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LLC : nouveaux facteurs pronostiques
HBV et l a m i v u d i n e • La lamivudine est un antiviral actif contre le VlH et le virus de I'hepatite B (HBV). Cette molecule est un inhibiteur de la polymerase/reverse transcriptase de ces virus. Des essais cliniques portant sur I'hepatite [] chronique ont montre que la lamivudine, par ailleurs bien toleree, reduisait la charge virale (ADN viral) et amenait un reel benefice clinique. Cependant, I'administration proIongee de lamivudine peut conduire & I'apparition de virus resistants. Une mutation ponctuelle methionine --) isoleucine ou valine au niveau du codon 552, dans le motif tres conserve YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-aspartate), est responsable de cette resistance. Une seconde mutation (leucine --) methionine) sur le codon 528 peut accompagner la mutation au codon 552 et accroftre la resistance de HBV & la lamivudine. Dans une etude menee chez 23 patients positifs pour les antigenes HBs et HBe, ainsi que pour I'ADN viral, et traites par lamivudine pendant 18 mois, il a ete observe chez tousles patients une reduction de la charge virale de plus de 99 % au cours des 12 premieres semaines de traitement; la decroissance mediane de la charge virale etait de 5 log genomes/mL. Chez 11 patients, la charge virale est devenue indetectable (seuil: 750 genomes/mL) alors que chez 11 autres patients, cette charge virale est toujours restee superieure & 104 g e n o m e s / m h Des mutants au codon 552 sont apparus chez 10 patients et des mutants au codon 528 n'ont ete detectes qu'en presence d'une mutation au codon 552. L'emergence de mutants au codon 528 etait associee & une elevation ulterieure de la charge virale et il est emis I'hypothese que la mutation 528 augmenterait la capacite replicative (fitness) des mutants au codon 552. Une seroconversion HBe a ate observee chez 6 patients : 3 presentant un genotype sauvage et 3 avec des souches mutees. Ces seroconversions H Be n'ont ere observees que chez les patients pour lesquels une reduction de la charge virale a moins de 104 genomes/mL a ete obtenue.
Bien que portant sur un petit nombre de patients, les donnees rapportees dans cette etude confirment I'activite de la lamivudine in vivo sur HBV et le rele des mutations aux codons 552 et 528 clans I'echappement du virus a cette molecule. Uobtention d'une charge virale inferieure a un seuil de 104 genomes/mL paratt conditionner I'activite du traitement a long terme. L'obtention d'une charge virale faible ou indetectable est donc un objectif & atteindre darts le traitement des hepatites [] chroniques.
J. Infect. Dis. 180 (12/99) 1757-1762
Transmission materno-foetale du H HV-6 • Le virus herpes humain de type 6 (HHV-6), decouvert & la fin des annees 1980 est un virus qui infecte la majorite des individus, Pinfection survenant precocement chez le nourrisson ou le jeune enfant. Ce virus est responsable de maladies febriles de la petite enfance et en particulier de I'exantheme subit du nourrisson. La transmission du virus se fait essentiellement par voie salivaire. Le virus ayant ete frequemment retrouve chez des nourrissons pendant le premier mois de vie, on peut se demander quel est le mode de contamination de ces nourrissons : infection congenitale ou transmission horizontale perinatale ou post-natale ? Une etude virologique et serologique conduite en Suede vient de montrer que la reactivation de HHV-6 est frequente pendant la grossesse: I'ADN viral a eta detecte chez 41-44 % des echantillons sanguins obtenus entre 3 et 8 mois de grossesse contre 24 % chez des sujets contreles. Les taux d'anticorps anti-HHV-6 etaient significativement plus eleves chez les femmes positives pour la recherche d'ADN viral. L'ADN viral etait egalement retrouve dans 1 0/0 des sangs de cordon, temoignant d'une infection de I'enfant survenue in utero. HHV-6 est donc transmissible pendant la grossesse. Cependant, le tau× de transmission parait faible par rapport & la frequence elevee des reactivations virales survenant en
Revue Frangaisedes Laboratoires,fevrier/mars2000, N° 320
LLC " nouveaux facteurs pronostiques L
a leuc~mie lympho'lde chronique (LLC) reste, clans les pays developp~s, la plus fr~quente des leuc~mies. Son evolution est variable et ceci a justifi6 la recherche continue de facteurs pronostiques de p/us en plus performants. Aux scores cfiniques classiques (score de Rai ou de Binet) sont venus s'ajouter plus r#cemment le temps de doublement lymphocytaire, les taux s#riques de b~ta-2-macroglobuline, de CD23 et de thymidine kinase, les anomalies cytogenetiques (trisomie 21 et rearrangements impfiquant les bandes chromosomiques 1 lq2.3 et 14q3.2) et f'histologie m~dullaire. Deux nouveau): criteres semblent avoir un poids pronostique majeur : le caract~re non mute ou mut~ (difference de plus de 2 o/opar rapport ~ la sequence g~noique) des genes VH et VL des immunoglobufines (traduisant I'acquisifion de mutations somatiques apres contact du lymphocyte avec I'antigene) et I'expression, par plus de 30 O/odes cellules leuc~miques, du marqueur CD38. Deux ~tudes d~montrent que ces crit~res permettent de distinguer deux groupes de patients dont la survie mediane est significativement different& ~tude
Critere
Damle et al.
G~nesmutes G~nesnon mutes CD38 (-) CD38(+) Hamblin G~nes mutes et aL Genesnon mutes
Nombre
Mddiane
de pts
de survie
23 24 19 17 46 38
non atteinte 108 mois non atteinte 120 mois 293 mois 117 mois
P
0,0001 0,0001 0,001
Ces deux criteres sont egalement pronostiques si on limite I'analyse aux seuls patients ayant un score clinique de risque interm~diaire, patients chez qui les indications therapeutiques sont les plus difficiles & poser. Enfin, l'absence de mutations des genes VH et VL est significativement associee ~ ce/le d'une trisomie du chro-
mosome 12, facteur pejoratif reconnu. L'impact de ces deux ~tudes est double. 1. Sur le plan fondamental, elles tendent a individualiser deux types de LLC correspondant & la transformation de cellules lympho'(des B & deux stades diff#rents de maturation. L'une, agressive, correspond & la transformation d'un lymphocyte b, immature et naff. L'autre, plus indolente, correspond a la transformation d'un lymphocyte B ayant dej& rencontre I'antig#ne. 2. Sur le plan clinique, dies identifient deux facteurs pronostiques majeurs. L'expression de CD38 est ~ la lois plus facile & mettre en #vidence et fortement corr~l#e a I'absence de mutations somatiques. I1s'agit donc ~ l'~vidence du critere ~ retenir en pratique courante. Reste ~ #vafuer son poids pronostique r#el sur de plus grandes cohortes de patients. Blood 94 (15/09/99) 1840-1847/1848-1854 cours de grossesse. Uobservation la naissance n'a pas mis en evidence de consequences liees & cette infection congenitale. Ceci devra
cependant 6tre confirme par la suveillance des enfants concernes. J. Infect. Dis. 180 (12/99) 2035-2038 13
Bien que portant sur un petit nombre de patients, les donnees rapportees dans cette etude confirment I'activite de la lamivudine in vivo sur HBV et le rele des mutations aux codons 552 et 528 clans I'echappement du virus a cette molecule. Uobtention d'une charge virale inferieure a un seuil de 104 genomes/mL paratt conditionner I'activite du traitement a long terme. L'obtention d'une charge virale faible ou indetectable est donc un objectif & atteindre darts le traitement des hepatites [] chroniques.
J. Infect. Dis. 180 (12/99) 1757-1762
Transmission materno-foetale du H HV-6 • Le virus herpes humain de type 6 (HHV-6), decouvert & la fin des annees 1980 est un virus qui infecte la majorite des individus, Pinfection survenant precocement chez le nourrisson ou le jeune enfant. Ce virus est responsable de maladies febriles de la petite enfance et en particulier de I'exantheme subit du nourrisson. La transmission du virus se fait essentiellement par voie salivaire. Le virus ayant ete frequemment retrouve chez des nourrissons pendant le premier mois de vie, on peut se demander quel est le mode de contamination de ces nourrissons : infection congenitale ou transmission horizontale perinatale ou post-natale ? Une etude virologique et serologique conduite en Suede vient de montrer que la reactivation de HHV-6 est frequente pendant la grossesse: I'ADN viral a eta detecte chez 41-44 % des echantillons sanguins obtenus entre 3 et 8 mois de grossesse contre 24 % chez des sujets contreles. Les taux d'anticorps anti-HHV-6 etaient significativement plus eleves chez les femmes positives pour la recherche d'ADN viral. L'ADN viral etait egalement retrouve dans 1 0/0 des sangs de cordon, temoignant d'une infection de I'enfant survenue in utero. HHV-6 est donc transmissible pendant la grossesse. Cependant, le tau× de transmission parait faible par rapport & la frequence elevee des reactivations virales survenant en
Revue Frangaisedes Laboratoires,fevrier/mars2000, N° 320
LLC " nouveaux facteurs pronostiques L
a leuc~mie lympho'lde chronique (LLC) reste, clans les pays developp~s, la plus fr~quente des leuc~mies. Son evolution est variable et ceci a justifi6 la recherche continue de facteurs pronostiques de p/us en plus performants. Aux scores cfiniques classiques (score de Rai ou de Binet) sont venus s'ajouter plus r#cemment le temps de doublement lymphocytaire, les taux s#riques de b~ta-2-macroglobuline, de CD23 et de thymidine kinase, les anomalies cytogenetiques (trisomie 21 et rearrangements impfiquant les bandes chromosomiques 1 lq2.3 et 14q3.2) et f'histologie m~dullaire. Deux nouveau): criteres semblent avoir un poids pronostique majeur : le caract~re non mute ou mut~ (difference de plus de 2 o/opar rapport ~ la sequence g~noique) des genes VH et VL des immunoglobufines (traduisant I'acquisifion de mutations somatiques apres contact du lymphocyte avec I'antigene) et I'expression, par plus de 30 O/odes cellules leuc~miques, du marqueur CD38. Deux ~tudes d~montrent que ces crit~res permettent de distinguer deux groupes de patients dont la survie mediane est significativement different& ~tude
Critere
Damle et al.
G~nesmutes G~nesnon mutes CD38 (-) CD38(+) Hamblin G~nes mutes et aL Genesnon mutes
Nombre
Mddiane
de pts
de survie
23 24 19 17 46 38
non atteinte 108 mois non atteinte 120 mois 293 mois 117 mois
P
0,0001 0,0001 0,001
Ces deux criteres sont egalement pronostiques si on limite I'analyse aux seuls patients ayant un score clinique de risque interm~diaire, patients chez qui les indications therapeutiques sont les plus difficiles & poser. Enfin, l'absence de mutations des genes VH et VL est significativement associee ~ ce/le d'une trisomie du chro-
mosome 12, facteur pejoratif reconnu. L'impact de ces deux ~tudes est double. 1. Sur le plan fondamental, elles tendent a individualiser deux types de LLC correspondant & la transformation de cellules lympho'(des B & deux stades diff#rents de maturation. L'une, agressive, correspond & la transformation d'un lymphocyte b, immature et naff. L'autre, plus indolente, correspond a la transformation d'un lymphocyte B ayant dej& rencontre I'antig#ne. 2. Sur le plan clinique, dies identifient deux facteurs pronostiques majeurs. L'expression de CD38 est ~ la lois plus facile & mettre en #vidence et fortement corr~l#e a I'absence de mutations somatiques. I1s'agit donc ~ l'~vidence du critere ~ retenir en pratique courante. Reste ~ #vafuer son poids pronostique r#el sur de plus grandes cohortes de patients. Blood 94 (15/09/99) 1840-1847/1848-1854 cours de grossesse. Uobservation la naissance n'a pas mis en evidence de consequences liees & cette infection congenitale. Ceci devra
cependant 6tre confirme par la suveillance des enfants concernes. J. Infect. Dis. 180 (12/99) 2035-2038 13