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Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux
Modele + ENCEP-663; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS
L’Encéphale (2014) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP
THÉRAPEUTIQUE
Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux Treatment-resistant anxiety disorders: A literature review of drug therapy strategies G. Ammar a, W.J. Naja a, A. Pelissolo b,∗ a
Service de psychiatrie, faculté des sciences médicales, université Libanaise, Beyrouth, Liban Service de psychiatrie, hôpital Henri-Mondor, AP—HP, université Paris-Est Créteil, Inserm U955, Fondation FondaMental, 51, avenue du Maréchal-de-Latttre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France
b
Rec ¸u le 25 mars 2013 ; accepté le 27 novembre 2013
MOTS CLÉS Antidépresseurs ; Résistance ; Troubles anxieux ; Troubles obsessionnelscompulsifs ; Pharmacothérapies
∗
Résumé Même si le taux de réponse aux traitements médicamenteux, et notamment aux antidépresseurs inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRS) et de la noradrénaline (IRSN), est relativement élevé dans la plupart des troubles anxieux, il reste un part non négligeable de patients résistants à une première ligne de traitements. De ce fait, nous avons réalisé une analyse de la littérature portant sur les alternatives pharmacothérapeutiques en cas d’échec des traitements IRS, en nous concentrant sur les études contrôlées en double insu. Le plus grand nombre d’études porte sur le trouble obsessionnel-compulsif. Plusieurs essais contrôlés ont conduit à des résultats positifs, en associant aux IRS des antipsychotiques (rispéridone, aripiprazole, halopéridol), des anticonvulsivants (lamotrigine, topiramate) ou d’autres molécules (pindolol, N-acétylcystéine, mémantine). Dans le trouble anxieux généralisé, aucune stratégie pharmacologique n’a fait la preuve de son efficacité chez les patients résistant aux IRS ou IRSN dans des études contrôlées. C’est le cas également des phobies sociales. En revanche, des résultats significatifs, même s’ils sont souvent partiels, ont été obtenus dans le traitement des états de stress post-traumatique résistants avec l’adjonction d’antipsychotiques (rispéridone ou olanzapine) ou de prazosine. Au total, quelques stratégies pharmacothérapeutiques sont en partie validées comme alternatives aux traitements de première intention, dans les TOC en particulier, mais les résultats sont le plus souvent insuffisants et des recherches spécifiques sont encore nécessaires pour améliorer la prise en charge des troubles anxieux sévères et réfractaires. © L’Encéphale, Paris, 2014.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Pelissolo).
http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002 0013-7006/© L’Encéphale, Paris, 2014.
Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002
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G. Ammar et al.
KEYWORDS Antidepressants; Anxiety disorders; Obsessive-compulsive disorder; Pharmacotherapy; Refractory patients
Summary Anxiety disorders are widespread psychiatric conditions with significant social and professional disability, poor quality of life, an increased risk of suicide, and frequent attendance of medical services. Serotonin reuptake inhibitors (SRI) and serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI) have demonstrated a rather robust efficacy for the treatment of most of anxiety disorders. Nevertheless a substantial number of patients are resistant or still suffer from residual symptoms despite this first line treatment. The objective of our paper is to review relevant studies for the pharmacologic management of anxiety disorders resistant to the first line treatment. For this purpose, we conducted a pubmed/medline search for double-blind placebo-controlled trials of treatment-resistant anxiety disorders. An adequate trial for a SRI in the treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD) should continue for at least 12 weeks. Special considerations of the comorbidities and symptom profile could help in the choice of an appropriate pharmacotherapy. Several trials have highlighted the efficacy of antipsychotics as an add-on to SRI in treatment-resistant OCD such as haloperidol more so when comorbid with a tic disorder, or risperidone that can reduce OCD as well as depressive symptoms. Aripiprazole has been shown efficacious in two placebo-controlled double-blind trials, while the efficacy of quetiapine and olanzapine remains controversial. Other trials showed some efficacy of anticonvulsants (lamotrigine, topiramate), pindolol, memantin and N-acetylcystein as an adjunctive treatment to SRI for resistant OCD. Few trials have investigated selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) or SNRI resistant generalized anxiety disorder showing a failure of adjunctive therapy with olanzapine, quetiapine, ziprasidone and risperidone. These studies were underpowered and very limited in number. Adjunctive risperidone for resistant post-traumatic stress disorder (PTSD) showed benefit in some but not all trials. Olanzapine was beneficial for the reduction of the CAPS score in addition to the improvement of sleep disturbances. Furthermore, prazosin was efficacious by reducing PTSD symptoms, sleep disturbances, nightmares, and psychological distress. One double-blind placebo-controlled study was conducted to investigate treatment-resistant social phobia showing no benefit of pindolol add-on paroxetine. Our results demonstrate that the pharmacological management of treatment-resistant anxiety disorders is not sufficiently investigated in double-blind placebo-controlled trials, despite a growing evidence in favor of antipsychotics and some other pharmacological agents in resistant OCD and, to a lesser extent, PTSD. Hence, there is a crucial need for larger double-blind placebo-controlled trials for resistant anxiety disorders. Finally, being out of the scope of our review, we omitted studies of non-pharmacologic therapies. © L’Encéphale, Paris, 2014.
Introduction Les troubles anxieux sont parmi les troubles psychiatriques les plus fréquents, et sont associés à une réduction de la qualité de vie, du fonctionnement social et professionnel, une augmentation de la morbidité et de la comorbidité, et une fréquentation excessive des services médicaux [1—3]. Une augmentation du risque suicidaire a également été retrouvée avec la plupart des diagnostics [4]. Les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine constituent pour la plupart des troubles anxieux sévères la première ligne de traitement pharmacologique [5—8]. Les taux de résistance sont cependant élevés et constituent un défi thérapeutique nécessitant la recherche de stratégies alternatives. Nous présentons une revue de la littérature des études portant sur le traitement de patients résistant à une première ligne de traitement, dans le TOC d’abord puis dans les autres troubles anxieux. Une recherche bibliographique des articles traitant des troubles anxieux résistants a été menée sur Pubmed/medline en utilisant les mots clés suivants : treatment-resistant/refractory, obsessive-compulsive disorder, generalized anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, social anxiety disorder. Seules les études randomisées contrôlées par le placebo en double insu ont été incluses. Le trouble panique ne sera pas
abordé du fait du trop faible nombre d’articles répondant aux critères pour cette pathologie.
Le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) Le TOC est le trouble anxieux qui a fait l’objet du plus grand nombre d’études de traitement des formes résistantes. Il existe dans cette pathologie des critères de réponse relativement bien codifiés, basés sur l’échelle la plus utilisée, la Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS), dont les scores varient de 0 à 40. Une réponse partielle est définie par une diminution d’au moins 25 % du score à cette échelle, tandis qu’une réduction d’au moins 35 % correspond à une réponse complète [9]. La rémission est définie par un score inférieur à 16, et la guérison par un score inférieur à 8. Les recommandations thérapeutiques, par exemple de l’American Psychiatric Association [10] ou de la Haute Autorité de Santé en France [7], placent les antidépresseurs sérotoninergiques en première intention du traitement des TOC, avec une réponse pour environ les deux tiers des patients et une guérison pour 20 %. Il est précisé que la clomipramine doit être utilisée en cas d’échec d’un ou plusieurs inhibiteurs spécifiques de recapture de la sérotonine (ISRS), du fait de sa possible supériorité même si toutes les études comparatives ne sont pas concordantes dans ce sens. La
Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002
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Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux tolérance de cet antidépresseur tricyclique est cependant moins bonne que celle des ISRS, surtout à des doses élevées [10]. La voie intraveineuse n’apporte pas d’efficacité supérieure. La durée de traitement minimale pour affirmer l’échec d’un traitement est de 12 semaines, le délai d’action des antidépresseurs dans le TOC pouvant être plus long que dans la dépression. La question des posologies est plus difficile à trancher car il existe peu d’essais dans la littérature comparant des doses fixes d’antidépresseurs. Une métaanalyse va dans le sens d’une supériorité des doses élevées d’ISRS par rapport aux doses moyennes, mais au prix d’une moins bonne tolérance [11]. Il est souvent recommandé d’utiliser des doses supérieures à celles efficaces dans la dépression, par exemple jusqu’à 300 mg/j de clomipramine ou 60 mg/j d’escitalopram, mais celles-ci n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques et ne doivent pas être utilisées en première intention. Du fait du délai d’action évoqué, il est possible que certains effets observés à des doses élevées ne soient liés qu’à la prolongation du traitement. Les essais contrôlés sur le traitement des TOC résistants portent essentiellement sur la potentialisation d’un traitement antidépresseur par l’adjonction d’un antipsychotique ou d’autres classes médicamenteuses. L’association de deux antidépresseurs est souvent proposée mais n’a pas fait l’objet d’études contrôlées. Le Tableau 1 résume les études contrôlées portant sur la potentialisation d’un antidépresseur IRS ou ISRS par un antipsychotique (halopéridol, rispéridone, quétiapine, aripiprazole et olanzapine) en cas de résistance à une première séquence de traitement. On y trouve 11 études, portant sur un total de 13 essais dont trois ont fait l’objet d’une analyse poolée [12]. Toutes les études aboutissent à un effet significatif des potentialisations par antipsychotique, à l’exception d’une étude sur la quétiapine [13] et d’une autre sur l’olanzapine [14]. L’étude ancienne de McDougle et al. [15] montre un effet particulièrement significatif de l’association fluvoxamine-halopéridol chez les patients présentant des tics chroniques associés au TOC résistant (8 répondeurs sur 8 sujets). L’analyse poolée de Denys et al. [12] montre que les taux de réponse les plus élevés sont obtenus pour l’adjonction de la quétiapine à la clomipramine, la fluoxétine et la fluvoxamine et, par ailleurs, les meilleurs résultats sont observés lors de l’utilisation de doses faibles d’IRS. L’étude comparative de la rispéridone et de l’aripiprazole conclut à une supériorité significative de la rispéridone. Globalement, la potentialisation d’un traitement antidépresseur IRS insuffisamment efficace par un antipsychotique, à dose faible ou moyenne en général, semble donc efficace, mais il faut remarquer que les effectifs étudiés sont en général assez faibles (entre 16 et 48 patients) et que les durées de traitement sont très variables, variant entre 2 et 16 semaines. Une seule étude portant sur une durée d’un an a abouti à des résultats négatifs quant à l’efficacité d’une potentialisation par olanzapine, quétiapine ou rispéridone [16]. Les effets secondaires sont décrits en général comme limités dans ces études, même si on note des sorties d’essais plus nombreux dans les groupes traités que dans les groupes placebo (Tableau 1). D’autres types de potentialisation ont été étudiés en double insu dans les TOC résistants. Le pindolol, prescrit en adjonction d’un IRS, a permis d’obtenir une amélioration
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significative des symptômes de TOC chez des patients initialement résistants à deux IRS et à 10 semaines de paroxétine (60 mg/j) [17]. De même, des résultats significatifs ont été obtenus en 12 semaines avec l’utilisation de la N-acétylcystéine jusqu’à 2400 mg/j, agent indirectement glutamatergique, en potentialisation d’ISRS ou de la clomipramine chez 48 patients résistants [18]. Le topiramate, prescrit en potentialisation d’un IRS chez 49 patients à une dose moyenne de 180 mg/j, a permis de réduire les scores Y-BOCS de 32 % contre 2,4 % sous placebo [19]. Des résultats similaires ont été observés avec la lamotrigine sur 12 semaines chez 33 patients [22] et avec le granisetron, un antagoniste des récepteurs 5-HT3, associé à la fluvoxamine chez 42 patients résistants pendant 8 semaines [20]. Enfin, les essais les plus récents portent sur la mémantine (10—20 mg/j), autre agent glutamatergique, avec des résultats favorables sur des périodes de 8 [21] et 12 semaines [22]. On peut citer également des produits ayant fait l’objet d’études contrôlées positives chez des patients souffrant de TOC résistants avec des médicaments dont l’usage est difficile, comme la morphine et la dextro-amphétamine.
Autres troubles anxieux Les traitements au long cours de première intention du trouble anxieux généralisé (TAG), de la phobie sociale et des états de stress post-traumatiques sont les ISRS (paroxétine, escitalopram, sertraline) et les IRSN (venlafaxine) [5,6,23]. Un nombre non négligeable de patients ne répondent pas de manière satisfaisante à ces traitements conventionnels, ce qui conduit à des stratégies de potentialisation en général. Dans le TAG, plusieurs essais de potentialisation des antidépresseurs par des antipsychotiques (olanzapine, quétiapine, ziprazidone, rispéridone) ont été réalisés, avec des résultats tous négatifs mais souvent sur de petits effectifs [24,25]. Dans les phobies sociales, une seule étude de potentialisation de la paroxétine par le pindolol a été effectuée, sans résultat positif [26]. Les alternatives aux IRS dans la phobie sociale sont les antidépresseurs IMAO et, d’après quelques études favorables, la gabapentine et la prégabaline. Les résultats sont plus nombreux concernant les états de stress post-traumatique (ESPT) résistants, dont on connaît la gravité et les complications, notamment addictives et suicidaires. Ils sont contrastés pour la potentialisation des antidépresseurs par la rispéridone (2 à 4 mg/j), avec un essai positif [27] et deux autres négatifs [28,29]. L’olanzapine a fait l’objet d’une étude contrôlée positive en monothérapie [30] et d’une étude positive de potentialisation des ISRS [26]. Avec une approche pharmacologique différente, il a été montré que la prazosine, un bloqueur des récepteurs alpha-1 adrénergiques, pouvait améliorer les symptômes d’ESPT chez des patients résistants, et notamment les cauchemars, les troubles du sommeil, et le fonctionnement global des patients [31]. Il faut toutefois souligner que ces différents résultats ont été obtenus le plus souvent dans des études menées aux États-Unis, chez des anciens combattants souffrant de traumatismes de guerre, ce qui n’est pas forcément transposable au cas des patients rec ¸us dans d’autres contextes, avec des traumatismes civils notamment.
Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002
Patients
McDougle et al. [15] McDougle et al. [32]
Résistance à la fluvoxamine Résistance à un IRS
36
Li et al. [33]
Résistance à un IRS
16
Erzegovesi et al. [34]
45
Kordon et al. [13]
Résistance à la fluvoxamine Résistance à un IRS (données poolées de 3 essais) Résistance à un IRS
Muscatello et al. [35]
Denys et al. [12]
n 34
102
Traitement
Durée
Résultats
Adjonction d’halopéridol (moyenne 6,2 mg/j) vs placebo Adjonction de rispéridone (moyenne 2,2 mg/j) vs placebo Adjonction d’halopéridol, de rispéridone, et de placebo (cross-over)
4 semaines
Répondeurs 11/17 vs 0/17a
6 semaines
Répondeurs 9/18 vs 0/15a
2 semaines par traitement
Adjonction de rispéridone (0,5 mg/j) vs placebo Adjonction de quétiapine (300—450 mg/j) vs placebo
6 semaines
Réduction des obsessions sous halopéridol et rispéridone, et des compulsions sous halopéridola Répondeurs 5/10 vs 2/10a
6 semaines, 8 semaines ou 16 semaines
Réduction Y-BOCS supérieure au placebo (p = 0,029)a Pas de différence d’amélioration des scores Y-BOCS entre les deux groupes Réduction Y-BOCS supérieure au placebo (p < 0,0001)a Réduction Y-BOCS supérieure au placebo (p < 0,0001)a Répondeurs : 8/16 sous aripiprazole vs 13/18 sous risperdala Pas de différence d’amélioration des scores Y-BOCS entre le deux groupes Répondeurs 6/13 vs 0/17 Réduction Y-BOCS supérieure au placebo (p = 0,04)a
40
Adjonction de quétiapine (400 mg/j) vs placebo
12 semaines
Résistance à un IRS
30
16 semaines
Sayyah et al. [36]
Résistance à un ISRS
30
Selvi et al. [37]
Résistance à un IRS
41
Adjonction d’aripiprazole (15 mg/j) vs ou placebo Adjonction d’aripiprazole (10 mg/j) vs placebo Adjonction de rispéridone (3 mg/j) ou d’aripiprazole (15 mg/j)
Shapiara et al. [14]
Résistance à la fluoxétine
44
Adjonction d’olanzapine (5—10 mg/j) vs placebo
6 semaines
Bystritsky et al. [38]
Résistance à un IRS
26
Adjonction d’olanzapine (moyenne 11,2 mg/j) vs placebo
6 semaines
a
12 semaines 8 semaines
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Auteurs
Modele +
Études contrôlées à court terme de potentialisation des antidépresseurs par antipsychotique dans les TOC résistants.
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Différence statistiquement significative entre les groupes.
G. Ammar et al.
Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002
Tableau 1
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Discussion En dehors de résultats encourageants dans les TOC résistants, basés en particulier sur l’utilisation des antipsychotiques en potentialisation des antidépresseurs IRS, et peut-être de manière moins nette dans les ESPT, il n’existe quasiment pas de stratégies formellement validées comme alternatives aux traitements de première intention des troubles anxieux sévères. Ceci s’explique notamment par le faible nombre d’études menées dans la plupart des indications. Il faut souligner que nous nous sommes restreints dans cette revue aux études menées en double insu avec randomisation contre placebo, pour des raisons de rigueur méthodologique. Il existe cependant d’autres études non contrôlées qui donnent parfois des résultats positifs dans des essais en ouvert, des séries de cas ou des cas uniques. Ces données ne peuvent pas être généralisées mais peuvent ouvrir la voie à de nouvelles pistes, au moins dans des sousgroupes de patients qui restent à caractériser. Concernant les stratégies de potentialisation par les antipsychotiques, la question de leurs mécanismes d’action n’a pas été réellement abordée jusqu’à présent. Il est en effet difficile de savoir si les résultats positifs obtenus dans certaines études sont liés à un effet réel de synergie, ou au moins à un effet additionnel, de l’antipsychotique combiné à l’antidépresseur sur les symptômes centraux du trouble anxieux traité, ou d’un effet symptomatique supplémentaire sur certaines dimensions associées (sommeil, symptômes psychotiques sub-syndromique, etc.). Des études plus précises au plan clinique, et surtout sur des durées plus longues, seraient nécessaires pour préciser ces points. De même, des études d’imagerie cérébrale comparant les effets des traitements simples et combinés pourraient être intéressantes pour mieux comprendre les mécanismes d’action des agents pharmacologiques utilisés. Au plan pratique, les recommandations thérapeutiques dans les troubles anxieux résistants sont encore très difficiles à étayer par des études satisfaisantes au plan méthodologique. Dans les TOC, notamment sévères, l’adjonction d’antipsychotiques comme la rispéridone ou l’aripiprazole peut être justifiée, plutôt à des doses faibles ou moyennes. La balance bénéfice-risque de ces prescriptions doit cependant être analysée prudemment, notamment au plan des risques cardiovasculaires chez des patients recevant par ailleurs des doses élevées d’antidépresseurs. Les autres stratégies médicamenteuses souvent utilisées dans les TOC résistants (association de deux antidépresseurs, de thymorégulateurs ou de benzodiazépines) ne s’appuient pas sur des données validées. Les modèles physiopathologiques récents impliquant les voies glutamatergiques sont intéressantes, avec des résultats encourageants pour la mémintine ou la N-acétylcystéine, mais le recul est limité sur leur utilisation, nécessitant des études plus nombreuses et une expérience clinique approfondie. Aussi bien pour les TOC que pour les autres troubles anxieux, il peut être rappelé que le recours aux stratégies validées par des études contrôlées est préférable dans la majorité des cas. Ceci peut conduire notamment à plusieurs essais successifs de médicaments ayant fait la preuve de leur efficacité, même s’ils appartiennent à des classes pharmacologiques identiques ou voisines (ISRS, IRS, IRSNA).
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Les précautions supplémentaires à prendre sont de veiller à respecter des durées de traitement suffisantes avant d’évaluer leur efficacité, jusqu’à 12 semaines si besoin, et de n’augmenter les posologies de manière significative qu’après ces délais et avec une surveillance clinique et paraclinique (ECG, dosages plasmatiques, EEG) rapprochée. En conclusion, des recherches spécifiques doivent encore être menées sur la prise en charge médicamenteuse des troubles anxieux sévères et réfractaires, en plus des travaux complémentaires menés sur les autres stratégies de soins (psychothérapies, stimulations cérébrales, etc.). Il serait nécessaire notamment d’explorer de nouvelles pistes pharmacologiques, étudier les rapports bénéfice-risques des traitements disponibles et de leurs combinaisons, en approfondir les effets à long terme, et mieux connaître les facteurs pronostiques de réponse.
Déclaration d’intérêts A. Pelissolo déclare des collaborations ponctuelles au cours des trois dernières années avec les laboratoires Lundbeck, Astra Zeneca et Servier. W.J. Naja déclare des collaborations ponctuelles au cours des trois dernières années avec les firmes pharmaceutiques suivantes : Pfizer, Astra Zeneca, GSK, Eli Lilly. G. Ammar pas de conflits d’intérêt.
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Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002
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Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002
ARTICLE IN PRESS
L’Encéphale (2014) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP
THÉRAPEUTIQUE
Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux Treatment-resistant anxiety disorders: A literature review of drug therapy strategies G. Ammar a, W.J. Naja a, A. Pelissolo b,∗ a
Service de psychiatrie, faculté des sciences médicales, université Libanaise, Beyrouth, Liban Service de psychiatrie, hôpital Henri-Mondor, AP—HP, université Paris-Est Créteil, Inserm U955, Fondation FondaMental, 51, avenue du Maréchal-de-Latttre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France
b
Rec ¸u le 25 mars 2013 ; accepté le 27 novembre 2013
MOTS CLÉS Antidépresseurs ; Résistance ; Troubles anxieux ; Troubles obsessionnelscompulsifs ; Pharmacothérapies
∗
Résumé Même si le taux de réponse aux traitements médicamenteux, et notamment aux antidépresseurs inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRS) et de la noradrénaline (IRSN), est relativement élevé dans la plupart des troubles anxieux, il reste un part non négligeable de patients résistants à une première ligne de traitements. De ce fait, nous avons réalisé une analyse de la littérature portant sur les alternatives pharmacothérapeutiques en cas d’échec des traitements IRS, en nous concentrant sur les études contrôlées en double insu. Le plus grand nombre d’études porte sur le trouble obsessionnel-compulsif. Plusieurs essais contrôlés ont conduit à des résultats positifs, en associant aux IRS des antipsychotiques (rispéridone, aripiprazole, halopéridol), des anticonvulsivants (lamotrigine, topiramate) ou d’autres molécules (pindolol, N-acétylcystéine, mémantine). Dans le trouble anxieux généralisé, aucune stratégie pharmacologique n’a fait la preuve de son efficacité chez les patients résistant aux IRS ou IRSN dans des études contrôlées. C’est le cas également des phobies sociales. En revanche, des résultats significatifs, même s’ils sont souvent partiels, ont été obtenus dans le traitement des états de stress post-traumatique résistants avec l’adjonction d’antipsychotiques (rispéridone ou olanzapine) ou de prazosine. Au total, quelques stratégies pharmacothérapeutiques sont en partie validées comme alternatives aux traitements de première intention, dans les TOC en particulier, mais les résultats sont le plus souvent insuffisants et des recherches spécifiques sont encore nécessaires pour améliorer la prise en charge des troubles anxieux sévères et réfractaires. © L’Encéphale, Paris, 2014.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Pelissolo).
http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002 0013-7006/© L’Encéphale, Paris, 2014.
Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002
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G. Ammar et al.
KEYWORDS Antidepressants; Anxiety disorders; Obsessive-compulsive disorder; Pharmacotherapy; Refractory patients
Summary Anxiety disorders are widespread psychiatric conditions with significant social and professional disability, poor quality of life, an increased risk of suicide, and frequent attendance of medical services. Serotonin reuptake inhibitors (SRI) and serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI) have demonstrated a rather robust efficacy for the treatment of most of anxiety disorders. Nevertheless a substantial number of patients are resistant or still suffer from residual symptoms despite this first line treatment. The objective of our paper is to review relevant studies for the pharmacologic management of anxiety disorders resistant to the first line treatment. For this purpose, we conducted a pubmed/medline search for double-blind placebo-controlled trials of treatment-resistant anxiety disorders. An adequate trial for a SRI in the treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD) should continue for at least 12 weeks. Special considerations of the comorbidities and symptom profile could help in the choice of an appropriate pharmacotherapy. Several trials have highlighted the efficacy of antipsychotics as an add-on to SRI in treatment-resistant OCD such as haloperidol more so when comorbid with a tic disorder, or risperidone that can reduce OCD as well as depressive symptoms. Aripiprazole has been shown efficacious in two placebo-controlled double-blind trials, while the efficacy of quetiapine and olanzapine remains controversial. Other trials showed some efficacy of anticonvulsants (lamotrigine, topiramate), pindolol, memantin and N-acetylcystein as an adjunctive treatment to SRI for resistant OCD. Few trials have investigated selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) or SNRI resistant generalized anxiety disorder showing a failure of adjunctive therapy with olanzapine, quetiapine, ziprasidone and risperidone. These studies were underpowered and very limited in number. Adjunctive risperidone for resistant post-traumatic stress disorder (PTSD) showed benefit in some but not all trials. Olanzapine was beneficial for the reduction of the CAPS score in addition to the improvement of sleep disturbances. Furthermore, prazosin was efficacious by reducing PTSD symptoms, sleep disturbances, nightmares, and psychological distress. One double-blind placebo-controlled study was conducted to investigate treatment-resistant social phobia showing no benefit of pindolol add-on paroxetine. Our results demonstrate that the pharmacological management of treatment-resistant anxiety disorders is not sufficiently investigated in double-blind placebo-controlled trials, despite a growing evidence in favor of antipsychotics and some other pharmacological agents in resistant OCD and, to a lesser extent, PTSD. Hence, there is a crucial need for larger double-blind placebo-controlled trials for resistant anxiety disorders. Finally, being out of the scope of our review, we omitted studies of non-pharmacologic therapies. © L’Encéphale, Paris, 2014.
Introduction Les troubles anxieux sont parmi les troubles psychiatriques les plus fréquents, et sont associés à une réduction de la qualité de vie, du fonctionnement social et professionnel, une augmentation de la morbidité et de la comorbidité, et une fréquentation excessive des services médicaux [1—3]. Une augmentation du risque suicidaire a également été retrouvée avec la plupart des diagnostics [4]. Les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine constituent pour la plupart des troubles anxieux sévères la première ligne de traitement pharmacologique [5—8]. Les taux de résistance sont cependant élevés et constituent un défi thérapeutique nécessitant la recherche de stratégies alternatives. Nous présentons une revue de la littérature des études portant sur le traitement de patients résistant à une première ligne de traitement, dans le TOC d’abord puis dans les autres troubles anxieux. Une recherche bibliographique des articles traitant des troubles anxieux résistants a été menée sur Pubmed/medline en utilisant les mots clés suivants : treatment-resistant/refractory, obsessive-compulsive disorder, generalized anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, social anxiety disorder. Seules les études randomisées contrôlées par le placebo en double insu ont été incluses. Le trouble panique ne sera pas
abordé du fait du trop faible nombre d’articles répondant aux critères pour cette pathologie.
Le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) Le TOC est le trouble anxieux qui a fait l’objet du plus grand nombre d’études de traitement des formes résistantes. Il existe dans cette pathologie des critères de réponse relativement bien codifiés, basés sur l’échelle la plus utilisée, la Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS), dont les scores varient de 0 à 40. Une réponse partielle est définie par une diminution d’au moins 25 % du score à cette échelle, tandis qu’une réduction d’au moins 35 % correspond à une réponse complète [9]. La rémission est définie par un score inférieur à 16, et la guérison par un score inférieur à 8. Les recommandations thérapeutiques, par exemple de l’American Psychiatric Association [10] ou de la Haute Autorité de Santé en France [7], placent les antidépresseurs sérotoninergiques en première intention du traitement des TOC, avec une réponse pour environ les deux tiers des patients et une guérison pour 20 %. Il est précisé que la clomipramine doit être utilisée en cas d’échec d’un ou plusieurs inhibiteurs spécifiques de recapture de la sérotonine (ISRS), du fait de sa possible supériorité même si toutes les études comparatives ne sont pas concordantes dans ce sens. La
Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002
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Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux tolérance de cet antidépresseur tricyclique est cependant moins bonne que celle des ISRS, surtout à des doses élevées [10]. La voie intraveineuse n’apporte pas d’efficacité supérieure. La durée de traitement minimale pour affirmer l’échec d’un traitement est de 12 semaines, le délai d’action des antidépresseurs dans le TOC pouvant être plus long que dans la dépression. La question des posologies est plus difficile à trancher car il existe peu d’essais dans la littérature comparant des doses fixes d’antidépresseurs. Une métaanalyse va dans le sens d’une supériorité des doses élevées d’ISRS par rapport aux doses moyennes, mais au prix d’une moins bonne tolérance [11]. Il est souvent recommandé d’utiliser des doses supérieures à celles efficaces dans la dépression, par exemple jusqu’à 300 mg/j de clomipramine ou 60 mg/j d’escitalopram, mais celles-ci n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques et ne doivent pas être utilisées en première intention. Du fait du délai d’action évoqué, il est possible que certains effets observés à des doses élevées ne soient liés qu’à la prolongation du traitement. Les essais contrôlés sur le traitement des TOC résistants portent essentiellement sur la potentialisation d’un traitement antidépresseur par l’adjonction d’un antipsychotique ou d’autres classes médicamenteuses. L’association de deux antidépresseurs est souvent proposée mais n’a pas fait l’objet d’études contrôlées. Le Tableau 1 résume les études contrôlées portant sur la potentialisation d’un antidépresseur IRS ou ISRS par un antipsychotique (halopéridol, rispéridone, quétiapine, aripiprazole et olanzapine) en cas de résistance à une première séquence de traitement. On y trouve 11 études, portant sur un total de 13 essais dont trois ont fait l’objet d’une analyse poolée [12]. Toutes les études aboutissent à un effet significatif des potentialisations par antipsychotique, à l’exception d’une étude sur la quétiapine [13] et d’une autre sur l’olanzapine [14]. L’étude ancienne de McDougle et al. [15] montre un effet particulièrement significatif de l’association fluvoxamine-halopéridol chez les patients présentant des tics chroniques associés au TOC résistant (8 répondeurs sur 8 sujets). L’analyse poolée de Denys et al. [12] montre que les taux de réponse les plus élevés sont obtenus pour l’adjonction de la quétiapine à la clomipramine, la fluoxétine et la fluvoxamine et, par ailleurs, les meilleurs résultats sont observés lors de l’utilisation de doses faibles d’IRS. L’étude comparative de la rispéridone et de l’aripiprazole conclut à une supériorité significative de la rispéridone. Globalement, la potentialisation d’un traitement antidépresseur IRS insuffisamment efficace par un antipsychotique, à dose faible ou moyenne en général, semble donc efficace, mais il faut remarquer que les effectifs étudiés sont en général assez faibles (entre 16 et 48 patients) et que les durées de traitement sont très variables, variant entre 2 et 16 semaines. Une seule étude portant sur une durée d’un an a abouti à des résultats négatifs quant à l’efficacité d’une potentialisation par olanzapine, quétiapine ou rispéridone [16]. Les effets secondaires sont décrits en général comme limités dans ces études, même si on note des sorties d’essais plus nombreux dans les groupes traités que dans les groupes placebo (Tableau 1). D’autres types de potentialisation ont été étudiés en double insu dans les TOC résistants. Le pindolol, prescrit en adjonction d’un IRS, a permis d’obtenir une amélioration
3
significative des symptômes de TOC chez des patients initialement résistants à deux IRS et à 10 semaines de paroxétine (60 mg/j) [17]. De même, des résultats significatifs ont été obtenus en 12 semaines avec l’utilisation de la N-acétylcystéine jusqu’à 2400 mg/j, agent indirectement glutamatergique, en potentialisation d’ISRS ou de la clomipramine chez 48 patients résistants [18]. Le topiramate, prescrit en potentialisation d’un IRS chez 49 patients à une dose moyenne de 180 mg/j, a permis de réduire les scores Y-BOCS de 32 % contre 2,4 % sous placebo [19]. Des résultats similaires ont été observés avec la lamotrigine sur 12 semaines chez 33 patients [22] et avec le granisetron, un antagoniste des récepteurs 5-HT3, associé à la fluvoxamine chez 42 patients résistants pendant 8 semaines [20]. Enfin, les essais les plus récents portent sur la mémantine (10—20 mg/j), autre agent glutamatergique, avec des résultats favorables sur des périodes de 8 [21] et 12 semaines [22]. On peut citer également des produits ayant fait l’objet d’études contrôlées positives chez des patients souffrant de TOC résistants avec des médicaments dont l’usage est difficile, comme la morphine et la dextro-amphétamine.
Autres troubles anxieux Les traitements au long cours de première intention du trouble anxieux généralisé (TAG), de la phobie sociale et des états de stress post-traumatiques sont les ISRS (paroxétine, escitalopram, sertraline) et les IRSN (venlafaxine) [5,6,23]. Un nombre non négligeable de patients ne répondent pas de manière satisfaisante à ces traitements conventionnels, ce qui conduit à des stratégies de potentialisation en général. Dans le TAG, plusieurs essais de potentialisation des antidépresseurs par des antipsychotiques (olanzapine, quétiapine, ziprazidone, rispéridone) ont été réalisés, avec des résultats tous négatifs mais souvent sur de petits effectifs [24,25]. Dans les phobies sociales, une seule étude de potentialisation de la paroxétine par le pindolol a été effectuée, sans résultat positif [26]. Les alternatives aux IRS dans la phobie sociale sont les antidépresseurs IMAO et, d’après quelques études favorables, la gabapentine et la prégabaline. Les résultats sont plus nombreux concernant les états de stress post-traumatique (ESPT) résistants, dont on connaît la gravité et les complications, notamment addictives et suicidaires. Ils sont contrastés pour la potentialisation des antidépresseurs par la rispéridone (2 à 4 mg/j), avec un essai positif [27] et deux autres négatifs [28,29]. L’olanzapine a fait l’objet d’une étude contrôlée positive en monothérapie [30] et d’une étude positive de potentialisation des ISRS [26]. Avec une approche pharmacologique différente, il a été montré que la prazosine, un bloqueur des récepteurs alpha-1 adrénergiques, pouvait améliorer les symptômes d’ESPT chez des patients résistants, et notamment les cauchemars, les troubles du sommeil, et le fonctionnement global des patients [31]. Il faut toutefois souligner que ces différents résultats ont été obtenus le plus souvent dans des études menées aux États-Unis, chez des anciens combattants souffrant de traumatismes de guerre, ce qui n’est pas forcément transposable au cas des patients rec ¸us dans d’autres contextes, avec des traumatismes civils notamment.
Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002
Patients
McDougle et al. [15] McDougle et al. [32]
Résistance à la fluvoxamine Résistance à un IRS
36
Li et al. [33]
Résistance à un IRS
16
Erzegovesi et al. [34]
45
Kordon et al. [13]
Résistance à la fluvoxamine Résistance à un IRS (données poolées de 3 essais) Résistance à un IRS
Muscatello et al. [35]
Denys et al. [12]
n 34
102
Traitement
Durée
Résultats
Adjonction d’halopéridol (moyenne 6,2 mg/j) vs placebo Adjonction de rispéridone (moyenne 2,2 mg/j) vs placebo Adjonction d’halopéridol, de rispéridone, et de placebo (cross-over)
4 semaines
Répondeurs 11/17 vs 0/17a
6 semaines
Répondeurs 9/18 vs 0/15a
2 semaines par traitement
Adjonction de rispéridone (0,5 mg/j) vs placebo Adjonction de quétiapine (300—450 mg/j) vs placebo
6 semaines
Réduction des obsessions sous halopéridol et rispéridone, et des compulsions sous halopéridola Répondeurs 5/10 vs 2/10a
6 semaines, 8 semaines ou 16 semaines
Réduction Y-BOCS supérieure au placebo (p = 0,029)a Pas de différence d’amélioration des scores Y-BOCS entre les deux groupes Réduction Y-BOCS supérieure au placebo (p < 0,0001)a Réduction Y-BOCS supérieure au placebo (p < 0,0001)a Répondeurs : 8/16 sous aripiprazole vs 13/18 sous risperdala Pas de différence d’amélioration des scores Y-BOCS entre le deux groupes Répondeurs 6/13 vs 0/17 Réduction Y-BOCS supérieure au placebo (p = 0,04)a
40
Adjonction de quétiapine (400 mg/j) vs placebo
12 semaines
Résistance à un IRS
30
16 semaines
Sayyah et al. [36]
Résistance à un ISRS
30
Selvi et al. [37]
Résistance à un IRS
41
Adjonction d’aripiprazole (15 mg/j) vs ou placebo Adjonction d’aripiprazole (10 mg/j) vs placebo Adjonction de rispéridone (3 mg/j) ou d’aripiprazole (15 mg/j)
Shapiara et al. [14]
Résistance à la fluoxétine
44
Adjonction d’olanzapine (5—10 mg/j) vs placebo
6 semaines
Bystritsky et al. [38]
Résistance à un IRS
26
Adjonction d’olanzapine (moyenne 11,2 mg/j) vs placebo
6 semaines
a
12 semaines 8 semaines
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Auteurs
Modele +
Études contrôlées à court terme de potentialisation des antidépresseurs par antipsychotique dans les TOC résistants.
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Différence statistiquement significative entre les groupes.
G. Ammar et al.
Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002
Tableau 1
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Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux
Discussion En dehors de résultats encourageants dans les TOC résistants, basés en particulier sur l’utilisation des antipsychotiques en potentialisation des antidépresseurs IRS, et peut-être de manière moins nette dans les ESPT, il n’existe quasiment pas de stratégies formellement validées comme alternatives aux traitements de première intention des troubles anxieux sévères. Ceci s’explique notamment par le faible nombre d’études menées dans la plupart des indications. Il faut souligner que nous nous sommes restreints dans cette revue aux études menées en double insu avec randomisation contre placebo, pour des raisons de rigueur méthodologique. Il existe cependant d’autres études non contrôlées qui donnent parfois des résultats positifs dans des essais en ouvert, des séries de cas ou des cas uniques. Ces données ne peuvent pas être généralisées mais peuvent ouvrir la voie à de nouvelles pistes, au moins dans des sousgroupes de patients qui restent à caractériser. Concernant les stratégies de potentialisation par les antipsychotiques, la question de leurs mécanismes d’action n’a pas été réellement abordée jusqu’à présent. Il est en effet difficile de savoir si les résultats positifs obtenus dans certaines études sont liés à un effet réel de synergie, ou au moins à un effet additionnel, de l’antipsychotique combiné à l’antidépresseur sur les symptômes centraux du trouble anxieux traité, ou d’un effet symptomatique supplémentaire sur certaines dimensions associées (sommeil, symptômes psychotiques sub-syndromique, etc.). Des études plus précises au plan clinique, et surtout sur des durées plus longues, seraient nécessaires pour préciser ces points. De même, des études d’imagerie cérébrale comparant les effets des traitements simples et combinés pourraient être intéressantes pour mieux comprendre les mécanismes d’action des agents pharmacologiques utilisés. Au plan pratique, les recommandations thérapeutiques dans les troubles anxieux résistants sont encore très difficiles à étayer par des études satisfaisantes au plan méthodologique. Dans les TOC, notamment sévères, l’adjonction d’antipsychotiques comme la rispéridone ou l’aripiprazole peut être justifiée, plutôt à des doses faibles ou moyennes. La balance bénéfice-risque de ces prescriptions doit cependant être analysée prudemment, notamment au plan des risques cardiovasculaires chez des patients recevant par ailleurs des doses élevées d’antidépresseurs. Les autres stratégies médicamenteuses souvent utilisées dans les TOC résistants (association de deux antidépresseurs, de thymorégulateurs ou de benzodiazépines) ne s’appuient pas sur des données validées. Les modèles physiopathologiques récents impliquant les voies glutamatergiques sont intéressantes, avec des résultats encourageants pour la mémintine ou la N-acétylcystéine, mais le recul est limité sur leur utilisation, nécessitant des études plus nombreuses et une expérience clinique approfondie. Aussi bien pour les TOC que pour les autres troubles anxieux, il peut être rappelé que le recours aux stratégies validées par des études contrôlées est préférable dans la majorité des cas. Ceci peut conduire notamment à plusieurs essais successifs de médicaments ayant fait la preuve de leur efficacité, même s’ils appartiennent à des classes pharmacologiques identiques ou voisines (ISRS, IRS, IRSNA).
5
Les précautions supplémentaires à prendre sont de veiller à respecter des durées de traitement suffisantes avant d’évaluer leur efficacité, jusqu’à 12 semaines si besoin, et de n’augmenter les posologies de manière significative qu’après ces délais et avec une surveillance clinique et paraclinique (ECG, dosages plasmatiques, EEG) rapprochée. En conclusion, des recherches spécifiques doivent encore être menées sur la prise en charge médicamenteuse des troubles anxieux sévères et réfractaires, en plus des travaux complémentaires menés sur les autres stratégies de soins (psychothérapies, stimulations cérébrales, etc.). Il serait nécessaire notamment d’explorer de nouvelles pistes pharmacologiques, étudier les rapports bénéfice-risques des traitements disponibles et de leurs combinaisons, en approfondir les effets à long terme, et mieux connaître les facteurs pronostiques de réponse.
Déclaration d’intérêts A. Pelissolo déclare des collaborations ponctuelles au cours des trois dernières années avec les laboratoires Lundbeck, Astra Zeneca et Servier. W.J. Naja déclare des collaborations ponctuelles au cours des trois dernières années avec les firmes pharmaceutiques suivantes : Pfizer, Astra Zeneca, GSK, Eli Lilly. G. Ammar pas de conflits d’intérêt.
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Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002
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Pour citer cet article : Ammar G, et al. Troubles anxieux résistants : revue des stratégies de traitements médicamenteux. Encéphale (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2013.11.002