmentent la concentration de calcium du cytosol à partir des stocks intracellulaires, dans les cellules endothéliales.[22,23] Ce mécanisme fait intervenir les protéines Rho qui sont de petites protéines (GTP-ases) dont les fonctions sont mal connues, comportant la régulation du cytosquelette et de la mitose. Les statines inhibent la fonction des protéines Rho membranaires mais augmentent la concentration de protéines Rho dans le cytoplasme des cellules musculaires lisses et des cellules endothéliales (Figure 1). Cette augmentation du calcium cytosolique endothélial a pour conséquence la libération de NO et d’eicosanoïdes vasodilatateurs. Cet effet sur les protéines Rho est dû à l’interruption de la voie métabolique qui va de l’HMG-CoA jusqu’au cholestérol. En effet, ces protéines sont inactivées par isoprénylation, une réaction qui nécessite du géranyl-géranyl pyrophosphate (Figure 1). L’inactivation des protéines Rho est donc un effet immédiat des statines, indépendant de la baisse de la cholestérolémie. Son importance dans l’effet pharmacologique des statines chez l’homme demeure hypothétique. En effet, comme on l’a vu, un seul essai démontre un effet rapide des statines sur la vasodilatation endothélium-dépendante et aucun ne montre un effet vasodilatateur pur. Par ailleurs, les concentrations de statines qui sont utilisées pour bloquer la protéine Rho chez l’animal ou in vitro sont habituellement supra-thérapeutiques, de 1 à 100 µmol. Les statines modifient également les échanges calciques dans la cellule musculaire lisse.[24,25] In vitro, diverses statines augmentent ou inhibent la libération de calcium intracellulaire selon le type de modèle. Les concentrations utilisées sont également souvent supra-thérapeutiques, micromolaires. Des résultats obtenus chez le porc avec 80 mg d’atorvastatine pendant 7 mois sont peut-être plus extrapolables à la réalité clinique. Il s’agit d’une réduction des stocks de calcium dans les cellules musculaires lisses.[26] 2003 Société Française de Pharmacologie
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3. Statines et marqueurs endothéliaux circulants Des concentrations plasmatiques élevées de marqueurs endothéliaux circulants sont habituellement le reflet de l’activation ou de l’altération de la cellule endothéliale vasculaire. Certains ont une valeur pronostique (ICAM–1, PAI-1, t-PA, facteur von Willebrand, P-sélectine). Tous sont impliqués dans les interactions leucocytes/endothélium (VCAM, E-sélectine, ICAM-1, P-sélectine) et/ou la thrombose (PAI-1, tPA, thrombomoduline, facteur von Willebrand, P-sélectine). Beaucoup d’études ont évalué l’impact des statines sur les concentrations plasmatiques de ces nouveaux marqueurs.[27-30] Beaucoup utilisent des méthodes incorrectes, en l’absence de groupe témoin. Chez l’homme, le traitement par statines pendant quelques mois ne modifie pas habituellement les concentrations plasmatiques de VCAM-1, d’ICAM-1, de E-sélectine, de tPA, de PAI-1. En revanche, les concentrations de P-sélectine et thrombomoduline semblent diminuées par les statines.[27,28,30] La P-sélectine est une glycoprotéine exprimée à la fois par la plaquette activée et la cellule endothéliale active, jouant un rôle majeur dans l’interaction leucocyte/endothélium. Il faut rapprocher cette observation des résultats des expériences de Scalia chez la souris qui montrent qu’en 18 heures diverses statines inhibent le roulement des leucocytes sur l’endothélium, par un mécanisme impliquant la eNOS.[31] Cependant, la diminution des concentrations plasmatiques de la forme circulante de P-sélectine peut aussi bien être le reflet d’un effet antiplaquettaire que d’un effet sur la cellule endothéliale. La thrombomoduline est une protéine membranaire qui, pour donner la forme soluble circulante, nécessite vraisemblablement une altération importante de la cellule endothéliale. Elle joue un rôle majeur dans la fonction anticoagulante de l’endothélium en inactivant la thrombine. La diminution de la thrombomoduline circulante sous statines est difficile à interpréter en l’absence de diminution concordante des autres marqueurs et activation/altération de la cellule endothéliale comme le tPA ou le facteur Von Willebrand. Les effets in vitro des statines sur l’expression de ces marqueurs sur des cellules endothéliales cultivées sont parfois très discordants avec l’effet observé in vivo, soulignant une fois de plus les difficultés à extrapoler les résultats de ces modèles.[32,33]
4. Statines et thrombose Les statines ont été parfois présentées comme des antithrombotiques. La littérature ne donne cependant pas d’arguments cohérents en faveur de ce rôle potentiel. Thérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1)
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4.1 Effet antiplaquettaire des statines ?
L’article publié par l’équipe de Patrono en 1995 avait montré une diminution progressive, en un mois, de la production des dérivés urinaires du thromboxane sous statines, suggérant très fortement une diminution de l’activation plaquettaire in vivo.[34] Malheureusement, à l’exception d’un travail de la même équipe, les essais cliniques ultérieurs n’ont pu confirmer ces données.[35-37] 4.2 Effets des statines sur l’expression du facteur tissulaire
Chez le lapin, de très fortes doses de fluvastatine diminuent l’expression du facteur tissulaire dans les lésions carotidiennes en dépit de l’absence de modification de la cholestérolémie.[38] Chez l’homme, plusieurs études suggèrent que l’activité facteur tissulaire du monocyte circulant diminue sous cérivastatine mais toutes présentent des imperfections méthodologiques (absence de groupe témoin, critères d’évaluation très nombreux, petits effectifs…).[39] 4.3 Effets des statines sur divers marqueurs de l’hémostase secondaire et de la fibrinolyse
Plusieurs études ont évalué l’effet des statines sur les produits de dégradation du fibrinogène, de la thrombine sur le tPA, sur le PAI-1 (cf plus haut dans le texte) sans effet notable reproductible. En revanche, certaines statines (atorvastatine en particulier) augmentent la concentration plasmatique de fibrinogène d’environ 10−15 %, ce qui constitue un facteur de risque modéré de la thrombose.[40] Il existe cependant, de manière non concordante, des arguments en faveur du rôle inhibiteur de la formation du thrombus in vivo par les statines. 4.4 Effets des statines sur la thrombose veineuse
Certaines analyses de sous-groupes d’études dont le but principal n’était pas d’évaluer l’effet des statines (étude HERS en particulier) ont suggéré une prévention de la thrombose veineuse par les statines qui n’a jamais été montrée par les essais cliniques des statines.[41,42] 5. Effet anti-inflammatoire des statines ? Beaucoup d’importance a été accordée récemment à l’effet des statines sur la protéine C réactive (CRP). Il faut cependant d’entrée de jeu souligner que les statines n’abaissent pas les autres protéines de l’inflammation (fibrinogène, PAI-1…). La CRP est une protéine principalement synthétisée par le foie, sous l’effet de diverses cytokines de l’inflammation, et accessoirement par d’autres tissus dont la paroi artérielle.[43,44] 2003 Société Française de Pharmacologie
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En dehors des états inflammatoires habituels (infections, rhumatismes…), la CRP est présente à de faibles concentrations dans le sang, < 8 mg/L. Parmi les facteurs d’augmentation de la CRP dans la population générale, le tabagisme et l’obésité sont au premier rang. Il n’est donc pas étonnant que la CRP soit un marqueur de risque de l’athérosclérose et ait une bonne valeur pronostique des événements cardiovasculaires. Les analyses multivariées suggèrent cependant que la CRP est un facteur de risque indépendant.[43] La CRP est retrouvée dans la plaque d’athérosclérose. Sa participation à la genèse de la lésion est suggérée par quelques expériences et observations mais demeure hypothétique. En particulier, la CRP possède à la fois des effets anti-inflammatoires en s’opposant à l’adhésion des leucocytes à l’endothélium et des effets prothrombotiques en favorisant l’extériorisation de facteur tissulaire. Les statines diminuent la CRP d’environ 15 à 25 %,[45,46] cet effet est perceptible dès 4 semaines de traitement mais n’a pas été noté après 3 jours de traitement.[47,48] Cette diminution de la CRP n’est pas corrélée à la diminution du cholestérol, ce qui suggère que son mécanisme est indépendant de l’effet sur le cholestérol. Un premier mode d’action possible des statines est l’inhibition de la synthèse de CRP dans le foie. Cependant, il est bien connu que la diminution de la cholestérolémie quel que soit le moyen employé (régime, certains fibrates) diminue la CRP.[49,50] La diminution de la cholestérolémie ralentit l’activité inflammatoire des plaques. Une expérience astucieuse récente a consisté à randomiser des patients en attente de chirurgie carotidienne en deux groupes : statines ou pas de statines.[51] Sur la pièce anatomique, le traitement par statines a eu pour conséquence une diminution du contenu de la plaque en lipides, en LDL oxydées, en cellules de l’inflammation, en cellules mortes, en métalloprotéinases MMP-3 et une augmentation du contenu en collagène. D’autres expériences, chez l’animal, ont montré en outre une diminution de l’expression de MCP-1, facteur important de la migration des monocytes, dans la paroi vasculaire sous statines.[52] Tous ces effets « anti-inflammatoires » sur la plaque ont pu être obtenus chez l’animal par le simple régime hypocholestérolémiant.[5] Devant les incertitudes quant au mécanisme de la diminution de la CRP sous statines et au rôle de la CRP dans l’athérosclérose, l’intérêt clinique de cette propriété demeure hypothétique.
6. Autres effets pléiotropes Les statines augmentent modérément le HDL-cholestérol. Ce qui est nouveau, c’est la découverte du rôle de la protéine Rho dans ce phénomène : le blocage de Rho dans les hépatocytes est Thérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1)
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à l’origine d’une activation des PPARα.[53] Les statines ne se contentent pas de baisser la cholestérolémie via leur action sur les hépatocytes, elles inhibent aussi la synthèse de cholestérol dans des cellules de l’ensemble de l’organisme, en particulier dans les macrophages. Il ne s’agit pas au sens strict d’un effet pléiotrope. Les statines in vitro, à des concentrations micromolaires, inhibent la prolifération des cellules musculaires lisses et provoquent leur apoptose.[54] Cet effet, trop souvent présenté comme une propriété favorable limitant la progression des plaques, démontre que dans les modèles in vitro les statines sont toxiques à ces doses. Les statines favoriseraient l’angiogenèse. Cette propriété est suggérée par des expériences chez des lapins auxquels on ligature l’artère fémorale et qu’on traite par statines. La constatation de l’augmentation du nombre de progéniteurs endothéliaux circulants chez l’homme sous statines va dans le même sens puisque ces cellules favorisent l’angiogenèse.[55,56] Cependant, pour des concentrations plus élevées, la statine a la propriété opposée.[57]
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7. Conclusion Beaucoup des nouvelles propriétés des statines sont communes à d’autres traitements hypocholestérolémiants, régime ou résines en particulier. L’inhibition de la synthèse du cholestérol a des conséquences multiples qui vont très au-delà du simple ralentissement de la progression des lésions. L’activité inflammatoire des plaques, la dysfonction endothéliale sont diminuées par le traitement hypocholestérolémiant, dès les premiers mois. Cependant, les statines agissent sur d’autres voies métaboliques. L’importance clinique des modifications engendrées n’est toujours pas démontrée. La technique des biopuces à ADN devrait prochainement permettre de faire l’inventaire de tous les gènes dont l’expression est modifiée par les statines. Les résultats préliminaires d’un travail récent montrent que 249 gènes sont régulés par l’atorvastatine chez l’homme, dont 56 sont impliqués dans l’apoptose, l’athérosclérose, l’inflammation, le métabolisme lipidique, le recrutement de leucocytes et la thrombose.[58] Il faudra d’autres travaux pour faire la part de l’anecdotique et des modifications présentant un réel intérêt clinique.
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Correspondance et offprints : Pierre Ambrosi, Service de Médecine Interne et de Thérapeutique, Hôpital Sainte-Marguerite, Bd Jean Moulin, 13274 Marseille Cedex, France. E-mail : [email protected]
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Thérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1): 15-21 0040-5957/03/0001-0015/$30.00/0 © 2003 Société Française de Pharmacologie
Les statines : nouvelles propriétés Pleiotropic Effects of Statins Pierre Ambrosi, Patrick Villani, Gilbert Habib et Gilles Bouvenot Laboratoire de Thérapeutique, Faculté de Médecine, bd Jean Moulin, et Service de Cardiologie B Hôpital de La Timone, Marseille, France
Résumé
La comparaison des essais cliniques des statines avec ceux utilisant la dérivation iléale ou les résines suggère que la prévention des événements cardiovasculaires sous statines est principalement due à la diminution de la cholestérolémie. Celle-ci a de multiples conséquences physiologiques, principalement la stabilisation des plaques d’athérosclérose qui deviennent moins inflammatoires, le ralentissement de la progression des lésions et l’amélioration de la fonction endothéliale telle qu’elle est mise en évidence par la vasodilatation en réponse à l’acétylcholine ou l’hyperhémie. Cependant, en plus de la synthèse de cholestérol, les statines inhibent d’autres voies métaboliques, en particulier l’isoprénylation des protéines Rho et Ras, avec pour conséquences potentielles la diminution de la production de NO par la cellule endothéliale, l’activation des PPARα , la stimulation de l’apoptose des cellules musculaires lisses, l’inhibition de l’adhésion des monocytes sur l’endothélium etc… Ces fonctions ont été principalement mises en évidence, in vitro ou chez l’animal, en utilisant des concentrations de statines souvent supra-thérapeutiques. Il reste à démontrer que chez l’homme, à des doses thérapeutiques, le blocage de l’isoprénylation joue réellement un rôle favorable. Mots clés : statines, pléiotrope, protéine Rho, inflammation, endothélium
Abstract
The comparison of major statin trials with trials using either cholestyramine or ileal bypass has suggested that the reduction in coronary heart disease events for those patients receiving statin therapy largely result from their low density lipoprotein (LDL)-cholesterol lowering action. LDL-cholesterol lowering has several physiological consequences, including plaque stabilisation with a decrease in the inflammatory process, slowing of plaque progression, and improvement of endothelial function, as evidenced by the measurement of endothelialdependent vasorelaxation in response to hyperhaemia or acetylcholine infusion. Statins lower C-reactive protein without any consistent effect on the other inflammation acute phase proteins. The cause and consequences of this effect are still debated. In order to explain why some statins can prevent coronary events within a few months, a direct effect of this therapy on thrombosis has also been advocated; however, the evaluation of statin antithrombotic effects in humans has produced conflicting results. By inhibiting L-mevalonic acid synthesis, statins also prevent the farnelysation of small-GTP binding proteins such as Rho and Ras. In vitro, and in animal models, the inhibition of Rho with statins results in a decrease in endothelial nitric oxide production, an inhibition of leucocyte adhesion on endothelium, decrease in PPARα activation and high density lipoprotein (HDL) production by the hepatocyte, decrease in Ca2+ stores in vascular smooth cells, and a stimulation of vascular smooth muscle cell apoptosis. However, most of these effects were obtained with high statin concentrations. Further evidence is needed before a full assessment of the clinical importance of isoprenylation blockage with therapeutic concentrations of statins in humans can be made. Keywords: HMG-CoA reductase inhibitors, pleiotropic, Rho protein, inflammation, endothelium Texte reçu le 9 septembre 2002 ; accepté le 16 janvier 2003
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Ambrosi et al.
Les statines ont fait la preuve de leur efficacité dans la prévention des accidents cardiovasculaires. Cette action résulte d’une prévention de la progression de la lésion athéroscléreuse et de ses complications, principalement la rupture de plaque.[1] La similarité de bénéfice d’autres thérapeutiques hypocholestérolémiantes, comme la dérivation iléale et les résines, prouve qu’au moins en grande partie cette action est liée à la diminution de la cholestérolémie.[2] Cependant une vision biochimique simple de leur mode d’action (Figure 1) montre que les statines ne sont pas que des hypocholestérolémiants. En effet elles inhibent à la fois la synthèse cellulaire de cholestérol, l’isoprénylation de diverses protéines et la synthèse d’ubiquinone. La question qui se pose est donc de savoir si les statines n’ont pas, aux doses thérapeutiques, d’autres propriétés et d’autres conséquences que celles découlant de la seule diminution de la cholestérolémie, en dehors de leurs effets indésirables classiques. Ces nouvelles propriétés sont appelées habituellement effets pléiotropes. L’importance des effets pléiotropes et le bénéfice qu’ils confèrent sont pour le moins débattus. Ainsi, Takemoto et Liao dans une revue récente dénombrent 27 effets pléiotropes des statines « affublés » pour la plupart d’un rôle majeur dans la physiopathogenèse de l’athérosclérose.[3] A l’opposé, Thompson et al. écrivaient récemment : « Les essais cliniques n’étayent pas la notion que les statines réduisent les événements coronaires par des effets pléiotropes ».[2] Comme nous allons le montrer dans les lignes suivantes, il demeure difficile de prouver l’intérêt clinique de beaucoup des modifications induites par les statines, in vitro ou in vivo.
1. La diminution de la cholestérolémie suffit-elle à expliquer l’effet des statines in vivo ? Pour autant qu’on puisse comparer des essais portant sur des populations différentes, les études de prévention par les statines et par d’autres traitements hypocholestérolémiants (par exemple la colestyramine dans l’étude LRCPPT) suggèrent une efficacité identique de ces traitements à diminution équivalente de la cholestérolémie.[2] Cependant, à la différence des autres hypocholestérolémiants, le bénéfice en termes de prévention des statines a pu dans certains cas être mis en évidence de manière précoce, à 3 mois par exemple dans l’étude MIRACL.[4] Cet effet rapide ne peut pas être expliqué par le ralentissement de la progression des lésions coronaires qui est très lente. C’est la stabilisation des plaques d’athérosclérose qui en est l’explication la plus vraisemblable. Cependant, comme le suggèrent divers modèles animaux, la simple diminution de la cholestérolémie peut suffire à stabiliser les plaques.[5] Packard et al. ont comparé au sein de l’étude WOSCOPS 2003 Société Française de Pharmacologie
Acétyl-CoA
HMG-CoA HMG-CoA réductase Mévalonate
Isopentyl pyrophosphate
Géranyl pyrophosphate
Farnésyl pyrophosphate
Géranyl-géranyl -PP
Squalène
Rho inactive Rho-géranyl-géranyl active
Cholestérol
Ubiquinone
Fig. 1. Blocage de la synthèse du cholestérol et de l’isoprénylation par les statines. Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase inhibent la synthèse du cholestérol et l’isoprénylation de la protéine Rho (la forme isoprénylée est Rho-géranyl-géranyl qui est active) et de la protéine Ras. La protéine Rho joue un rôle physiologique dans la mitose et le fonctionnement du cytosquelette. La protéine Ras est impliquée dans la prolifération cellulaire. Le blocage de Rho dans les modèles expérimentaux augmente la concentration de calcium dans le cytosol de la cellule endothéliale, augmente la production de NO par la cellule endothéliale, l’activation des PPARα et la synthèse de HDL dans les hépatocytes et l’apoptose des cellules musculaires lisses, et diminue la production de facteur natriurétique atrial par les cardiomyocytes, l’expression de facteur tissulaire sur la cellule endothéliale, la synthèse de facteur tissulaire et de PAI-1 par les monocytes, la synthèse d’ADP par les plaquettes et l’adhésion des monocytes sur la cellule endothéliale. L’importance de ces diverses actions in vivo chez l’homme demeure hypothétique.
deux sous-groupes de patients de cholestérolémie moyenne identique, l’un recevant la pravastatine, l’autre recevant le placebo.[6] Le premier sous-groupe présentant moins d’événements que le deuxième, les auteurs en déduisent que la statine confère un bénéfice supérieur à celui apporté par la simple diminution du cholestérol. Les limitations méthodologiques d’une telle comparaison ont été soulignées ailleurs.[7] La démonstration la plus convaincante d’un effet pléiotrope d’une statine a été apportée par l’équipe de Libby dans une expérience originale.[8] Des singes ont reçu pendant 2 ans un régime athérogène puis ont été scindés en 2 groupes, l’un receThérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1)
Les statines : nouvelles propriétés
vant un régime hypolipidique, l’autre recevant de la pravastatine et un apport modéré en lipides de telle sorte que la cholestérolémie obtenue était identique dans les 2 groupes. A l’issue de 2 nouvelles années, le premier groupe présente des plaques d’athérosclérose de même taille que celles du deuxième groupe. Cependant les plaques du groupe ayant reçu de la pravastatine présentent moins de macrophages, de calcifications et de néovascularisation que celles de l’autre groupe. La pravastatine aurait donc un effet pléiotrope sur la composition des plaques. Il existe in vivo une limite importante aux effets pléiotropes systémiques des statines. Ces médicaments subissent un très important métabolisme de premier passage hépatique, avec une demi-vie courte (environ 2 heures), ayant pour conséquence une faible biodisponibilité (4 % pour la simvastatine) et une élévation modérée et cyclique des taux plasmatiques. Les effets pléiotropes systémiques devraient donc, au moins en partie, être eux aussi cycliques. 2. Statines et vasodilatation endothélium-dépendante 2.1 Mise en évidence
L’injection intra-artérielle d’acétylcholine ou l’épreuve d’hyperhémie provoquée en particulier en gonflant un brassard autour du bras et en le relâchant, provoque normalement une vasodilatation artérielle. Ce phénomène implique la sécrétion par l’endothélium de NO vasodilatateur. Chez les patients hypercholestérolémiques ou présentant une athérosclérose, la vasodilatation est souvent abolie, parfois remplacée par une vasoconstriction. Le mécanisme de cette dysfonction endothéliale n’est pas très bien compris. Il semble qu’un endothélium en dysfonctionnement sécrète davantage de NO qu’un endothélium normal mais que ce NO est davantage neutralisé par les ions superoxydes et les radicaux libres abondants dans la paroi vasculaire malade.[9] Des traitements par statines dont la durée varie de 1 mois à 1 an peuvent améliorer la réponse d’artères de sujets hypercholestérolémiques ou athéroscléreux, de manière inconstante puisqu’une demi-douzaine d’essais récents menés principalement chez le sujet diabétique ou âgé n’ont pas retrouvé cet effet.[10-13] Un seul essai portant sur un petit nombre de sujets (groupes de 13 et 14 patients) a montré un effet très rapide d’une statine sur la vasodilatation endothélium-dépendante, au bout de 3 jours de traitement.[14] 2.2 Implications
L’intérêt clinique de l’amélioration par les statines de la vasodilatation endothélium-dépendante n’est pas démontré. Il 2003 Société Française de Pharmacologie
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semble surtout que l’anomalie de la vasodilatation endothéliumdépendante soit un marqueur du mauvais état de la paroi vasculaire. On pouvait espérer que les statines améliorent le spasme artériel, coronaire en particulier. Les essais ayant évalué l’intérêt des statines chez des coronariens spastiques n’ont pas pour l’instant confirmé cet espoir.
2.3 Mécanismes
a) La diminution de la cholestérolémie est vraisemblablement le mécanisme principal d’action des statines sur la vasodilatation endothélium-dépendante. En effet, cette propriété artérielle est améliorée par divers traitements hypolipémiants : LDL-aphérèse, résines.[9,15] La diminution de la cholestérolémie a pour conséquence, en particulier, la diminution des espèces réactives de l’oxygène et des LDL oxydées qui jouent un rôle délétère sur la dilatation artérielle. b) De nombreux travaux expérimentaux in vitro et chez l’animal ont suggéré un effet direct des statines sur la vasodilatation endothélium-dépendante, via la stimulation de la NO synthase et l’inhibition de la production de radicaux libres. Alors que chez l’homme les statines semblent diminuer la production de NO intraluminale, chez l’animal et in vitro, les statines stimulent la synthèse de NO synthase constitutive (eNOS) et l’activité de cette enzyme et diminuent l’activité de la NO synthase inductible (iNOS).[9] Les effets contrariés sur la eNOS et la iNOS rendent difficile l’interprétation des résultats ; selon le modèle, l’arrêt de la statine augmente la production de NO ou au contraire la diminue de manière majeure.[16,17] De plus, ces effets sont généralement observés pour des concentrations de statines de l’ordre de 1 à 100 micromoles, soit mille fois plus élevées que les concentrations thérapeutiques. Certains de ces travaux menés chez les rongeurs ou sur des cultures cellulaires ont cependant testé des concentrations plus basses de statines (nanomolaires).[18,19] Le métabolisme des statines est cependant très différent chez les rongeurs et chez l’homme et, pour atteindre ces concentrations, des doses énormes de statines (100 mg/kg !) ont dû être administrées. Enfin, il n’existe à notre connaissance qu’un seul essai chez l’homme suggérant un effet direct des statines sur la vasodilatation endothélium-dépendante, rapide, en 3 jours, précédant la diminution de la cholestérolémie. c) Pour certains auteurs, l’amélioration de la vasodilatation endothélium-dépendante serait davantage la conséquence d’une moindre neutralisation du NO par les radicaux libres que celle d’une augmentation de la synthèse de NO. La diminution de la cholestérolémie, quel que soit le traitement, diminue le stress oxydatif vasculaire et la propension des LDL à être oxydées. Les statines ont peut-être également un effet antioxydant direct, Thérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1)
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suggéré par plusieurs expériences in vitro et chez l’animal, à confirmer chez l’homme.[19-21] Quoi qu’il en soit, l’intérêt clinique de cette possible fonction d’antioxydant direct demeure spéculatif puisque des antioxydants puissants comme la vitamine E n’ont pas fait la preuve de leur intérêt thérapeutique dans l’athérosclérose. Par ailleurs, les piégeurs de radicaux libres comme la superoxyde dismutase ne semblent pas améliorer la vasodilatation endothélium-dépendante. d) L’amélioration de la vasodilatation endothéliumdépendante semble impliquer une modification des échanges calciques dans la cellule endothéliale et peut-être dans la cellule musculaire lisse. In vitro, les statines augmentent la concentration de calcium du cytosol à partir des stocks intracellulaires, dans les cellules endothéliales.[22,23] Ce mécanisme fait intervenir les protéines Rho qui sont de petites protéines (GTP-ases) dont les fonctions sont mal connues, comportant la régulation du cytosquelette et de la mitose. Les statines inhibent la fonction des protéines Rho membranaires mais augmentent la concentration de protéines Rho dans le cytoplasme des cellules musculaires lisses et des cellules endothéliales (Figure 1). Cette augmentation du calcium cytosolique endothélial a pour conséquence la libération de NO et d’eicosanoïdes vasodilatateurs. Cet effet sur les protéines Rho est dû à l’interruption de la voie métabolique qui va de l’HMG-CoA jusqu’au cholestérol. En effet, ces protéines sont inactivées par isoprénylation, une réaction qui nécessite du géranyl-géranyl pyrophosphate (Figure 1). L’inactivation des protéines Rho est donc un effet immédiat des statines, indépendant de la baisse de la cholestérolémie. Son importance dans l’effet pharmacologique des statines chez l’homme demeure hypothétique. En effet, comme on l’a vu, un seul essai démontre un effet rapide des statines sur la vasodilatation endothélium-dépendante et aucun ne montre un effet vasodilatateur pur. Par ailleurs, les concentrations de statines qui sont utilisées pour bloquer la protéine Rho chez l’animal ou in vitro sont habituellement supra-thérapeutiques, de 1 à 100 µmol. Les statines modifient également les échanges calciques dans la cellule musculaire lisse.[24,25] In vitro, diverses statines augmentent ou inhibent la libération de calcium intracellulaire selon le type de modèle. Les concentrations utilisées sont également souvent supra-thérapeutiques, micromolaires. Des résultats obtenus chez le porc avec 80 mg d’atorvastatine pendant 7 mois sont peut-être plus extrapolables à la réalité clinique. Il s’agit d’une réduction des stocks de calcium dans les cellules musculaires lisses.[26] 2003 Société Française de Pharmacologie
Ambrosi et al.
3. Statines et marqueurs endothéliaux circulants Des concentrations plasmatiques élevées de marqueurs endothéliaux circulants sont habituellement le reflet de l’activation ou de l’altération de la cellule endothéliale vasculaire. Certains ont une valeur pronostique (ICAM–1, PAI-1, t-PA, facteur von Willebrand, P-sélectine). Tous sont impliqués dans les interactions leucocytes/endothélium (VCAM, E-sélectine, ICAM-1, P-sélectine) et/ou la thrombose (PAI-1, tPA, thrombomoduline, facteur von Willebrand, P-sélectine). Beaucoup d’études ont évalué l’impact des statines sur les concentrations plasmatiques de ces nouveaux marqueurs.[27-30] Beaucoup utilisent des méthodes incorrectes, en l’absence de groupe témoin. Chez l’homme, le traitement par statines pendant quelques mois ne modifie pas habituellement les concentrations plasmatiques de VCAM-1, d’ICAM-1, de E-sélectine, de tPA, de PAI-1. En revanche, les concentrations de P-sélectine et thrombomoduline semblent diminuées par les statines.[27,28,30] La P-sélectine est une glycoprotéine exprimée à la fois par la plaquette activée et la cellule endothéliale active, jouant un rôle majeur dans l’interaction leucocyte/endothélium. Il faut rapprocher cette observation des résultats des expériences de Scalia chez la souris qui montrent qu’en 18 heures diverses statines inhibent le roulement des leucocytes sur l’endothélium, par un mécanisme impliquant la eNOS.[31] Cependant, la diminution des concentrations plasmatiques de la forme circulante de P-sélectine peut aussi bien être le reflet d’un effet antiplaquettaire que d’un effet sur la cellule endothéliale. La thrombomoduline est une protéine membranaire qui, pour donner la forme soluble circulante, nécessite vraisemblablement une altération importante de la cellule endothéliale. Elle joue un rôle majeur dans la fonction anticoagulante de l’endothélium en inactivant la thrombine. La diminution de la thrombomoduline circulante sous statines est difficile à interpréter en l’absence de diminution concordante des autres marqueurs et activation/altération de la cellule endothéliale comme le tPA ou le facteur Von Willebrand. Les effets in vitro des statines sur l’expression de ces marqueurs sur des cellules endothéliales cultivées sont parfois très discordants avec l’effet observé in vivo, soulignant une fois de plus les difficultés à extrapoler les résultats de ces modèles.[32,33]
4. Statines et thrombose Les statines ont été parfois présentées comme des antithrombotiques. La littérature ne donne cependant pas d’arguments cohérents en faveur de ce rôle potentiel. Thérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1)
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4.1 Effet antiplaquettaire des statines ?
L’article publié par l’équipe de Patrono en 1995 avait montré une diminution progressive, en un mois, de la production des dérivés urinaires du thromboxane sous statines, suggérant très fortement une diminution de l’activation plaquettaire in vivo.[34] Malheureusement, à l’exception d’un travail de la même équipe, les essais cliniques ultérieurs n’ont pu confirmer ces données.[35-37] 4.2 Effets des statines sur l’expression du facteur tissulaire
Chez le lapin, de très fortes doses de fluvastatine diminuent l’expression du facteur tissulaire dans les lésions carotidiennes en dépit de l’absence de modification de la cholestérolémie.[38] Chez l’homme, plusieurs études suggèrent que l’activité facteur tissulaire du monocyte circulant diminue sous cérivastatine mais toutes présentent des imperfections méthodologiques (absence de groupe témoin, critères d’évaluation très nombreux, petits effectifs…).[39] 4.3 Effets des statines sur divers marqueurs de l’hémostase secondaire et de la fibrinolyse
Plusieurs études ont évalué l’effet des statines sur les produits de dégradation du fibrinogène, de la thrombine sur le tPA, sur le PAI-1 (cf plus haut dans le texte) sans effet notable reproductible. En revanche, certaines statines (atorvastatine en particulier) augmentent la concentration plasmatique de fibrinogène d’environ 10−15 %, ce qui constitue un facteur de risque modéré de la thrombose.[40] Il existe cependant, de manière non concordante, des arguments en faveur du rôle inhibiteur de la formation du thrombus in vivo par les statines. 4.4 Effets des statines sur la thrombose veineuse
Certaines analyses de sous-groupes d’études dont le but principal n’était pas d’évaluer l’effet des statines (étude HERS en particulier) ont suggéré une prévention de la thrombose veineuse par les statines qui n’a jamais été montrée par les essais cliniques des statines.[41,42] 5. Effet anti-inflammatoire des statines ? Beaucoup d’importance a été accordée récemment à l’effet des statines sur la protéine C réactive (CRP). Il faut cependant d’entrée de jeu souligner que les statines n’abaissent pas les autres protéines de l’inflammation (fibrinogène, PAI-1…). La CRP est une protéine principalement synthétisée par le foie, sous l’effet de diverses cytokines de l’inflammation, et accessoirement par d’autres tissus dont la paroi artérielle.[43,44] 2003 Société Française de Pharmacologie
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En dehors des états inflammatoires habituels (infections, rhumatismes…), la CRP est présente à de faibles concentrations dans le sang, < 8 mg/L. Parmi les facteurs d’augmentation de la CRP dans la population générale, le tabagisme et l’obésité sont au premier rang. Il n’est donc pas étonnant que la CRP soit un marqueur de risque de l’athérosclérose et ait une bonne valeur pronostique des événements cardiovasculaires. Les analyses multivariées suggèrent cependant que la CRP est un facteur de risque indépendant.[43] La CRP est retrouvée dans la plaque d’athérosclérose. Sa participation à la genèse de la lésion est suggérée par quelques expériences et observations mais demeure hypothétique. En particulier, la CRP possède à la fois des effets anti-inflammatoires en s’opposant à l’adhésion des leucocytes à l’endothélium et des effets prothrombotiques en favorisant l’extériorisation de facteur tissulaire. Les statines diminuent la CRP d’environ 15 à 25 %,[45,46] cet effet est perceptible dès 4 semaines de traitement mais n’a pas été noté après 3 jours de traitement.[47,48] Cette diminution de la CRP n’est pas corrélée à la diminution du cholestérol, ce qui suggère que son mécanisme est indépendant de l’effet sur le cholestérol. Un premier mode d’action possible des statines est l’inhibition de la synthèse de CRP dans le foie. Cependant, il est bien connu que la diminution de la cholestérolémie quel que soit le moyen employé (régime, certains fibrates) diminue la CRP.[49,50] La diminution de la cholestérolémie ralentit l’activité inflammatoire des plaques. Une expérience astucieuse récente a consisté à randomiser des patients en attente de chirurgie carotidienne en deux groupes : statines ou pas de statines.[51] Sur la pièce anatomique, le traitement par statines a eu pour conséquence une diminution du contenu de la plaque en lipides, en LDL oxydées, en cellules de l’inflammation, en cellules mortes, en métalloprotéinases MMP-3 et une augmentation du contenu en collagène. D’autres expériences, chez l’animal, ont montré en outre une diminution de l’expression de MCP-1, facteur important de la migration des monocytes, dans la paroi vasculaire sous statines.[52] Tous ces effets « anti-inflammatoires » sur la plaque ont pu être obtenus chez l’animal par le simple régime hypocholestérolémiant.[5] Devant les incertitudes quant au mécanisme de la diminution de la CRP sous statines et au rôle de la CRP dans l’athérosclérose, l’intérêt clinique de cette propriété demeure hypothétique.
6. Autres effets pléiotropes Les statines augmentent modérément le HDL-cholestérol. Ce qui est nouveau, c’est la découverte du rôle de la protéine Rho dans ce phénomène : le blocage de Rho dans les hépatocytes est Thérapie 2003 Jan-Fév; 58 (1)
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à l’origine d’une activation des PPARα.[53] Les statines ne se contentent pas de baisser la cholestérolémie via leur action sur les hépatocytes, elles inhibent aussi la synthèse de cholestérol dans des cellules de l’ensemble de l’organisme, en particulier dans les macrophages. Il ne s’agit pas au sens strict d’un effet pléiotrope. Les statines in vitro, à des concentrations micromolaires, inhibent la prolifération des cellules musculaires lisses et provoquent leur apoptose.[54] Cet effet, trop souvent présenté comme une propriété favorable limitant la progression des plaques, démontre que dans les modèles in vitro les statines sont toxiques à ces doses. Les statines favoriseraient l’angiogenèse. Cette propriété est suggérée par des expériences chez des lapins auxquels on ligature l’artère fémorale et qu’on traite par statines. La constatation de l’augmentation du nombre de progéniteurs endothéliaux circulants chez l’homme sous statines va dans le même sens puisque ces cellules favorisent l’angiogenèse.[55,56] Cependant, pour des concentrations plus élevées, la statine a la propriété opposée.[57]
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7. Conclusion Beaucoup des nouvelles propriétés des statines sont communes à d’autres traitements hypocholestérolémiants, régime ou résines en particulier. L’inhibition de la synthèse du cholestérol a des conséquences multiples qui vont très au-delà du simple ralentissement de la progression des lésions. L’activité inflammatoire des plaques, la dysfonction endothéliale sont diminuées par le traitement hypocholestérolémiant, dès les premiers mois. Cependant, les statines agissent sur d’autres voies métaboliques. L’importance clinique des modifications engendrées n’est toujours pas démontrée. La technique des biopuces à ADN devrait prochainement permettre de faire l’inventaire de tous les gènes dont l’expression est modifiée par les statines. Les résultats préliminaires d’un travail récent montrent que 249 gènes sont régulés par l’atorvastatine chez l’homme, dont 56 sont impliqués dans l’apoptose, l’athérosclérose, l’inflammation, le métabolisme lipidique, le recrutement de leucocytes et la thrombose.[58] Il faudra d’autres travaux pour faire la part de l’anecdotique et des modifications présentant un réel intérêt clinique.
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Correspondance et offprints : Pierre Ambrosi, Service de Médecine Interne et de Thérapeutique, Hôpital Sainte-Marguerite, Bd Jean Moulin, 13274 Marseille Cedex, France. E-mail : [email protected]
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