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Les traitements pharmacologiques des troubles anxieux
dossier Les troubles anxieux
Les traitements pharmacologiques des troubles anxieux La prise en charge pharmacologique des troubles anxieux repose sur un traitement de fond et un traitement de crise. Les antidépresseurs de dernières générations forment l’arsenal thérapeutique de fond, tandis que les benzodiazépines (BZD) représentent celui de la crise. Une attention particulière doit être portée à l’utilisation des BZD qui doit être la plus courte possible. En outre, ces médicaments sont soumis à un régime de prescription et de délivrance particulier que tout pharmacien doit connaître. © 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Mots clés - antidépresseur ; anxiété ; anxiolytique ; benzodiazépine; trouble anxieux ; trouble anxieux généralisé
Pharmacological treatments of anxiety disorders. The pharmacological treatment of anxiety
Mathieu GUERRIAUD Maître de conférences en droit pharmaceutique et de la santé, pharmacovigilance et iatrogénie Université de Bourgogne Franche-Comté, UFR des sciences de Santé/ Credimi, 7 boulevard Jeanned’Arc, 21079 Dijon cedex, France
disorders is based on a primary therapy and a short-term treatment. New generation antidepressants constitute the primary therapy, while benzodiazepines (BZDs) are used as short-term therapies to treat an attack. Particular attention should be paid to the use of BZDs which must be as short as possible. In addition, these medications are subject to a specific prescribing and dispensing regime which must be familiar to all pharmacists. © 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved
Keywords - antidepressant; anxiety; anxiety disorder; anxiolytic; benzodiazepine; generalised anxiety disorder
L
e traitement des troubles anxieux repose sur une approche psychothérapeutique et pharmacologique. Dans la stratégie thérapeutique, il est nécessaire de distinguer les traitements de fond de ceux de crise.
Traitements de fond Les benzodiazépines ne sont plus que des traitements d’appoint, utilisés en cas de non-réponse aux antidépresseurs et dont la prescription est limitée dans le temps, ou des traitements de crise. Certains antidépresseurs interviennent désormais en première ligne de traitement du trouble anxieux généralisé (TAG) (tableau 1).
Les antidépresseurs F Bien qu’indiquée en prévention des troubles anxieux, la clomipramine, antidépresseur imipraminique d’ancienne génération, ne représente pas le traitement de choix au regard de ses effets indésirables importants, notamment anticholinergiques (bouche sèche, rétention urinaire, constipation, glaucome par fermeture d’angle, etc.). F Le traitement de première intention fait appel soit à un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), soit à un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA), en raison d’une efficacité évidente et d’une bonne tolérance [1-3]. Si une réponse clinique initiale, au moins modérée, est
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obtenue sous traitement antidépresseur, celui-ci doit être poursuivi au moins pendant douze mois. En effet, il y a relativement peu d’études sur l’utilisation des ISRS et IRSNA à long terme, mais elles ont toujours montré que l’arrêt précoce de ces agents est associé à un risque élevé de rechute [3]. F Les ISRS et les IRSNA ont pour mécanisme d’action principal l’inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline sur la membrane présynaptique. Cela augmente, en conséquence, la disponibilité de ces neurotransmetteurs dans la synapse. F Ces médicaments sont mieux tolérés que les antidépresseurs d’anciennes générations, mais présentent cependant quelques effets indésirables : modification de l’appétit (prise ou perte de poids), baisse de la libido et autres troubles sexuels, céphalées, somnolences, allongements de l’intervalle QT, etc. F Six semaines de traitement sont généralement nécessaires avant que le patient bénéficie de ses effets, délai durant lequel il peut ressentir des vertiges et des paresthésies (survenant aussi lors de l’arrêt). La plupart du temps, ces symptômes sont spontanément résolutifs s’estompant en moins de deux semaines.
Les autres traitements de fond F La prégabaline (Lyrica®) constitue un traitement de première ligne, notamment dans les TAG, au côté
Adresse e-mail : mathieu.guerriaud@ u-bourgogne.fr (M. Guerriaud).
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2019.09.006
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Tableau 1. Antidépresseurs indiqués dans le traitement de fond des troubles anxieux. Dénomination commune internationale
Spécialité
Classe pharmacothérapeutique
Indications dans les troubles anxieux
Clomipramine
Anafranil®
Imipraminique
Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie
Citalopram
Seropram®
ISRS
Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie
Duloxétine
Cymbalta®
IRSNA
Traitement du trouble anxieux généralisé (TAG)
®
Escitalopram
Seroplex
ISRS
Traitement du trouble panique avec ou sans agoraphobie Traitement de la phobie sociale Traitement du TAG
Paroxétine
Deroxat®
ISRS
Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie Traitement de la phobie sociale Traitement du TAG Traitement de l’état de stress post-traumatique (ESPT)
Sertraline
Zoloft®
ISRS
Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie Traitement de la phobie sociale Traitement de l’ESPT
Venlafaxine
Effexor®
IRSNA
Traitement du TAG Traitement de la phobie sociale Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie
IRSNA : inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ; ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.
Tableau 2. Autres médicaments indiqués dans le traitement de fond des troubles anxieux. Dénomination commune internationale
Spécialité
Classe pharmacothérapeutique
Indications dans les troubles anxieux
Buspirone
Buspirone Mylan®
Autre anxiolytique, dénué d’effets sédatif, myorelaxant et anticonvulsivant
Anxiété réactionnelle, notamment troubles de l’adaptation avec humeur anxieuse et état de stress post-traumatique Traitement d’appoint de l’anxiété au cours des névroses (notamment hystérie, hypocondrie, phobie) Anxiété associée à une affection somatique sévère ou douloureuse Anxiété généralisée
Étifoxine
Stresam®
Anxiolytique issu des benzoxazines
Manifestations psychosomatiques de l’anxiété
Prégabaline
Lyrica®
Antiépileptique analogue de l’acide γ-aminobutyrique
Traitement du trouble anxieux généralisé chez l’adulte
Propranolol
Avlocardyl®
Bêtabloquant
Manifestations fonctionnelles cardiaques (tachycardie et palpitations au cours des situations émotionnelles transitoires)
Note 1
Pour Tranxene® gélules à 5 mg et 10 mg, ainsi que le lyophilisat et la solution pour usage parentéral intramusculaire et intraveineux à 20 mg/2 mL, la durée maximale de prescription est de douze semaines.
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des ISRS et IRSNA [1]. Elle expose cependant à un risque non négligeable de prise de poids. F Dans le TAG, la buspirone (Buspar®), un agoniste partiel des récepteurs 5HT1A, ne semble pas avoir d’effets particulièrement probants [1]. F L’étifoxine (Stresam ®), indiquée pour lutter contre les manifestations psychosomatiques de l’anxiété, doit être prise au minimum durant quelques jours. Elle présente un assez bon profil de tolérance, malgré de rares atteintes hépatiques et cutanées. Elle aurait l’avantage de ne pas entraîner d’effet rebond à l’arrêt du traitement, contrairement à certaines benzodiazépines comme le lorazépam [4,5]. F Le propranolol (Avlocardyl®) peut être prescrit pour calmer les palpitations dues à l’anxiété. Cependant, il s’agit d’un bêtabloquant non cardiosélectif dont l’utilisation requiert des précautions en raison du
risque de bradycardie et de syndrome de Raynaud. Le propranolol est contre-indiqué, entre autres, chez les sujets asthmatiques et les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (tableau 2).
Traitements de crise, les anxiolytiques La prise ponctuelle de benzodiazépines a pour but de provoquer une lyse de la crise.
Les benzodiazépines F Le traitement par benzodiazépines doit être le plus court possible afin d’éviter tout risque de dépendance. La Haute Autorité de santé (HAS) précise que leur utilisation doit respecter : • la dose minimale utile ; • la durée minimale d’utilisation et, dans tous les cas, une prescription maximale de douze semaines ;
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Tableau 3. Benzodiazépines indiquées dans le traitement de crise des troubles anxieux. Dénomination commune internationale
Spécialité
Indications dans les troubles anxieux
Alprazolam
®
Xanax
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Bromazépam
Lexomil
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Clobazépam
Urbanyl®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Clorazépate dipotassique
Tranxene®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes Lyophilisat et solution pour usage parentéral à 20 mg/2 mL : urgences neuropsychiatriques (crise d’angoisse paroxystique et crise d’agitation)
Clotiazépam
Veratran®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
®
Diazépam
Valium
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes Forme injectable à 10 mg/2 mL : crise d’angoisse paroxystique et crise d’agitation
Loflazépate d’éthyle
Victan®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Lorazépam
Temesta®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Nordazépam
Nordaz®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Oxazépam
Seresta®
Prazépam
®
Lysanxia
• l’information du patient sur leur intérêt, leurs risques, ainsi que leurs modalités d’utilisation et d’arrêt ; • l’anticipation, dès la première prescription, de la réévaluation de la situation du patient et des modalités d’arrêt [6]. F Les benzodiazépines ayant une indication dans le traitement des troubles anxieux agissent en modulant le récepteur GABA de type A (tableau 3). Agonistes de ce récepteur, elles favorisent l’ouverture du canal chlore par l’acide γ-aminobutyrique (GABA) et ont alors plusieurs actions : myorelaxante, anxiolytique, sédative, hypnotique, anticonvulsivante et amnésiante. Ces effets apparaissent généralement rapidement après la prise du médicament, en quelques dizaines de minutes, ce qui en fait un traitement de choix pour les crises anxieuses. F Ces médicaments bénéficient de l’indication “manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes”, qui regroupe deux situations distinctes : • les manifestations anxieuses liées à un trouble anxieux (TAG, trouble panique avec ou sans agoraphobie, trouble de l’anxiété sociale ou phobie sociale, trouble obsessionnel compulsif [TOC] et état de stress post-traumatique) ; • les manifestations anxieuses liées à un trouble de l’adaptation (syndromes de réponse au stress qui se développent après un événement de vie difficile) [6]. F Les benzodiazépines peuvent provoquer des somnolences et des troubles de la concentration, ce qui contre-indique la conduite de véhicules sous traitement. Elles peuvent aussi entraîner des amnésies antérogrades en empêchant, semble-t-il, le passage de
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Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
la mémoire à court terme vers la mémoire à long terme [7]. Le lien entre démence et usage de benzodiazépines n’est peut-être pas aussi évident qu’il y paraît, il semble néanmoins qu’un plus grand nombre d’études montrent une association [8-10] qu’une absence d’association [11]. Les molécules à demi-vie longue sont considérées comme inappropriées chez les sujets âgés, du fait d’un surrisque iatrogénique (figure 1) [6]. F En cas de surdosage, les benzodiazépines peuvent entraîner des dépressions respiratoires faiblement résolues par l’injection de leur antidote, le flumazénil, qui lève la sédation et permet une reprise de conscience, mais lève difficilement la dépression respiratoire [12,13]. F En cas d’usage prolongé, il est possible de voir apparaître une tolérance et une dépendance, c’est pourquoi il est nécessaire de réaliser une décroissance à l’arrêt d’un traitement long. La HAS a rédigé des recommandations en ce sens (encadré 1) [6]. F Les règles de prescription et de délivrance des benzodiazépines doivent être connues des professionnels de santé : • ces molécules ont toutes une durée maximale de prescription de douze semaines ; • il existe une exception pour le clorazépate dipotassique (Tranxene® gélule à 20 mg)1, qui est un médicament assimilé stupéfiant ; la durée maximale de prescription est de 28 jours, celle-ci devant être rédigée sur une ordonnance sécurisée ; il n’y a pas de délai de carence pour Tranxene® gélule à 20 mg, le patient devant présenter son ordonnance dans les trois mois ; • les benzodiazépines ne peuvent en aucun cas bénéficier de la délivrance par procédure exceptionnelle.
Références [1] Bandelow B, Sher L, Bunevicius R et al. Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care. Int J Psychiatry Clin Pract. 2012;16(2):77-84. [2] Baldwin DS, Waldman S, Allgulander C. Evidence-based pharmacological treatment of generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2011;14(5):697-710. [3] Koen N, Stein DJ. Pharmacotherapy of anxiety disorders: a critical review. Dialogues Clin Neurosci. 2011;13(4):423-37. [4] Nguyen N, Fakra E, Pradel V et al. Efficacy of etifoxine compared to lorazepam monotherapy in the treatment of patients with adjustment disorders with anxiety: a double-blind controlled study in general practice. Hum Psychopharmacol. 2006;21(3):139-49.
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Références
[7] Allain P. Les médicaments: pharmacologie. Paris: CDM Editions; 2014.
[10] Zhong G, Wang Y, Zhang Y et al. Association between benzodiazepine use and dementia: a meta-analysis. PLoS One. 2015;10(5):e0127836. [11] Gray SL, Dublin S, Yu O et al. Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study. BMJ. 2016;352:i90. [12] Shalansky SJ, Naumann TL, Englander FA. Effect of flumazenil on benzodiazepine-induced respiratory depression. Clin Pharm. 1993;12(7):483-7. [13] Mathieu-Nolf M, Babé MA, Coquelle-Couplet V et al. Flumazenil use in an emergency department: a survey. J Toxicol Clin Toxicol. 2001;39(1):15-20.
Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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© M. Guerriaud
[9] Gallacher J, Elwood P, Pickering J et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: evidence from the Caerphilly Prospective Study (CaPS). J Epidemiol Community Health. 2012;66(10):869-73.
30 à 150
30 à 150
77
32 à 47
10 à 20 10 à 20 4
20
20
8
Cl
[8] Billioti de Gage S, Bégaud B, Bazin F et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ. 2012;345:e6231.
30 à 150
Di az ép am Lo fla zé pa te
[6] Haute Autorité de santé. Bon usage du médicament. Quelle place pour les benzodiazépines dans l’anxiété ? www.has-sante.fr/ jcms/c_2863043/fr/ quelle-place-pour-lesbenzodiazepines-dans-lanxiete
150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ot ia zé pa m O xa zé pa m Al pr az ol am Lo ra zé pa m Br om az ép am Cl or C az lo ba ép za at m ed ip ot as siq ue No rd az ép am Pr az ép am
Temps de demi-vie exprimé en heures
[5] Stolerman IP. Encyclopedia of psychopharmacology. Berlin: Springer; 2015.
Figure 1. Demi-vie des benzodiazépines administrées par voie orale.
Autres traitements de crise F En cas de crise, il est possible de proposer de l’hydroxy zine (Atarax ®), un anti-histaminique H1 de première génération, utilisé comme sédatif, antiprurigineux et anxiolytique dont la durée maximale de prescription est de douze semaines
Encadré 1. Recommandations de la Haute Autorité de santé pour l’arrêt des benzodiazépines [6] • Dès l’instauration du traitement, le médecin doit expliquer au patient l’intérêt d’une durée de traitement courte et ses modalités d’arrêt. • L’arrêt doit toujours être progressif, réalisé sur quelques semaines (quatre à dix habituellement) à plusieurs mois, particulièrement chez les utilisateurs au long cours ou recevant des posologies élevées en raison du risque de syndrome de sevrage et d’effets rebonds. • Bien que l’objectif soit l’arrêt complet, une diminution de la posologie représente déjà un résultat favorable. • Si la stratégie d’arrêt échoue, il est recommandé d’encourager le patient à recommencer ultérieurement après avoir évalué les raisons de l’échec. • Il n’existe pas d’argument conduisant à proposer un autre traitement médicamenteux lors du sevrage. L’accent doit être mis sur les mesures d’accompagnement non médicamenteuses qui peuvent être aussi prolongées que nécessaire.
F Bien qu’elle n’entraîne pas de dépendance physique ou psychique, certains des effets indésirables de la spécialité Atarax® sont particulièrement importants. Ainsi, ses effets anticholinergiques contre-indiquent son utilisation en cas de glaucome par fermeture d’angle ou de troubles urétro-prostatiques. L’hydroxyzine doit en outre être employée avec prudence du fait du risque d’allongement de l’intervalle QT. Elle le sera surtout si les effets sédatifs sont recherchés [1]. w
Points à retenir • Dans la prise en charge des troubles anxieux, il est nécessaire de distinguer les traitements de fond des traitements de crise. • Le traitement de fond de l’anxiété est assuré par la prise d’antidépresseurs de type inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) ou, à défaut, par l’administration de prégabaline. • Le traitement de la crise repose essentiellement sur les benzodiazépines. • L’usage des benzodiazépines doit être le plus court possible. • L’hydroxyzine peut être utilisée en traitement de crise si les effets sédatifs sont recherchés.
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Les traitements pharmacologiques des troubles anxieux La prise en charge pharmacologique des troubles anxieux repose sur un traitement de fond et un traitement de crise. Les antidépresseurs de dernières générations forment l’arsenal thérapeutique de fond, tandis que les benzodiazépines (BZD) représentent celui de la crise. Une attention particulière doit être portée à l’utilisation des BZD qui doit être la plus courte possible. En outre, ces médicaments sont soumis à un régime de prescription et de délivrance particulier que tout pharmacien doit connaître. © 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Mots clés - antidépresseur ; anxiété ; anxiolytique ; benzodiazépine; trouble anxieux ; trouble anxieux généralisé
Pharmacological treatments of anxiety disorders. The pharmacological treatment of anxiety
Mathieu GUERRIAUD Maître de conférences en droit pharmaceutique et de la santé, pharmacovigilance et iatrogénie Université de Bourgogne Franche-Comté, UFR des sciences de Santé/ Credimi, 7 boulevard Jeanned’Arc, 21079 Dijon cedex, France
disorders is based on a primary therapy and a short-term treatment. New generation antidepressants constitute the primary therapy, while benzodiazepines (BZDs) are used as short-term therapies to treat an attack. Particular attention should be paid to the use of BZDs which must be as short as possible. In addition, these medications are subject to a specific prescribing and dispensing regime which must be familiar to all pharmacists. © 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved
Keywords - antidepressant; anxiety; anxiety disorder; anxiolytic; benzodiazepine; generalised anxiety disorder
L
e traitement des troubles anxieux repose sur une approche psychothérapeutique et pharmacologique. Dans la stratégie thérapeutique, il est nécessaire de distinguer les traitements de fond de ceux de crise.
Traitements de fond Les benzodiazépines ne sont plus que des traitements d’appoint, utilisés en cas de non-réponse aux antidépresseurs et dont la prescription est limitée dans le temps, ou des traitements de crise. Certains antidépresseurs interviennent désormais en première ligne de traitement du trouble anxieux généralisé (TAG) (tableau 1).
Les antidépresseurs F Bien qu’indiquée en prévention des troubles anxieux, la clomipramine, antidépresseur imipraminique d’ancienne génération, ne représente pas le traitement de choix au regard de ses effets indésirables importants, notamment anticholinergiques (bouche sèche, rétention urinaire, constipation, glaucome par fermeture d’angle, etc.). F Le traitement de première intention fait appel soit à un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), soit à un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA), en raison d’une efficacité évidente et d’une bonne tolérance [1-3]. Si une réponse clinique initiale, au moins modérée, est
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obtenue sous traitement antidépresseur, celui-ci doit être poursuivi au moins pendant douze mois. En effet, il y a relativement peu d’études sur l’utilisation des ISRS et IRSNA à long terme, mais elles ont toujours montré que l’arrêt précoce de ces agents est associé à un risque élevé de rechute [3]. F Les ISRS et les IRSNA ont pour mécanisme d’action principal l’inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline sur la membrane présynaptique. Cela augmente, en conséquence, la disponibilité de ces neurotransmetteurs dans la synapse. F Ces médicaments sont mieux tolérés que les antidépresseurs d’anciennes générations, mais présentent cependant quelques effets indésirables : modification de l’appétit (prise ou perte de poids), baisse de la libido et autres troubles sexuels, céphalées, somnolences, allongements de l’intervalle QT, etc. F Six semaines de traitement sont généralement nécessaires avant que le patient bénéficie de ses effets, délai durant lequel il peut ressentir des vertiges et des paresthésies (survenant aussi lors de l’arrêt). La plupart du temps, ces symptômes sont spontanément résolutifs s’estompant en moins de deux semaines.
Les autres traitements de fond F La prégabaline (Lyrica®) constitue un traitement de première ligne, notamment dans les TAG, au côté
Adresse e-mail : mathieu.guerriaud@ u-bourgogne.fr (M. Guerriaud).
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2019.09.006
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Tableau 1. Antidépresseurs indiqués dans le traitement de fond des troubles anxieux. Dénomination commune internationale
Spécialité
Classe pharmacothérapeutique
Indications dans les troubles anxieux
Clomipramine
Anafranil®
Imipraminique
Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie
Citalopram
Seropram®
ISRS
Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie
Duloxétine
Cymbalta®
IRSNA
Traitement du trouble anxieux généralisé (TAG)
®
Escitalopram
Seroplex
ISRS
Traitement du trouble panique avec ou sans agoraphobie Traitement de la phobie sociale Traitement du TAG
Paroxétine
Deroxat®
ISRS
Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie Traitement de la phobie sociale Traitement du TAG Traitement de l’état de stress post-traumatique (ESPT)
Sertraline
Zoloft®
ISRS
Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie Traitement de la phobie sociale Traitement de l’ESPT
Venlafaxine
Effexor®
IRSNA
Traitement du TAG Traitement de la phobie sociale Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie
IRSNA : inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ; ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.
Tableau 2. Autres médicaments indiqués dans le traitement de fond des troubles anxieux. Dénomination commune internationale
Spécialité
Classe pharmacothérapeutique
Indications dans les troubles anxieux
Buspirone
Buspirone Mylan®
Autre anxiolytique, dénué d’effets sédatif, myorelaxant et anticonvulsivant
Anxiété réactionnelle, notamment troubles de l’adaptation avec humeur anxieuse et état de stress post-traumatique Traitement d’appoint de l’anxiété au cours des névroses (notamment hystérie, hypocondrie, phobie) Anxiété associée à une affection somatique sévère ou douloureuse Anxiété généralisée
Étifoxine
Stresam®
Anxiolytique issu des benzoxazines
Manifestations psychosomatiques de l’anxiété
Prégabaline
Lyrica®
Antiépileptique analogue de l’acide γ-aminobutyrique
Traitement du trouble anxieux généralisé chez l’adulte
Propranolol
Avlocardyl®
Bêtabloquant
Manifestations fonctionnelles cardiaques (tachycardie et palpitations au cours des situations émotionnelles transitoires)
Note 1
Pour Tranxene® gélules à 5 mg et 10 mg, ainsi que le lyophilisat et la solution pour usage parentéral intramusculaire et intraveineux à 20 mg/2 mL, la durée maximale de prescription est de douze semaines.
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des ISRS et IRSNA [1]. Elle expose cependant à un risque non négligeable de prise de poids. F Dans le TAG, la buspirone (Buspar®), un agoniste partiel des récepteurs 5HT1A, ne semble pas avoir d’effets particulièrement probants [1]. F L’étifoxine (Stresam ®), indiquée pour lutter contre les manifestations psychosomatiques de l’anxiété, doit être prise au minimum durant quelques jours. Elle présente un assez bon profil de tolérance, malgré de rares atteintes hépatiques et cutanées. Elle aurait l’avantage de ne pas entraîner d’effet rebond à l’arrêt du traitement, contrairement à certaines benzodiazépines comme le lorazépam [4,5]. F Le propranolol (Avlocardyl®) peut être prescrit pour calmer les palpitations dues à l’anxiété. Cependant, il s’agit d’un bêtabloquant non cardiosélectif dont l’utilisation requiert des précautions en raison du
risque de bradycardie et de syndrome de Raynaud. Le propranolol est contre-indiqué, entre autres, chez les sujets asthmatiques et les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (tableau 2).
Traitements de crise, les anxiolytiques La prise ponctuelle de benzodiazépines a pour but de provoquer une lyse de la crise.
Les benzodiazépines F Le traitement par benzodiazépines doit être le plus court possible afin d’éviter tout risque de dépendance. La Haute Autorité de santé (HAS) précise que leur utilisation doit respecter : • la dose minimale utile ; • la durée minimale d’utilisation et, dans tous les cas, une prescription maximale de douze semaines ;
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Tableau 3. Benzodiazépines indiquées dans le traitement de crise des troubles anxieux. Dénomination commune internationale
Spécialité
Indications dans les troubles anxieux
Alprazolam
®
Xanax
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Bromazépam
Lexomil
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Clobazépam
Urbanyl®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Clorazépate dipotassique
Tranxene®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes Lyophilisat et solution pour usage parentéral à 20 mg/2 mL : urgences neuropsychiatriques (crise d’angoisse paroxystique et crise d’agitation)
Clotiazépam
Veratran®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
®
Diazépam
Valium
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes Forme injectable à 10 mg/2 mL : crise d’angoisse paroxystique et crise d’agitation
Loflazépate d’éthyle
Victan®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Lorazépam
Temesta®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Nordazépam
Nordaz®
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
Oxazépam
Seresta®
Prazépam
®
Lysanxia
• l’information du patient sur leur intérêt, leurs risques, ainsi que leurs modalités d’utilisation et d’arrêt ; • l’anticipation, dès la première prescription, de la réévaluation de la situation du patient et des modalités d’arrêt [6]. F Les benzodiazépines ayant une indication dans le traitement des troubles anxieux agissent en modulant le récepteur GABA de type A (tableau 3). Agonistes de ce récepteur, elles favorisent l’ouverture du canal chlore par l’acide γ-aminobutyrique (GABA) et ont alors plusieurs actions : myorelaxante, anxiolytique, sédative, hypnotique, anticonvulsivante et amnésiante. Ces effets apparaissent généralement rapidement après la prise du médicament, en quelques dizaines de minutes, ce qui en fait un traitement de choix pour les crises anxieuses. F Ces médicaments bénéficient de l’indication “manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes”, qui regroupe deux situations distinctes : • les manifestations anxieuses liées à un trouble anxieux (TAG, trouble panique avec ou sans agoraphobie, trouble de l’anxiété sociale ou phobie sociale, trouble obsessionnel compulsif [TOC] et état de stress post-traumatique) ; • les manifestations anxieuses liées à un trouble de l’adaptation (syndromes de réponse au stress qui se développent après un événement de vie difficile) [6]. F Les benzodiazépines peuvent provoquer des somnolences et des troubles de la concentration, ce qui contre-indique la conduite de véhicules sous traitement. Elles peuvent aussi entraîner des amnésies antérogrades en empêchant, semble-t-il, le passage de
Actualités pharmaceutiques • n° 590 • novembre 2019 •
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
la mémoire à court terme vers la mémoire à long terme [7]. Le lien entre démence et usage de benzodiazépines n’est peut-être pas aussi évident qu’il y paraît, il semble néanmoins qu’un plus grand nombre d’études montrent une association [8-10] qu’une absence d’association [11]. Les molécules à demi-vie longue sont considérées comme inappropriées chez les sujets âgés, du fait d’un surrisque iatrogénique (figure 1) [6]. F En cas de surdosage, les benzodiazépines peuvent entraîner des dépressions respiratoires faiblement résolues par l’injection de leur antidote, le flumazénil, qui lève la sédation et permet une reprise de conscience, mais lève difficilement la dépression respiratoire [12,13]. F En cas d’usage prolongé, il est possible de voir apparaître une tolérance et une dépendance, c’est pourquoi il est nécessaire de réaliser une décroissance à l’arrêt d’un traitement long. La HAS a rédigé des recommandations en ce sens (encadré 1) [6]. F Les règles de prescription et de délivrance des benzodiazépines doivent être connues des professionnels de santé : • ces molécules ont toutes une durée maximale de prescription de douze semaines ; • il existe une exception pour le clorazépate dipotassique (Tranxene® gélule à 20 mg)1, qui est un médicament assimilé stupéfiant ; la durée maximale de prescription est de 28 jours, celle-ci devant être rédigée sur une ordonnance sécurisée ; il n’y a pas de délai de carence pour Tranxene® gélule à 20 mg, le patient devant présenter son ordonnance dans les trois mois ; • les benzodiazépines ne peuvent en aucun cas bénéficier de la délivrance par procédure exceptionnelle.
Références [1] Bandelow B, Sher L, Bunevicius R et al. Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder and posttraumatic stress disorder in primary care. Int J Psychiatry Clin Pract. 2012;16(2):77-84. [2] Baldwin DS, Waldman S, Allgulander C. Evidence-based pharmacological treatment of generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2011;14(5):697-710. [3] Koen N, Stein DJ. Pharmacotherapy of anxiety disorders: a critical review. Dialogues Clin Neurosci. 2011;13(4):423-37. [4] Nguyen N, Fakra E, Pradel V et al. Efficacy of etifoxine compared to lorazepam monotherapy in the treatment of patients with adjustment disorders with anxiety: a double-blind controlled study in general practice. Hum Psychopharmacol. 2006;21(3):139-49.
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dossier Les troubles anxieux
Références
[7] Allain P. Les médicaments: pharmacologie. Paris: CDM Editions; 2014.
[10] Zhong G, Wang Y, Zhang Y et al. Association between benzodiazepine use and dementia: a meta-analysis. PLoS One. 2015;10(5):e0127836. [11] Gray SL, Dublin S, Yu O et al. Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study. BMJ. 2016;352:i90. [12] Shalansky SJ, Naumann TL, Englander FA. Effect of flumazenil on benzodiazepine-induced respiratory depression. Clin Pharm. 1993;12(7):483-7. [13] Mathieu-Nolf M, Babé MA, Coquelle-Couplet V et al. Flumazenil use in an emergency department: a survey. J Toxicol Clin Toxicol. 2001;39(1):15-20.
Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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© M. Guerriaud
[9] Gallacher J, Elwood P, Pickering J et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: evidence from the Caerphilly Prospective Study (CaPS). J Epidemiol Community Health. 2012;66(10):869-73.
30 à 150
30 à 150
77
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Cl
[8] Billioti de Gage S, Bégaud B, Bazin F et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ. 2012;345:e6231.
30 à 150
Di az ép am Lo fla zé pa te
[6] Haute Autorité de santé. Bon usage du médicament. Quelle place pour les benzodiazépines dans l’anxiété ? www.has-sante.fr/ jcms/c_2863043/fr/ quelle-place-pour-lesbenzodiazepines-dans-lanxiete
150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ot ia zé pa m O xa zé pa m Al pr az ol am Lo ra zé pa m Br om az ép am Cl or C az lo ba ép za at m ed ip ot as siq ue No rd az ép am Pr az ép am
Temps de demi-vie exprimé en heures
[5] Stolerman IP. Encyclopedia of psychopharmacology. Berlin: Springer; 2015.
Figure 1. Demi-vie des benzodiazépines administrées par voie orale.
Autres traitements de crise F En cas de crise, il est possible de proposer de l’hydroxy zine (Atarax ®), un anti-histaminique H1 de première génération, utilisé comme sédatif, antiprurigineux et anxiolytique dont la durée maximale de prescription est de douze semaines
Encadré 1. Recommandations de la Haute Autorité de santé pour l’arrêt des benzodiazépines [6] • Dès l’instauration du traitement, le médecin doit expliquer au patient l’intérêt d’une durée de traitement courte et ses modalités d’arrêt. • L’arrêt doit toujours être progressif, réalisé sur quelques semaines (quatre à dix habituellement) à plusieurs mois, particulièrement chez les utilisateurs au long cours ou recevant des posologies élevées en raison du risque de syndrome de sevrage et d’effets rebonds. • Bien que l’objectif soit l’arrêt complet, une diminution de la posologie représente déjà un résultat favorable. • Si la stratégie d’arrêt échoue, il est recommandé d’encourager le patient à recommencer ultérieurement après avoir évalué les raisons de l’échec. • Il n’existe pas d’argument conduisant à proposer un autre traitement médicamenteux lors du sevrage. L’accent doit être mis sur les mesures d’accompagnement non médicamenteuses qui peuvent être aussi prolongées que nécessaire.
F Bien qu’elle n’entraîne pas de dépendance physique ou psychique, certains des effets indésirables de la spécialité Atarax® sont particulièrement importants. Ainsi, ses effets anticholinergiques contre-indiquent son utilisation en cas de glaucome par fermeture d’angle ou de troubles urétro-prostatiques. L’hydroxyzine doit en outre être employée avec prudence du fait du risque d’allongement de l’intervalle QT. Elle le sera surtout si les effets sédatifs sont recherchés [1]. w
Points à retenir • Dans la prise en charge des troubles anxieux, il est nécessaire de distinguer les traitements de fond des traitements de crise. • Le traitement de fond de l’anxiété est assuré par la prise d’antidépresseurs de type inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) ou, à défaut, par l’administration de prégabaline. • Le traitement de la crise repose essentiellement sur les benzodiazépines. • L’usage des benzodiazépines doit être le plus court possible. • L’hydroxyzine peut être utilisée en traitement de crise si les effets sédatifs sont recherchés.
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